ES2590804T3 - Inhibidores de Imidazopyrazine Syk - Google Patents

Inhibidores de Imidazopyrazine Syk Download PDF

Info

Publication number
ES2590804T3
ES2590804T3 ES13005979.3T ES13005979T ES2590804T3 ES 2590804 T3 ES2590804 T3 ES 2590804T3 ES 13005979 T ES13005979 T ES 13005979T ES 2590804 T3 ES2590804 T3 ES 2590804T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
substituted
optionally substituted
hydroxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13005979.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott A. Mitchell
Kevin S. Currie
Peter A. Blomgren
Jeffrey E. Kropf
Seung H. Lee
Jianjun Xu
Douglas G. Stafford
James P. Harding
Jr. Antonio J. Barbosa
Zhongdong Zhao
David M ARMISTEAD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Connecticut Inc
Original Assignee
Gilead Connecticut Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42242994&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2590804(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Connecticut Inc filed Critical Gilead Connecticut Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2590804T3 publication Critical patent/ES2590804T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
15
25
35
45
55
65
cantidad de al menos una entidad química descrita en la presente memoria, suficiente para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapeútico.
[0017] También se proporciona un método para inhibir la hidrólisis de ATP, el método que comprende poner en contacto células que expresan Syk con al menos una entidad química como se define en las reivindicaciones en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable el nivel de hidrólisis de ATP in vitro.
[0018] También se proporciona un método para determinar la presencia de Syk en una muestra, que comprende la puesta en contacto de la muestra con al menos una entidad química como se define en las reivindicaciones en condiciones que permiten la detección de la actividad de Syk, la detección de un nivel de actividad Syk en el de la muestra, y de ello, determinar la presencia o ausencia de Syk en la muestra.
[0019] También se proporciona un método para inhibir la actividad de las células B que comprende la puesta en contacto de células que expresan Syk con al menos una entidad química como se define en las reivindicaciones que aquí se describen en una cantidad suficiente para disminuir de forma detectable la actividad de células B in vitro.
[0020] Como se usa en este documento, cuando se produce cualquier variable más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. De acuerdo con el significado habitual de "a" y "el", en las patentes de referencia, por ejemplo, a "una" quinasa o "la" quinasa se incluye una o más quinasas.
[0021] Tal como se utiliza en la presente memoria, las siguientes palabras, frases y símbolos están destinadas generalmente a tener los significados que se establece a continuación, excepto en la medida que el contexto en el que se utiliza indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todo:
[0022] Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
[0023] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que pueden o no producirse el evento o circunstancia descrita a continuación, y que la descripción incluye casos en los que ocurre y casos en que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" y "alquilo sustituido" tal como se define a continuación. Se entenderá por los expertos en la técnica, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no están destinados a introducir cualquier patrón de sustitución o de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no viables y/o inherentemente inestables.
[0024] "Alquilo" abarca de cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, por lo general de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo alquilo C1-C6 incluye tanto alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, y similares. Alquileno es otro subconjunto de alquilo, en referencia a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos de alquileno por lo general tienen de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, C0 alquileno indica un enlace covalente y alquileno C1 es un grupo metileno. Cuando un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra, todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos están destinados a estar comprendidos; Así, por ejemplo, "butilo" pretende incluir nbutilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "Propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
[0025] "Alquenilo" indica un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal saturada que tiene doble al menos un enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno a partir de átomos de carbono adyacentes de la matriz de alquilo. El grupo puede estar en la configuración cis o trans alrededor del doble enlace. Grupos de alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo; butenilos tales como, pero-1-en-1-ilo, pero-1-en-2-ilo, 2-metilo-prop-1-en1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2 -en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 ilo, buta-1,3-dien-2-ilo; y similares. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras formas de realización, de 2 a 6 átomos de carbono.
[0026] "Cicloalquilo" indica un grupo de anillo de hidrocarburo saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono, por lo general de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, así como grupos de anillos saturados puenteados y enjaulados tales como nORbornano.
[0027] Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. Los grupos alcoxi por lo general tienen de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "Alcoxi inferior" se refiere a
15
25
35
45
55
65
grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
[0028] "Aminocarbonilo" abarca un grupo de la fórmula -(C=O)NRaRb donde Ra y Rb se eligen independientemente de hidrógeno y los sustituyentes opcionales para "amino sustituido" se describe a continuación.
[0029] "Acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-; (Cicloalquilo)-C(O)-; (Arilo)-C(O)-; (Heteroarilo)-C(O)-; y (heterocicloalquilo cicloalquilo)-C(O)-, en el que el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo y en el que alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento. Los grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto incluyéndose en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo acilo C2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=O)-.
[0030] Por "alcoxicarbonilo" se entiende un grupo éster de la fórmula (alcoxi) (C=O), adscritos a través del carbono del carbonilo en el que el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Así, un grupo C1-C6alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un enlazador carbonilo.
[0031] Por "amino" se entiende el grupo -NH2.
[0032] "Arilo" se compone de:
Anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos tricíclicos en el que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
Por ejemplo, el arilo incluye anillos carbocíclicos aromáticos condensados de 5 y 6 miembros a un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o más heteroátomos elegidos entre N, O y S. Para dichos sistemas de anillos, bicíclicos condensados que sólo uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el punto de unión puede estar en el anillo aromático carbocíclico o el anillo de heterocicloalquilo. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos de anillo se nombran como radicales de fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados monovalentes policíclicos cuyos nombres terminan en "ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca o se solapa de alguna manera con heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos está fusionado con un anillo aromático de heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define aquí.
[0033] El término "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo.
[0034] El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. [0035] "Heteroarilo" se compone de:
anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en
algunas formas de realización, de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, O, y S, con los átomos del anillo
restantes siendo de carbono; y
anillos heterocicloalquilos bicíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones,
de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, O, y S, con los átomos de anillo restantes siendo carbono y en el que al
menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, fusionado con un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para tales sistemas de anillos de heteroarilo bicíclicos condensados, en el que solamente uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o el anillo de cicloalquilo. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor de 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (según se numeran desde la posición de enlace de prioridad asignada 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3, 5-pirimidinilo, 2,3-pirazolinilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinailo, pirazolilo, y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinaa. Los radicales bivalentes derivados de radicales de heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "ilo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un
imagen7
15
25
35
45
55
65
independientemente entre:
-Ra, -ORb, -O(Alquilo C1-C2)O-(por ejemplo, metiloenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de guadinidina se sustituyen con un grupo de alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como sustituyente para heterocicloalquilo), nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCO-NRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra, donde Ra se selecciona de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de entre H, alquilo opcionalmente sustituido C1-C6, arilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido heteroarilo; y Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido C1-C4; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y donde cada grupo opcionalmente sustituido está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, por ejemplo uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, arilo-C1-C4 alquilo, heteroarilo-C1-C4 alquilo, haloalquilo-C1-C4, -OC1-C4 alquilo, -OC1-C4 alquilfenilo, C1-C4 alquilo-OH, C1-C4 alquilo-O-C1-C4 alquilo, -OC1-C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, alquilo C1-C4 alquilo-NH2, -N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4 alquilo) (alquilfenilo C1-C4), NH(alquilo C1-C4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, alquilo -C(O) OC1-C4, -CON(C1-C4 alquilo) (alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), alquilo -N(C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4) C(O) (fenilo), -C(O)alquilo C1-C4, fenilo -C(O) C1-C4, -C(O) haloalquilo C1-C4, alquilo -OC (O)alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4), -SO2 (fenilo), -SO2 (haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4 alquilo), -SO2NH(fenilo), -NHSO2 (alquilo C1-C4), -NHSO2 (fenilo), y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4).
[0050] El término "acilo sustituido" se refiere a los grupos (alquilo sustituido)-C(O)-; (cicloalquilo sustituido)-C(O)-; (arilo sustituido)-C(O)-; (heteroarilo sustituido)-C(O)-; y (heterocicloalquilo sustituido)-C(O)-, en el que el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad de carbonilo y en el que alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento.
[0051] El término "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en el que el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O(alquilo sustituido)) en la que "alquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0052] El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-O-C(O)-en el que el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo y en el que "alquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0053] El término "ariloxi sustituido" se refiere a ariloxi en el que el constituyente arilo está sustituido (es decir, -O(arilo sustituido)) en la que "arilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0054] El término "heteroariloxi sustituido" se refiere a heteroariloxi en el que el constituyente arilo está sustituido (es decir, -O-(heteroarilo sustituido)) en la que "heteroarilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0055] El término "cicloalquiloxi sustituido" se refiere a cicloalquiloxi en el que el constituyente cicloalquilo está sustituido (es decir, -O-(Cicloalquilo sustituido)) en el que "cicloalquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0056] El término "heterocicloalquiloxi sustituido" se refiere a heterocicloalquiloxi en el que el constituyente alquilo se sustituye (es decir, -O-(heterocicloalquilo sustituido)) en el que "heterocicloalquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0057] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o-NRdRd donde cada Rd se selecciona independientemente de: hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo, con la condición de que sólo uno Rd puede ser hidroxilo, y en la que alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se sustituyen por un sustituyente elegido independientemente entre:
-Ra, -ORb, -O(Alquilo C1-C2)O-(por ejemplo, metiloenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de guanidina se sustituyen con un grupo de alquilo inferior, -NRbRc , halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra, donde Ra se selecciona de entre alquilo opcionalmente sustituido C1-C6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de entre H, alquilo opcionalmente sustituido C1-C6, arilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido heteroarilo; y
15
25
35
45
55
65
Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido C1-C4; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y donde cada grupo opcionalmente sustituido está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, por ejemplo uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, arilo-C1-C4 alquilo, heteroarilo C1-alquilo C4, alquilo C1-C4 haloalquilo, -OC1-C4, -OC1-C4 alquilfenilo, C1-C4 alquilo-OH, haloalquilo -OC1-C4, halo, -OH, -NH2, alquilo C1-C4 alquilo NH2, -N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)alquilo(C1-C4 alquilfenilo), -NH(alquilo C1-C4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, -C(O) OC1-C4 alquilo, (alquilo C1-C4)-CON (alquilo de C1-C4), CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4 ) C (O) (fenilo), -C(O) C1-C4 alquilo, -C(O) C1-C4 fenilo, -C(O) haloalquilo C1-C4, alquilo -OC (O)alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4), -SO2 (fenilo), -SO2 (haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), SO2NH(fenilo), -NHSO2 (alquilo C1-C4), -NHSO2 (fenilo), y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4); y
en el que opcionalmente sustituido acilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo son como se definen en el presente documento.
[0058] El término "amino sustituido" se refiere también a los N-óxidos de los grupos -NHRd, y NRdRd cada uno como se ha descrito anteriormente. N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del correspondiente grupo amino con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. La persona experta en la técnica estará familiarizada con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.
[0059] Los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En estas situaciones, los enantiómeros individuales o diastereómeros, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna quiral de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Además, tales compuestos incluyen las formas Z y E (o formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando existen compuestos descritos en el presente documento en diversas formas tautoméricas, entidades químicas incluyen todas las formas tautómeras del compuesto. Tales compuestos incluyen también formas cristalinas incluyendo polimorfos y clatratos.
[0060] Los compuestos de Fórmula I también incluyen formas cristalinas y amorfas de los compuestos, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas de los compuestos, como así como mezclas de los mismos. "La forma cristalina", "polimorfo", y "nueva forma" se pueden usar indistintamente en el presente documento, y se entiende que incluyen todos formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que una cristalina particular o amorfa se hace referencia. Los compuestos de Fórmula I incluyen también las formas farmacéuticamente aceptables capaces de los compuestos citados, incluyendo quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y sus mezclas.
[0061] las entidades químicas incluyen, pero no se limitan a los compuestos descritos en este documento y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales farmacéuticamente aceptables.
[0062] "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como clorato de hidrocloruro, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, y sales similares; así como sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y al igual que las sales. De manera similar, cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
[0063] Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para el ácido para preparar sales de adición de compuestos de base. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
[0064] Los "profármacos" que se describen en este documento incluyen cualquier compuesto que se convierte en un compuesto de Fórmula I cuando se administra a un paciente, por ejemplo, en el procesamiento metabólico del profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo de ácido carboxílico, en los compuestos de Fórmula I. Los profármacos de ejemplo de un grupo de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos carboxílicos tales como ésteres de alquilo, ésteres de hidroxialquilo, arilalquilo ésteres y ésteres ariloxialquilo.
imagen8
imagen9
15
25
55
65
valor de CI50 de menos de o igual a 500 nanomolar.
[0083] Una "alergia" o "trastorno alérgico" se refiere a una hipersensibilidad adquirida a una sustancia (alérgeno). condiciones alérgicas como el eccema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma bronquial, urticaria (ronchas) y alergias a los alimentos, y otras condiciones atópicas.
[0084] "Asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por inflamación, estrechamiento de las vías respiratorias y el aumento de la reactividad de las vías respiratorias a agentes inhalados. El asma es con frecuencia, aunque no exclusivamente asociado con síntomas atópicos o alérgicos.
[0085] Por "significativo" se entiende cualquier cambio detectable que es estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significancia estadística, tales como prueba T de Estudante, donde p < 0,05.
[0086] Una "enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Syk" es una enfermedad en la que la quinasa de inhibición de Syk proporciona un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, disminución de la progresión de la enfermedad, la prevención o el retraso de inicio de la enfermedad, o la inhibición de aberrante actividad de ciertos tipos de células (monocitos, células B, y mastocitos).
[0087] "Tratamiento o medios de tratamiento de cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente,
incluyendo:
a) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen;
b) inhibir la enfermedad;
c) retardar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
d) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos.
[0088] "Paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o va a ser objeto de tratamiento, observación o experimento. Los compuestos para uso en los métodos descritos en este documento pueden ser útiles tanto en la terapia humana y aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el paciente es un mamífero; en algunas realizaciones, el paciente es humano; y en algunas realizaciones, el paciente se selecciona de entre perros y gatos.
[0089] Se da a conocer al menos una entidad química elegida a partir de compuestos de Fórmula I:
imagen10
y sales y farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, carboxi, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, cicloalquiloxi opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre acilo, halo, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, sustituido con grupos uno, dos, o tres halo, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y oxo , heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre halo, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior
imagen11
15
25
35
45
55
65
2-fluorofenilo; Si R3 y R4 son hidrógeno y R1 es 4-[(4-etilopiperazina-1-il) metilo] fenilo o 4-(2-hidroxipropano-2-il) fenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con: (CO)NR8R9 donde R8 es hidrógeno y R9 es hidrógeno, metilo o arilo opcionalmente sustituido sub-que dicho fenilo está opcionalmente sustituido además con un grupo seleccionado entre metilo; Si R3 y R4 son hidrógeno y R2 es 4-carbamoilfenilo, entonces R1 no es 4-fenilo (hidroximetilo), 3-(1-hidroxietilo) fenilo, 4-(1 H-imidazol-2-il)-3-metilfenilo, 3-metoxi-4-(piperidina-4-iloxi) fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi-) fenilo, 4-[2(dimetilamino) etoxi]-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxifenilo, 3-met oxi-4-(propano-2-iloxi) fenilo, 3-metoxi-4propoxifenilo, 4-(propilcarbamoil) fenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-(1-imidazol-2-il H) fenilo, 3-metoxi-4-(1H-pirazol-5-il) fenilo, Si R3 y R4 son hidrógeno y R2 es piridina-3-ilo sustituido con carbamoílo, entonces R1 no es 3,4-dimetoxifenilo, si R3 y R4 son hidrógeno y R1 es 4-etoxi-3-metoxifenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con metilo y sustituido además con -(CO)NR8R9, donde R8 es hidrógeno y R9 es 4-(metilocarbamoil) fenilo, y
condición adicional de que R2 no es fenilo sustituido con -NHC(O)R11 donde R11 es arilo opcionalmente sustituido.
[0090] Descrito en el presente documento, R3 puede ser elegido entre hidrógeno, metilo, etilo, y cloro. Descrito en este documento, R3 puede ser hidrógeno.
[0091] Descrito en el presente documento, R4 puede ser elegido de entre hidrógeno y metilo. En algunas formas de realización, R4 es hidrógeno.
[0092] También se describe al menos una entidad química elegida a partir de compuestos de Fórmula I:
imagen12
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, amino opcionalmente sustituido, y oxo, heteroarilo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, -C(O)NR6R7 en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 hetero-miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, -S(O)2NR6R7, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, siempre que al menos uno de R6 y R7 es no hidrógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, opcionalmente
15
25
35
45
55
65
susti-tuido amino, carboxi, aminocarbonilo, y heterocicloalquilo, heteroariloxi, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; o
R1 es
imagen13
en la que A se elige entre grupos arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno de ellos grupos que tienen de 5 a 7 átomos en el anillo, incluyendo los átomos compartidos con el anillo aromático de 6 miembros y cada uno de los cuales grupos está opcionalmente sustituido; R2 se elige entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno,
siempre que
Si R1 es 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilamino) etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo, o 4-etoxi-3-metoxifenilo, entonces R2 es no fenilo sustituido con -arilo (CO)NHR6 donde R6 está opcionalmente sustituida; Si R1 es 3,4-dimetoxifenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con
-(CO)NR8R9 en donde R8 y R9 tomados conjuntamente forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido o donde R8 es hidrógeno y R9 es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o -(SO2)NHR10 donde R10 es fenilo opcionalmente sustituido;
Si R1 es 4-(morfolina-4-il) fenilo, entonces R2 no es piridinailo, 2-fluorofenilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 2-(hidroximetilo) fenilo, furanilo, o 3-(hiroxietilocarbamoil-) fenilo; Si R1 es clorofenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con piperidina-1-il-carbonilo o NH(CO)NR12 donde R12 es fenilo sustituido con trifluorometilo o uno o más halógenos; Si R1 es piperazinilo opcionalmente sustituido entonces R2 no es 3-aminofenilo; Si R1 es 4-clorofenilo, entonces R2 no es 4-carboxifenilo, 3-(2-() etilocarbamoil dimetilamino) fenilo, o 4-(2(dimetilformamida ilamino) etilocarbamoil) fenilo; y Si R1 es 4-(2-hidroxi-etilo) fenilo o 4-fenilo (hidroxietilo), entonces R2 no es 2-metoxifenilo o 2-fluorofenilo; y
condición adicional de que R2 no es fenilo sustituido con -NHC(O)R11 donde R11 es arilo opcionalmente sustituido.
[0093] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, amino opcionalmente sustituido, y oxo, heteroarilo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, -C(O)NR6R7 en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, -S(O)2NR6R7, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
15
25
35
45
55
65
sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, siempre que al menos uno de R6 y R7 no es hidrógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, carboxi, aminocarbonilo, y heterocicloalquilo, heteroariloxi, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
[0094] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo, y -C(O)NR6R7 en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi.
[0095] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi y alcoxi inferior, y alquilo inferior sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo.
[0096] También se describe al menos una entidad química elegido a partir de compuestos de Fórmula I:
imagen14
sales y farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior,
imagen15
15
25
35
45
55
65
imagen16
en la que A se elige entre grupos arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales grupos que tienen de 5 a 7 átomos en el anillo, incluyendo los átomos compartidos con el anillo aromático de 6 miembros y cada uno de los cuyos grupos están opcionalmente sustituidos.
[0098] Descritos en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino opcionalmente sustituido y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido.
[0099] Se describe en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, alcoxi inferior, y alquilo inferior sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido.
[0100] Descritos en el presente documento, R1 puede ser elegido entre fenilo (1-hidroxiciclobutilo), (il 1,1,1-trifluoro2-hidroxipropano-2-) fenilo, (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo) fenilo, (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropano-2-il) fenilo, (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-metoxifenilo, (2-hidroxietilo) (metilo) amino )-3-metoxifenilo, (2-metoxietilo) (metilo) amino)-3-metoxifenilo, (1-hidroxietilo) fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hihidroximetilo-3-metoxifenilo, 3-hidroximetilo-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil) fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletilo) fenilo, 4metoxi-3-(pirrolidina-1-il) fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidina-1-il) fenilo, 3-metoxi-4-(propano-2-iloxi) fenilo, 3 metoxi-4(morfolina-4-il) fenilo, 4-(pirrolidina-1-il) fenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinilo) fenilo, 4-(4-hi-droxipiperidinail)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxiazetidinilo)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinilo)-3-metoxifenilo, 4-(2-metoxipropano-2-il) fenilo, 4-(4etilopiperazina-1-il)-3 metoxifenilo, 4-(4-etilopiperazina-1-il) fenilo, 4-(3-hidroxi-3-metilpiperidinailo) fenilo y 3hidroximetilfenil. [0101] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, alcoxi opcionalmente sustituido con amino opcionalmente sustituido, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y amino opcionalmente sustituido.
[0102] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, alcoxi inferior, y alquilo inferior sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y amino opcionalmente sustituido.
[0103] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo hidroxi e inferior,
imagen17
imagen18
35
45
55
65
aceptables de los mismos.
[0117] En todos los ejemplos anteriores, las entidades químicas se pueden administrar solos, en mezclas, o en combinación con otros agentes activos.
[0118] Los métodos para la obtención de los nuevos compuestos descritos en este documento serán evidentes para los expertos normales en la técnica, los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en los esquemas de reacción y ejemplos que siguen, y en las referencias citadas en la presente memoria.
Esquema de reacción 1
imagen19
[0119] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, un exceso (tal como aproximadamente 3,5 equivalentes) de un compuesto de Fórmula 100, donde L es un grupo saliente tal como bromuro se combina con una solución acuosa de ácido (tal como 48% de bromuro de hidrógeno acuoso), y la mezcla se agitó a reflujo durante aproximadamente 2 h. La mezcla se enfría a aproximadamente 40°C y se añade base (tal como bicarbonato de sodio sólido). La mezcla de reacción se filtra y un compuesto de Fórmula 101, en la que L es un grupo saliente tal como se añade bromuro, y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante aproximadamente 16 h. El producto, un compuesto de fórmula 102, se aísla y opcionalmente se purifica.
[0120] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 2, se añade una solución de un compuesto de fórmula 103 en un disolvente polar tal como N, N-dimetilformamida un exceso (tal como aproximadamente 1,3 equivalentes) a un compuesto de Fórmula 102, donde L es un grupo saliente tal como bromuro. Una base orgánica tal como N, se añade N-diisopropiletilamina y la mezcla se agita a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 13 h. El producto, un compuesto de fórmula 104, se aísla y opcionalmente se purifica.
[0121] En referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, una mezcla de un compuesto de Fórmula 105, donde L es un grupo saliente tal como bromuro se combina con un exceso de bis (pinacolato) diboro (tal como aproximadamente 1,1 equivalentes) y un exceso de una base inorgánica (tal como aproximadamente 3,0 equivalentes), tal como acetato de potasio en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y se agitó durante aproximadamente 5 min. La mezcla de reacción se trata con aproximadamente 0,2 equivalentes de dicloro 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio diclorometano (II) y se agitó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 3 h. El producto, un compuesto de fórmula 106, se aísla y opcionalmente se purifica.
[0122] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 4, un exceso de compuesto de Fórmula 106 (tal como aproximadamente 1,1 equivalentes) y un compuesto de Fórmula 104 en la que L es un grupo saliente tal como bromuro se recogió en una solución acuosa de base (carbonato de sodio tal como 1 M) y un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y se agitó durante aproximadamente 5 min. La mezcla resultante se trata con aproximadamente 0,1 equivalentes de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a aproximadamente 135°C durante aproximadamente 30 min. El producto resultante, un compuesto de fórmula 107, se aísla y opcionalmente se purifica.
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES13005979.3T 2008-12-08 2009-12-07 Inhibidores de Imidazopyrazine Syk Active ES2590804T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12058708P 2008-12-08 2008-12-08
US120587P 2008-12-08
US14051408P 2008-12-23 2008-12-23
US140514P 2008-12-23
US24097909P 2009-09-09 2009-09-09
US240979P 2009-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2590804T3 true ES2590804T3 (es) 2016-11-23

Family

ID=42242994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09832228.2T Active ES2545610T3 (es) 2008-12-08 2009-12-07 Inhibidores de Syk de imidazopirazina
ES13005979.3T Active ES2590804T3 (es) 2008-12-08 2009-12-07 Inhibidores de Imidazopyrazine Syk

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09832228.2T Active ES2545610T3 (es) 2008-12-08 2009-12-07 Inhibidores de Syk de imidazopirazina

Country Status (31)

Country Link
US (7) US8455493B2 (es)
EP (3) EP2373169B1 (es)
JP (4) JP5567587B2 (es)
KR (4) KR20170013414A (es)
CN (2) CN104744476B (es)
AU (1) AU2009325132B2 (es)
BR (1) BRPI0922225B1 (es)
CA (1) CA2746023C (es)
CL (1) CL2011001360A1 (es)
CO (1) CO6390078A2 (es)
CY (1) CY1118377T1 (es)
DK (1) DK2716157T3 (es)
EA (3) EA020461B1 (es)
ES (2) ES2545610T3 (es)
HK (3) HK1162250A1 (es)
HR (1) HRP20161036T1 (es)
HU (1) HUE030427T2 (es)
IL (3) IL213365A (es)
LT (1) LT2716157T (es)
MX (1) MX2011006091A (es)
NZ (1) NZ593459A (es)
PE (2) PE20120058A1 (es)
PL (2) PL2373169T3 (es)
PT (2) PT2373169E (es)
RS (1) RS55055B1 (es)
SG (1) SG171991A1 (es)
SI (2) SI2716157T1 (es)
SM (1) SMT201600267B (es)
TW (2) TWI478922B (es)
VN (1) VN28228A1 (es)
WO (1) WO2010068257A1 (es)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587039A (en) 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
CA2771532C (en) * 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AR090650A1 (es) 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
US20130338142A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
JP2015529195A (ja) * 2012-08-14 2015-10-05 ギリアード カリストガ エルエルシー 癌を処置するための組合せ治療
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
CA2919661C (en) 2013-07-30 2020-08-18 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of syk inhibitors
AU2014296314B2 (en) * 2013-07-30 2017-07-27 Gilead Connecticut, Inc. Formulation of Syk inhibitors
EA031601B1 (ru) 2013-07-31 2019-01-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы syk
EP3076976B1 (en) 2013-12-04 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
TWI662037B (zh) * 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) * 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
TW201617074A (zh) * 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
EA201790086A1 (ru) 2014-07-14 2017-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинации для лечения раковых заболеваний
TW201639573A (zh) * 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
KR20170137200A (ko) * 2015-04-21 2017-12-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제를 사용한 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료
MX2017014436A (es) * 2015-05-12 2018-08-01 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos biciclicos.
CN107709336B (zh) * 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
US20170173034A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
WO2018053190A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
WO2018108083A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN111051311A (zh) 2017-08-25 2020-04-21 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
JP2020537678A (ja) 2017-10-19 2020-12-24 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用
CN109879878A (zh) * 2017-12-06 2019-06-14 朱允涛 一种氘代的咪唑并吡嗪类脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂
WO2020172431A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
IL301244A (en) 2020-09-28 2023-05-01 1St Biotherapeutics Inc INDOLES AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) INHIBITORS AND METHODS OF USING THEM
KR102560178B1 (ko) * 2021-02-10 2023-07-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113480543B (zh) * 2021-07-07 2022-05-17 无锡市第二人民医院 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
WO2023178094A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Purdue Research Foundation Spleen tyrosine kinase inhibitor, composition, and methods of use
WO2024026260A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Celgene Corporation Substituted imidazopyrazine compounds as irak3 binders

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
WO1995026325A2 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6334997B1 (en) * 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6249495B1 (en) 1997-02-27 2001-06-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Stepping motor control method and disk drive apparatus
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
AU2001275076A1 (en) 2000-06-19 2002-01-02 Armin S. Tay Axial position changing transmission mechanism
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002101221A2 (en) 2000-11-20 2002-12-19 Cryoco, Inc. A method and apparatus for the preparation and usage of a cryogenic propellant or explosive system
DK174233B1 (da) 2000-12-27 2002-10-07 Dss Danish Separation Systems Sanitært spiralfilteranlæg
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7003125B2 (en) 2001-09-12 2006-02-21 Seung-Hwan Yi Micromachined piezoelectric microspeaker and fabricating method thereof
CA2476681A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
IL164703A0 (en) 2002-04-19 2005-12-18 Cellular Genomics Inc ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
KR20040012451A (ko) 2002-05-14 2004-02-11 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 포토리소그래픽 레티클을 에칭하는 방법
US7288075B2 (en) 2002-06-27 2007-10-30 Ethicon, Inc. Methods and devices utilizing rheological materials
JP2004053714A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Fuji Xerox Co Ltd 画像定着装置及び画像定着方法
US20040026867A1 (en) 2002-08-09 2004-02-12 Adams David J. Bearing seal
US6761361B2 (en) 2002-08-09 2004-07-13 Credo Technology Corporation Drill and drive apparatus with improved tool holder
AU2003270489A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
AR041291A1 (es) 2002-09-19 2005-05-11 Schering Corp Imidazopiridinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina
CA2499874A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004026877A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4056346B2 (ja) 2002-09-30 2008-03-05 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池
JP5118302B2 (ja) 2002-10-29 2013-01-16 トランセイブ， インク． 抗感染剤の徐放
US7189723B2 (en) * 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7456393B2 (en) 2003-04-10 2008-11-25 Ge Homeland Protection, Inc. Device for testing surfaces of articles for traces of explosives and/or drugs
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) * 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) * 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7236749B2 (en) 2003-10-15 2007-06-26 Honeywell International Inc. Stuck microphone deselection system and method
WO2005047290A2 (en) * 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2005085252A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
JP2006099930A (ja) 2004-09-01 2006-04-13 Tdk Corp 情報記録媒体、記録再生装置およびスタンパー
US8145601B2 (en) 2004-09-09 2012-03-27 Microsoft Corporation Method, system, and apparatus for providing resilient data transfer in a data protection system
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101124227A (zh) * 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺
JP2008519843A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
JP4883959B2 (ja) 2005-08-17 2012-02-22 Ｎｔｎ株式会社 回転検出装置および回転検出装置付き軸受
GB0520838D0 (en) * 2005-10-13 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2628455A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP4837378B2 (ja) 2006-01-04 2011-12-14 株式会社日立製作所 データの改竄を防止する記憶装置
US7446352B2 (en) 2006-03-09 2008-11-04 Tela Innovations, Inc. Dynamic array architecture
DE102006032495A1 (de) 2006-07-13 2008-02-07 Nokia Siemens Networks Gmbh & Co.Kg Verfahren und Vorrichtung zur Vermeidung von Interferenzen in einem zellulären Funkkommunikationssystem
US20080025821A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Applied Materials, Inc. Octagon transfer chamber
JP5336375B2 (ja) 2006-08-30 2013-11-06 セルゾーム リミテッド キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体
ES2307402B1 (es) 2006-10-30 2009-09-30 Archivel Farma, S.L. Vacuna profilactica contra la tuberculosis.
US8133895B2 (en) * 2007-05-10 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
NZ587039A (en) * 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US8426424B2 (en) * 2008-05-06 2013-04-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US20110112995A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Industrial Technology Research Institute Systems and methods for organizing collective social intelligence information using an organic object data model
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
JP5554746B2 (ja) 2011-05-06 2014-07-23 株式会社日立製作所 ガス絶縁母線及びガス絶縁母線の異物除去方法
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA201190042A1 (ru) 2012-02-28
SMT201600267B (it) 2016-08-31
CA2746023C (en) 2018-03-27
JP2015205935A (ja) 2015-11-19
US9212191B2 (en) 2015-12-15
US9796718B2 (en) 2017-10-24
AU2009325132A1 (en) 2011-06-30
CA2746023A1 (en) 2010-06-17
EA201400197A1 (ru) 2014-09-30
JP5567587B2 (ja) 2014-08-06
US20140357627A1 (en) 2014-12-04
LT2716157T (lt) 2016-09-12
HK1196037A1 (zh) 2014-12-05
EA020461B1 (ru) 2014-11-28
TWI529172B (zh) 2016-04-11
TWI478922B (zh) 2015-04-01
KR101748925B1 (ko) 2017-06-19
HRP20161036T1 (hr) 2017-06-16
EA201690111A1 (ru) 2017-01-30
US8455493B2 (en) 2013-06-04
CN104744476A (zh) 2015-07-01
JP2017101090A (ja) 2017-06-08
AU2009325132B2 (en) 2016-03-17
US20130237520A1 (en) 2013-09-12
PE20120058A1 (es) 2012-02-02
HK1162250A1 (en) 2012-08-31
BRPI0922225B1 (pt) 2022-01-11
WO2010068257A1 (en) 2010-06-17
VN28228A1 (en) 2011-12-26
EP2716157B1 (en) 2016-05-18
EP2716157A1 (en) 2014-04-09
TW201033212A (en) 2010-09-16
US20130237521A1 (en) 2013-09-12
RS55055B1 (sr) 2016-12-30
EP2373169B1 (en) 2015-05-20
JP2014139251A (ja) 2014-07-31
JP2012510997A (ja) 2012-05-17
PT2373169E (pt) 2015-10-05
DK2716157T3 (en) 2016-08-15
PL2373169T3 (pl) 2015-10-30
KR20150004436A (ko) 2015-01-12
MX2011006091A (es) 2011-11-29
US20140336169A1 (en) 2014-11-13
KR20170066685A (ko) 2017-06-14
US20180086769A1 (en) 2018-03-29
EA024140B1 (ru) 2016-08-31
PT2716157T (pt) 2016-08-23
CO6390078A2 (es) 2012-02-29
IL234326A (en) 2017-09-28
TW201529576A (zh) 2015-08-01
IL235837A0 (en) 2014-12-31
IL213365A (en) 2014-11-30
PL2716157T3 (pl) 2017-06-30
PE20140975A1 (es) 2014-08-25
US20100222323A1 (en) 2010-09-02
US20160031894A1 (en) 2016-02-04
CN102307474A (zh) 2012-01-04
US9120811B2 (en) 2015-09-01
SI2373169T1 (sl) 2015-10-30
EP2373169A4 (en) 2012-08-29
KR20110098795A (ko) 2011-09-01
CL2011001360A1 (es) 2012-03-16
SG171991A1 (en) 2011-07-28
NZ593459A (en) 2013-09-27
KR101745732B1 (ko) 2017-06-12
KR20170013414A (ko) 2017-02-06
JP6132445B2 (ja) 2017-05-24
CN104744476B (zh) 2017-04-12
IL213365A0 (en) 2011-07-31
HK1211939A1 (en) 2016-06-03
HUE030427T2 (en) 2017-05-29
CN102307474B (zh) 2015-04-01
CY1118377T1 (el) 2017-06-28
EP2373169A1 (en) 2011-10-12
BRPI0922225A2 (pt) 2020-10-06
EP3123864A1 (en) 2017-02-01
JP5832586B2 (ja) 2015-12-16
SI2716157T1 (sl) 2016-10-28
US8748607B2 (en) 2014-06-10
US8765761B2 (en) 2014-07-01
ES2545610T3 (es) 2015-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2590804T3 (es) Inhibidores de Imidazopyrazine Syk
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP6493890B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
ES2729424T3 (es) Inhibidores de Rho cinasa
AU2013363957B2 (en) Histone demethylase inhibitors
ES2337682T3 (es) Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de la gsk3.
RU2503664C2 (ru) Производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение
EP3555070A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
BR112014015720B1 (pt) Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
EP3012256B1 (en) Benzimidazole-2-piperazine heterocyclic compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method and use thereof
SG181734A1 (en) Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2005014599A1 (en) Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
AU2014260605A1 (en) Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
US20150105367A1 (en) Raf inhibitor compounds
DK3044221T3 (en) 3-ARYL-5-SUBSTITUTED-ISOQUINOLIN-1-ON COMPOUNDS AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF
TW200815449A (en) Novel compounds II
JP2010523490A (ja) 新規イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド７０４
JP2012509352A (ja) Ｂａｃｅ１のキナゾリン阻害剤および使用方法
AU2018326721A1 (en) Compounds and compositions for IRE1 inhibition
MX2011004704A (es) Compuesto de carbamato o sal del mismo.
EP3476846A1 (en) Novel heterocyclic derivative compound and use thereof
CN106255690A (zh) 光学活性pde10抑制剂
US20220041577A1 (en) Heterocyclic Compound as CDK-HDAC Double-Channel Inhibitor
CN109843879B (zh) 作为dyrk1抑制剂的苯并噻唑衍生物
EP3284743A1 (en) Heterocyclic-imidazole compounds, pharmaceutical compositions thereof, preparation method therefor and use thereof