EA024140B1 - Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы syk - Google Patents

Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы syk Download PDF

Info

Publication number
EA024140B1
EA024140B1 EA201400197A EA201400197A EA024140B1 EA 024140 B1 EA024140 B1 EA 024140B1 EA 201400197 A EA201400197 A EA 201400197A EA 201400197 A EA201400197 A EA 201400197A EA 024140 B1 EA024140 B1 EA 024140B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
imidazo
pyrazin
amino
indazol
Prior art date
Application number
EA201400197A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400197A1 (ru
Inventor
Скотт А. Митчелл
Кевин С. Карри
Питер А. Бломгрен
Джеффри И. Кропф
Сёнг Х. Ли
Цзяньцзюнь Сюй
Дуглас Г. Стэффорд
Джеймс П. Хардинг
мл. Антонио Дж. Барбоса
Чжундун Чжао
Дэвид М. Армистед
Original Assignee
Джилид Коннектикут, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42242994&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024140(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Коннектикут, Инк. filed Critical Джилид Коннектикут, Инк.
Publication of EA201400197A1 publication Critical patent/EA201400197A1/ru
Publication of EA024140B1 publication Critical patent/EA024140B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general

Abstract

Согласно изобретению предложены конкретные имидазопиразины и их содержащие фармацевтические композиции. Предложены способы лечения пациентов, страдающих определенными заболеваниями и расстройствами, чувствительными к подавлению активности Syk-киназы, включающие введение указанным пациентам количества по меньшей мере одного химического соединения, эффективного для ослабления признаков или симптомов заболевания или расстройства. Также предложены способы определения присутствия или отсутствия тирозинкиназы Syk в образце.

Description

Согласно настоящему изобретению предложены имидазопиразины, композиции и способы их получения и применения.
Протеинкиназы - самое большое семейство ферментов человека - включают более 500 белков. Тирозинкиназа селезенки (§р1ееп Тутокте Шпаке, §ук) является представителем семейства тирозинкиназ §ук и является регулятором раннего развития В-клеток, а также процессов активации, сигналинга и выживания зрелых В-клеток.
§ук-киназа представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая играет ключевую роль в опосредованном иммунорецепторами сигналинге и опосредованном интегринами сигналинге в различных типах клеток, включая В-клетки, макрофаги, моноциты, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, дендритные клетки, Т-клетки, естественные клетки-киллеры, тромбоциты и остеокласты. Как описано в настоящей заявке, иммунорецепторы включают классические иммунорецепторы и иммунорецептор-подобные молекулы. Классические иммунорецепторы включают рецепторы антигенов В-клеток и Т-клеток, а также различные рецепторы иммуноглобулинов (Рс-рецепторы). Иммунорецепторподобные молекулы могут быть подобны иммунорецепторам по структуре или принимать участие в подобных путях передачи сигнала и главным образом вовлечены во врожденные иммунные реакции, включая активацию нейтрофилов, распознавание естественных клеток-киллеров и активность остеокластов. Интегрины представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые играют ключевую роль в контроле адгезии и активации лейкоцитов в системе как врожденного, так и приобретенного иммунитета.
Связывание лиганда приводит к активации иммунорецепторов и интегринов, что вызывает активацию семейства киназ 8гс и фосфорилирование иммунорецепторных тирозин-активируемых мотивов (ΙΤΑΜ), ассоциированных с рецепторами трансмембранных адапторных белков, расположенных на цитоплазматической поверхности мембраны. Тирозинкиназа 8ук связывается с фосфорилированными мотивами ΙΤΑΜ адапторных белков, что приводит к активации и последующему фосфорилированию 8уккиназы и активации нисходящих сигнальных путей.
Тирозинкиназа 8ук необходима для активации В-клеток при передаче сигнала через В-клеточный рецептор (ВСК). §ук-киназа активируется при связывании с фосфорилированным рецептором ВСК и, таким образом, инициирует ранние события сигнального каскада, следующие за активацией ВСК. Вклеточный сигналинг через ВСК может приводить к широкому спектру биологических ответов, которые в свою очередь зависят от стадии развития В-клеток. Величина и продолжительность сигналов ВСК должны точно регулироваться. Нарушенный ВСК-опосредованный сигналинг может вызывать нерегулируемую активацию В-клеток и/или формирование патогенных аутоантител, приводя к развитию многочисленных аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. У мышей с отсутствием §ук-киназы наблюдаются нарушения процессов созревания В-клеток, снижение продукции иммуноглобулинов, нарушения независимых от Т-клеток иммунных реакций и выраженное ослабление непрерывного тока кальция при стимуляции ВСК.
Многочисленные данные подтверждают роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Основанные на белках терапевтические средства (такие как ритуксан), разработанные для подавления В-клеток, представляют собой подход для лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Аутоанитела и образующиеся иммунные комплексы, как известно, играют патогенные роли в аутоиммунном заболевании и/или воспалительном заболевании. Патогенный ответ на эти антитела зависит от сигналинга через Рс-рецепторы, который, в свою очередь, зависит от §ук-киназы. Благодаря участию §ук-киназы в активации В-клеток, наряду с зависимым от РсК сигналингом, ингибиторы §ук-киназы могут использоваться в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патогенной активности, включая продукцию аутоантител. Следовательно, подавление ферментативной активности §ук-киназы в клетках может рассматриваться как подход к лечению аутоиммуноного заболевания благодаря влиянию §ук-киназы на продукцию аутоантител.
Тирозинкиназа 8ук также играет ключевую роль в опосредованной РСеК1 дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Таким образом, §ук-киназа вовлечена в аллергические реакции, включая астму. §ук-киназа связывается с фосфорилированной гамма-цепью РСеК1 через 8Н2 домены и необходима для дальнейшей передачи сигнала. В тучных клетках с дефицитом §ук-киназы наблюдаются нарушения процессов дегрануляции, секреции арахидоновой кислоты и цитокинов. Такие же результаты были получены при использовании фармакологических агентов, подавляющих активность §ук-киназы в тучных клетках. Обработка антисмысловыми олигонуклеотидами к §ук приводит к подавлению антигениндуцированной инфильтрации эозинофилов и нейтрофилов на животных моделях астмы. В эозинофилах с дефицитом §ук-киназы также наблюдаются нарушения процессов активации в ответ на стимуляцию РСеКР Следовательно, низкомолекулярные ингибиторы §ук-киназы могут применяться для лечения
- 1 024140 вызванных аллергией воспалительных заболеваний, включая астму.
Тирозинкиназа Зук также экспрессируется в тучных клетках и моноцитах и, как было показано, необходима для функционирования указанных клеток. Например, дефицит тирозинкиназы Зук у мышей связан с нарушением активации тучных клеток, опосредованной 1§Е, которое характеризуется снижением уровня ФНО-альфа и высвобождением других воспалительных цитокинов. Также было показано, что ингибиторы тирозинкиназы Зук подавляют дегрануляцию тучных клеток в клеточных анализах. Кроме того, было показано, что ингибиторы Зук-киназы подавляют вызванную антигеном пассивную кожную анафилаксию, бронхостеноз и отек бронхов у крыс.
Таким образом, подавление активности тирозинкиназы Зук может применяться в лечении аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, множественный васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), миастения гравис, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) и астма. Кроме того, было описано, что тирозинкиназа Зук играет важную роль в процессах лиганд-независимой передачи тонического сигнала через В-клеточный рецептор, который, как известно, является важнейшим сигналом выживаемости В-клеток. Таким образом, подавление активности тирозинкиназы Зук может применяться для лечения определенных типов рака, включая В-клеточную лимфому и лейкемию.
Предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы I
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, причем К! представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, карбокси, циано, циклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, циклоалкилокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из ацила, галогена, возможно замещенного амино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну, две или три галогеновые группы, возможно замещенного амино, возможно замещенного гетероциклоалкила и оксо, гетероциклоалкилокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, возможно замещенного амино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну, две или три галогеновые группы, возможно замещенного амино, возможно замещенного гетероциклоалкила и оксо, гетероарила, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя галоген, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, ί'.’(ϋ)ΝΚ6Κ-. где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где Кб и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, ^(Θ^ΝΚ^, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где Кб и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, при условии, что по меньшей мере один из Кб и К7 не является водородом, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, возможно замещенного аминокарбонила, возможно замещенного амино, карбокси, аминокарбонила и гетероциклоалкила, гетероарилокси, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, галогена, трифторметила, возможно замещенного амино и гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве замести- 2 024140 теля низший алкил; или
Κι представляет собой ' , где А выбран из арильных, циклоалкильных и гетероциклоалкильных групп, каждая из которых содержит от 5 до 7 атомов в кольце, включая атомы, общие с 6-членным ароматическим кольцом, и каждая из которых возможно содержит заместители;
К2 выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
К3 выбран из водорода, низшего алкила и галогена;
Кд выбран из водорода и низшего алкила и
К5 представляет собой водород, при условии, что если К3 и К4 представляют собой водород, и К! представляет собой 3-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил, 4-(морфолин-4-ил)фенил, 3,4диэтоксифенил, 3 -фтор-4-метоксифенил, 4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил, 4-(3 -оксопиперазин-1 -ил)фенил, 4-(морфолин-4-ил)фенил, 3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил, 3-метокси-4-метилфенил, 4-метокси3- метилфенил, 2-(диметиламино)этокси-3-метоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, или 4-этокси-3метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО)МНК6, где
К6 представляет собой возможно замещенный арил;
если К3 и К4 представляют собой водород, и К1 представляет собой 3,4-диметоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(ί'.Ό)ΝΡ.χΡ.9. где К8 и К9 вместе образуют возможно замещенный гетероциклоалкил или возможно замещенный гетероарил, или где К8 представляет собой водород, метил или этил, и К9 представляет собой водород, возможно замещенный арил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный алкил или возможно замещенный гетероарил, причем указанный фенил также возможно содержит в качестве заместителя группу, выбранную из метила, метокси и галогена, или -(§Ο2)NΗΚ10, где К10 представляет собой возможно замещенный фенил;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-(морфолин-4-ил)фенил, то К2 не является пиридинилом, 2-фторфенилом, бензо[б][1,3]диоксолилом, 2-метоксифенилом, 2,6-диметоксифенилом, 3-ацетамидофенилом, 3-карбоксифенилом, 2-(гидроксиметил)фенилом, фуранилом или 3(гидроксиэтилкарбамоил)фенилом;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой хлорфенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя пиперидин-1-ил-карбонил или NН(СО)NНΚ12, где К12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя трифторметил или один или более галогенов;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя возможно замещенный пиперазинил, то К2 не является 3-аминофенилом;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-хлорфенил, то К2 не является
4- карбоксифенилом, 3-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом или 4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом;
и если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-(2-гидроксиэтил)фенил или 4-(гидроксиэтил)фенил, то К2 не является 2-метоксифенилом или 2-фторфенилом;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-[(4-этилпиперазин-1ил)метил]фенил или 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО^К§К9, где К8 представляет собой водород и К9 представляет собой водород, метил или возможно замещенный арил, причем указанный фенил возможно дополнительно содержит в качестве заместителя группу, представляющую собой метил;
если К3 и К4 представляют собой водород и К2 представляет собой 4-карбамоилфенил, то К1, не является 4-(гидроксиметил)фенилом, 3-(1-гидроксиэтил)фенилом, 4-(1Н-имидазол-2-ил)-3-метилфенилом, 3-метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенилом, 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенилом, 4-[2-(диметиламино)этокси]-3-метоксифенилом, 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксифенилом, 3-метокси-4-(пропан-2илокси)фенилом, 3-метокси-4-пропоксифенилом, 4-(пропилкарбамоил)фенилом, 4-этокси-3-метоксифенилом, 4-(1Н-имидазол-2-ил)фенилом, 3-метокси-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенилом, если К3 и К4 представляют собой водород и К2 представляет собой пиридин-3-ил, содержащий в качестве заместителя карбамоил, то К1 не является 3,4-диметоксифенилом, если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-этокси-3-метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя метил и дополнительно содержащим в качестве заместителя -(СО)NΚ8Κ9, где К8 представляет собой водород и К9 представляет собой 4-(метилкарбамоил)фенил, и при этом дополнительно К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -ΝΗ^Ο)^, где Кп представляет собой возможно замещенный арил.
Также предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы I
- 3 024140
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, причем К! представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, карбокси, циклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, возможно замещенного амино и оксо, гетероарила, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя галоген, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, -Ο(Θ)ΝΚ6Κ7, где Ке и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, -§(Θ)2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, при условии, что по меньшей мере один из К6 и К7 не является водородом, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, возможно замещенного амино, карбокси, аминокарбонила и гетероциклоалкила, гетероарилокси, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, галогена, трифторметила, возможно замещенного амино и гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя низший алкил; или
Шт
Κι представляет собой где А выбран из арильной, циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, каждая из которых содержит от 5 до 7 атомов в кольце, включая атомы, общие с 6-членным ароматическим кольцом и каждая из которых возможно содержит заместители;
К2 выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
К3 представляет собой водород;
Кд представляет собой водород;
и К5 представляет собой водород, при условии, что если К! представляет собой 3-метокси-4метилфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-(диметиламино)этокси-3-метоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил или 4-этокси-3-метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя (ί'Ό)ΝΗΚ·,. где К6 представляет собой возможно замещенный арил;
если Κι представляет собой 3,4-диметоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО)МК§К9, где К8 и К9 вместе образуют возможно замещенный гетероциклоалкил или возможно замещенный гетероарил, или где К8 представляет собой водород, и К9 представляет собой возможно замещенный арил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный алкил или возможно замещенный гетероарил, или -(§Ο2)ΝΗΚι0, где К10 представляет собой возможно замещенный фенил;
если К! представляет собой 4-(морфолин-4-ил)фенил, то К2 не является пиридинилом, 2фторфенилом, бензо[б][1,3]диоксолилом, 2-метоксифенилом, 2,6-диметоксифенилом, 3-ацетамидофенилом, 3-карбоксифенилом, 2-(гидроксиметил)фенилом, фуранилом или 3-(гидроксиэтилкарбамоил)фенилом;
если К1 представляет собой хлорфенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя пиперидин-1-ил-карбонил или NΗ(СΟ)NΚ12, где К12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя трифторметил или один или более галогенов;
если К1 представляет собой возможно замещенный пиперазинил, то К2 не является 3- аминофенилом;
- 4 024140 если Κι представляет собой 4-хлорфенил, то К2 не является 4-карбоксифенилом, 3-(2(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом или 4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом;
и если К! представляет собой 4-(2-гидроксиэтил)фенил или 4-(гидроксиэтил)фенил, то К2 не является 2-метоксифенилом или 2-фторфенилом;
и при этом дополнительно К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -ΝΗ0(Ο)Κη, где К11 представляет собой возможно замещенный арил.
Также предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы I
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, причем К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, циклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы,выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя галоген, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и возможно замещенного амино, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, галогена, трифторметила и возможно замещенного амино; или
К1 представляет собой 'у где А выбран из арильной, циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, каждая из которых содержит от 5 до 7 атомов в кольце, включая атомы, общие с 6-членным ароматическим кольцом, и каждая из которых возможно содержит заместители;
К2 выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород; и К5 представляет собой водород, при условии, что если К1 представляет собой 3-метокси-4-метилфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-(диметиламино)этокси-3-метоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил или 4-этокси-3-метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СΟ)NΗΚ6, где К6 представляет собой возможно замещенный арил;
если К1 представляет собой 3,4-диметоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО^Р.ХК;. где К и К9 вместе образуют возможно замещенный гетероциклоалкил или возможно замещенный гетероарил, или где К§ представляет собой водород и К9 представляет собой возможно замещенный арил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный алкил или возможно замещенный гетероарил, или -(§Ο2)NΗΚ10, где К10 представляет собой возможно замещенный фенил;
если К1 представляет собой 4-(морфолин-4-ил)фенил, то К2 не является пиридинилом, 2фторфенилом, бензо[б][1,3]диоксолилом, 2-метоксифенилом, 2,6-диметоксифенилом, 3-ацетамидофенилом, 3-карбоксифенилом, 2-(гидроксиметил)фенилом, фуранилом или 3-(гидроксиэтилкарбамоил)фенилом;
если К1 представляет собой хлорфенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя пиперидин-1-ил-карбонил или NΗ(СΟ)NΚ12, где К12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя трифторметил или один или более галогенов;
если К1 представляет собой возможно замещенный пиперазинил, то К2 не является 3-аминофенилом;
если К1 представляет собой 4-хлорфенил, то К2 не является 4-карбоксифенилом, 3-(2(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом или 4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом; и если К1 представляет собой 4-(2-гидроксиэтил)фенил или 4-(гидроксиэтил)фенил, то К2 не является 2-метоксифенилом или 2-фторфенилом;
и при этом дополнительно К2 не является фенилом, содержащий в качестве заместителя -ΝΗ^Ο)^, где К11 представляет собой возможно замещенный арил.
- 5 024140
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно химическое соединение, описанное в настоящей заявке, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем, выбранным из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ.
Также предложен способ лечения пациента, страдающего заболеванием, чувствительным к подавлению активности тирозинкиназы 8ук, включающий введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящей заявке.
Также предложен способ лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, острых воспалительных реакций и аллергических заболеваний, включающий введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящей заявке. Также предложен способ лечения пациента, страдающего поликистозной болезнью почек, включающий введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящей заявке.
Также предложен способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение пациенту, подвергающемуся химиотерапии с помощью химиотерапевтического агента, количества по меньшей мере одного описанного в настоящей заявке химического соединения, достаточного для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому агенту.
Также предложен способ подавления гидролиза АТФ, включающий взаимодействие клеток, экспрессирующих тирозинкиназу 8ук, по меньшей мере с одним химическим соединением, описанным в настоящей заявке, в количестве, достаточном для выявляемого снижения уровня гидролиза АТФ ίη νίίτο.
Также предложен способ определения присутствия тирозинкиназы 8ук в образце, включающий взаимодействие образца по меньшей мере с одним химическим соединением, описанным в настоящей заявке, в условиях, позволяющих выявление активности 8ук-киназы и определение уровня активности 8ук-киназы в образце, и определение на основании полученных данных присутствия или отсутствия тирозинкиназы 8ук в образце.
Также предложен способ подавления активности В-клеток, включающий взаимодействие клеток, экспрессирующих тирозинкиназу 8ук, по меньшей мере с одним из описанных в настоящей заявке химическим соединением в количестве, достаточном для выявляемого снижения активности В-клеток ίη νίίτο.
В настоящей заявке в тех случаях, когда какая-либо переменная встречается более одного раза в химической формуле, определение указанной переменной в каждом конкретном случае не зависит от ее определения в любом другом случае. В соответствии с обычным употреблением единственного и множественного числа в патентной литературе, существительное, например киназа, употребляемое в единственном числе, может означать одну киназу или более.
Используемые в настоящей заявке следующие слова, фразы и символы в целом имеют указанные ниже значения, если иное не следует из контекста, в котором они употребляются. Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные значения на протяжении всей заявки.
Дефис (-), расположенный не между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -ί'ΌΝΗ2 присоединяется через атом углерода.
Под термином возможный или возможно подразумевается, что последующее описанное событие или условие может реализовываться или не реализовываться, и что описание включает примеры, согласно которым событие или условие реализуется, и примеры, согласно которым событие или условие не реализуется. Например, термин возможно замещенный алкил включает термины алкил и замещенный алкил согласно приведенным ниже определениям. Специалистам в данной области понятно, что для любой группы, содержащей один или более заместителей, не рассматриваются варианты замены или схемы замещения, которые являются стерически невозможными, синтетически неосуществимыми и/или по существу нестабильными.
Термин алкил включает линейную и разветвленную углеводородную цепь, содержащую указанное количество атомов углерода, обычно от 1 до 20 атомов углерода, например от 1 до 8 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода. Например, С1-С6-алкил включает алкил как с линейной, так и с разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и т.п. Алкилен относится к другому подклассу алкила и включает те же остатки, что и алкил, но с двумя точками присоединения. Алкиленовые группы обычно содержат от 2 до 20 атомов углерода, например от 2 до 8 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода. Например, С0-алкилен обозначает ковалентную связь и С^алкилен обозначает метиленовую группу. При обозначении алкильного остатка, содержащего конкретное количество атомов углерода, предполагается, что он включает все геометрические изомеры, имеющие указанное количество атомов углерода, таким образом, например, термин бутил включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил;
термин пропил включает н-пропил и изопропил. Термин низший алкил относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.
Термин алкенил относится к ненасыщенной разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, образовавшуюся в результате удаления одной молекулы водорода от каждого из соседних атомов углерода исходного алкила. Группа мо- 6 024140 жет иметь цис- или транс-конфигурацию двойной связи (связей). Типичные алкенильные группы включают (но не ограничиваются указанными) этенил;
пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил; и т.п.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, согласно другим вариантам реализации изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода.
Термин циклоалкил относится к группе, представляющей собой насыщенное углеводородное кольцо, содержащее определенное количество атомов углерода, обычно от 3 до 7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также мостиковые и внутренние насыщенные кольцевые группы, такие как норборнан.
Термин алкокси относится к алкильной группе, содержащей указанное количество атомов углерода и присоединенной через кислородный мостик, такой как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси, и т.п. Алкоксигруппы обычно содержат от 1 до 6 атомов углерода и присоединяются через кислородный мостик. Термин низший алкокси относится к алкоксигруппе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.
Термин аминокарбонил относится к группе формулы -(С=О)ЫКаКь, где Ка и Кь независимо выбраны из водорода и описанных ниже возможных заместителей для замещенного амино.
Термин ацил относится к следующим группам: (алкил)-С(О)-; (циклоалкил)-С(О)-; (арил)-С(О)-; (гетероарил)-С(О)- и (гетероциклоалкил)-С(О)-, причем указанные группы присоединяются к исходной структуре через карбонильную функциональную группу и причем алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил соответствуют приведенному в настоящей заявке определению. Ацильные группы содержат указанное количество атомов углерода, причем углерод кетогруппы включен в пронумерованные атомы углерода. Например, С2-ацильная группа представляет собой ацетильную группу формулы СН3(С=О)-.
Термин алкоксикарбонил относится к группе сложного эфира формулы (алкокси)(С=О)-, которая присоединяется через углерод карбонила, причем алкоксигруппа содержит указанное количество атомов углерода. Таким образом, С1-С6-алкоксикарбонильная группа представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и присоединяющуюся через атом кислорода к карбонильному мостику.
Термин амино относится к группе -ΝΗ2.
Термин арил включает
5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензен; бициклические системы колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например нафтален, индан и тетралин; и трициклические системы колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например флуорен. Например, арил включает 5- и 6членные карбоциклические ароматические кольца, слитые с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Для таких слитых, бициклических кольцевых систем, где только одно из колец представляет собой карбоциклическое ароматическое кольцо, точка присоединения может находиться на карбоциклическом ароматическом кольце или гетероциклоалкильном кольце. Бивалентные радикалы, образованные из производных замещенного бензена и имеющие свободные валентности на атомах кольца, называются замещенными радикалами фенилена. Названия бивалентных радикалов, образованных из унивалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых заканчиваются на -ил, в результате удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, образуются путем добавления суффикса -иден к названию соответсвующего унивалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиденом. Однако термин арил не включает или не перекрывается каким-либо образом с термином гетероарил согласно приведенному ниже определению.
Следовательно, если одно или более карбоциклических ароматических колец слиты с гетероциклоалкильным ароматическим кольцом, образованная в результате система колец представляет собой гетероарил, а не арил, согласно приведенному в настоящей заявке определению.
Термин арилокси относится к группе -О-арил.
Термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод, и термин галогенированный означает фтористый, хлористый, бромистый и йодистый. Термин гетероарил включает 5-7-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода; и бициклические гетероциклоалкильные кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, и причем по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.
Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклоалкильное ароматическое кольцо, слитое с
- 7 024140
5-7-членным циклоалкильным кольцом. Для такой слитой бициклической гетероарильной кольцевой системы, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может быть на гетероароматическом кольце или циклоалкильном кольце. Когда общее число атомов δ и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются соседними атомами. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения общее число атомов δ и О в гетероарильной группе составляет не более чем 2. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения общее число атомов δ и О в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1. Примеры гетероарильных групп включают (но не ограничиваются указанными) (при нумерации атомов от точки присоединения, соответствующей приоритетному положению 1) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,3-пиразолинил, 2,4-имидазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тиадиазолинил, тетразолил, тиенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
Названия бивалентных радикалов, образовавшихся из унивалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваются на -ил, в результате удаления одного атома водорода от атома со свободной валентной связью, образуются путем добавления суффикса -иден к названию соответствующего унивалентного радикала, например пиридильная группа с двумя точками присоединения называется пиридилиден. Термин гетероарил не включает или не перекрывается с термином арил согласно приведенному выше определению.
Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, содержащие в качестве заместителя один или более оксидных (-О-) заместителей, таких как пиридинил-Л-оксиды.
Термин гетероарилокси относится к группе -О-гетероарил.
Термин гетероциклоалкил относится к единственному алифатическому кольцу, обычно содержащему от 3 до 7 атомов, включающему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, а также к комбинациям, содержащим по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают, например, (при нумерации атомов от точки присоединения, соответствующей приоритетному положению 1) 2-пирролинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил и 2,5-пиперзинил. Термин также включает морфолинильные группы, такие как 2-морфолинил и 3морфолинил (при нумерации атомов от атома кислорода, соответствующего приритетному положению 1). Термин замещенный гетероциклоалкил также включает системы колец, содержащие в качестве заместителя одну или более оксогрупп, такие как пиперидинил-Л-оксид, морфолинил-Л-оксид, 1-оксо-1тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
Термин гетероциклоалкил также включает бициклические кольцевые системы, причем ни одно из колец не является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклической системе содержит по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота.
Термин гетероциклоалкилокси относится к группе -О-гетероциклоалкил.
Термин нитро относится к группе -ΝΟ2.
Термин фосфоно относится к группе -ΡΟ3Η2.
Термин тиокарбонил относится к группе -Τ'(=Ο)δΗ.
Термин возможно замещенный тиокарбонил включает следующие группы: -0(=Ο)δ-( возможно замещенный (С1-С6)алкил), -С(=О^-(возможно замещенный арил), -С(=О^-(возможно замещенный гетероарил) и С(=О^-(возможно замещенный гетероциклоалкил).
Термин сульфанил включает следующие группы: -δ-( возможно замещенный (С1-С6)алкил), -δ(возможно замещенный арил), ^-(возможно замещенный гетероарил) и ^-(возможно замещенный гетероциклоалкил). Следовательно, термин сульфанил относится к С1-С6-алкилсульфанилу.
Термин сульфинил включает следующие группы: -δ(Ο)-Η, ^(О)-(возможно замещенный (С1С6)алкил), ^^-возможно замещенный арил), ^^-возможно замещенный гетероарил), -δ(Ο)(возможно замещенный гетероциклоалкил) и ^^^(возможно замещенный амино).
Термин сульфонил включает следующие группы: -δ(Ο2)-Η, ^^^(возможно замещенный (С1С6)алкил), ^^^(возможно замещенный арил), ^^^(возможно замещенный гетероарил), -δ(Ο2)(возможно замещенный гетероциклоалкил) ^^^(возможно замещенный алкокси), ^^^(возможно замещенный арилокси), ^^^(возможно замещенный гетероарилокси), ^^^(возможно замещенный гетероциклилокси) и ^^^(возможно замещенный амино).
Термин замещенный при использовании в настоящей заявке означает, что любой один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещен заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышается. Если заместитель представляет собой оксогруппу (т.е., =Ο), то замещаются 2 водорода при обозначенном атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений или промежеточным соединеням, используемым в процессах синтеза. Стабильное соединение или стабильная структура представляет собой соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы перенести процесс изоляции из реакционной смеси и по- 8 024140 следующий процесс его получения в виде агента, имеющего по меньшей мере практическое применение. Если иное не оговорено, заместители указываются в основной структуре. Например, необходимо понимать, что когда (циклоалкил)алкил упоминается как возможный заместитель, место присоединения указанного заместителя к основной структуре находится в алкильной части.
Термин замещенный при использовании по отношению к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу и гетероарилу (включая дигидробензоксазинил, дигидрохиноксалинил, дигидробензодиазолил, дигидроиндолил, пиримидинил, хинолинил, индазолил, индолил, бензоимидазолил, бензотиозолил, бензотриазолил, хиноксалинил, хиназолинил, морфолинил, азетидинил, пирролидинил, оксанил, пиридинил, оксазолил, пиперазинил и пирадазинил, но не ограничиваясь указанными), если иное специально не указано, относится соответственно к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу и гетероарилу (включая дигидробензоксазинил, дигидрохиноксалинил, дигидробензодиазолил, дигидроиндолил, пиримидинил, хинолинил, индазолил, индолил, бензоимидазолил, бензотиозолил, бензотриазолил, хиноксалинил, хиназолинил, морфолинил, азетидинил, пирролидинил, оксанил, пиридинил, оксазолил, пиперазинил и пирадазинил, но не ограничиваясь указанными), где один или более (например, до 5, например, до 3) атомов водорода замещены группой, независимо выбранной из -Ка, -ОКЬ, -О(С1-С2 алкил)О- (например, метилендиокси), -8КЬ, гуанидина, гуанидина, в котором один или более атомов водорода замещены группой низшего алкила, -НКЬКС, галогена, циано, оксо (в качестве заместителя для гетероциклоалкила), нитро, -СОКЬ, -СО2КЬ, -СОМККС, -ОСОКЬ, -ОСО2Ка, -ОСОМКК. -МКСОК , -МКССО2Ка, -МКСОМКК. -8ОКК -8О2Ка, -8О2МКЬКС и -МКС8О2Ка, где Ка выбран из возможно замещенного С1-С6-алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероциклоалкила и возможно замещенного гетероарила;
Кь выбран из Н, возможно замещенного С1-С6-алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
КС выбран из водорода и возможно замещенного С1 -С4-алкила или
Кь и КС вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенную гетероциклоалкильную группу; и при этом каждая возможно замещенная группа является незамещенной или независимо содержит один или более, например один, два или три, заместителя, независимо выбранных из следующих: С1-С4-алкил, С3С6-циклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С4-алкил-, гетероарил-С1-С4-алкил-, С1-С4-галогеналкил-, -ОС1-С4алкил, -ОС1-С4-алкилфенил, -С1-С4-алкил-ОН, -С1-С4-алкил-О-С1-С4-алкил, -ОС1-С4-галогеналкил, галоген, -ОН, -ΝΗ2, -С1-С4-алкил-МН2, -М(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил), -МН(С1-С4-алкил), -М(С1-С4-алкил)(С1-С4алкилфенил), -МН(С1-С4-алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -СО2Н, -С(О)ОС1-С4-алкил, -СОМ(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил), -СОМН(С1-С4-алкил), -СОМН2, -МНС(О)(С1-С4-алкил), -МНС(О)(фенил), -М(С1-С4-алкил)С(О)(С1-С4-алкил), -М(С1-С4-алкил)С(О)(фенил), -С(О)С1-С4-алкил, -С(О)С1С4-фенил, -С(О)С1-С4-галогеналкил, -ОС(О)С1-С4-алкил, -8О2(С1-С4-алкил), -8О2(фенил), -8О2(С1-С4галогеналкил), -8О2МН2, -8О2МН(С1-С4-алкил), -8О2МН(фенил), -МН8О2(С1-С4-алкил), -МН8О2(фенил) и -МН8О2(С1 -С4-галогеналкил).
Термин замещенный ацил относится к следующим группам: (замещенный алкил)-С(О)-; (замещенный циклоалкил)-С(О)-; (замещенный арил)-С(О)-; (замещенный гетероарил)-С(О)- и (замещенный гетероциклоалкил)-С(О)-, причем указанные группы присоединены к исходной структуре через карбонильную функциональную группу, и причем замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил соответствуют приведенному в настоящей заявке определению.
Термин замещенный алкокси относится к алкоксигруппе, в которой алкильная часть является замещенной (т.е., -О-(замещенному алкилу)), где замещенный алкил соответствует приведенному в настоящей заявке определению.
Термин замещенный алкоксикарбонил относится к группе (замещенный алкил)-О-С(О)-, причем указанные группы присоединены к исходной структуре через карбонильную функциональную группу, и причем замещенный алкил соответствует приведенному в настоящей заявке определению.
Термин замещенный арилокси относится к арилокси причем арильная составляющая представляет собой замещенный (т.е., -О-(замещенный арил)), причем замещенный арил соответствует описанию, приведенному в настоящей заявке.
Термин замещенный гетероарилокси относится к гетероарилокси, арильная часть которого является замещенной (т.е., -О-(замещенному гетероарилу)), причем замещенный гетероарил соответствует приведенному в настоящей заявке определению.
Термин замещенный циклоалкилокси относится к циклоалкилокси, циклоалкильная часть которого является замещенной (т.е., -О-(замещенному циклоалкилу)), причем замещенный циклоалкил соответствует приведенному в настоящей заявке определению.
Термин замещенный гетероциклоалкилокси относится к гетероциклоалкилокси, алкильная часть которого является замещененной (т.е., -О-(замещенному гетероциклоалкилу)), причем замещенный гетероциклоалкил соответствует приведенному в настоящей заявке определению.
Термин замещенный амино относится к группе -МНК'1 или -ΝΚ'κ', где каждый К'1 независимо выбран из гидрокси, возможно замещенного алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно заме- 9 024140 щенного ацила, аминокарбонила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного гетероциклоалкила, алкоксикарбонила, сульфинила и сульфонила, при условии, что только один из К0 представляет собой гидроксил, и где замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил относятся соответственно к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу, и гетероарилу, один или более (например, до 5, например, до 3) атомов водорода которых замещены заместителем, независимо выбранным из следующих:
-Ка, -ОКЬ, -О(С1-С2 алкил)О- (например, метилендиокси-), -8К1’, гуанидин, гуанидин, один или более атомов водорода которого замещены группой низшего алкила, -№КЬКС, галоген, циано, нитро, -СОКЬ,
Ьпс
-СО2К, -СОМК КС, -ОСОК, -ОСО2К, -ОСОЫКК, -МКСОК\ -\КСО2К, -ЫКСОНЮК, -8ОКа, -8О2Ка, -8О2МКьКс и -МКС8О2Ка, где Ка выбран из возможно замещенного С1-С6-алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
Кь выбран из Н, возможно замещенного С1-С6-алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
КС выбран из водорода и возможно замещенного С1-С4-алкила;
Кь и КС вместе с атомом азаота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенную гетероциклоалкильную группу;
где каждая возможно замещенная группа является незамещенной или независимо содержащей один или более, например, один, два или три, заместителей, независимо выбранных из следующих: С1-С4алкил, арил, гетероарил, арил-С1-С4-алкил-, гетероарил-С1-С4-алкил-, С1-С4-галогеналкил-, -ОС1-С4алкил, -ОС1-С4-алкилфенил, -С1-С4-алкил-ОН, -ОС1-С4-галогеналкил, галоген, -ОН, -ΝΗ2, -С1-С4-алкилΝΗ2, -М(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил), -МН(С1-С4-алкил), -М(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкилфенил), -МН(С1-С4алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -СО2Н, -С(О)ОС1-С4-алкил, -СОМ(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил), -СОМН(С1-С4-алкил), -СоМН2, -МНС(О)(С1-С4-алкил),
-МНС(О)(фенил), -М(С1-С4-алкил)С(О)(С1-С4-алкил), -М(С1-С4-алкил)С(О)(фенил), -С(О)С1-С4-алкил, -С(О)С1-С4-фенил, -С(О)С1-С4-галогеналкил, -ОС(О)С1-С4-алкил, -8О2(С1-С4-алкил), -8О2(фенил), -8О2(С1-С4-галогеналкил), -8О2МН2, -8О2МН(С1-С4-алкил), -8О2МН(фенил), -МН8О2(С1-С4-алкил),
-МН8О2(фенил) и -МН8О2(С1-С4-галогеналкил);
где возможно замещенный ацил, аминокарбонил, алкоксикарбонил, сульфинил и сульфонил соответствуют приведенным в настоящей заявке определениям.
Термин замещенный амино также относится к Ν-оксидным группам -МНК'1 и ΝΚ'Κ'1 согласно приведенным выше определениям. Ν-оксиды могут быть получены путем обработки соответствующей аминогруппы, например, пероксидом водорода или м-хлорпероксибензойной кислотой. Специалистам в данной области техники известны условия реакции для проведения Ν-окисления.
Описанные в настоящей заявке соединения могут включать оптические изомеры, рацематы и другие смеси указанных соединений, но не ограничиваются ими. В указанных случаях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметрического синтеза или путем расщепления рацематов. Расщепление рацематов может осуществляться, например, с помощью стандартных способов, таких как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Кроме того, указанные соединения включают Ζ-и Е- формы (или цис- и трансформы) соединений с углерод-углеродными двойными связями. В случаях, когда описанные в настоящей заявке соединения могут существовать в различных таутомерных формах, указанные химические соединения включают все таутомерные формы. Такие соединения также включают кристаллические формы, включая полиморфы и клатраты.
Соединения формулы I также включают кристаллические и аморфные формы указанных соединений, включая, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы указанных соединений, а также смеси указанных форм. Термины кристаллическая форма, полиморф и новая форма при использовании в настоящей заявке могут быть взаимозаменяемыми и включают все кристаллические и аморфные формы соединения, включая, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы, а также смеси указанных соединений, за исключением ссылок на контретную кристаллическую или аморфную форму. Соединения формулы I также включают фармацевтически приемлемые формы перечисленных соединений, включая хелаты, нековалентные комплексы, пролекарственные формы и их смеси.
Химические соединения включают (но не ограничиваются указанными) соединения, описанные в настоящей заявке и все фармацевтически приемлемые формы указанных соединений. Следовательно, термины химическое соединение и химические соединения также включают фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли включают (но не ограничиваются указанными) соли, образованные с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат, и подобные соли;
- 10 024140 а также соли, образованные с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС- (СН2)П-СООН, где η равен 0-4, и подобные соли. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают (но не ограничиваются указанными) натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, в тех случаях, когда соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой соль присоединения кислоты, свободное основание может быть получено путем ощелачивания раствора кислой соли. Напротив, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности, фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии со стандартными способами получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалистам в данной области известны различные синтетические методы, которые могут использоваться для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Как отмечено выше, соединения формулы I также включают пролекарственные формы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пролекарственные формы, описанные в настоящей заявке, включают любое соединение, которое превращается в соединение формулы I при введении пациенту, например, в результате метаболических процессов. Примеры пролекарственных форм включают производные функциональных групп, например группы карбоновой кислоты, в соединениях формулы I. Типичные пролекарственные формы, являющиеся производными группы карбоновой кислоты, включают (но не ограничиваются указанными) сложные эфиры кабоновых кислот, такие как алкиловые эфиры, гидроксиалкиловые эфиры, арилалкиловые эфиры и арилоксиалкиловые эфиры.
Сольват образуется в результате взаимодействия растворителя и соединения. Термин соединение включает сольваты соединений. Подобным образом, термин соли включает сольваты солей. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, включая моногидраты и полугидраты.
Хелат образуется в результате взаимодействия соединения с ионами металла по двум (или более) точкам. Термин соединение включает хелаты соединений. Подобным образом, термин соли включает хелаты солей.
Нековалентный комплекс образуется в результате взаимодействия соединения и другой молекулы, причем ковалентная связь не формируется между соединением и указанной молекулой. Например, комплексообразование может быть опосредовано ван-дер-ваальсовым взаимодействием, водородными связями и электростатическими взаимодействиями (также называемыми ионной связью). Термин соединение включает указанные нековалентные комплексы.
Термин водородная связь относится к форме связи между электроотрицательным атомом (также известным как акцептор водородной связи) и атомом водорода, связанным с другим, относительно электроотрицательным атомом (также известным как донор водородной связи). Подходящие донор и акцепторы водородной связи хорошо известны в области медицинской химии (С. С. РипсШс1 апб А. Ь. МсС1е11ап, ТЬе Нубгодеп Вопб, Ртеешап, §ап Ртапс18со, 1960; К. Тау1ог апб О. Кеппагб, Нубгодеп Вопб СеошеЬу ίη Огдашс Сту81ак, АссоиШз о! СЬешюа1 КекеатсЬ, 17, рр. 320-326 (1984)).
Акцептор водородной связи относится к группе, включающей кислород или азот, в частности кислород или азот, который является §р2-гибридизованным, кислород эфира или кислород сульфоксида или Ν-оксида.
Термин донор водородной связи относится к кислороду, азоту или углероду в гетероароматическом кольце, который связан с содержащей водород группой, включающей атом азота в кольце, или гетероарильной группой, содержащей атом азота в кольце.
Используемые в настоящей заявке термины группа, радикал или фрагмент являются синонимами и направлены на указание функциональных групп или фрагментов молекул, способных присоединяться к связи или другим фрагментам молекул.
Термин активный агент используется для обозначения химического соединения, которое проявляет биологическую активность. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения активный агент представляет собой соединение, имеющее фармацевтическую полезность. Например, активный агент может представлять собой противораковое терапевтическое средство.
Термин терапевтически эффективное количество описанного в настоящей заявке химического соединения означает количество, достаточное для обеспечения терапевтического благоприятного эффекта, такого как ослабление симптомов, замедление прогрессирования заболевания или предупреждение развития заболевания при введении пациенту, представляющему собой человека или представляющему собой не человека, например, терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для ослабления симптомов заболевания, чувствительного к подавлению активности §ук-киназы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для ослабления симптомов рака, симптомов аллергического заболевания, симптомов аутоиммунного и/или воспалительного заболевания или симптомов
- 11 024140 острой воспалительной реакции. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для снижения количества выявляемых раковых клеток в организме, выявляемого снижения или остановки роста раковой опухоли. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения раковой опухоли. В некоторых случаях у пациента, страдающего раком, могут не проявляться симптомы заболевания. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество химического соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения значительного повышения или для значительного снижения количества выявляемых раковых клеток или маркеров рака в крови, сыворотке или тканях пациента. Согласно описанным в настоящей заявке способам лечения аллергических заболеваний и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и/или острых воспалительных реакций терапевтически эффективное количество может также представлять собой количество, достаточное при введении пациенту для выявляемого замедления прогрессирования заболевания или предотвращения проявления симптомов аллергического заболевания и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания и/или острой воспалительной реакции у пациента, получающего лечение указанным химическое соединение. Согласно некоторым описанным в настоящей заявке способам лечения аллергических заболеваний и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и/или острых воспалительных реакций терапевтически эффективное количество может также представлять собой количество, достаточное для выявляемого снижения количества маркерного белка или типа клеток в крови или сыворотке пациента. Например, согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество химического соединения, описанного в настоящей заявке, достаточное для значительного снижения активности В-клеток. Согласно другому примеру в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество химического соединения, описанного в настоящей заявке, достаточное для значительного снижения количества В-клеток. Согласно другому примеру в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество химического соединения, описанного в настоящей заявке, достаточное для снижения уровня антител против ацетилхолиновых рецепторов в крови пациента, страдающего миастенией гравис.
Термин подавление относится к значительному снижению исходного уровня биологической активности или процесса. Подавление активности тирозинкиназы §ук относится к непосредственному или опосредованному снижению активности §ук-киназы в ответ на присутствие по меньшей мере одного описанного в настоящей заявке химического соединения по сравнению с активностью §ук-киназы в отсутствие указанного по меньшей мере одного химического соединения. Снижение активности может происходить в результате непосредственного взаимодействия соединения с тирозинкиназой §ук или в результате взаимодействия описанного в настоящей заявке химического соединения (соединений) с одним или более другими факторами, которые в свою очередь влияют на активность тирозинкиназы §ук. Например, присутствие указанного химического соединения (соединений) может снижать активность тирозинкиназы §ук путем непосредственного связывания с 8ук-киназой, путем стимуляции (непосредственной или опосредованной) другого фактора для снижения активности тирозинкиназы §ук или путем снижения (непосредственно или опосредованно) количества тирозинкиназы §ук, присутствующего в клетке или организме.
Подавление активности тирозинкиназы §ук также относится к выявляемому подавлению активности §ук-киназы в стандартном биохимическом анализе активности §ук, таком как анализ гидролиза АТФ, описанный ниже. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение, описанное в настоящей заявке, имеет значение 1С50, меньше или равное 1 мкмоль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение имеет значение 1С50, меньшее или равное меньше чем 100 нмоль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение характеризуется значением 1С50, меньшим или равным 10 нмоль.
Термин подавление В-клеточной активности относится к непосредственному или опосредованному снижению В-клеточной активности в ответ на присутствие по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящей заявке, по сравнению с В-клеточной активностью в отсутствии указанного по меньшей мере одного химического соединения. Снижение активности может происходить в результате непосредственного взаимодействия соединения с §ук-киназой или с одним или более другими факторами, которые в свою очередь влияют на В-клеточную активность.
Подавление В-клеточной активности также относится к выявляемому подавлению экспрессии СО86 в стандартом анализе, таком как анализ, описанный ниже.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение, описанное в настоящей заявке, характеризуется значением 1С50, меньшим или равным 10 мкмоль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение характеризуется значением 1С50, меньшим или равным менее чем 1 мкмоль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение характеризуется значением 1С50, меньшим или равным 500 нмоль.
Термин В-клеточная активность также включает активацию, перераспределение, реорганизацию
- 12 024140 или кэппинг одного или более из различных В-клеточных мембранных рецепторов или мембрансвязанных иммуноглобулинов, например иммуноглобулинов 1дМ, 1дС и 1§И. Большинство В-клеток также содержит мембранный рецептор для Ре-фрагмента 1дС в виде комплексов антиген-антитело или агрегированного 1дС. В-клетки также содержат мембранные рецепторы для активированных компонентов комплемента, например, С3Ь, С3б. С4 и С1с|. Эти различные мембранные рецепторы и мембранносвязанные иммуноглобулины обладают мембранной подвижностью, и возможно их перераспределение и кэппинг, который может инициировать передачу сигнала.
В-клеточная активность также относится к синтезу или получению антител, или иммуноглобулинов. Иммуноглобулины синтезируются группами В-клеток и имеют общие структурные особенности и одинаковые структурные единицы. Пять классов иммуноглобулинов, т.е. 1дС, 1дА, 1дМ, 1§И, и 1дЕ, распознаются на основе структурных отличий их тяжелых цепей, включая аминокислотную последовательность и длину полипептидной цепи. Антитела к конкретному антигену могут относиться ко всем или некоторым классам иммуноглобулинов, или же могут ограничиваться единственным классом или подклассом иммуноглобулинов. Аутоантитела, или аутоиммунные антитела, также могут принадлежать к одному или нескольким классам иммуноглобулинов. Например, ревматоидные факторы (антитела к 1§С) наиболее часто определяются как иммуноглобулины 1дМ, но могут также представлять собой 1дС или 1§А.
Кроме того, В-клеточная активность также относится к ряду событий, приводящих к клональной экспансии В-клеток (пролиферации) из В-лимфоцитов-предшественников и дифференцировке в синтезирующие антитела плазматические клетки, которая происходит при связывании антигена и поступлении цитокиновых сигналов от других клеток.
Подавление пролиферации В-клеток относится к подавлению пролиферации аномальных Вклеток, таких как раковые В-клетки, например В-клеточной лимфомы, и/или подавлению нормальных здоровых В-клеток. Термин подавление пролиферации В-клеток относится к любому значительному снижению количества В-клеток, либо ίη νίίτο, либо ίη νίνο. Таким образом, подавление пролиферации Вклеток ίη νίίτο представляет собой любое значительное снижение количества В-клеток ίη νίίτο в образце, подвергавшемся взаимодействию по меньшей мере с одним химическим соединением, описанным в настоящей заявке, по сравнению с эквивалентным образцом, не подвергавшимся взаимодействию с указанным химическим соединением (соединениями).
Подавление пролиферации В-клеток также относится к выявляемому подавлению пролиферации Вклеток в стандартном анализе пролиферации В-клеток, основанном на включении тимидина, таком как анализ, описанный в настоящей заявке. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение характеризуется значением 1С50, меньшим или равным 10 мкмоль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение характеризуется значением 1С50, меньшим или равным меньше чем 1 мкмоль. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химическое соединение характеризуется значением 1С50, меньшим или равным 500 нмоль.
Термин аллергия или аллергическое заболевание относится к приобретенной гиперчувствительности к веществу (аллергену). Аллергические заболевания включают экзему, аллергический ринит или насморк, сенную лихорадку, бронхиальную астму, аллергическую сыпь (крапивницу) и пищевые аллергии и другие атопические состояния.
Термин астма относится к расстройству дыхательной системы, характеризующемуся воспалением, сужением воздухоносных путей и повышением реактивности воздухоносных путей при взаимодействии с вдыхаемыми агентами. Астма часто, хотя и не обязательно, связана с атопическими или аллергическими симптомами.
Термин значительный относится к любому выявляемому изменению, которое является статистически достоверным в стандартном параметрическом тесте статистической достоверности, таком как критерий Стьюдента, где р < 0,05.
Заболевание, чувствительное к подавлению активности §ук-киназы представляет собой заболевание, при котором подавление активности тирозинкиназы §ук обеспечивает благоприятный терапевтический эффект, такой как облегчение симптомов, снижение прогрессирования заболевания, предотвращение или задержка развития заболевания или подавление абберантной активности определенных клеточных типов (моноцитов, В-клеток и тучных клеток).
Термин проведение лечения или лечение относится к любому лечению заболевания у пациента, направленному на:
a) предотвращение заболевания, то есть препятствие развитию клинических симптомов заболевания;
b) подавление заболевания;
c) замедление или сдерживание развития клинических симптомов и/или
ά) облегчение заболевания, то есть, обеспечение регрессии клинических симптомов.
Термин пациент относится к животному, например млекопитающему, которое является или предполагается объектом лечения, наблюдения или исследования. Способы, описанные в настоящей заявке, терапевтически применимы к людям, и также могут применяться в ветеринарии. Согласно некоторым
- 13 024140 вариантам реализации изобретения пациент представляет собой млекопитающее;
согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент представляет собой человека; согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент представляет собой кошку или собаку.
Предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы I
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, причем
Κι представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, карбокси, циано, циклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, циклоалкилокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из ацила, галогена, возможно замещенного амино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну, две или три галогеновые группы, возможно замещенного амино, возможно замещенного гетероциклоалкила и оксо, гетероциклоалкилокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, возможно замещенного амино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну, две или три галогеновые группы, возможно замещенного амино, возможно замещенного гетероциклоалкила и оксо, гетероарила, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя галоген, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, -ί''(ϋ)ΝΚ(Κ-. где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, -§(Ο)2ΝΚ<5Κ7, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где Кб и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, при условии, что по меньшей мере один из Кб и К7 не является водородом, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, возможно замещенного аминокарбонила, возможно замещенного амино, карбокси, аминокарбонила и гетероциклоалкила, гетероарилокси, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, галогена, трифторметила, возможно замещенного амино и гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя низший алкил; или
К| представляет собой где А выбран из арильной, циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, каждая из которых содержит от 5 до 7 атомов в кольце, включая атомы, общие с 6-членным ароматическим кольцом, и каждая из которых возможно содержит заместители;
К2 выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
К3 выбран из водорода, низшего алкила и галогена;
Кд выбран из водорода и низшего алкила; и
К5 представляет собой водород, при условии, что если К3 и К4 представляют собой водород и К! представляет собой 3-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил, 4-(морфолин-4-ил)фенил, 3,4диэтоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(3-оксопиперазин-1ил)фенил, 4-(морфолин-4-ил)фенил, 3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил, 3-метокси-4-метилфенил, 4метокси-3-метилфенил, 2-(диметиламино)этокси-3-метоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил или 4- 14 024140 этокси-3-метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(ΟΘ)ΝΗΚ6, где Кб представляет собой возможно замещенный арил;
если К3 и К4 представляют собой водород и К! представляет собой 3,4-диметоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя 5-(СΟ)NΚ8Κ9, где К8 и К9 вместе образуют возможно замещенный гетероциклоалкил или возможно замещенный гетероарил, или где К8 представляет собой водород, метил или этил, и
К9 представляет собой водород, возможно замещенный арил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный алкил или возможно замещенный 10 гетероарил, причем указанный фенил также возможно содержит в качестве заместителя группу, выбранную из метила, метокси и галогена, или -(ЗΟ2)NΗΚ10, где К10 представляет собой возможно замещенный фенил;
если К3 и К1 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-(морфолин-4-ил)фенил, то К2 не является пиридинилом, 2-фторфенилом, бензо[й][1,3]диоксолилом, 2-метоксифенилом, 2,бдиметоксифенилом, 3-ацетамидофенилом, 3-карбоксифенилом, 2-(гидроксиметил)фенилом, фуранилом или 3-(гидроксиэтилкарбамоил)фенилом;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой хлорфенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя пиперидин-1-ил-20 карбонил или NΗ(СΟ)NΗΚ12, где К12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя трифторметил или один или более галогенов;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя возможно замещенный пиперазинил, то К2 не является 3-аминофенилом;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-хлорфенил, то К2 не является 4-карбоксифенилом, 3-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом или 4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом;
и если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-(2-гидроксиэтил)фенил или 4-(гидроксиэтил)фенил, то К2 не является 2-метоксифенилом или 2-фторфенилом;
если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-[(4-этилпиперазин-1ил)метил]фенил или 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО^К8К9, где К8 представляет собой водород и К9 представляет собой водород, метил или возможно замещенный арил, причем указанный фенил возможно также содержит в качестве заместителя группу, представляющую собой метил;
если К3 и К4 представляют собой водород и К2 представляет собой 4-карбамоилфенил, то К1 не является 4-(гидроксиметил)фенилом, 3-(1-гидроксиэтил)фенилом, 4-(1Н-имидазол-2-ил)-3-метилфенилом, 3 -метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенилом, 3 -метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенилом, 4-[2-(диметиламино)этокси]-3-метоксифенилом, 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксифенилом, 3-метокси-4-(пропан-2-илокси)фенилом, 3-метокси-4-пропоксифенилом, 4-(пропилкарбамоил)фенилом, 4-этокси-3-метоксифенилом, 4-(1Н-имидазол-2-ил)фенилом, 3-метокси-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенилом, если К3 и К4 представляют собой водород и К2 представляет собой пиридин-3-ил, содержащий в качестве заместителя карбамоил, то К1 не является 3,4-диметоксифенилом, если К3 и К4 представляют собой водород и К1 представляет собой 4-этокси-3-метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя метил и дополнительно содержащим в качестве заместителя -(СО)NΚ8Κ9, где К8 представляет собой водород, и К9 представляет собой 4-(метилкарбамоил)фенил, и при этом дополнительно К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -№НС(О)Кц, где К11 представляет собой возможно замещенный арил. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К3 выбран из водорода, метила, этила и хлора. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К3 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К4 выбран из водорода и метила. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К4 представляет собой водород.
Также предложен по меньшей мере один химический проукт, выбранный из соединений формулы I
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, причем
К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, карбокси, циклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси,
- 15 024140 низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, возможно замещенный амино и оксо, гетероарила, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя галоген, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, -Ο(Θ)ΝΚ6Κ7, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси,
-δ(Θ)2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, при условии, что по меньшей мере один из К6 и К7 не является водородом, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, возможно замещенного амино, карбокси, аминокарбонила и гетероциклоалкила, гетероарилокси, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, галогена, трифторметила, возможно замещенного амино и гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя низший алкил; или
Κι представляет собой - у'- '? , где А выбран из арильной, циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, каждая из которых содержит от 5 до 7 атомов в кольце, включая атомы, общие с 6членным ароматическим кольцом, и каждая из которых возможно зсодержит заместители;
К2 выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
К3 представляет собой водород;
Кд представляет собой водород;
К5 представляет собой водород, при условии, что если Κι представляет собой 3-метокси-4-метилфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-(диметиламино)этокси-3-метоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил или 4-этокси-3-метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО)ЫНК6, где К6 представляет собой возможно замещенный арил;
если К! представляет собой 3,4-диметоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО)МК8К8, где К8 и К9 вместе образуют возможно замещенный гетероциклоалкил или возможно замещенный гетероарил, или где К8 представляет собой водород и К9 представляет собой возможно замещенный арил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный алкил или возможно замещенный гетероарил, или -(δΟ^ΝΗ^ο, где К10 представляет собой возможно замещенный фенил;
если К1 представляет собой 4-(морфолин-4-ил)фенил, то К2 не является пиридинилом, 2-фторфенилом, бензо[й][1,3]диоксолилом, 2-метоксифенилом, 2,6-диметоксифенилом, 3-ацетамидофенилом, 3карбоксифенилом, 2-(гидроксиметил)фенилом, не фуранил или 3-(гидроксиэтилкарбамоил)фенилом;
если К1 представляет собой хлорфенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя пиперидин-1-ил-карбонил или МН(СО)МК12, где К12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя трифторметил или один или более галогенов;
если К1 представляет собой возможно замещенный пиперазинил, то К2 не является 3-аминофенилом;
если К1 представляет собой 4-хлорфенил, то К2 не является 4-карбоксифенилом, 3-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом или 4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом;
и если К1 представляет собой 4-(2-гидроксиэтил)фенил или 4-(гидроксиэтил)фенил, то К2 не является 2-метоксифенилом или 2-фторфенилом;
и при этом дополнительно К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя ®НС(О)Кц. где К11 представляет собой возможно замещенный арил.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, карбокси, циклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, возможно замещенный амино и оксо, гетероарила, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила,
- 16 024140 содержащего в качестве заместителя галоген, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, -С(О)ИКбК7, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где Кб и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, -8(О)2ККбК7, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, или где Кб и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, при условии, что по меньшей мере один из Кб и К7 не является водородом, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, возможно замещенного амино, карбокси, аминокарбонила и гетероциклоалкила, гетероарилокси, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, галогена, трифторметила, возможно замещенного амино и гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя низший алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, и возможно замещенного амино, низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, трифторметила, возможно замещенного амино и гетероциклоалкила и -С(О)ККбК7, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, циклоалкила, арила гетероарила и гетероциклоалкила, или где Кб и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3 -7-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкила и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или двегруппы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, низшего алкила и низшегоалкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или двегруппы, выбранные из гидрокси и низшего алкокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну или две группы,выбранные из гидрокси, низшего алкокси, трифторметила, возможнозамещенного амино и гетероциклоалкила. Также предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы I
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, причем К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси,циклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила,амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя галоген, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси,низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или двегруппы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и возможно замещенного амино, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы,выбранные из гидрокси, низшего алкокси, галогена, трифторметила ивозможно замещенного амино; или
- 17 024140 (λΟιК1 представляет собой ' , где А выбран из арильной, циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, каждая из которых содержит от 5 до 7 атомов в кольце, включая атомы, общие с 6-членным ароматическим кольцом, и каждая из которых возможно содержит заместители;
К2 выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород;
и К5 представляет собой водород, при условии, что если К1 представляет собой 3-метокси-4метилфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-(диметиламино)этокси-3-метоксифенил, 3-этокси-4метоксифенил или 4-этокси-3-метоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СΟ)NΗΚ6, где К6 представляет собой возможно замещенный арил;
если К1 представляет собой 3,4-диметоксифенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -(СО)МК8К9, где К8 и К9 вместе образуют возможно замещенный гетероциклоалкил или возможно замещенный гетероарил, или где К8 представляет собой водород, и К9 представляет собой возможно замещенный арил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный алкил или возможно замещенный гетероарил, или -(δΟ^ΝΗΡ^ο, где К10 представляет собой возможно замещенный фенил;
если К1 представляет собой 4-(морфолин-4-ил)фенил, то К2 не является пиридинилом, 2-фторфенилом, бензо[б][1,3]диоксолилом, 2-метоксифенилом, 2,6-диметоксифенилом, 3-ацетамидофенилом, 3карбоксифенилом, 2-(гидроксиметил)фенилом, фуранилом или 3-(гидроксиэтилкарбамоил)фенилом;
если К1 представляет собой хлорфенил, то К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя пиперидин-1-ил-карбонил или МН(СО)МК12, где К12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя трифторметил или один или более галогенов;
если К1 представляет собой возможно замещенный пиперазинил, то К2 не является 3-аминофенилом;
если К1 представляет собой 4-хлорфенил, то К2 не является 4-карбоксифенилом, 3-(2(диметиламино)этилкарбамоил)фенилом или 4-(2- (диметиламино)этилкарбамоил)фенилом;
и если К1 представляет собой 4-(2-гидроксиэтил)фенил или 4-(гидроксиэтил)фенил, то К2 не является 2-метоксифенилом или 2-фторфенилом;
и при этом дополнительно К2 не является фенилом, содержащим в качестве заместителя -МНС(О)Кп, где К11 представляет собой возможно замещенный арил. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из галогена, гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и возможно замещенного амино, или
К1 представляет собой ~ Ύ где А выбран из арильной, циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, каждая из которых содержит от 5 до 7 атомов в кольце, включая атомы, общие с 6-членным ароматическим кольцом, и каждая из которых возможно содержит заместители. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, амино, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, низшего алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя низший алкокси, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси и возможно замещенного амино, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, трифторметила и возможно замещенного амино. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, низшего алкокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси, трифторметила и возможно замещенного амино. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 выбран из (1гидроксициклобутил)фенила, (1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенила, (2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)фенила, (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенила, (2-гидрокси-2-метилпропокси)-3 метоксифенила, (2-гидроксиэтил)(метил)амино)-3 -метоксифенила, (2-метоксиэтил)(метил)амино)-3 метоксифенила, (1-гидроксиэтил)фенила, 3,4-диметоксифенила, 3-метоксифенила, 4-этокси-3-метоксифенила, 4-гидроксиметил-3-метоксифенила, 3-гидроксиметил-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метоксифенила, 4-(диметиламино)пропокси-3-метоксифенила, 4-гидроксипропокси-3-метоксифенила, 4-(2- 18 024140 гидрокси-1,1-диметилэтил)фенила, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенила, 4-метокси-3-(пирролидин-1ил)фенила, 3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)фенила, 3-метокси-4-(пропан-2-илокси)фенила, 3-метокси-4(морфолин-4-ил)фенила, 4-(пирролидин-1-ил)фенила, 4-(3-гидроксипирролидинил)фенила, 4-(4-гидроксипиперидинил)-3-метоксифенила, 4-(3-гидроксиазетидинил)-3-метоксифенила, 4-(3-гидроксипирролидинил)-3-метоксифенила, 4-(2- метоксипропан-2-ил)фенила, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3метоксифенила, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенила, 4-(3-гидрокси-3-метилпиперидинил)фенила и 3гидроксиметилфенила.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К! представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, низшего алкокси, возможно содержащего в качестве заместителя возможно замещенный амино, и низшего алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и возможно замещенного амино. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и низшего алкила, низшего алкокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, низшего алкокси и возможно замещенного амино. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси, гетероциклоалкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси и низшего алкила, низшего алкокси, и низшего алкила, содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из гидрокси и низшего алкокси. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 выбран из (1-гидроксиэтил)фенила, 3,4-диметоксифенила, 3-метоксифенила,
4-этокси-3-метоксифенила, 4-гидроксиметил-3-метоксифенила, 3-гидроксиметил-4-метоксифенила, 2фтор-4-метоксифенила, 4-(диметиламино)пропокси-3 -метоксифенила, 4-гидроксипропокси-3 метоксифенила, 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенила, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенила, 4-метокси-3(пирролидин-1 -ил)фенила, 3 -метокси-4-(пирролидин-1 -ил)фенила, 3 -метокси-4-(пропан-2илокси)фенила, 3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенила, 4-(пирролидин-1-ил)фенила, 4-(3-гидроксипирролидинил)фенила, 4-(4-гидроксипиперидинил)-3-метоксифенила, 4-(3-гидроксиазетидинил)-3метоксифенила, 4-(3-гидроксипирролидинил)-3-метоксифенила, 4-(2-метоксипропан-2-ил)фенила, 4-(4этилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенила, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенила, 4-(3-гидрокси-3-метилпиперидинил)фенила и 3- гидроксиметилфенила.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К1 представляет собой
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения А представляет собой возможно замещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О и Ν. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения гетероциклоалкильная группа содержит в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из низшего алкила и оксо. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения гетероатом Ν содержит в качестве заместителя низший алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К! выбран из 3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ила, 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-ила, 5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-ила, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-он-6-ила и 2,3-дигидро-1Н-индол-2-он-5-ила.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из возможно замещенного гетероарила;
дигидробензоксазинила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из низшего алкила, галогена и оксо, дигидрохиноксалинила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из низшего алкила и оксо;
дигидробензодиазолила, возможно содержащего в качестве заместителя оксо;
дигидроиндолила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из низшего алкила и оксо, и фенила, содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из возможно замещенного алкила, циано, нитро, низшего алкокси, галогена, сульфонила, возможно замещенного амино и возможно замещенного гетероарила. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из возможно замещенного пиридинила, пиримидинила, тиофенила, хинолинила, возможно содержащего в качестве заместителя амино, индазолила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из карбамоила, галогена, низшего алкила и амино, индолила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила, карбамоила, бензоимидазолила, возможно содержащего в качестве заместителя метил или амино, бензотиозолила, возможно содержащего в качестве заместителя низший алкил, бензоксазолила,
- 19 024140 бензотриазолила, хиноксалинила, возможно содержащего в качестве заместителя амино, хиназолинила, возможно содержащего в качестве заместителя амино, дигидробензоксазинила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из метила, галогена и оксо, 1Н-пирроло[3,2Ь]пиридинила, дигидробензоксазинила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из низшего алкила, галогена и оксо, дигидроиндолила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из низшего алкила и оксо, и фенила, содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из возможно замещенного алкила, циано, хлора, фтора, нитро, метокси, сульфонила, гетероарила, амино и ХНС(О)К12, где К12 представляет собой низший алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ила, 1,3-бензоксазол-5-ила, 2Н-1,3бензодиоксол-5-ила, 2,3-дигидро-1Н-индол-6-ила, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ила, 1-метил2.3- дигидро-1Н-индол-2-он-6-ила, 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ила-этан-1-он-6-ила, 2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ила, 2-аминохиназолин-6-ила, 2-гидроксиэтил-2Н-индазол-6-ила, 1-гидроксиэтил-2Н-индазол-6-ила, 1Н-индазол-7-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ила, 3-(диэтиламино)метил1Н-индазол-6-ила, 1,2-дигидрохиноксалин-2-он-6-ила, 1,2-дигидрохинолин-2-он-6-ила, 1Н-пиразол-4ила, 1,3-тиазол-5-ила, 2-метил-1,3-бензотиазол-5-ила, 1'2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'-он-6ила, 3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ила, 3-(1,3-тиазол-4-иламетилиден)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-он-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, (Ы,М-диметиламинокарбонил)индол-6-ила, 1,3бензотиазол-5-ила, 1,3-бензотиазол-6-ила, 1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-2-он-6-ила, 2,2-дифтор3.4- дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -он-6-ила, 3 -этил-1Н-индазол-6-ила, 1Н-индол-2-ила, 1Н-индол-3 -ила,
4-фтор-1Н-индазол-6-ила, 1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ила, 2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-он-6-ила, 1Н1,3-бензодиазол-6-ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ила, 1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5ила, 1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ила, 2-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ила, 2-оксоиндолин-6-ила, 3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ила, 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6-ила, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ила, 3-амино-1Н-индазол-5-ила, 3-амино-1Ниндазол-6-ила, 3-карбамоил-1Н-индазол-6-ила, 3-метил-1Н-индазол-6-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-ила, 4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенила, 5-фтор-1Н-индазол-6-ила и индолин-6-ила.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из возможно замещенного гетероарила, дигидробензоксазинила, возможно содержащего в качестве заместителя низший алкил и оксо, и фенила, содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из возможно замещенного алкила, циано, нитро, низшего алкокси, галогена, сульфонила, возможно замещенного амино и возможно замещенного гетероарила.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из возможно замещенного пиридинила, пиримидинила, тиофенила, хинолинила возможно содержащего в качестве заместителя амино, индазолила возможно содержащего в качестве заместителя галоген, карбамоил, метил или амино, индолила, индолинила, возможно содержащего в качестве заместителя одну или две группы, выбранные из низшего алкила и оксо, бензоимидазолила, возможно содержащего в качестве заместителя метил или амино, бензотиозолила, бензоксазолила, бензотриазолила, хиноксалинила, возможно содержащего в качестве заместителя амино, хиназолинила, возможно содержащего в качестве заместителя амино, дигидробензоксазинила, возможно содержащего в качестве заместителя метил и оксо, 1Н-пирроло[3,2Ь]пиридинила и фенила, содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из возможно замещенного алкила, циано, хлора, фтора, нитро, метокси, сульфонила, гетероарила, амино и ХНС(О)К!2, где К|2 представляет собой низший алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из 1Н-1,3-бензодиазол-6-ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ила, 1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ила, 1-метил-1Н-1,3бензодиазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ила, 2-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ила, 2оксоиндолин-6-ила, 3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ила, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ила, 3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ила, 3-амино-1Н-индазол-5-ила, 3-амино-1Н-индазол-6-ила, 3-карбамоил1Н-индазол-6-ила, 3-метил-1Н-индазол-6-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ила, 4-(1гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенила, 5-фтор-1Н-индазол-6-ила и индолин-6-ила.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из возможно замещенного пиридинила, пиримидинила, тиофенила, хинолинила, возможно содержащего в качестве заместителя амино, индазолила, возможно содержащего в качестве заместителя метил или амино, индолила, бензоимидазолила, возможно содержащего в качестве заместителя метил или амино, бензотиозолила, бензоксазолила, бензотриазолила, хиноксалинила, возможно содержащего в качестве заместителя амино, хиназолинила возможно содержащего в качестве заместителя амино, дигидробензоксазинила, возможно содержащего в качестве заместителя метил и оксо, и фенила, содержащего в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из возможно замещенного алкила, циано, хлор, фтора, нитро, метокси, сульфонила, гетероарила, амино и МНС(О)К12, где К12 представляет собой низший алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения К2 выбран из 3-метилфенила, 4- 20 024140 метилфенила, 3-нитрофенила, 3-[(этиламино)метил]фенила, 4-[(этиламино)метил]фенила, 3(трифторметил)фенила, 3-метоксифенила, 4-пиридинил, 3-пиридинил, 4-цианофенила, 3-цианофенила, 4хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлор-3-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила,
4- фтор-3-метилфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3,4-дифторфенила, 4-сульфонамидофенила, 3сульфонамидофенила, 4-метансульфонилфенила, 3-метансульфонилфенила, 2-фторпиридин-4-ила, 5метилпиридин-3-ила, 5-хлорпиридин-3-ила, пиримидин-5-ила, (4-ацетилпиперазин-1-ил)метилфенила, (3-ацетилпиперазин-1-ил)метилфенила, (3-пиперазин-1-иламетил)фенила, (4-пиперазин-1-иламетил)фенила, 3-ацетамидофенила, 4-ацетамидофенила, 4-аминофенила, 3-аминофенила, тиофен-3-ила, тиофен-2-ила, 1Н-индазол-5-ила, 1Н-индазол-6-ила, 3-амино-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-5ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 3-метил-1Н-индазол-5-ила, 2,3-диметил-2Н-индазол-5-ила, 3-амино-1Ниндазол-6-ила, 3-амино-1Н-индазол-5-ила, 4-(1Н-имидазол-2-ил)фенила, 4-(1Н-имидазол-5-ил)фенила, 3(1Н-имидазол-5-ил)фенила, хинолин-6-ила, 2-аминохинолин-6-ила, 3-аминохинолин-6-ила, 1,3бензотиазол-5-ила, 1,3-бензотиазол-6-ила, 2-аминохиназолине-6-ила, 3-(1,3-тиазол-2-ил)фенила, 4-(1,3тиазол-2-ил)фенила, 3-(1,3-тиазол-2-ил)фенила, 1,2-дигидропиридин-2-он-5-ила, 4-(1,3-оксазол-2ил)фенила, 3-(1,3-оксазол-2-ил)фенила, 2-аминопиридин-5-ила, 1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ила, 1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ила, 1,3-бензоксазол-5-ила, 1,3-бензоксазол-6-ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-индол5- ила, 1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ила, 2-амино-1Н-1,3-бензодиазол-6-ила, 1-метил-1Н-1,3бензодиазол-6-ила, 2Н,3Н,4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3-он-6-ила, 1Н,2Н,3Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин3-он-6-ила, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ила, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-7-ила, 4метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ила, 2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-он-6-ила,
2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3 -он-6-ила, 2-гидроксихинолин-6-ила, 1 -метил-1,2дигидропиридин-2-он-5-ила и хиноксалин-2-ол-7-ила.
Также предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из ^(3,4-диметоксифенил)-6-(3-метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-{ 3-[(этиламино)метил] фенил}имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[3-(трифторметил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-фенилимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}бензонитрила; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
4-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}бензен-1 -сульфонамида; ^(3,4-диметоксифенил)-6-{4-[(этиламино)метил] фенил}имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(4-хлорфенил)-^(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(3-\лорфенил)А-(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(4-метансульфонилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
4-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}бензонитрила; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(4-метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(3 -метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(3 -фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(3,4-дифторфенил)-^(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(4-хлор-3-метилфенил)А-(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
-{8-[(4-этокси-3 -метоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}бензен-1-сульфонамида; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(3 -метансульфонилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(4-фтор-3 -метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(3 -фтор-4-метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(3 -хлор-4-метилфенил)^-(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(5-метилпиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(5-хлорпиридин-3-ил)А-(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(пиримидин-5 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
1-{4-[(4-{8-[(4-этокси-3-метоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}фенил)метил]пиперазин1-ил}этан-1-она;
1-{4-[(3-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}фенил)метил]пиперазин-1ил}этан-1-она;
^(3,4-диметоксифенил)-6-[3-(пиперазин-1 -илметил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[4-(пиперазин-1 -илметил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-^(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; Ν-(3-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}фенил)ацетамида;
6-(3 -аминофенил)-^(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
- 21 024140 ^(4-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}фенил)ацетамида; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(тиофен-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-( 1Н-индазол-5-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(хинолин-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-( 1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она; 6-( 1,3-бензотиазол-5-ил)-^(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-( 1,3-бензотиазол-6-ил)-^(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}хиназолин-2-амин; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(тиофен-2-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
-амино -5-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино] имидазо [1,2-а] пиразин-6 -ил} -1 -метил-1,2 -дигидропиридин-2-она;
6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}хинолин-2-амина; 6-(4-аминофенил)-^(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6- (1Н- 1,3-бензодиазол-5 -μ)-Ν-(3 ,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[3-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
7- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(1Н-индазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[4-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-( 1,3-бензотиазол-6-ил)-^(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[3-( 1,3-тиазол-2-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
5- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она;
6- ( 1,3-бензотиазол-5-ил)-^(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
(3 -{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино } фенил)метанола;
5- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}пиридин-2-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[3-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-амина;
1- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)этан-1 -ола; ^(3,4-диметоксифенил)-6-[4-( 1,3-тиазол-2-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
(5-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино } -2-метоксифенил)метанола; ^(3,4-диметоксифенил)-6-( 1Н-индол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-( 1 -метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-( 1 -метил-1Н-индазол-5-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-6-( 1 -метил-1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6- (1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил)-^(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-{ 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-( 1,3-бензоксазол-5-ил)^-(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-( 1,3-бензоксазол-6-ил)^-(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она;
^(3,4-диметоксифенил)-6-( 1 -метил-1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^(3,4-диметоксифенил)-6-(1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}хинолин-3 -амина;
2- (4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
5- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н-индазол-3-амина;
6- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина; 6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-2Н,3Н,4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3-она;
6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -она;
6- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -она;
7- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}хинолин-2-ола;
2-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-1-ола; 6-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н-индазол-3 -амина; (4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)метанола; 6-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)^-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
- 22 024140 ^[6-(3-амино-1Н-индазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6амина;
Ν-{4-[3 -(диметиламино)пропокси] -3 -метоксифенил} -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [1,2- а]пиразин-8амина;
3-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенокси)пропан-1-ола;
6- (1Н-индазол-6-ил)-Ы-[4-метокси-3-(пирролидин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
5- {[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
7- {8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}хиноксалин-2-ола;
7-{8-[(3,4-диметоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3-и][1,4]оксазин-2-она;
^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7амина;
^(2-фтор-4-метоксифенил)-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6- (1Н-индазол-6-ил)-Ы-[3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-7-амина;
1- (4-{ [6-(3 -амино-1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)этан-1 -ола; 6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-Ы-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6амина;
6-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она; ^(3,4-диметоксифенил)-6-{ 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-амина; 6-{8-[(4-этокси-3 -метоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н-индазол-3 -амина; ^[6-(2-аминохиназолин-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] -4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-амина;
2- метил-2-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-1-ола;
6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-Ы-(4-этокси-3метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
^[6-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6амина;
(2-метокси-5-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)метанола;
6- (1Н-индазол-6-ил)-Ы-{4-[2-метил-1-(морфолин-4-ил)пропан-2-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин8-амина;
^[6-(1Н-индол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-амина;
7- {8-[(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7 -ил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}хиноксалин-2-ола;
1- (4-{[6-(1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)этан-1-ола; 6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил)-Н-[3-метокси-4-(пропан-2-илокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
5- (8-{[3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3амина;
2- (4-{[6-(2-аминохиназолин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
6- (1Н-индазол-6-ил)-Ы-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; 2-(4-{[6-(1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола; 6-(8-{[4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -она;
6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-(3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-(4-метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
2-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола; 2-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола; 1 -(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пиперидин-4-ола; 6-(1 Н-индазо л-6 -ил) -Ν-[4 -(пирролидин-1 -ил) фенил] имидазо [1,2-а] пиразин-8 -амина;
-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3 -ола; 2-(4-{[6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
2-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2ола;
2-(4-{ [6-( 1,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
1-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)азетидин-3 -ола;
- 23 024140
2-(4-{[б-(1Н-индол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
2-(4-{[б-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2ола;
2-(4-{[б-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
2-(4-{ [б-(2,3-диметил-2Н-индазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола; 2-(4-{[б-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
N-[3 -метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил] -б-( 1 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
б-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)хиназолин-2-амина; 1-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)азетидин-3 -ола;
1- (4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пирролидин-3 -ола; б-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ил)-Щ3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2а]пиразин-8-амина;
б-(1Н-индазол-б-ил)-^[4-(2-метоксипропан-2-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-б-(1Н-индол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
N-[3 -метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил] -б-( 1 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
^[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3 -метоксифенил] -б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [1,2- а]пиразин-8-амина; 1 -(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилпиперидин-3 -ола и ^[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил] -б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Также предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из б-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-1Н-индазол-3амина;
5- (8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-1Н-индазол-3амина;
6- (8-{[4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол2-она;
-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ола;
-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенокси)-2-метилпропан2-ола;
-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-4-метилпиперидин-4-ола;
2- [(4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)(метил)амино]этан-1-ола;
-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин-4-ола;
4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенола;
2-(4-{[б-(2,3-дигидро-1Н-индол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилпирролидин-3 -ола; N-[3 -метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил] -б-(2-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
^(4-этокси-3-метоксифенил)-б-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
(3К)-1-(4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3-ола;
(3К)-1-(4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пирролидин-3ола;
(35)-1-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пирролидин-3 ола;
[4-(4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)морфолин-2-ил]метанола; ^(4-этокси-3 -метоксифенил)-б-( 1 -метил-1Н-1,3-бензодиазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; б-(5-фтор-1Н-индазол-б-ил)-№[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; 2-[1-(4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ил]пропан-2ола;
(3 З)-1-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3 -ола; ^[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-б-(3-метил-1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
-(4-{ [б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-3 -метилпирролидин-3-ола;
б-(1Н- 1,3-бензодиазол-б-ил)-^(4-этокси-3 -метоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; б-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она;
б-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-3,3-диметил-2,3- 24 024140 дигидро-1Н-индол-2-она;
^(4-этокси-3-метоксифенил)-6-{1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
4-^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] -2-метокси-1 ^-(2-метоксиэтил)-1 -Ν-метилбензен-1,4-диамина;
4-метил-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ола;
6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-Щ3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(8-{[4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-3 -она;
1- (4-{[6-(1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-2-ола; ^[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-{1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин8-амина;
2- (4-{[6-(1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола;
2-метил-2-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-1-ола;
2-метил-2-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пропан-1-ола;
2,2,2-трифтор-1-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)этан-1 -ола; 2-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-1-ола;
6-(8-{ [4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она;
4-метил-1-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперидин-4-ола;
1- (4-{[6-(1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин-4ола;
6-(1Н-индазол-6-ил)-^[4-( 1 -метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 4-метил-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ола;
6-(1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-№[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; 1,1,1 -трифтор-2-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ола;
-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-2-ола;
-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)циклобутан-1-ола;
-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-3 -метилпиперидин-3-ола;
4- Щ6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]-1-^(2-метоксиэтил)-1 -Ν-метилбензен-1,4диамина;
6-{8-[(4-этокси-3 -метоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н-индазол-3 -карбоксамида;
2- [(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8- ил]амино}фенил)(метил)амино]этан-1-ола;
1- (4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин-4-ола;
6-(1Н-индазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
^[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-{1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3 -ола; 6-(1Н-индол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
2- (4-{[6-(1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-1-ола; 6-(8-{[4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-2-она;
2-(4-{ [6-(1Н-индол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] амино}фенил)-2-метилпропан-1 -ола;
6-{8-[(4-этокси-3-метоксифенил)амино]имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
2-(4-{[6-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-1-ола;
5- {8-[(4-этокси-3 -метоксифенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил}-1Н-индазол-3 -амина и 2-(4-{[6-(3-амино-1Н-индазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-1ола;
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Также предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из (3 8)-1-(4- {[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-3 -метилпирролидин-3-ола;
(3К)-1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-3-метилпирролидин-3-ола;
- 25 024140
7-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-1,2-дигидрохиноксалин-2-она; ^^диметил-б-(8-{ [4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-б-ил)-1Н-индазол-3 карбоксамида;
5- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-она;
1-(4-{[б-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпропан-2-ола;
^метил-2-(4-{[б-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)ацетамида;
^[3-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)фенил]метансульфонамида;
^[4-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)фенил]метансульфонамида;
[(2§)-4-(4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)морфолин-2-ил]метанола;
[(2К)-4-(4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)морфолин-2-ил]метанола;
6- (8-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-3,4-дигидро-2Н1.4- бензоксазин-3 -она;
1-(4-{[б-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-4-метилпиперидин-4-ола;
^(2-гидроксиэтил)^-метил-б-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)1Н-индол-3 -карбоксамида;
б'-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-1',2'-дигидроспиро[циклопропан- 1,3'-индол] -2'-она;
3- метил-1-(4-{[б-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)азетидин-3ола;
4- {[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенола;
N-[3 -метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил] -б-(б-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
б-(1Н-1,2,3-бензотриазол-б-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^^диметил-б-(8-{ [4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-б-ил)-1Н-индол-3 карбоксамида;
N-[3 -метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил] -б-(5-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-1Н-индазол-3 -амина;
7- [8-({4-[(3§)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил]-1Н,2Н,3Нпиридо [2,3 -Ь][1,4]оксазин-2-она;
4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}^-метил-^(оксан-4-ил)бензамида; б-(3 -этил-1Н-индазол-б-ил)-^{4-[2-метил-1 -(морфолин-4-ил)пропан-2-ил] фенил}имидазо [1,2а]пиразин-8-амина;
2,2-дифтор-б-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-б-ил)-3,4-дигидро-2Н1.4- бензоксазин-3-она;
1-(4-{[б-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-3 -метилазетидин-3 -ола;
б-(1Н-индол-2-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
(3§)-1-(4-{[б-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пирролидин-3 -ола;
1-(4-{ [б-(4-фтор-1Н-индазол-б-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилазетидин-3 ола;
6- (1Н-индазол-б-ил)-Щ4-(2Н-1,2,3,4-тетразол-5 -ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
7- (8-{ [4-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-б-ил)-1Н,2Н,3Нпиридо [2,3 -Ь][1,4]оксазин-2-она;
б-(1Н-индазол-б-ил)-^[3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; б-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-б-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин8-амина;
4-{[б-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}пропилбензамида;
б-(8-{ [3 -этокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-б-ил)-3,3-диметил-2,3дигидро-1Н-индол-2-она;
б-(1Н-индол-3 -ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; б-(1,3-бензотиазол-5-ил)-^{4-[2-метил-1-(морфолин-4-ил)пропан-2-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
(3Е)-б-(8-{ [4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-б-ил)-3 -(1,3-тиазол-4-илметилиден)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
4-{[б-(1Н-индазол-б-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}^-(оксан-4-ил)бензамида;
б-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)^-{4-[2-метил-1-(морфолин-4-ил)пропан-2-ил]фенил}имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
- 2б 024140
6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)хиназолин-2-амина;
6-(8-{[4-(4 -гидрокс и-4 -метилпиперидин-1 -ил) фенил] амино } имидазо [1,2-а] пиразин-6 -ил) -3,3 -диме тил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-{4-[(2§)-оксолан-2-илметокси]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(3 -этил-1Н-индазол-6-ил)-Ы-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; Ы-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
Ν-(2Η- 1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 1-(2-этокси-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин4-ола;
6-[8-({4-[(3 §)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил] фенил}амино)имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -3,3-диметил2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
6-(8-{ [4-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1 -ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-3,3-диметил2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
6-(2Н- 1,3-бензодиоксол-5-ил)-^[3 -метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8амина;
6-(1Н-индол-6-ил)-^{4-[2-метил-1-(морфолин-4-ил)пропан-2-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
6-(1Н-индазол-6-ил)-^[4-(пиридин-4-илокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; (3Е)-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3 -(пиридин-4-илметилиден)-2,3-дигидро-4Н-индол-2-она;
4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}^-(оксетан-3-ил)бензамида;
6-{3-[(диэтиламино)метил]-1Н-индазол-6-ил}-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин8-амина;
1-[(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)карбонил] -3 -метилазетидин3-ола;
[6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3 -ил]метанола; ^[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6- (4-фтор-1Н-индазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-{1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3-Ъ][1,4]оксазин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин8-амина;
^[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
{4-[(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)карбонил]морфолин-2ил}метанола;
1- [(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)карбонил]пиперидин-4-ола; ^этил^-(2-гидроксиэтил)-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8- ил]амино}бензамида;
2- (4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенокси) -Ν-метилацетамида;
7- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2-дигидрохинолин-2-она; 6-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин8-амина;
1-[(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)карбонил] -4-метилпиперидин-4-ола;
4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксибензойной кислоты; 6-(1Н-индазол-6-ил)-^{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
1- [(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)карбонил]азетидин-3-ола;
3,3-диметил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она;
6-(1 Н-индазо л-6 -ил) -Ν-[4-(1 -метилпиперидин-4 -ил) фенил] имидазо [1,2-а] пиразин-8 -амина;
2- (4-{ [6-(4-фтор-1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2- метилпропан-1 -ола; 2-[этил(4-{[6-(4-фтор-1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)амино]этан-1-ола; 6-(1Н-индазол-7-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
6-[8-({4-[этил(2-гидроксиэтил)амино] фенил}амино)имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -3,3-диметил-2,3дигидро-1Н-индол-2-она;
^{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-^{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}имидазо[1,2а]пиразин-8-амина;
1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3метилазетидин-3 -ола;
- 27 024140
2- [6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2Н-индазол-2-ил]этан-1-ола;
3- (2-этокси-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-2,2-диметилпропан-1-ола;
3- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-2,2-диметилпропан-1 -ола; 2-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенокси)-^метилацетамида;
2-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)^метилацетамида;
2-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-^метилацетамида;
2-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)уксусной кислоты; ^(2-гидроксиэтил)-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксибензамида;
6-(1,3-бензотиазол-5-ил)-^[3-этокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(1Н-индазол-6-ил)-^{3-метокси-4-[(2К)-оксолан-2-илметокси]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
6-(1Н-индазол-6-ил)-^{4-[(2К)-оксолан-2-илметокси]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(8-{ [4-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1 -ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-3 -она;
6-(1Н-индазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^(2-гидроксиэтил)-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}^-метилбензамида; 2-[(2-этокси-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8- ил]амино}фенил)(метил)амино]этан1- ола;
^[2-(диметиламино)этил] -4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-^метилбензамида;
-(2-фтор-4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилазетидин-3 ола;
(3§)-1-(4-{[6-(4-фтор-1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3ола;
2-[6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил]этан-1-ола; 6-(8-{ [4-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1 -ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-2-она;
^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6амина;
N-[3 -этокси-4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-(4-фтор-1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 1-(2-этокси-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-2-метилпропан-2ола;
(3К)-3 -(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-1,4-диметилпиперазин2- она;
^(2-гидроксиэтил)-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}бензамида;
6-(8-{[3-этокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она;
6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-Щ3-этокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)^^-диметилпиперидин-4амина;
1- (4-{[6-(1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-2-метилпропан-2-ола; (3К)-1-(2-этокси-4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3ола;
2- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)этан-1 -ола;
-(2-этокси-4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилазетидин-3 ола;
-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-3 -метилазетидин3- ола;
4- { [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}бензойной кислоты;
N-[3 -этокси-4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил] -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина;
4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-^пропилбензамида;
-(4-{ [6-(4-фтор-1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин-4ола;
-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенокси)-2,2-диметилпропан-1-ола;
6-(4-фтор-1Н-индазол-6-ил)-^[4-(1,4-оксазепан-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(8-{[3-этокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4- 28 024140 бензоксазин-3 -она;
1- (4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-2метилпропан-2-ола;
2- метил-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)пропан-2-ола;
6-(8-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она;
N-[3 -фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 1-(4-{[6-(1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3-метилазетидин-3-ола; ^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-амина; ^[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] -2,3-дигидро-1Н-индол-6-амина;
1-[6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]этан-1-она;
1- [7-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]этан-1-она;
^[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-{1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-7-ил}имидазо[1,2-а]пиразин8-амина;
6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
^[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-{2Н,3Н,4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил}имидазо[1,2-а]пиразин8-амина;
6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3Ь][1,4]оксазин-2-она;
(3§)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3метилпиперидин-3 -ола;
5- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
-метил-6 -(8-{[4-(морфолин-4 -ил) фенил] амино } имидазо [1,2-а] пиразин-6 -ил) -2,3 -дигидро -1Ниндол-2-она;
6- (8-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-3-она;
2- [4-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперазин-1-ил]этан-1-ола; 6-(1Н-индазол-4-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; ^[3-этокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин8-амина;
6- (1Н-индазол-6-ил)-^[4-(пиперазин-1 -ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; ^[4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8амина;
^[4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8амина;
7- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3Ь][1,4]оксазин-2-он;
6-{1-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}^-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
6-(1 -метил-1Н-индол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(1,3-бензоксазол-5-ил)ЭТ[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)ЭТ[4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2а]пиразин-8-амина;
6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)ЭТ[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-[8-({4-[(3§)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-3 -она;
(3К)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3метилпиперидин-3 -ола;
6-[8-({4-[(3§)-3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она;
6-[8-({4-[(3К)-3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она;
6-[8-({4-[(3§)-3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-2,3дигидро-1Н-индол-2-она;
6-[8-({4-[(3К)-3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-2,3Дигидро-1Н-индол-2-она;
(3К)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3метилпиперидин-3 -ола;
- 29 024140 (3§)-3-метил-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3-ола;
(3К)-3-метил-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3-ола;
(3К)-3-метил-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3-ола;
6-(8-{ [4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -она;
6-( 1,3-бензотиазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(1,3-бензотиазол-5-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(1,3-бензоксазол-6-ил)^-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6- (1Н-индазол-5-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина; (3§)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3метилпиперидин-3 -ола;
(3§)-3-метил-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3 -ола;
1- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилазетидин-3 -ола; ^{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2a] пиразин-8-амина;
2- [этил(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)амино]этан-1 -ола;
1-(4-{ [6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8- ил]амино}фенил)азетидин3-ола;
7- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2Н,3Н,4Н-пиридо[3,2b] [1,4] оксазин-3 -она;
6-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
1-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-2-метилпропан-2-ола; 6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-Щ4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
4-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперазин-2-она;
6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)^-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8амина;
6-(1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
1-(4-{ [6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)азетидин3-ола;
6-(1Н-индазол-6-ил)-Щ4-(1,4-оксазепан-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
(3 δ)-1-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилпиперидин-3 ола;
(3К)-1 -(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилпиперидин-3 ола;
(3К)-1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3-метилпирролидин-3ола;
(3К)-1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3-метилпирролидин-3ола;
6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она;
6-(8-{[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она;
6-(8-{ [4-(3 -гидрокси-3 -метилпирролидин-1-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она;
6-(1 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7 -ил)-Щ4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8амина;
1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин-4-ола;
-(4-{ [6-(1Н-индол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] амино}фенил)-4-метилпиперидин-4-ола;
-(4-{ [6-(1Н-индол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] амино}фенил)азетидин-3 -ола; 1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)азетидин-3ола;
1-(4-{[6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)азетидин-3ола;
6-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина;
6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;
- 30 024140
6-(8-{[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3-она;
5- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2она;
4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-Х^диметилбензен-1-сульфонамида;
6- (1Н-индазол-6-ил)-^{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1 -ил] фенил}имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина; 2-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2метилпропан-1-ола;
4- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)тиоморфолин-1,1 -диона;
6-( 1Н-индазо л-6 -ил) -Ν-[4-(2-метилморфолин-4 -ил) фенил] имидазо [1,2-а] пиразин-8 -амина;
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Также предложено по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из ^(4-этокси-3-метоксифенил)-6-(1Н-индазол-6-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
1- (4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин4-ола,
Х6-бис[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
2- [1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ил]этан-1-ола, 6-[3-(морфолин-4-ил)фенил]^-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина, 2-[6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индол-3-ил]этан-1-ола, [ 1 -(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ил]метанола,
1-[4-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперазин-1-ил]этан-1-она,
6-(5-хлор-8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-2-она,
5- хлор-Щ3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2а]пиразин-8-амина, ^метил-5-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-3-амина,
6- (1Н-индазол-6-ил)-^(4-{7-окса-2-азаспиро[3,5]нонан-2-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина,
6-(2-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
5- (8-{ [4-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1 -ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1 -метил-2,3дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-она, ^{4-[(2К,6§)-2,6-диметилморфолин-4-ил]фенил}-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина, ^[6-(1Н-индазол-6-ил)-5 -метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-8-ил] -5 -(морфолин-4-ил)пиридин-2-амина, [(2К)-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-2-ил]метанола,
6- (1Н-индазол-6-ил)-^[3-(метоксиметил)-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
7- (8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин2-она,
5-хлор-6-(1Н-индазол-6-ил)-^[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина, 1 -(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилазетидин-3 -амина, [(2§)-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-2-ил]метанола,
7-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2она,
5- {[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-(морфолин-4-ил)бензонитрила,
6- (3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-3 -метил-Щ4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, ^[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-метил-6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2а] пиразин-8-амина,
5-метил-6-(2-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)^-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин8-амина,
5- этил-6-(1Н-индазол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
1- метил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,3бензодиазол-2-она,
6- (3-метил-8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она,
1,3-диметил-5-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н1,3-бензодиазол-2-она,
2- [6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3-ил]пропан-2-ола,
6-(4-фтор-1Н-индол-6-ил)-^[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
5-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-(морфолин-4-ил)бензамида,
- 31 024140
5-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-она,
5- (5-метил-8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,3бензодиазол-2-она, [2-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)фенил]метанола,
-метил-5-(8-{ [4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,3бензодиазол-2-она,
2-[6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4 -ил] этан-1 -ола, (3К)-2,2-диметил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-3-ола,
6- (1Н-индазол-6-ил)-Л-{ 3 -метокси-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -ил] фенил}имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина,
2-(4-{2-метокси-4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперазин-1 -ил)этан-1 -ола,
1- [6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3-ил]этан-1-ола,
2- [6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3-ил]этан-1-ола, 2-{[5-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-3-ил]амино}этан1-ола,
Л-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-5-метил-6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2а]пиразин-8-амина, (3К)-2,2-диметил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-3-ола,
Л-{4-[4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил]фенил}-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Л-[4-(оксан-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
Л-[4-(4-фторпиперидин-1-ил)фенил]-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Л-[3-(2-метоксиэтокси)-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8амина,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Л-[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, Л-[4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)фенил] -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, 6-(1Н-индазол-6-ил)-Л-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8амина,
2,2-диметил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-3-она,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Л-[3-метокси-4-(метоксиметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
1- (4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-2-метилпропан-2ола, [^)-4-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)морфолин-2-ил]метанола,
Л-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил]-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина, 6-(1Н-индазол-6-ил)-Л-{ 3 -метокси-4-[(2-метоксиэтокси)метил] фенил}имидазо [ 1,2-а]пиразин-8амина,
2- [2-(морфолин-4-ил)-5-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино] фенокси] этан-1 -ола,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Л-[4-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1-ил)фенил] имидазо [1,2- а]пиразин-8-амина,
5- (8-{ [4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-3 -амина, Л-[4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-( 1,5-нафтиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина,
-этил-1-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)азетидин-3 -ола,
Ν-[4-(3 -фтор-3 -метилазетидин-1-ил)фенил] -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, Л-[4-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)фенил] -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, [(2К)-4-(4-{ [6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)морфолин-2-ил]метанола,
Л-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил] -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, ^)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пирролидин-3 -ола, (3К)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пирролидин-3 -ола,
Л-[4-(3-фторазетидин-1-ил)фенил]-6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
6- (3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-Л-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-5-метилимидазо[1,2-а] пиразин-8 -амина,
Л,Л-диэтил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3- 32 024140 амина, (38)-3-гидрокси-3-метил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3дигидро-1Н-индол-2-она,
М-[4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-(хиноксалин-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, (3К)-3-гидрокси-3-метил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3дигидро-1Н-индол-2-она,
6-(1Н-индазол-6-ил)-М-{3-метокси-4-[(28)-оксолан-2-илметокси]фенил}имидазо[1,2-а]пиразин-8амина,
6-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она,
6-(8-{ [3 -метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-5 -метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она, (38)-1-{4-[(6-{1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-7-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пирролидин-3 -ола, (3К)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3-ола,
6-[8-({4-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-3-метоксифенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]2,3 -дигидро -1Н -индол-2 -она,
М-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] -6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, 6-(1Н-индазол-6-ил)-М-[4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, 6-[8-({4-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-2,3-дигидро1Н-индол-2-она,
6-[8-({4-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-2,3-дигидро1Н-индол-2-она,
1- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)-5-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилазетидин-3 ола, (3 8)-1-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3 -ола, (3К)-1 -(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3 -ола,
2- [3-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)фенил]пропан-2-ола, 6-(5-метил-8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -она,
М-этил-6-(8-{ [4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3 -амина, 2-[4-(4-{ [6-( 1 Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пиперазин-1 ил]этан-1-ола,
6-[8-({4-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-3-метоксифенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]2,3 -дигидро -1Н -индол-2 -она,
2-(5-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-(морфолин-4-ил)фенокси)этан-1ола, (38)-1-(4-{[6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3ола,
6-(5-метил-8-{ [4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она,
2-метил-1-[6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2Н-индазол-2ил]пропан-2-ола,
2-метил-1-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пропан-2-ола, (38)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3-ола,
2-[4-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)фенил]пропан-2-ола, 6-(1Н-индазол-6-ил)-3 -метил-М-[4-(морфолин-4-ил)фенил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина, М-(2-гидроксиэтил)-М-метил-6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)1Н-индазол-3 -карбоксамид,
5- хлор-6-(1Н-индазол-6-ил)-М-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина, М-(2-гидроксиэтил)-2-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)ацетамида,
1-(4-{ [6-(1Н-индол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)-3 -метилазетидин-3 ола,
1- (4-{ [6-(1Н-индол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-3 -метилазетидин-3 -ола,
2- метил-1-[6-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-1ил]пропан-2-ола,
6- (1Н-индазол-6-ил)-М-[3-метокси-4-(оксан-4-илокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина, М-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8- 33 024140 амина,
6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-метил-М-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
2-метил-2-(4-{[6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-1ола,
-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1 -ил)-2-(4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)этан-1-она,
1-[6-( 1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-8-ил] -3 -метилмочевина,
1-[6-( 1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-8-ил] -3 -этилмочевина,
1-{2-этокси-4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}-3метилазетидин-3 -ола,
1- {2-метокси-4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}-3метилазетидин-3 -ола,
6-(1Н-индол-6-ил)-М-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
6-(1Н-индазол-6-ил)-М-[4-(оксан-4-илокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
6-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-3 -она,
6-(1Н-индазол-6-ил)-М-[3-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
2- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)-М,М-диметилацетамида,
3- метил-1-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}азетидин-3-ола,
1-метил-5-(5-метил-8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро1Н- 1,3-бензодиазол-2-она,
1- этил-5-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,3бензодиазол-2-она,
6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-этил-М-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
6-(5-этил-8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол2-она, (38)-1-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперидин-3-ола, (38)-1-{2-метокси-4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперидин-3 -ола,
2- (1-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперидин4-ил)этан-1-ола,
2-[6-(5-метил-8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3ил]этан-1-ола,
1-[4-({6-[3 -(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-6-ил] имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил}амино)фенил] -3 -метилазетидин-3-ола,
6-[8-({4-[(2К)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-2,3дигидро-1Н-индол-2-она,
6-[8-({4-[(28)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-2,3дигидро-1Н-индол-2-она,
5-(5-этил-8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1-метил-2,3-дигидро1Н- 1,3-бензодиазол-2-она,
5-этил-М-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8амина, (3К)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пиперидин-3 -ола,
М-[4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-( 1,2,3,5-тетрагидро-4,1 -бензоксазепин-8- ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин8-амина, [(3К)-4-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)морфолин-3-ил]метанола, [(3 8)-4-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)морфолин-3 -ил]метанола, (38)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)пиперидин-3 -ола, (1-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперидин-4ил)метанола, [(2К)-4-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)морфолин-2-ил]метанола, [(28)-4-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-мето- 34 024140 ксифенил)морфолин-2-ил]метанола,
4- (4-{ [6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)циклогексан-1 -ола,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-(4-{2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина,
2-[6-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индазол-3ил]этан-1-ола, [(2§)-4-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)морфолин-2ил]метанола, [(2К)-4-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}-2-метоксифенил)морфолин-2ил]метанола,
2-[1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ил] этан-1 -ола,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-(4-{8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина, [(3К)-1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3-ил]метанола, [(3§)-1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3-ил]метанола,
5- хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-Ы-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а] пиразин-8 -амина,
2-[6-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-индол-3ил]этан-1-ола, (3К)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3-ола, [1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-4-ил]метанола, (3§)-1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пиперидин-3-ола, [(2§)-4-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}морфолин-2-ил]метанола, [(2К)-4-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}морфолин-2-ил]метанола,
2-[1-(4-{[6-(1Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пирролидин-3-ил]этан-1ола,
6- (1Н-индазол-6-ил)-М-[4-(оксан-4-илметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина, Ы-[5-(8-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-3-ил]ацетамида, 6-(8-{[3-метокси-4-(оксан-4-илокси)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-2-она,
6-(1Н-индол-6-ил)-Ы-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
6-(1Н-индол-6-ил)-5-метил-Ы-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)4-метилпиперидин-4-ола,
Ы-[3-метокси-4-(оксан-4-илокси)фенил]-6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин8-амина,
6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-(4-{2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина и
6-(1Н-индазол-6-ил)-Ы-[3-метокси-4-(оксан-4-илметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина,
1-(4-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперазин1-ил)этан-1-она,
5-(8-{[3-(2-гидроксиэтокси)-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1-метил2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-она, [(3§)-1-{2-метокси-4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пирролидин-3 -ил] метанола,
5-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-Ы-метилпиридин-3амина,
5-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1-метил-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-она,
5-[8-({4-[(3К)-3-гидроксипиперидин-1-ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-1-метил-2,3дигидро -1Н-1,3-бе нзодиазо л-2-она, (3К)-1-{2-метокси-4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперидин-3 -ола,
-метил-7 -(8-{[4-(морфолин-4 -ил) фенил] амино } имидазо [1,2-а] пиразин-6 -ил) -1,2,3,4 -тетрагидро - 35 024140 хиноксалин-2-она, [(2К)-4-{2-метокси-4-[(б-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-б-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}морфолин-2-ил]метанола и (3К)-1-{4-[(б-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-б-ил}имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино]фенил}пиперидин-3-ола, и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Химические соединения, представленные в вышеизложенных примерах, могут быть введены по отдельности, в виде смеси или в комбинации с другими активными агентами.
Способы получения новых соединений, описанных в настоящей заявке, будут очевидны для специалистов в данной области техники, подходящие способы описаны, например, в приведенных ниже схемах реакций и примерах, а также в ссылках, цитированных в настоящей заявке.
Схема реакции 1.
Согласно этапу 1 схемы реакции 1 избыток соединения формулы 100 (например, приблизительно 3,5 экв.), где Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид, смешивали с водным раствором кислоты (например, 48% водным бромводородом) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Смесь охлаждали до примерно 40°С и добавляли основание (такое как твердый бикарбонат натрия). Реакционную смесь фильтровали и добавляли соединение формулы 101, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид, и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение примерно 1б ч. Полученный продукт - соединение формулы 102 выделяли и возможно очищали.
Согласно этапу 2 схемы реакции 1 раствор соединения формулы 103 в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, добавляли в избытке (например, примерно 1,3 экв.) к соединению формулы 102, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид. Добавляли органическое основание, такое как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, и смесь перемешивали при температуре примерно 120°С в течение примерно 13 ч. Полученный продукт - соединение формулы 104 выделяли и возможно очищали.
Согласно этапу 3 схемы реакции 1 смесь соединения формулы 105, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид, смешивали с избытком бис(пинаколато)дибора (например, примерно 1,1 экв.) и избытком неорганического основания (например, примерно 3,0 экв.), такого как ацетат калия в полярном растворителе, например диметилсульфоксиде. Через реакционную смесь барботировали азот и перемешивали в течение примерно 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали примерно 0,2 экв. дихлорметана дихлор-1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(И) и перемешивали при температуре примерно 80°С в течение примерно 3 ч. Полученный продукт - соединение формулы 10б выделяли и возможно очищали.
Согласно этапу 4 схемы реакции 1 избыток соединения формулы 10б (например, примерно 1,1 экв.) и соединение формулы 104, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид, помещали в водный раствор основания (такого как 1М карбонат натрия) и инертного растворителя, такого как 1,4диоксан. Через реакционную смесь барботировали азот и перемешивали в течение примерно 5 мин. Полученную в результате смесь обрабатывали примерно 0,1 экв. тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) и подвергали воздействию микроволнового излучения при температуре примерно 135°С в течение примерно 30 мин. Полученный в результате продукт - соединение формулы 107 выделяли и возможно очищали.
Таким образом, предложен способ лечения пациента, например млекопитающего, такого как человек, страдающего заболеванием, чувствительным к подавлению активности Зук-киназы, включающий введение пациенту, страдающему указанным заболеванием, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящей заявке.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химические соединения, описанные в настоящей заявке, способны также подавлять другие киназы, осуществляя лечение заболевания, симптомов
- 3б 024140 заболевания и патологических состояний, связанных с указанными киназами.
Способы лечения также включают подавление активности 8ук-киназы и/или подавление Вклеточной активности путем ингибирования связывания или гидролиза АТФ 8ук-киназой или посредством некоторого другого механизма ίη νίνο у пациента, страдающего заболеванием, чувствительным к подавлению активности 8ук-киназы, путем введения эффективной концентрации по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из описанных в настоящей заявке. Примером эффективной концентрации является концентрация, достаточная для подавления активности 8ук-киназы ш νίίτο. Эффективная концентрация может быть установлена экспериментально, например путем определения концентрации в крови химического соединения, или теоретически, посредством определения биодоступности.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения расстройство, чувствительное к подавлению активности 8ук-киназы и/или В-клеточной активности, представляет собой рак, аллергическое заболевание и/или аутоиммунное и/или воспалительное заболевание и/или острую воспалительную реакцию.
Также предложен способ лечения пациента, страдающего от рака, аллергического заболевания и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания и/или острой воспалительной реакции, путем введения эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящей заявке.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения расстройства и заболевания, чувствительные к действию описанных в настоящей заявке химических соединений при их применении, включают (но не ограничиваются указанными) аллергические заболевания, включая экзему, аллергический ринит или насморк, сенную лихорадку, бронхиальную астму, аллергическую сыпь (крапивницу) и пищевые аллергии и другие атопические заболевания (но не ограничиваясь указанными);
аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, включая псориаз, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, болезнь Шегрена, отторжение тканевого трансплантата и сверхострое отторжение трансплантированных органов, астма, системная красная волчанка (и связанный с ней гломерулонефрит), дерматомиозит, множественный склероз, склеродермия, васкулит (АНЦА-ассоциированный и другие васкулиты), аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические стадии, синдром Гудпасчера (и связанный с ним гломерулонефрит и легочное кровотечение), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок, миастения гравис и т.п. (но не ограничиваясь указанными); острые воспалительные реакций, включая (но не ограничиваясь указанными) солнечный ожог кожи, воспалительное заболевание органов таза, воспалительное заболевание кишечника, уретрит, увеит, синусит, пневмонию, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит и холецистит;
поликистозню болезнь почек и рак, включая (но не ограничиваясь указанными) В-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), лейкоз ворсистых клеток, множественную миелому, хроническую и острую миелогенную лейкемию и хронический и острый лимфоцитарный лейкоз.
8ук-киназа является известным ингибитором апоптоза клеток В-клеточной лимфомы. Нарушения апоптоза принимают участие в патогенезе и проявлении лекарственной устойчивости лейкемий и лимфом человека. Таким образом, также предложен способ стимуляции или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих 8ук-киназу, включающий взаимодействие клетки по меньшей мере с одним химическим соединением, описанным в настоящей заявке.
Также предложены способы лечения, согласно которым по меньшей мере одно химическое соединение, описанное в настоящей заявке, является единственным активным агентом, вводимым пациенту, и также включает способы лечения, в которых по меньшей мере одно химическое соединение, описанное в настоящей заявке, вводится пациенту в комбинации с одним или более дополнительными активными агентами.
Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации изобретения способ лечения рака, аллергического заболевания и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания и/или острой воспалительной реакции включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящей заявке, вместе со вторым активным агентом, который может применяться для лечения рака, аллергического заболевания и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания и/или острой воспалительной реакции. Например, второй агент может представлять собой противовоспалительный агент. Лечение вторым активным агентом может проводиться до, во время или после проведения лечения по меньшей мере одним химическим соединением, описанным в настоящей заявке. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения по меньшей мере одно химическое соединение, описанное в настоящей заявке, комбинируется с другим активным агентом в форме дозирования для однократного введения. Подходящие противоопухолевые терапевтические средства, которые могут использоваться в комбинации по меньшей мере с одним химическим соединением, описанным в настоящей заявке, включают (но не ограничиваются указанными) химиотерапевтические агенты, например, митомицин С, карбоплатин, таксол, цисплатин, паклитаксел, этопозид, доксорубицин или комбинации, включающие по меньшей мере один из вышеука- 37 024140 занных химиотерапевтических агентов. Радиотерапевтические противоопухолевые агенты также могут применяться, по отдельности или в комбинации с химиотерапевтическими агентами.
Химические соединения, описанные в настоящей заявке, могут применяться в качестве агентов, повышающих чувствительность к химиотерапевтическими агентам и, таким образом, могут применяться в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в частности лекарственными средствами, вызывающими апоптоз.
Также согласно настоящему изобретению преложен способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение пациенту, подвергаемому химиотерапии с помощью химиотерапевтического агента, вместе по меньшей мере с одним химическим соединением, описанным в настоящей заявке, в количестве, достаточном для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому агенту.
Примеры других химиотерапевтических лекарственных средств, которые могут применяться в комбинации с химическими соединениями, описанными в настоящей заявке, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и 1,3-бис(2-хлорэтил)-1нитрозомочевина, БХНМ), агенты с направленным действием на тубулин (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как антитела против ί'.Ό20. ГОЕС 8, иммунотоксины и цитокины).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения химические соединения, описанные в настоящей заявке, применяются в комбинации с РПихап® (ритуксимабом) или другими агентами, которые действуют по принципу селективного подавления СГО20+ В-клеток.
Настоящее изобретение включает способы лечения, согласно которым по меньшей мере одно химическое соединение, описанное в настоящей заявке, вводится в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают (но не ограничиваются указанными) НПВС, ингибиторы фермента циклооксигеназы, неспецифические и специфические к СОХ-2, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО), иммуносупрессоры и метотрексат.
Примеры НПВС включают (но не ограничиваются указанными) ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрия, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВС также включают специфические ингибиторы циклооксигеназы СОХ-2 (т.е., соединения, которые подавляют циклооксигеназу СОХ-2 со значением Κ.'50 для СОХ-2 по меньшей мере в 50 раз меньшим, чем значение Κ.'50 для СОХ-1), такие как целекоксиб, валдекоксиб, люмиракоксиб, эторикоксиб и/или рофекококсиб.
Согласно другому варианту реализации изобретения противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают (но не ограничиваются указанными) ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и салицилаты холина и магния.
Противовоспалительный агент может также представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может быть выбран из кортизона, дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизолон фосфат натрия и преднизона.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения противовоспалительный терапевтический агент представляет собой соединение золота, такое как ауротиомалат натрия или ауранофин.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как ингибитор метотрексата или дегидрогеназы, например лефлуномид.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения применяются комбинации, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой моноклон альное антитело к С5 (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист ФНО, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который представляет собой моноклональное антитело к ФНО-альфа.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения применяются комбинации, в которых по меньшей мере один активный агент представляет собой иммуносупрессорное соединение, такое как метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, или микофенолат мофетил.
Для лечения вышеуказанных патологических состояний могут применяться дозировки, например, от 0,1 до 140 мг на килограмм массы тела в день (от 0,5 мг до 7 г на пациента в день). Количество активного ингредиента, который может смешиваться с наполнителем для получения дозированной формы для однократного введения, будет различаться в зависимости от пациента, которому проводят лечение, и конкретного способа введения. Дозированные лекарственные формы, как правило, содержат от 1 до 500 мг активного ингредиента.
Частота введения дозы может также меняться в зависимости применяемого соединения и конкретного заболевания, на которое направлено лечение. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения для лечения, например, аллергического заболевания и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, применяется режим дозирования 4 раза в день, или меньше. Согласно некоторым вариантам
- 38 024140 реализации изобретения применяется режим дозирования 1 или 2 раза в день. Необходимо понимать однако, что специфический уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность определенного соединения, которое применяется, возраста пациента, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения соединения, пути введения и скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания пациента, подвергающегося терапии.
Меченая форма химического соединения, описанного в настоящей заявке, может применяться как диагностический маркер для идентификации и/или получения соединений, действие которых направлено на модулирование активности киназы, как описано в настоящей заявке. Химические соединения, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно использоваться для подтверждения, оптимизации и стандартизации биоанализов.
Термин меченый означает, что соединение непосредственно или опосредованно связано с меткой, которая обеспечивает выявляемый сигнал, например, с радиоизотопом, флуоресцентной меткой, ферментом, антителами, частицами, такими как магнитные частицы, хемилюминесцентной меткой или молекулами специфического связывания и т.д. Молекулы специфического связывания включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. В случае молекул специфического связывания комплементарный элемент, как правило, метится молекулой, которая обеспечивает возможность выявления в соответствии с вышеуказанными известными способами. Метка может обеспечивать выявляемый сигнал непосредственным или опосредованным образом.
Примеры
Изобретение далее проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров.
В нижеприведенных примерах следующие аббревиатуры имеют указанные значения. Если аббревиатура не определена, она имеет общепринятое значение.
ОМЕ ' = диметилэфир
ОМЕМ = модифицированная Дульбекко среда Игла
ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ЕЬО = диэтилэфир г = грамм ч = час мг = милиграмм мин = минуты мл = милилитры ммоль = милимоли мМ = милимолярный нг = нанограммы нм = нанометры нМ = наномолярный
ФСБ = фосфатный солевой буфер мкл = микролитр мкМ = . микромолярный
- 39 024140
Пример 1. Получение 6-(бензоВДтиазол-5-ил)-Ы-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амина(4)
Получение 6,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразина (1).
Четырехгорлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную температурным датчиком, механической мешалкой и обратным холодильником, наполняли 2-бром-1,1-диэтоксиэтаном (68,1 г, 346 ммоль) и 48% водным бромводородом (11,3 мл, 99,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную в результате смесь оставляли для охлаждения до температуры 40°С и добавляли твердый бикарбонат натрия (8,50 г, 101 ммоль) малыми порциями до тех пор, пока не наблюдалось прекращения газообразования. Меры предосторожности: первоначальное добавление бикарбоната натрия к теплому раствору приводило к интенсивному газообразованию (пенообразованию). Полученную в результате суспензию фильтровали в четырехгорлую крулодонную колбу на 1 л, снабженную температурным датчиком, механическим мешалкой и обратным холодильником, и фильтрат промывали этанолом (200 мл). Добавляли 3,5-дибромпиразин-2-амин (50,0 г, 198 ммоль) и реакционную смесь и нагревали с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 16 ч. После этого суспензию охлаждали до 0°С и фильтровали. Фильтрат промывали холодным этанолом (50 мл), сушили в вакууме и добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой. Добавляли воду (200 мл) и после интенсивного перемешивания суспензию обрабатывали порциями твердого карбоната калия (27,4 г, 198 ммоль). Меры предосторожности: при добавлении карбоната калия наблюдалось газообразование. После перемешивания в течение 30 мин. полученный в результате преципитат изолировали посредством фильтрования и фильтрат промывали водой (100 мл) с последующей промывкой этанолом (50 мл). Фильтрат сушили при температуре 50°С до получения постоянной массы в вакууме с получением 6,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразина (1) (52,0 г, 94%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) 9,02 (8, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н).
Получение 6-бром-Ы-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (2).
Смесь 3,4-диметоксиаланина (18,0 г, 118 ммоль), 6,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразина (25,0 г, 90,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (11,7 г, 90,4 ммоль) в ДМФА (500 мл) перемешивали при температуре 120°С в течение ночи. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до получения примерно 100 мл при пониженном давлении. Реакционную смесь темнокоричневого цвета выливали в ледяную воду (300 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Полученный в результате преципитат коричневого цвета фильтровали и фильтрат промывали водой (100 мл). Фильтрат сушили в вакууме и перекристаллизовывали из метанола (~800 мл) с получением 6-бром-Ы-(3,4,5триметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (2) (23,3 г, 74%) в виде игловидного твердого вещества светло-коричневого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 9,81 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,75 (ά, I = 2,4 Ηζ, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,53 (άά, I = 8,7, 2,4, 1Η), 6,94 (ά, 1= 8,7 Ηζ, 1Η), 3,77 (8, 3Η), 3,75 (8, 3Н);
ИЭР МС т/ζ 349,2 [Μ + Η]+;
ЖХВД, 6,92 мин, >99% (ППК).
Получение 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоВДтиазола (3)
Через смесь 5-бромбензоВДтиазола (428 мг, 2,00 ммоль), бис(пинаколато)дибора (558 мг, 2,20 ммоль) и ацетата калия (588 мг, 6,00 ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) барботировали азот при перемешивании в течение 5 мин. Затем добавляли дихлорметан дихлор-1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (293 мг, 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 85°С в течение 3 ч. После этого смесь фильтровали через фильтровальную подушку Сс1Пс и фильтрат промывали этилацетатом (75 мл) с последующей промывкой водой (20 мл). Фильтрат разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (2 х 75 мл) с последующей промывкой солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при по- 40 024140 ниженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью хроматографии (силикагель, градиент: от 0 до 50% этилацетата в хлориде метана) с получением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо[']тиазола (3) (200 мг, 38%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά. 9,41 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,18 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Нг), 7,72 (ά, 1Н, 1=8,0 Нг), 1,33 (5, 12Н);
ИЭР МС т/ζ 262,1 [М + Н]+.
Получение 6-(бензо [']тиазол-5 -ил)-М-(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина (4).
Через смесь 6-бром-М-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (2) (209 мг, 0,601 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[']тиазола (3) (180 мг, 0,689 ммоль) в 1М водном растворе карбоната натрия (0,76 мл) и 1,4-диоксана (2,4 мл) барботировали азот при перемешивании в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (69 мг, 0,06 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при температуре 135°С в течение 30 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли смесью метанол/этилацетат в отношении 1:9 (75 мл) и промывали водой (50 мл) с последующей промывкой солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате осадок очищали с помощью хроматографии (силикагель, градиент: от 0 до 10% метанола в метиленхлориде) с получением 6-(бензо[']тиазол-5-ил)-М-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (4) (169 мг, 70%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета: тр 179-181 С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά. 9,56 (5, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,76 (ά, 1Н, 1= 1,2 Нг), 8,26 (ά, 1Н, 1 = 8,7 Нг), 8,14 (т, 2Н), 8,00 (8, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,58 (άά, 1Н, 1 = 8,7, 2,4 Нг), 6,99 (ά, 1Н, 1 = 8,7 Нг), 3,87 (5, 3Н), 3,76 (5, 3Н);
МС т/ζ 404,6 [М + Н]+;
ЖХВД, 6,475 мин, 98,6% (ППК).
Пример 2.
Следующие соединения очищали в соответствии со способами, описанными выше. Специалистам в области органического синтеза будут очевидны необходимые модификации условий реакций или материалов для получения желаемого соединения.
Данные МС согласно настоящему примеру были получены следующим образом:
Условия проведения МС: МС с ионизацией электрораспылением проводили на масс-спектрометре М1СКОМА88 ЬСТ, снабженном источником ЬоСк8ргау для точных измерений массы. Спектры получали в режиме определения положительных ионов с диапазоном масс 100-1000 Да при частоте сбора данных 1 спектр/0,9 с с интервалом между сканами, равным 0,1 с. Прибор настраивали на разрешение 5000 (спектральная ширина, РАНМ). Каждый 5-й скан соответствовал стандарту источника ЬоСк5ргау. Лейцинэнкефалин (556,2771 [М+Н]+) использовали в качестве стандарта, или массы захвата._
Структура Название [М+Н]*
хс N-(3,4-диметоксифенил )-6-(3метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 361,2
хс дХзо М-(3,4-Диметоксифенип)-6-(3- нигрофенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 392.1
хс М-(3,4-диметоксифенил)-6-{3- [(этиламино)метил]фенил)имидазо[1,2- а]пирззин-8-амин 404,7
XX Ρ N-(3,4-диметоксифенил )-6-)3(трифторметил)фенил]имидазо[1,2а]пирззин-8-амин 415,5
- 41 024140
- 42 024140
./X N-(3,4-диметоксифенил )-6-(4фторфенил )имидазо[1,2-а]пиразин-8-ам и н 365,2
ХС γ η2ν'% 4-(84(3,4- диметоксифенил)амимо]имидазо[1,2а]пиразин-6-ил}бензен-1 -сульфонамид 426,2
АС Ы-(3,4-диметоксифенил)-6-{4- [(этиламино)метил]фенил)имидазо[1,2- а]пиразин-6-амин 404,7
ΓΛ уПЛ ργ4χι~·Ζ 6-(4-хлорфенил)-М-{3,4- диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8- амин 381,2
ηνΑΑιοΧ γΎ> 6-(3-хлорфенил)-М-<4-этокси-3- метокси фе нил )имцдазо[1 ;2-а]пиразин- 8-амин 395,2
- 43 024140
- 44 024140
хс М-(4-зтокси-3-метоксифенил)-в-(3-фтор-4метил фенил )имидазо[1,2-а]пираэин-8-амин 393,2
χσ б-(3‘Хлор*4-метилфенил)-М-(4-этоксИ’3метоксифенил )имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 409,2
XX ίΏ ΝχΧ 1Ч-(4-этокси-3-метоксифенил )-6-(2- фторпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8- амин 380,3
XX ϊΧ> '44γ-*%ϊΧ,%χΝ-^ Ы-(4-этокси-3-метоксифенил )-6-(5метилпиридин-3-ил)имидазоП ,2-а]пиразин-8амин 376,5
нгДАсг- Ν гЛ сК{Х’Ч|хХ|'Х 6-(5-хлорпиридин-3-илУЫ-(4-этокси-3- метоксифенил}имидазо[1,2-а]пираэин-3-амин 396,2
„XX ХХ> ζΓ^ Ν-(4-θτοκομ-3-метокси фенил )-б-(пиримид ин-5ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 363,5
хс \ноХ 1-{4-[<4-{8-[(4-этокси-3- мегоксифенил)амино]имидазо[1,2-а)пиразин- 6-ил)фенил)метил]пиперазин-1-ил}этан-1-он 487,5
хс Ν гХ 'γ-Ν-^Χ кХ 1-{4-[(3-{8-[(3,4- диметоксифенил)амино]имидазо[1,2- а]пиразин-6-ил}фенип)метил]пиперазин-1- ил}этан-1-он 487,1
χΧ ίΓΟ^ М-(3,4-диметоксифенил)-6-[3-(пиперазин-1- илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8- амин 445,3
ХС х> н>0 N-(3,4-диметоксифенил )-6-[4-(пилера зин-1- илмеτил)φенил]имидазοI1,2-а]πиρазин-8^ амин 445,3
- 45 024140
ΓχΧ ΟΧ 6-(2,3-дигидро-1,4-бензод иоксин-6-ил >N-(3,4диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пира зин-8амин 404,42
/X Ν-(3-(8-[(3,4- д™етоксифенил)амино]имидазо[1,2а]пиразин-6-ил)фенил)ацетамид 404,9
ΑΧ ί 6-(3-аминофенил)-М-(3,4- диметоксифенил)имидззо[1,2-з]пиразин-8- змин 362,8
/У4 ΗΝ-^^Ό^ χχ/^ Η Ν-(4-{8-[(3,4- диметоксифенил)амино]имвдазо[1,2а]пиразин-б-ил}фенил)ацетамид 404,6
„/X χά> N-{3,4-диметоксифенил >6-(тиофен-3ил)имидазо[1,2-а]пиразин- 8-амин 353,5
„/X ίο <00 N-(3,4-диметоксифенил >6-(1Н-индазол-5ил)имидазо[1,2-а}пиразин-8-амин 387,2
αχ νΑ-\ ,λΑλ/ М-(3,4-диметоксифенип)-6-[4-(1Н-имидазол-2ил)фенил]имидазо[1,2-а]пираэин-8-амин 413,3
<χ (ΓΎ4!
νγΝ ΑΧ Ы-(3,4-димвтоксифенил)-6-(хинолин-6- ил)имидазо[1,2-а]пирэзин-8-эмин 398
ΑΧ £сА> N-(3,4-диметоксифенил >6-(1Н-индазол-6ил)имидазо[1,2-з]пиразин-8-эмин 387,4
αΧ 6-{8-[(3,4- диметоксифенил )амино]имидазо[1,2- э]пиразин-6-ил}-3,4-дигидро-2Н-1,4- бенэокеазин-3-он 418,6
- 46 024140
- 47 024140
- 48 024140
- 49 024140
Г2О <хХ^ / Ы43,4-диметоксифемил)-641-метил-1Ниндазол-5-ил)имидазо[1,2-а)пиразин- 8-амин 401,3
,/Х Λ=Χν 6-(1 Н-1,2,3-бензотриазол -6-иг)-М-(3,4пиметоксифенил)имидаэо[1,2-э]пиразин-8амин 388,2
„/X /-Χν ΧχΧ. у N-(3,4-диметокси фенил )-641 Н-имидэзо[4,5Ь]лиридин-6-ил}имидаэо[1.2-а]пиразин-8-амин 388,3
„XX 6-(1,3-бензоксазол-5-ил)-М43,4диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амин
ϊγ5 <χΛ 388,7
„XX 641 '3-бензокса зол'6-ил >-N43,4диметокси фенил )имидазо[1,2-а]пирззин-8эмин
338,3
6-(8-((3,4диметоксифенил)амино]имидазо[1,2а]пиразин-6-ил}-4- метил-3,4-дигид ро-2Н-1,4бензоксазин-3-он
,ХХ •ссХ^ N43,4-диметоксифенил )-641 -метил-1 Ниндазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 400,3
,хс σΧ н N-(3,4-диметоксифенил )-6-(1 Н-индол-5ил)имидазо(1,2-э]пиразин-8-эмин 386,4
ϊγ-Χν Ост 6484(3.4- диметоксифенил)амино]имидазо[1,2- а)пиразин-6-ил}хинолин-3-амин 413,7
Еон ΊχΧ оХ’*7 2-(4-{[6-(1 Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2а]пиразин-8-ил]амино}фенил)пропан-2-ол 385,1
- 50 024140
ΓΎ°Χ ΗΝ-Λ~<ΛΌ-' Η 548-1(3,4- диметоксифенип)амино]имидазо[1,2а]пиразин-6-ил}-1 Н-индаэол-З-амин 402,1
Ж 6-(8-((3,4- диметоксифенил)змино]имидэзо[1,2а]пиразин-6-ил}-1 Н-1,3-бензодиазоп-2-амин
НгЧХэ 402,3
ц/АЛ СО” 6-{8-[(3,4- диметоксифенил)амино]имидазо[1,2- a] пиразин-6-цл}-2Н,ЗН,4Н-пиридо[3,2- b] [1,4]оксазин-3-он 419,5
цуОСХ оа 6-(8-((3,4- диметоксифенил)амино]имидззо[1,2- а]пиразин-б-ил}-2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-он 432,5
сс/А оал 6-(8-((3,4- диметоксифенил)амино]имидазо[1,2а]пирээин-6-ил}-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксээин-З-он 446,4
А< оаЧ νιΟγν-ν3 7-(8-((3,4- диметоксифенил)амино]имидээо[1,2- а]пиразин-6-ил}хинолин-2-ол 414,3
Оса^ 2-(4-((6-(1 н-индазол-6-ил)имида$о[1,2- а]пиразин-8-ил]амино}фенил)-2-метилпрС1Г1Эн- 1-ол 399,3
χΥ4 ΗΜ'^Ό/'
(χΥ 6-{8-[(3,4- диметокси фенил )амино]имидазо[1,2э]пираэин-6-ил}-1Н-индазол-3-амин 400,2
η2ν ί'Ύ'ΥΜ ην'^Ύ' (4-{(6-(1Н-индэзол-6-ил)имидээо[1,2а ]п и рази н-8- и л]а м ино}-2метоксифенил )метанол 385,3
χΥ θα0 6-(2,3-дигидро-1 Н-иццол-6-ип)-М-(3,4- диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пираэин-8- амин 388,8
- 51 024140
(91 ΓΎ°Ί Ад Η 51-[6-(3-ам ино-1 Н-индазол-5-ил)имидазо[1,2- а]пиразин-8-ил]-3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-6-амин 399,2
М-(4-[3-(диметиламино)пропокси]-3метокси фенил }-6-( 1 Н-индазол-6ил)имидазо(1,2-а]пиразин-8-амин 458,7
оУ4' 3-(4-{[6-(1Н-ицдазол-6-ил)имцдазо(1,2- а]пиразин-8-ил]амино}-2- метоксифенокси)пропэн-1-ол 431,6
αΧ> Αν4» 6-(1Н-индазол-6-ил)-М-[4-метокси-3(пирролидин-1 -ил)фенип]имидазо[1,2а(пиразин-8-амин 426,3
,-О> М-у'чАч^'-' 5-06-(1 Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2- а]лиразин-8-ил]амино}-2,3-дигццро-1Н-индол- 2-он 382,3
ХС ΛύΑ* 7-(8-((3,4- диметоксифенил)амино]имидазо[1,2а!пиразин-6-ил}хиноксалин-2-ол 413,5
ΟΧ <хХу 7-(8-((3,4- диметоксифенил)амино]имидазо[1,2- a] пиразин-6-ил}-1Н,2Н,ЗН-пиридо[2,3- b] [1,4(оксазин-2-он 419,5
^АХсО X ι Ν-[6-(1 Н-индэзол-6-ил)имидазо[1,2-а]пирэзин8-ил]-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-7-амин 398,3
ух <Сю Ν-(2-φτορ-4-метоксифенил )-6-(1Н-индазол-6ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 375,3
ργΟ ηνΧΧ'ό''· ах° 6- (1Н - и н д азол- 6- и л )-Ν- [3-метокси -4(пиррол идин-1 -ип)фенил!имидазо[1,2а]пиразин-8-амин 425,5
- 52 024140
- 53 024140
- 54 024140
- 55 024140
Сои Ху 2-(4-{[6-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4- бенэоксазин-7-ил)имидазо11,2-а]пиразмн-8- ил]амино}фенил)пропан-2-ол 416,5
(V >ХХ ΗΟΊ 2-(4-{[6-(3,4-дигидро-2 Н-1,4-бензоксазин-бил)имидазо[1,2-а]пиразин-8ил]амино}фенил)пропан-2-ол 402,5
^-->^-00 \ΟγΝ 1 ^γ-ΝΗ ^хх НО2! 2-(4-([6-(1,4-диметил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-6-ил)имидэзо[1,2а)пираэин‘8-ил]амиио}фенил)пропан-2-ол 429,4
хГ X» 1 -(4-{[$“0 Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2- а]пирэзин-8-ил]амино}-2- мегоксифенил)аэетидин-3-ол 428,3
V - Х> αν 2-(4-{[6-0Н-индол-6-ил)имидаэо[1,2- а}пираэин-8-ил)амино}фенил)пропан-2-ол 384,2
кон „V /уЧ Н 2-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксэзин-7- ил)имидаэо{1,2-а]пирэзин“8- ил]амино}фенил)пропэн-2-ол 402,5
а^Ц) Уу 1 цХ ΗθΉ 2-(4-{[6-{4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-&- ил]амино}фенил)пропан-2-ол 416,7
кон Хд' 2-{4-{[6-(2,3-диметил-2Н-индазол-5ил)имидаэо[1,2-а]пиразин-8ил]амино}фенил)пропак-2-ол 413,4
Ьон V ЬсХ^ н 2-<4-{[6-(3-метил-1 Н-индазол-5ил)имидэзо[1,2-а]пиразин-8ил]а мино}фенил )п ропан-2-ол 399,2
ГХ ΗΝ''^'-Дэ'' άοΉ Ы-[3-метокси-4’(морфолин-4-ил)фенил}-6-(1метил-1 Н-1,3-6енэодиазол-6-ил)имидэзо11,2а]пиразин-8-амин 456,3
- 56 024140
- 57 024140
- 58 024140
- 59 024140
- 60 024140
- 61 024140
- 62 024140
- 63 024140
- 64 024140
- 65 024140
- 66 024140
- 67 024140
- 68 024140
- 69 024140
- 70 024140
- 71 024140
- 72 024140
- 73 024140
- 74 024140
- 75 024140
(Дд 6-(1Н-индэзол-6-ил)-М-{4-[(25)-оксолан-2илметокси]фенил)имидазо[1,2-а]пирззин-8змин 427,1
хг° (А* аа 6-(3-этил-1Н-индазол-6-ил)-М-{4-(морфолин4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 440,5
N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил )-6-(1 Ниндазол-6-ил)имидазо[1,2-а]лиразин-8-амин 385,3
<с Ν-(2Η-1,3-бе нэодиоксол-5-ил )-6-(1 Н-индэзол6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин 371,2
<€ У хс А 1-(2-этокси-4-Д6-(1 Н-индазол-6- ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенип)4-мегилпилеридин-4-ол 484,7
.У 6-[8-((4-[(Зб)-3-гидроксипирролидин-1ил]фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]3,3-димети л-2,3-дигид ро-1Н-индол-2-он 455,2
- 76 024140
- 77 024140
- 78 024140
- 79 024140
- 80 024140
- 81 024140
νγί н 6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ιιπ)-Ν-{4[2-(диметиламино)этокси]фенил)имидазо[1,2а]пиразнн-В-амин 431,4
с 1-(4-((6-(3,4-дигидро-2Н-1,4- бе нзоксазин-6- нл)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]амино}фенил)- З-метипазетцдин-З-ол 429,3
-Ατ\ „Ο-ΗΙΧ' 2-[6-(8-{[4-(морфолин-4- ил)фенил(амино}имидазо[1,2-а]пиразнн-6-ил)- 2Н-индазол-2-ип]этэн-1-0л 456,3
•ссА 3-(2-этокси-4-([6-(1Н-индаэол-6ил)имидазо[1 2-а]пиразин-8ил]амино}фенокси )-2,2-диметилпро пан-1-оп 473,4
Οχ·^ 3-(4-((6-(1 Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2а]пиразин-8-ил]амино}фенокси )-2,2диметилпропан-1-ол 429,5
ηνΧΑ< Н 2-(4-((6-(1 Н-индазоп-6-ил)имидазо[1,2а]пира зин-8- ил]амино}-2-метоксифенокси)-1Чметилэцетамид 444,8
- 82 024140
- 83 024140
- 84 024140
- 85 024140
- 86 024140
- 87 024140
- 88 024140
1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бенэокС8зин-бил)имидазо[1,2-а]пирэзин-8ил]амино)фенокси)-2-метилпропан-2-ол 432,4
„ Α0Η ХУ χ ϊΛα «Τ' 2-метип-1-(4-{|6-(1-метил-1 Н-1,3- бензодиазол-6-ил)имидазо[1,2-э]пиразин-8- ил]амино)фенокси)пропан-2-ол 429,3
„,ΧΓ^ νλΆ 6-(8-{[4-(2-гидрокси-2- метилпропокси)фенил]амино}имидазо[1,2- а]пиразин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он 430,2
χχθ ΗγΤ<Τ Η «Τ М-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенип]-6-(1Ниндэзол-6-ил)имидазо[1,2-э]пирззин-8-амин 430,4
£Τ ΗΝ-ΤΤ ΐ γΛ «Τ 1-(4-{[6-(1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо[1.2- а]пиразин-8-ил]амино)фенил)-3- метилазетидин-3-ол 429,1
^0ΑΧΒΤΟ Ν-[6-(1 Н-индазсл-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин8-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинопин-6-амин 382,2
- 89 024140
- 90 024140
- 91 024140
- 92 024140
- 93 024140
- 94 024140
- 95 024140
- 96 024140
- 97 024140
- 98 024140
- 99 024140
- 100 024140
- 101 024140
- 102 024140
- 103 024140
- 104 024140
! н Ν-{4-[(2Ρ,68)-2,6-ди метилморфолин-4ил]фени л}-6-(1 Н-индазол-6-ил)имидазо[1,2а!гиразин-8-амин 440,3
хЛ ΗΝ'ι'ν М-(6-(1Н-икдазол-6-ил)-5-метилимидазо[1,2- а]пиридин-в-ил^5-(морфолин-4-ил)пирццин-2- амин 426,2
лл оР [(2К)-6-(8-{[4-(морфолин-4- ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)3,4-дигид ро-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил]мета нол 459,3
л5 6-(Ш-индазол-6-ил)-61-[3-(метокси метил )-4(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2а]пира зин- 8-амин 456,3
Ρ НГ-Г4^ Лг\ Η Άρτθ Η 7-(8-{[4-( морфолин-4- ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пирэзин-6-ил)1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он 442,4
уЛ η Λα /θα 5-хлор-6-(1Н-ицдазол-6-ил)-М-[3-метокои-4(морфолин-4-ил)фенил!имидаэо[1,2а]пиразин-8-амин 476,1
- 105 024140
ΝΗ, Η γΛ 1-(4'{[6-(1 Н-индазол-6-ил)имидэзо11,2- а]пиразин-8-ил!амино}фенил)-3- метилазетидин-3-амин 411,3
Η <νσΝΗ [(23}-6-(&-{[4-(мОрфОпин-4- ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)- 3,4-дигидро-2Н-1,4-бенэоксазин-2-ип]метанол 459,3
9 ην'α%-> ЛиЧ η 7-(8-{[4-(морфолин-4- ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он 441,5
Ο сХ
Ν<τ\ -ССП'7 5-{[6-(1 Н-индазол-6-ил)имцдазо11,2- а]пиразин-8-ил]амино}-2-(морфолин-4- ил)бензонитрил 437,1
νγΦ уи н XX X 6-(3,4-дигид рс-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил )-3- метил-Ы-[4-(морфолин-4- ил)фенил]имидаэо[1,2-а]пиразин-8-амин 443,9
У/У 1Ч-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3метил-6-{1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6ил}имидаэо|1,2-э)пиразин-8-амин 456,4
- 106 024140
- 107 024140
- 108 024140
- 109 024140
- 110 024140
- 111 024140
- 112 024140
- 113 024140
- 114 024140
- 115 024140
„А (33)-1-{4-[(6-{1 Н,2Н,ЗН-пиридо[2,3- Ь][1,4]оксазин-7-ил}имццазо[1,2-а]пиразин-8- ил)амино]фенил)пирролидин-3-ол . 430,4
ж ΗΟν7 (3(Ч)-1-(4-Я6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8ил]амино}фенил)пирролидин-3-ол 420,4
6-[8-({4-[(ЗК)-3-гидроксипирролидин-1-ип]-3метоксифенил}амино)имидаэо[1,2-а]лиразин6-ил]-2,3-дигидро-1 Н-ицдОл-2-он 457,3
V мА-ч М-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-(1Н- ицдазол-6'Ил)имидазо[1,2-а,пираэин-8-амин 393,3
Ή нм-'4^ н -ОСА 6-(1Н-ицдэзол-6-ил)-Ы-[4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]имидаэо[1,2-а]пиразин-8-амин 393,2
6-[8-({4-[(ЗР)-3-гидроксилирролидин-1ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а)пиразин-6-ип]2,3-дигидро-1 Н-индол-2-он 427,1
- 116 024140
- 117 024140
- 118 024140
- 119 024140
- 120 024140
\ ν ΓΝ> М-[3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(1метил-1 Н-индазоп-6-ил )имидззо[1,2а]пиразин-8-амин 456,2
Ш Η 6-(3.4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ип)-5метил-Й-[4-(морфолин-4ил)фенил]имидазо[1,2-а]пираз ин- 8-амин 443,3
ΗΝΑ> <хг^ 2-метил-2-(4-{[6-(1 -метил-1 Н-ицдазол-6ил)имидазо[1,2-э]пиразин-8ил]амино}фенил)пропан-1-ол 413,5
1-(3-гидрокси-3-метмлазетидин-1-ил}-2-(4-{[6(1Н-индазол-6-ил)имидаэо11,2-а]пиразин-8ил]амино}фенокси )этан- 1-он 470,7
^ΝγΝΗ 1 -[6-( 1.З-бензотиазол-б-нл^мидаэоП ,2э]пиридин-8*ил]*3*метил мочевина 324,2
χ-Ν^,ΝΗ ϊ 1-(6-( 1,3-бензотиазол-5-ил )имцдазо[1,2а]пиридин-8-ил]-3-этилмочевина 338,3
- 121 024140
- 122 024140
- 123 024140
- 124 024140
- 125 024140
Ηο'^γ^'ο ,Ο'Ν ΗΝ4·^ μ [(35 )-4-(4-{[6-( 1 Н-индазол-6-ил)имидаэо[1,2- а]пиразин-8-ил]эмино)фенил)морфолин-3- илрлетанол 442,2
ΧΦ См Η (35)-1 -(4-{[6-(3,4-дигидро-2 Η-1,4-бензоксазин6- ил )имидазо[1,2-а]пи разин-8- ил]амино}-2метоксифенил)пиперидин-3-оп 473,2
οΝ^ Η ГЙ <Χ (1-{4-[(6-{1Н-пирролО[3,2-Ь]пиридин-6ил)имидаэо[1,2-а]пираэин-8ил)эмино]фенил}пилерадин-4-ил)метанол 440,3
αχί ΧΧν ь ΗΟ’Χ^Ν'Χ )(2Р)-4-(4-{[6-(3,4-дигид ро-2Н-1,4бензоксазин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8ил]амино)-2-метоксифенил)морфолин-2ил]метанол 489,4
χ/4 χΟγ~γΝΗ Ηθχ·ζ0(Χ [(25)-4-(4-{[6-(314-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин- 6-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино}-2- метоксифенил)морфолин-2-ип)метанол 489,4
χχ, Η X ►οχ 4-(4-((6-(1 Н-индаэол-6-ил)имидазо[1,2а]пиразин-8-ил]амино}фенокси)циклогексан1-0 л 441,5
- 126 024140
хсА 6-(1 Н-индазол-6-ил)-ГЦ-(4-(2-окса-6- азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)имидазо[1,2- а]пиразин-8-амин 424,2
ίΎθ ΗΝ'ΛΆτ' и Ν*Μΐ (ΙγνΛζΥ γ 2-[6-(8-{[3-метокси-4-(морфолин-4ил)фенил]амино}имидазо(1,2-а1пиразин-6-ил)1 Н-индазоп-3-ил]эган-1-оп 486,6
[''''Ό ηνΆΆ η Λλ «Α [(23)-4-(4-{[6-(1 Н-иниазол-6-ил)имидазо[1,2- а]пиразин-8-ил]амино}-2- метоксифенил)морфолин-2-ил]метанол 472,4
ην-ΑχΑ ёс^ [(2Кр»-(4-{[6-(1 Н-индазол-6-ип)имидазо[1,2- а]п14разин>8*ил]амино}-2- метоксифенил)морфолин-2-ил]метанол 472,4
т° гг Н(ГЛ> 2-(1-(4-((6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензокса зин-6ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8ил]амино)фенил)пиперидин-4-ил]этан-1-ол 471,8
XX® ΗΝ-'4'^ н Γχ> 6-(1 Н-индазол-6-ил)-Ы-(4-(8-окса-3- эзабицикло[3,2,1 }окгэн-3- ил }фенил )имидазо[1,2-а]пмразин-8-эмин 438,3
- 127 024140
- 128 024140
- 129 024140
ηΧ
ΗΝ φ νΑλ 6-(8-{|3-метокси-4-(оксан-4- ипокси)фенил]амино)имидазо[1,2-а]пиразин6-ип)-2,3-ди™дро-1 Н-индол-2-он 472,4
χΑ 6-(1Н-индол-6-ил)-Ы-[3-метокси-4-(морфолин- 4-ил)фенил]-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8- эмин 455,2
ΗΝ4^ |Ал АД 6-(1Н-индоп-6-ил)-5-метил-М-[4-(морфопин-4ил)фенил]имидазо[1,2-а]пираз ин- 8-амин 425,2
гт 1-(4-{[6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-&- ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8- ил]амино}фенил)-4-метилпиперидин-4-ол 471,8
ХХО н Χΐ> ' <χΧ И-[3-метокс14-4-(оксан-4-илокси)фен11Л]-6-{1Н- пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил}имидазо[1,2- а]пиразин-8-амин 457,4
гу ηνα* аА0 6-(1 Н-индаэол-6-мл)-М-(4-{2-окса-7- азаспиро[3,5]нонан-7-ил}фенил)имидазо[1,2- а]пиразин-8-амин 452,2
- 130 024140
- 131 024140
о ίχ X 5-[8-({4-[(ЗК)-Э-гидрОКСипиперидин-1ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]1-метип-2,3-ди гид ро-1Н-1,3-6ензодиазол-2-он 456,2
ΗνΧΧο< έςΑ (ЗК)-1-{2-метокси-4-[(6-{1 Н-пирроло[3,2- Ь]пирцдин-б-ил)имцдазо[1,2-а]пиразин-8- ил)амино]фенил}пиперидин-3-ол 456,4
оХ 4-метип-7-(8-{[4-(мОрфОпин-4ил)фенил]амино}имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)1,2,3,4-тетрагцдрохиноксалин-2-он 456,5
ΗΝ'ΧΧο''' Η Αχ 1(2К)-4-{2-метокси-4-[(6-{1Н-пирроло[3,2- Ь]лиридин-6-ип)имидазо[1,2-а]пиразин-8- ил)амиио]фенил}морфолин-2-ил)метанол 472,5
έςΑ (ЗК)-1-{4-[(6-{1Н-пирроло[3,2-Ь)пирцдин-6ил}имидазо(1,2-а]пиразин-8ил)амино]фенил,пиперидин-3-ол 426
Пример 3. Биохимическое исследование активности Зук-киназы
Далее описана общая методика проведения одного стандартного биохимического исследования активности тирозинкиназы Зук, применимого для тестирования соединений, описанных в настоящей заявке.
Готовили мастер-микс в отсутствии фермента Зук, содержащий однократный буфер для киназы клеточной сигнализации (25 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 5 мМ бета-глицерофосфат, 2 мМ дитиотреитол, 0,1 мМ Ν;·ι3,νθ.·|, 10 мМ МдС12), 0,5 мкМ биотинилированный белковый субстрат 1 (Рготеда РТК), 0,01% казеин, 0,01% Тритон-ХЮО и 0,25% глицерол. Готовили мастер-микс с ферментом Зук, содержащий однократный буфер для киназы клеточной сигнализации, 0,5 мкМ биотинилированный белковый субстрат 1 (Рготеда РТК), 0,01% казеин, 0,01% Тритон-Х100, 0,25% глицерол и 0,4 нг на лунку фермента Зук. Фермент Зук, экспресссированный в бакуловирусе, получен у Се11 З1дпаНпд ТееЬио1од1е5 и представляет собой ОЗТ-меченый по Ν-концу полноразмерный человеческий белок Зук дикого типа (номер доступа ΝΜ-00377). Белок Зук очищали на одном этапе с использованием глутатионагарозы. Чистоту конечного белкового препарата оценивали с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии ДСН (ЗЭЗ-РЛСЕ) и окраски Кумасси. Готовили 200 мкМ раствора АТФ в воде и доводили зна- 132 024140 чение рН до 7,4 с помощью 1н ΝαΟΗ. Количество соединения, равное 1,25 мкл, в 5% ДМСО переносили в 96-луночный полистерольный планшет с полуразмерными лунками фирмы С'ок1аг. Активность соединений оценивали как отдельно, так и с помощью кривой зависимости доза-эффект с 11 контрольными точками (начальная концентрация составляла 10-1 мкМ; разведение 1:2). Количество мастер-микса в отсутствие фермента, равное 18,75 мкл (в качестве отрицательного контроля) и мастер-микса в присутствии фермента наносили в соответствующие лунки 96-луночного полистирольного планшета с полуразмерными лунками. 5 мкл 200 мкМ АТФ добавляли к смеси в 96-луночный полистирольный планшет с полуразмерными лунками от Сок1аг с конечной концентрацией АТФ, составляющей 40 мкМ. Реакционную смесь инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью однократного детектирующего буфера от Регкш Е1тег, содержащего 30 мМ ЭДТА, 80 нМ 8А-АРС и 4 нМ РТ66 АЬ. Планшет анализировали согласно методу флуоресценции с временным разрешением с помощью планшетного анализатора Епзакюп от Регкш Е1тег с использованием фильтра возбуждения 330 нм, эмиссионного фильтра 665 нм и второго эмиссионного фильтра 615 нм. Далее значения 1С50 рассчитывали с использованием алгоритма линейной регрессии.
Пример 4. Исследование на клетках линии Каток ρΒΕΝΚ(Υ96)
Далее описана общая методика для проведения другого стандартного клеточного исследования активности 8ук-киназы, применимого для исследования соединений, описанных в настоящей заявке.
Клетки линии Каток инкубировали в бессывороточной среде КРМ1 в концентрации 2 х 106 клеток/мл в течение 1 ч в вертикальной колбе Т175 (Ра1соп ТС). Клетки центрифугировали (1100 об./мин. х 5 мин) и инкубировали при плотности 0,5 х 107 клеток/мл в присутствии исследуемого соединения или контроля ДМСО в течение 1 ч при 37°С. Затем клетки стимулировали посредством инкубирования с антителами против 1дМ Р(аЬ)2 человека в концентрации 10 мкг/мл в течение 5 мин при 37°С. Клетки осаждали, лизировали в 40 мкл лизирующего буфера и смешивали с нагрузочным буфером 1пуЬгодеп для электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии ДСН (8И8-РА0Е). 20 мкл клеточного лизата из каждого образца наносили на электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии ДСН и проводили Вестерн-блоттинг с антителами против рВЬ-М<(Туг96) (Се11 81дпаЬп§ ТесЬпо1оду #3601) для оценки активности 8ук-киназы и антител против 8ук (ΒΌ ТтаикбисЬоп ЬаЬк #636) для контроля общего количества белка в каждом лизате. Изображения получали с помощью систем обнаружения вторичной флуоресценции и программы ЫС'ог Обуккеу.
Пример 5. Исследование пролиферации В-клеток
Далее описана общая методика проведения стандартного клеточного анализа пролиферации Вклеток, применимого для исследования соединений, описанных в настоящей заявке.
В-клетки очищали из селезенок 8-16-недельных мышей Ва1Ь/с с использованием набора для выделения В-клеток (МШепу1 Вю1есЬ. Са1 # 130-090-862). Исследуемые соединения разводили в 0,25% ДМСО и инкубировали с очищенными В-клетками селезенки мыши в концентрации 2,5 х 105 в течение 30 мин. с последующим добавлением дополнительных анти-мышиных антител 1дМ (8оп1Ьегп Вю1есЬпо1оду АккоЫа1ек Са1 # 1022-01) в концентрации 10мкг/мл в конечном объеме 100 мкл. Через 24 ч инкубации добавляли 1 μθ 3Н-тимидина и планшеты инкубировали в течение дополнительных 36 ч с последующим анализом согласно протоколу производителя для использования аналитической системы захвата 5РА[3Н]тимидина (АтегкЬат Вюкшепсек # ^N0 0130). Флуоресцентный сигнал 8РА-микрогранул оценивали на счетчике МюгоЬеЮ (\Уа11асе Тпр1ех 1450, Регкш Е1тег).
Пример 6. Исследование пролиферации Т-клеток
Далее следует описание общей методики проведения стандартного анализа пролиферации Т-клеток, применимого для исследования соединений, описанных в настоящей заявке.
Т-клетки очищали из селезенок 8-16-недельных мышей Ва1Ь/с с использованием набора для изоляции Т-клеток Рап (МШепуз Вю1есЬ, Са1 # 130-090-861). Исследуемые соединения разводили в 0,25% ДМСО и инкубировали с очищенными Т-клетками селезенки мыши в концентрации 2,5 х 105 в конечном объеме 100 мкл в планшетах с плоским прозрачным дном, предварительно обработанных каждым из антител против СИ3 (ΒΌ # 553057) и против С.П28 (ΒΌ # 553294) в концентрации 10 мкг/мл в течение 90 мин при температуре 37°С. Через 24 ч инкубации добавляли 1 рьС1 3Н-тимидина и планшеты инкубировали в течение дополнительных 36 ч с последующим анализом согласно протоколу производителя для использования аналитической системы захвата 8РА[3Н]тимидина (АтегкЬат Β^окс^еηсек # ^N0 0130). Флуоресцентный сигнал 8РА-микрогранул оценивали на счетчике МюгоЬеЮ (\Уа11асе Тпр1ех 1450, Регкш Е1тег).
Пример 7. Исследование способности подавления С.П69
Далее следует описание общей методики проведения стандартного анализа способности подавлять В-клеточную активность, применимого для исследования соединений, описанных в настоящей заявке.
Тотальные спленоциты мыши очищали из селезенок 8-16-недельных мышей Βа1Ь/с с помощью раствора для лизиса эритроцитов (ΒΌ РЬаттшдеп #555899). Исследуемые соединения разбавляли с получением концентрации ДМСО, составляющей 0,5%, и инкубировали со спленоцитами в концентрации 1,25 х 106 в конечном объеме 200 мкл в планшетах с плоским прозрачным дном (Ра1соп 353072) в течение 60
- 133 024140 мин при 37°С. Затем клетки стимулировали посредством добавления 15 мкг/мл ГдМ (1асккоп ГттипоКекеарсЬ 115-006-020) и инкубировали в течение 16 ч при температуре 37°С, 5% СО2. Через 16 ч инкубации клетки переносили в 96-луночные планшеты с коническим прозрачным дном и осаждали посредством центрифугирования при 1200 х д в течение 5 мин. Клетки обрабатывали СЭ16/СЭ32 (ΒΌ РЬаттшдеп #553142), с последующим тройным окрашиванием СП19-РГТС (ΒΌ РЬаттшдеп #553785), СЭ69-РЕ (ΒΌ РЬагтшдеп #553237) и 7ΆΛΌ (ΒΌ РЬагтшдеп #51-68981Е). Клетки сортировали на проточном цитометре фирмы ΒΌ РЛСЗСаЬЬиг и отбирали популяцию СО19'/7АЛЭ- клеток. Уровень экспрессии на поверхности клеток ί'Ό69 в популяции отсортированных клеток измеряли и соотносили с концентрациями исследуемого соединения.
Пример 8. Дегрануляция тучных клеток костного мозга
Далее описана общая методика проведения стандартного анализа способности вызывать дегрануляцию мышиных тучных клеток костномозгового происхождения (ВММС), применимого для исследования соединений, описанных в настоящей заявке.
Тучные клетки костномозгового происхождения культивировали в течение >4 недель в присутствии интерлейкина Ил-3 (10 нг/мл) и фактора стволовых клеток ФСК (10 нг/мл). Как было показано с помощью метода клеточной сортировки с возбуждением флуоресценции (РАС8), > 90% клеток на момент их использования имели фенотип сКЬ+/РсеКГ+. Клетки (6 х 107 клеток/50 мл) инкубировали в бессывороточной среде, содержащей ГдЕ -ДНФ в концентрации 1 мкг/мл, в колбе Т150 для культивирования клеток в течение 16 часов в отсутствии Ил-3 и ФСК. Сенсибилизированные в течение ночи клетки дважды промывали в растворе Тироде и ресуспендировали в концентрации 5 х 106 клеток/мл. 5 х 105 клеток (100 мкл) наносили в лунки 96-луночного титрационного микропланшета (Ра1соп 353072) и делали последовательное разведение в планшете тестируемых соединений с конечной концентрацией ДМСО, составляющей 0,25%, и инкубировали в течение 1 ч при 37°С, 5% СО2. Лунки обрабатывали для антигенной стимуляции клеток антигеном ДНФ-БСА (50 нг/мл) и инкубировали в течение дополнительных 30 мин. при температуре 37°С. Оценивали уровень высвобождения гексозаминидазы в супернатантах по сравнению с контрольными лунками. Одновременно лизировали клетки и оценивали общий уровень высвобождения гексозаминидазы для определения специфического высвобождения. Кривые зависимости дозаэффект получали с помощью 4-параметрической логистической модели и расчета значений ГС50.
Пример 9. Пассивная кожная анафилаксия (ПКА)
Далее описана общая методика проведения исследования на стандартной модели ПКА, применимая для исследования ш νίνο сенсибилизации антителами ГдЕ против динитрофенола (ДНФ) и антигеном ДНФ, сопряженным с бычьим сывороточным альбумином (ДНФ-БСА), для стимуляции дегрануляции тучных клеток и высвобождения регуляторов иммунного ответа, вызывающих резкое повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов, при наблюдении за процессом в области воспаления уха мыши с помощью красителя Эванса синего.
Реагенты:
Антитела ГдЕ против ДНФ: получали в концентрации 1,2 мг/мл в фосфатном солевом буфере в присутствии БСА в качестве дополнительного белка и азида для обеспечения стерильности. Указанные антитела разводили в отношении 1:100 в стерильном ФСБ с получением рабочего раствора с концентрацией, составляющей 12 мкг/мл, который затем разбавляли в ФСБ до получения подходящей концентрации для инъекции. Дальнейшее разведение в отношении 1:5 приводило к получению конечного раствора в отношении 1:500 с концентрацией, составляющей 2,4 нг/мкл (10 мкл/ухо = 24 нг). Стерильный ФСБ отдельно использовали в качестве отрицательного контроля. -ДНФ-БСА: готовили в концентрации 4 мг/мл в стерильной дистиллированной деионизированной воде (ййН2О) и хранили в растворе при 40°С. Затем указанный раствор разводили в отношении 1:1 стерильным солевым раствором перед использованием. Указанный раствор или раствор, полученный в результате дальнейшего разбавления солевым раствором, разбавляли в отношении 1:1 2% красителем Эванса синим в стерильном солевом растворе, который фильтровали через фильтр 0,02 мкм и перефильтровывали перед введением. В указанных экспериментах может использоваться конечный раствор с концентрацией ДНФ-БСА, составляющей 0,5 мг/мл, в 1% красителе Эванса синем. Инъекции в хвостовую вену проводили при постоянной концентрации: 200 мкл = 100 мкг в 1% красителе Эванса синем. -Краситель Эванса синий: 2% сток в солевом растворе стерильно фильтровали и разводили в отношении 1:1 солевым раствором ДНФ-БСА с получением 1%-го конечного раствора для инъекций.
Общий протокол исследования ПКА, вызванной внутрикожной сенсибилизацией уха
1) Животных, анестезированных изофлуорином, подвергали пассивной сенсибилизации путем внутрикожных инъекций антител ГдЕ против ДНФ с использованием инсулинового шприца с калибром иглы 29 (День 0). Согласно условному правилу, в правое ухо внутрикожно инъецировали 10 мкл антител ГдЕ против ДНФ, тогда как в левое ухо вводили ФСБ.
2) Через 20 ч после сенсибилизации проводили стимуляцию антигеном посредством внутривенной инъекции в хвостовую вену ДНФ-БСА в 200 мкл 1% раствора красителя Эванса синего в солевом растворе. Хвосты погружали в теплую воду перед внутривенной инъекцией для повышения чувствительно- 134 024140 сти реакции.
3) За 30 мин - 2 ч до проведения указанной антигенной стимуляции лекарственное средство доставляли подкожно или перорально в растворе 10% ЕЮН/20% кремофор/70% солевой раствор.
4) Животных умерщвляли с помощью ингаляции СО2 через 30-60 мин после антигенной стимуляции и удаляли уши для экстракции красителя Эванса синего в 500 мкл формамида в течение ночи при температуре 65°С.
5) Кровь собирали с помощью пункции сердца непосредственно перед окончательным смещением шейных позвонков и обрабатывали с получением плазмы для проведения исследования фармакокинетических свойств.
6) Количественное определение красителя Эванса синего проводили путем измерения оптической плотности 200 мкл экстрагированного раствора в титрационных микропланшетах при длине волны 620 нм.
Схема проведения исследования
У каждого животного сенсибилизировали одно ухо (обычно правое ухо) антителами IдЕ против ДНФ и одно контрольное ухо (обычно левое ухо) ФСБ.
Группы 1-8 представляли собой группы исследования наполнителя и соединения;
Группа 9 представляла собой отрицательный контроль с отсутствием антигена;
Группа 10 представляла собой отрицательный контроль с отсутствием сенсибилизации при наличии антигенной стимуляции;
Группа 11: представляла собой отрицательный контроль при отсутствии антигенной стимуляции и отсутствии сенсибилизации (группы 9-11 представляли собой отрицательный контроль, необходимый исключительно для оценки уровня фона, и включали минимальное количество животных на группу.)
Соединения, описанные согласно вышеприведенным примерам, исследовали согласно биохимическому исследованию активности Зук-киназы, описанному в настоящей заявке (пример 3). Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 1 мкМ. Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 100 нМ. Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 10 нМ. Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 1 нМ.
Некоторые из соединений, описанных согласно примеру 2, анализировали согласно исследованию влияния на пролиферацию В-клеток (как описано согласно примеру 5) и имели значение ТС50, меньшее или равное 10 мкМ. Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 1 мкМ.
Некоторые из указанных соединений не подавляли пролиферацию Т-клеток и характеризовались значением ТС50, большим или равным 5 мкМ при проведении исследования согласно условиям, описанным в настоящей заявке (как описано в примере 6).
Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, характеризовались значениями Ю» для подавления пролиферации Т-клеток, которые по меньшей мере в 3 раза, а в некоторых примерах в 5 раз, превышали значения Κ.'50 указанных соединений для подавления пролиферации В-клеток.
Некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, анализировали согласно исследованию способности подавления В-клеточной активности (в условиях согласно примеру 7) и указанные соединения характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 10 мкМ. Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 1 мкМ.
Некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, проявляли как биохимическую, так и клеточную активность. Например, некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 10 мкМ в биохимическом исследовании активности Зуккиназы, описанном в настоящей заявке (пример 3), и значением ТС50, меньшим или равным 10 мкМ по меньшей мере в одном из клеточных анализов (отличном от анализа Т-клеток), описанном в настоящей заявке (примеры 4, 5, 7 или 8). Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 1 мкМ в биохимическом анализе активности Зук-киназы, описанном в настоящей заявке (пример 4), и значением ТС50, меньшим или равным 10 мкМ по меньшей мере в одном из клеточных анализов (отличных от анализа Т-клеток), описанных в настоящей заявке (примеры 4, 5, 7 или 8). Некоторые из указанных соединений характеризовались значением ТС50, меньшим или равным 0,1 мкМ, и значением ТС50, меньшим или равным 10 мкМ по меньшей мере в одном из клеточных анализов (отличных от анализа Т-клеток), описанных в настоящей заявке (примеры 4, 5, 7 или 8).
В пределах сущности и объема изобретения возможны различные модификации и вариации описанных и поясненных в настоящей заявке вариантов реализации изобретения. Например, не следует каким-либо образом ограничивать изложенные ниже пункты формулы изобретения и, следовательно, рассматривать типичные варианты реализации согласно описанию в пределах формулы изобретения. Таким образом, необходимо, понимать, что настоящее изобретение описано посредством приведенных вариантов реализации и не ограничивается объемом формулы изобретения.
- 135 024140
1. Соединение формулы (I)

Claims (32)

  1. или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 выбран из (1-гидроксициклобутил)фенила, (1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенила, (2,2,2трифтор- 1 -гидроксиэтил)фенила, (2-гидрокси-2-метилпропокси)-3 -метоксифенила, (2-гидроксиэтил)(метил)амино)-3 -метоксифенила, (2-метоксиэтил)(метил)амино)-3 -метоксифенила, (1 -гидроксиэтил)фенила, 3,4-диметоксифенила, 3-метоксифенила, 4-этокси-3-метоксифенила, 4-гидроксиметил-3-метоксифенила,
    3- гидроксиметил-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метоксифенила, 4-(диметиламино)пропокси-3-метоксифенила, 4-гидроксипропокси-3-метоксифенила, 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенила, 4-(1-гидрокси-1метилэтил)фенила, 4-метокси-3-(пирролидин-1-ил)фенила, 3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)фенила, 3метокси-4-(пропан-2-илокси)фенила, 3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенила, 4-(пирролидин-1-ил)фенила,
    4- (3-гидроксипирролидинил)фенила, 4-(4-гидроксипиперидинил)-3-метоксифенила, 4-(3-гидроксиазетидинил)-3-метоксифенила, 4-(3-гидроксипирролидинил)-3-метоксифенила, 4-(2-метоксипропан-2ил)фенила, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенила, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенила, 4-(3-гидрокси3-метилпиперидинил)фенила или 3-гидроксиметилфенила или
    К! означает где А означает арильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, каждая из которых содержит от 5 до 7 кольцевых атомов, включая общие атомы с 6-членным ароматическим кольцом, и каждая из которых может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранным из -Ка, -ОКь, -0(0 -С2-алкил)О-, -8КЬ, гуанидина, гуанидина, в котором один или более атомов водорода замещены группой низшего алкила, -ΝΚΚ, галоген, циано, нитро, -СОКЬ, -СО2КЬ, -СОИКьКс, -ОСОКЬ, -ОСО2Ка, -ОСОNКЬКс, ^СОКЬ, ^СО2К, -NКсСОNКЬКс, -8ОКа, -8О2Ка, -8О2NКЬКс и ^Рс8О2Р,,, где в каждом случае Ка выбран из возможно замещенного С1-С6-алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
    Кь выбран из Н, возможно замещенного С1-С6-алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила и
    К. выбран из водорода и возможно замещенного С1-С4-алкила;
    Кь и Кс вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенную гетероциклоалкильную группу и где каждая возможно замещенная группа Ка, Кь и Кс является незамещенной или независимо содержащей один или более заместителей, независимо выбранных из следующих: Ц-С4-алкил, арил, гетероарил, арил-С1-С4-алкил-, гетероарил-С1-С4-алкил-, С1-С4-галогеналкил-, -ОС1-С4-алкил, -ОС1-С4-алкилфенил, -С1-С4-алкил-ОН, -ОС1-С4-галогеналкил, галоген, -ОН, -ΝΗ2, -С1-С4-алкил-МИ2, -Ν(0ι-04-οкил)(С1-С4-алкил), -МИ(С1-С4-алкил), -И(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкилфенил), -ИИ(С1-С4-алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -СО2Н, -С(О)ОС1-С4-алкил, -СО^Ц-С4алкил)(С1-С4-алкил), -СОNΗ(С1-С4-алкил), -ί'ΌΝΗ2, -^ИС(О)(С1-С4-алкил), -ИИС(О)(фенил), -Ν(Οι-Ο4алкил)С(О)(С1-С4-алкил), ^(С1-С4-алкил)С(О)(фенил), -С(О)С1-С4-алкил, -С(О)С1-С4-фенил, -С(О)С1-С4галогеналкил, -ОС(О)С1-С4-алкил, -8О2(С1-С4-алкил), -8О2(фенил), -8О2(С1-С4-галогеналкил), -δО2NИ2, -δО2NИ(С1-С4-алкил), -8О2NИ(фенил), -NИ8О2(С1-С4-алкил), -NИ8О2(фенил) и -NИ8О2(С1-С4-галогеналкил);
    К2 выбран из 1,3-бензоксазол-5-ила, 2-аминохиназолин-6-ила, 2-гидроксиэтил-2Н-индазол-6-ила, 1гидроксиэтил-2Н-индазол-6-ила, 1Н-индазол-7-ила, 3-(диэтиламино)метил-1Н-индазол-6-ила, 1,2дигидрохиноксалин-2-он-6-ила, 1,2-дигидрохинолин-2-он-6-ила, 2-метил-1,3-бензотиазол-5-ила, 3-(1,3тиазол-4-иламетилиден)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, (Ν,Ν-диметиламинокарбонил)индол-6-ила, 1,3-бензотиазол-5-ила, 1,3-бензотиазол-6-ила, 3-этил-1Н-индазол-6-ила, 1Ниндол-2-ила, 1Н-индол-3-ила, 4-фтор-1Н-индазол-6-ила, 1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ила, 1Н-1,3-бензодиазол-6-ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ила, 1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ила, 1метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ила, 2-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5- 136 024140 ила, 3-амино-1Н-индазол-5-ила, 3-амино-1Н-индазол-6-ила, 3-карбамоил-1Н-индазол-6-ила, 3-метил-1Ниндазол-6-ила, 5-фтор-1Н-индазол-6-ила, 1Н-индазол-5-ила, 1Н-индазол-6-ила, 3-амино-1Н-индазол-5ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 3-метил-1Н-индазол-5-ила, 2,3-диметил-2Ниндазол-5-ила, 3-амино-1Н-индазол-5-ила, хинолин-6-ила, 2-аминохинолин-6-ила, 3-аминохинолин-6ила, 2-аминохиназолин-6-ила, 1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ила, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ила, 1,3бензоксазол-6-ила, 1Н-индол-5-ила, 2-амино-1Н-1,3-бензодиазол-6-ила, 2Н,3Н,4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3-он-6-ила, 1Н,2Н,3Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3-он-6-ила, 2-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ила, 2-гидроксихинолин-6-ила или хиноксалин-2-ол-7-ила;
    К3 означает водород, С1-4 алкил или галоген;
    Кд означает водород или С1.4 алкил и
    К5 означает водород.
  2. 2. Соединение по п.1, где К3 представляет собой водород, метил, этил или хлор.
  3. 3. Соединение по п.2, где К3 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К4 означает водород или метил.
  5. 5. Соединение по п.4, где К4 означает водород.
  6. 6. Соединение по п.1, где К! выбран из (1-гидроксиэтил)фенила, 3,4-диметоксифенила, 3метоксифенила, 4-этокси-3-метоксифенила, 4-гидроксиметил-3-метоксифенила, 3-гидроксиметил-4метоксифенила, 2-фтор-4-метоксифенила, 4-(диметиламино)пропокси-3-метоксифенила, 4-гидроксипропокси-3 -метоксифенила, 4-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)фенила, 4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенила, 4-метокси-3 -(пирролидин-1 -ил)фенила, 3 -метокси-4-(пирролидин-1-ил)фенила, 3 -метокси-4-(пропан-2илокси)фенила, 3-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенила, 4-(пирролидин-1-ил)фенила, 4-(3-гидроксипирролидинил)фенила, 4-(4-гидроксипиперидинил)-3-метоксифенила, 4-(3-гидроксиазетидинил)-3-метоксифенила, 4-(3-гидроксипирролидинил)-3-метоксифенила, 4-(2-метоксипропан-2-ил)фенила, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенила, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенила, 4-(3-гидрокси-3-метилпиперидинил)фенила или 3-гидроксиметилфенила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где К! представляет собой
  8. 8. Соединение по п.7, где А представляет собой необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О и N.
  9. 9. Соединение по п.8, где гетероциклоалкильная группа замещена одной или более группами, выбранными из С1-4 алкила и оксо.
  10. 10. Соединение по п.8, где гетероатом N замещен С1-4 алкилом.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-5, где К1-4 означает 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил, 4метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил, 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-7-ил, 5-метил 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепинп-7-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-он-6-ил или 2,3-дигидро-1Ниндол-2-он-5-ил.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения человека, страдающего заболеванием, чувствительным к подавлению активности 8ук-киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ.
  13. 13. Способ лечения человека, страдающего заболеванием, чувствительным к подавлению активности 8ук-киназы, включающий введение человеку эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ по п.13, где эффективное количество указанного соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли вводят человеку внутривенно, внутримышечно, парентерально или перорально.
  15. 15. Способ по п.13 или 14, где заболевание, чувствительное к подавлению активности 8ук-киназы, представляет собой раковое заболевание.
  16. 16. Способ по п.15, где раковое заболевание представляет собой лейкемию, лимфому и множественную миелому.
  17. 17. Способ по п.13 или 14, где заболевание, чувствительное к подавлению активности 8ук-киназы, представляет собой В-клеточную лимфому и лейкемию.
  18. 18. Способ по п.13 или 14, где заболевание, чувствительное к подавлению активности 8ук-киназы, представляет собой ревматоидный артрит, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), вызванное аллергией воспалительное заболевания, множественный склероз, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, острую воспалительную реакцию, аллергическое заболевание или поликистозную болезнь почек.
  19. 19. Способ по п.13 или 14, где заболевание, чувствительное к подавлению активности 8ук-киназы,
    - 137 024140 представляет собой В-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лейкоз ворсистых клеток, множественную миелому, хроническую миелогенную лейкемию, острую миелогенную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию или острую лимфоцитарную лейкемию.
  20. 20. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.
  21. 21. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз.
  22. 22. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой острую миелогенную лейкемию.
  23. 23. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой В-клеточную лимфому или Вклеточную лейкемию.
  24. 24. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит, множественный васкулит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), миастению гравис, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) и астму.
  25. 25. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой системную красную волчаенку (СКВ).
  26. 26. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой вызванное аллергией воспалительное заболевание.
  27. 27. Способ по п.13 или 14, где заболевание представляет собой астму.
  28. 28. Способ определения присутствия Зук в образце, включающий контактирование образца с соединением по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой солью в условиях, позволяющих определение активности Зук-киназы, определение уровня активности Зук-киназы в образце и определение на основании полученных данных наличия или отсутствия Зук в образце.
  29. 29. Способ подавления активности В-клеток, включающий контактирование клеток, экспрессирующих Зук-киназу, с соединением по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой солью, в количестве, достаточном для поддающегося определению снижения активности В-клеток ίη νίίτο .
  30. 30. Способ подавления гидролиза АТФ, включающий контактирование клеток, экспрессирующих Зук-киназу с соединением по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой солью, в количестве, достаточном для поддающегося определению снижения активности В-клеток ίη νίίτο.
  31. 31. Способ подавления активности В-клеток у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
  32. 32. Способ подавления гидролиза АТФ у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201400197A 2008-12-08 2009-12-07 Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы syk EA024140B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12058708P 2008-12-08 2008-12-08
US14051408P 2008-12-23 2008-12-23
US24097909P 2009-09-09 2009-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400197A1 EA201400197A1 (ru) 2014-09-30
EA024140B1 true EA024140B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=42242994

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190042A EA020461B1 (ru) 2008-12-08 2009-12-07 ИМИДАЗОПИРАЗИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ Syk
EA201400197A EA024140B1 (ru) 2008-12-08 2009-12-07 Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы syk
EA201690111A EA201690111A1 (ru) 2008-12-08 2009-12-07 Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы syk

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190042A EA020461B1 (ru) 2008-12-08 2009-12-07 ИМИДАЗОПИРАЗИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ Syk

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690111A EA201690111A1 (ru) 2008-12-08 2009-12-07 Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы syk

Country Status (31)

Country Link
US (7) US8455493B2 (ru)
EP (3) EP2373169B1 (ru)
JP (4) JP5567587B2 (ru)
KR (4) KR20170013414A (ru)
CN (2) CN104744476B (ru)
AU (1) AU2009325132B2 (ru)
BR (1) BRPI0922225B1 (ru)
CA (1) CA2746023C (ru)
CL (1) CL2011001360A1 (ru)
CO (1) CO6390078A2 (ru)
CY (1) CY1118377T1 (ru)
DK (1) DK2716157T3 (ru)
EA (3) EA020461B1 (ru)
ES (2) ES2545610T3 (ru)
HK (3) HK1162250A1 (ru)
HR (1) HRP20161036T1 (ru)
HU (1) HUE030427T2 (ru)
IL (3) IL213365A (ru)
LT (1) LT2716157T (ru)
MX (1) MX2011006091A (ru)
NZ (1) NZ593459A (ru)
PE (2) PE20120058A1 (ru)
PL (2) PL2373169T3 (ru)
PT (2) PT2373169E (ru)
RS (1) RS55055B1 (ru)
SG (1) SG171991A1 (ru)
SI (2) SI2716157T1 (ru)
SM (1) SMT201600267B (ru)
TW (2) TWI478922B (ru)
VN (1) VN28228A1 (ru)
WO (1) WO2010068257A1 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587039A (en) 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
CA2771532C (en) * 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AR090650A1 (es) 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
US20130338142A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
JP2015529195A (ja) * 2012-08-14 2015-10-05 ギリアード カリストガ エルエルシー 癌を処置するための組合せ治療
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
CA2919661C (en) 2013-07-30 2020-08-18 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of syk inhibitors
AU2014296314B2 (en) * 2013-07-30 2017-07-27 Gilead Connecticut, Inc. Formulation of Syk inhibitors
EA031601B1 (ru) 2013-07-31 2019-01-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы syk
EP3076976B1 (en) 2013-12-04 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
TWI662037B (zh) * 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) * 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
TW201617074A (zh) * 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
EA201790086A1 (ru) 2014-07-14 2017-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинации для лечения раковых заболеваний
TW201639573A (zh) * 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
KR20170137200A (ko) * 2015-04-21 2017-12-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제를 사용한 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료
MX2017014436A (es) * 2015-05-12 2018-08-01 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos biciclicos.
CN107709336B (zh) * 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
US20170173034A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
WO2018053190A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
WO2018108083A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN111051311A (zh) 2017-08-25 2020-04-21 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
JP2020537678A (ja) 2017-10-19 2020-12-24 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用
CN109879878A (zh) * 2017-12-06 2019-06-14 朱允涛 一种氘代的咪唑并吡嗪类脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂
WO2020172431A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
IL301244A (en) 2020-09-28 2023-05-01 1St Biotherapeutics Inc INDOLES AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) INHIBITORS AND METHODS OF USING THEM
KR102560178B1 (ko) * 2021-02-10 2023-07-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113480543B (zh) * 2021-07-07 2022-05-17 无锡市第二人民医院 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
WO2023178094A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Purdue Research Foundation Spleen tyrosine kinase inhibitor, composition, and methods of use
WO2024026260A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Celgene Corporation Substituted imidazopyrazine compounds as irak3 binders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040220189A1 (en) * 2003-02-20 2004-11-04 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors
EA200501229A1 (ru) * 2003-02-18 2006-04-28 Алтана Фарма Аг 6-замещённые имидазопиразины
WO2008138843A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Galapagos N.V. Imidazopyridines and triazolopyrimidines useful for the treatment of joint degenerative & inflammatory diseases

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
WO1995026325A2 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6334997B1 (en) * 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6249495B1 (en) 1997-02-27 2001-06-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Stepping motor control method and disk drive apparatus
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
AU2001275076A1 (en) 2000-06-19 2002-01-02 Armin S. Tay Axial position changing transmission mechanism
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002101221A2 (en) 2000-11-20 2002-12-19 Cryoco, Inc. A method and apparatus for the preparation and usage of a cryogenic propellant or explosive system
DK174233B1 (da) 2000-12-27 2002-10-07 Dss Danish Separation Systems Sanitært spiralfilteranlæg
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7003125B2 (en) 2001-09-12 2006-02-21 Seung-Hwan Yi Micromachined piezoelectric microspeaker and fabricating method thereof
CA2476681A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
IL164703A0 (en) 2002-04-19 2005-12-18 Cellular Genomics Inc ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
KR20040012451A (ko) 2002-05-14 2004-02-11 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 포토리소그래픽 레티클을 에칭하는 방법
US7288075B2 (en) 2002-06-27 2007-10-30 Ethicon, Inc. Methods and devices utilizing rheological materials
JP2004053714A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Fuji Xerox Co Ltd 画像定着装置及び画像定着方法
US20040026867A1 (en) 2002-08-09 2004-02-12 Adams David J. Bearing seal
US6761361B2 (en) 2002-08-09 2004-07-13 Credo Technology Corporation Drill and drive apparatus with improved tool holder
AU2003270489A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
AR041291A1 (es) 2002-09-19 2005-05-11 Schering Corp Imidazopiridinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina
CA2499874A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004026877A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4056346B2 (ja) 2002-09-30 2008-03-05 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池
JP5118302B2 (ja) 2002-10-29 2013-01-16 トランセイブ， インク． 抗感染剤の徐放
US7189723B2 (en) * 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7456393B2 (en) 2003-04-10 2008-11-25 Ge Homeland Protection, Inc. Device for testing surfaces of articles for traces of explosives and/or drugs
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) * 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) * 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7236749B2 (en) 2003-10-15 2007-06-26 Honeywell International Inc. Stuck microphone deselection system and method
WO2005047290A2 (en) * 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2005085252A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
JP2006099930A (ja) 2004-09-01 2006-04-13 Tdk Corp 情報記録媒体、記録再生装置およびスタンパー
US8145601B2 (en) 2004-09-09 2012-03-27 Microsoft Corporation Method, system, and apparatus for providing resilient data transfer in a data protection system
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101124227A (zh) * 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺
JP2008519843A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
JP4883959B2 (ja) 2005-08-17 2012-02-22 Ｎｔｎ株式会社 回転検出装置および回転検出装置付き軸受
GB0520838D0 (en) * 2005-10-13 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2628455A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP4837378B2 (ja) 2006-01-04 2011-12-14 株式会社日立製作所 データの改竄を防止する記憶装置
US7446352B2 (en) 2006-03-09 2008-11-04 Tela Innovations, Inc. Dynamic array architecture
DE102006032495A1 (de) 2006-07-13 2008-02-07 Nokia Siemens Networks Gmbh & Co.Kg Verfahren und Vorrichtung zur Vermeidung von Interferenzen in einem zellulären Funkkommunikationssystem
US20080025821A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Applied Materials, Inc. Octagon transfer chamber
JP5336375B2 (ja) 2006-08-30 2013-11-06 セルゾーム リミテッド キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体
ES2307402B1 (es) 2006-10-30 2009-09-30 Archivel Farma, S.L. Vacuna profilactica contra la tuberculosis.
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
NZ587039A (en) * 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US8426424B2 (en) * 2008-05-06 2013-04-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US20110112995A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Industrial Technology Research Institute Systems and methods for organizing collective social intelligence information using an organic object data model
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
JP5554746B2 (ja) 2011-05-06 2014-07-23 株式会社日立製作所 ガス絶縁母線及びガス絶縁母線の異物除去方法
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200501229A1 (ru) * 2003-02-18 2006-04-28 Алтана Фарма Аг 6-замещённые имидазопиразины
US20040220189A1 (en) * 2003-02-20 2004-11-04 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors
WO2008138843A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Galapagos N.V. Imidazopyridines and triazolopyrimidines useful for the treatment of joint degenerative & inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EA201190042A1 (ru) 2012-02-28
SMT201600267B (it) 2016-08-31
CA2746023C (en) 2018-03-27
JP2015205935A (ja) 2015-11-19
US9212191B2 (en) 2015-12-15
US9796718B2 (en) 2017-10-24
AU2009325132A1 (en) 2011-06-30
CA2746023A1 (en) 2010-06-17
EA201400197A1 (ru) 2014-09-30
JP5567587B2 (ja) 2014-08-06
US20140357627A1 (en) 2014-12-04
LT2716157T (lt) 2016-09-12
HK1196037A1 (zh) 2014-12-05
EA020461B1 (ru) 2014-11-28
TWI529172B (zh) 2016-04-11
TWI478922B (zh) 2015-04-01
KR101748925B1 (ko) 2017-06-19
HRP20161036T1 (hr) 2017-06-16
EA201690111A1 (ru) 2017-01-30
US8455493B2 (en) 2013-06-04
CN104744476A (zh) 2015-07-01
JP2017101090A (ja) 2017-06-08
AU2009325132B2 (en) 2016-03-17
US20130237520A1 (en) 2013-09-12
PE20120058A1 (es) 2012-02-02
HK1162250A1 (en) 2012-08-31
BRPI0922225B1 (pt) 2022-01-11
WO2010068257A1 (en) 2010-06-17
VN28228A1 (en) 2011-12-26
EP2716157B1 (en) 2016-05-18
ES2590804T3 (es) 2016-11-23
EP2716157A1 (en) 2014-04-09
TW201033212A (en) 2010-09-16
US20130237521A1 (en) 2013-09-12
RS55055B1 (sr) 2016-12-30
EP2373169B1 (en) 2015-05-20
JP2014139251A (ja) 2014-07-31
JP2012510997A (ja) 2012-05-17
PT2373169E (pt) 2015-10-05
DK2716157T3 (en) 2016-08-15
PL2373169T3 (pl) 2015-10-30
KR20150004436A (ko) 2015-01-12
MX2011006091A (es) 2011-11-29
US20140336169A1 (en) 2014-11-13
KR20170066685A (ko) 2017-06-14
US20180086769A1 (en) 2018-03-29
PT2716157T (pt) 2016-08-23
CO6390078A2 (es) 2012-02-29
IL234326A (en) 2017-09-28
TW201529576A (zh) 2015-08-01
IL235837A0 (en) 2014-12-31
IL213365A (en) 2014-11-30
PL2716157T3 (pl) 2017-06-30
PE20140975A1 (es) 2014-08-25
US20100222323A1 (en) 2010-09-02
US20160031894A1 (en) 2016-02-04
CN102307474A (zh) 2012-01-04
US9120811B2 (en) 2015-09-01
SI2373169T1 (sl) 2015-10-30
EP2373169A4 (en) 2012-08-29
KR20110098795A (ko) 2011-09-01
CL2011001360A1 (es) 2012-03-16
SG171991A1 (en) 2011-07-28
NZ593459A (en) 2013-09-27
KR101745732B1 (ko) 2017-06-12
KR20170013414A (ko) 2017-02-06
JP6132445B2 (ja) 2017-05-24
CN104744476B (zh) 2017-04-12
IL213365A0 (en) 2011-07-31
HK1211939A1 (en) 2016-06-03
HUE030427T2 (en) 2017-05-29
CN102307474B (zh) 2015-04-01
CY1118377T1 (el) 2017-06-28
EP2373169A1 (en) 2011-10-12
BRPI0922225A2 (pt) 2020-10-06
EP3123864A1 (en) 2017-02-01
JP5832586B2 (ja) 2015-12-16
SI2716157T1 (sl) 2016-10-28
US8748607B2 (en) 2014-06-10
US8765761B2 (en) 2014-07-01
ES2545610T3 (es) 2015-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9796718B2 (en) 6-(benzo[d]thiazol-5-yl)-n-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
US8450321B2 (en) 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
IL213369A (en) Weight-based calibration system for pressure-sensitive catheters
AU2013205339A1 (en) Imidazopyrazine syk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU