DE69930835T2 - Bicyclische pyridin-und pyrimidinderivate als neuropeptid y rezeptorantagonisten - Google Patents

Bicyclische pyridin-und pyrimidinderivate als neuropeptid y rezeptorantagonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Neuropeptid Y („NPY") ist ein Peptid mit 36 Aminosäuren, das mit der „PP"-Peptidfamilie verwandt und ein Mitglied derselben ist, welche Peptid YY („PYY") und Pancreaspeptid („PP") einschließt (siehe Tatemoto, et al., Nature, 296, 659 (1982); Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 5485 (1982)). NPY wird für die Gegenwart eines N-terminalen Tyrosins und eines C-terminalen Tyrosinamids genannt und ist der am häufigsten vorkommende Peptidneurotransmitter im Gehirn und zentralen Nervensystem. NPY wird ebenfalls in verschiedenen Teilen des peripheren Nervensystems gefunden. Dieses Peptid vermittelt mehrere wichtige biologische Aktivitäten durch verschiedene Rezeptoren und Rezeptorunterarten, wie unten diskutiert wird.
  • Im Gehirn werden hohe NPY-Gehalte in der Hirnrinde, Hippokampus, Thalamus, Hypothalamus und Stammhirn gefunden. Eine dichte NPY-Färbung tritt in den Hypothalamus-, Stammhirn- und einigen limbischen Bereichen auf, was nahelegt, daß NPY eine Rolle in somatischen, sensorischen oder kognitiven Gehirnfunktionen spielt. Untersuchungen haben vorgeschlagen, daß NPY ebenfalls eine Rolle bei der Regulierung der Nahrungsmittelaufnahme, insbesondere bei Eßstörungen einschließlich beispielsweise Fettsucht, Anorexie und Bulämie, und des Gedächtniserhalts und anderer kognitiver Funktionen spielt, ebenso wie bei Anxiolyse und Depression.
  • Zusätzlich wird NPY sowohl in peripheren Nerven als auch im Kreislauf gefunden. NPY scheint ein Co-Transmitter mit Norepinephrin zu sein, was eine Rolle bei der Vasokonstriktion und Bluthochdruck, Herzkontraktilität, Analgesie und Hyperalgesie ebenso wie bei der Kontrolle von sekretorischer Aktivität im Magen spielt.
  • Wie erwähnt, vermitteln NPY und NPY-Analoga die genannten biologischen Funktionen durch eine Familie von eng verwandten Rezeptor- und Rezeptorunterarten. Gegenwärtig sind fünf Rezeptorunterarten identifiziert und als Y1 bis Y5 bezeichnet worden. Jede Rezeptorunterart ist im allgemeinen mit unterschiedlichen biologischen Aktivitäten verknüpft.
  • Beispielsweise wird vom Y1-Rezeptor angenommen, für das Vermitteln vieler der zentralen und peripheren Aktivitäten von NPY verantwortlich zu sein, einschließlich der anxiolytischen und sedativen Effekte, und ebenso der beobachteten vasokonstriktiven Aktivitäten.
  • Der Y2-Rezeptor ist im Gehirn vorherrschend, insbesondere im Hippokampus. Der Y2-Rezeptor vermittelt Effekte, die mit der Inhibierung von Adenylatcyclase und der Inhibierung der Transmitterfreisetzung verbunden sind. Die Effekte des Y2-Rezeptors schließen eine Vasokonstriktion in einigen Blutgefäßen, antisekretorische Effekte im Magen, verbesserten Gedächtniserhalt und eine Inhibierung von Lipolyse ein.
  • Die Effekte des Y3-Rezeptors sind mit der Inhibierung der Adenylatcyclase und der Erhöhung der intrazellulären Calciumionenkonzentrationen verknüpft. Biologische Effekte, die für Y3 beobachtet werden, schließen Hypotonie und Bradykardie, eine Inhibierung der Herzkontraktionskraft, eine Inhibierung der Glutamatansprechung und Barorezeptorreflex, eine Inhibierung der Catecholaminfreisetzung und der Freisetzung von Aldosteron ein.
  • Der Y4-Rezeptor (ebenfalls bezeichnet als „PP1"-Rezeptor) kann bei der Pancreasexocrinsekretion und der hormonellen Steuerung involviert sein und kann wichtig sein bei Diabetes oder Zuständen, die mit Diabetes verbunden sind.
  • Der zuletzt identifizierte Rezeptor ist Y5 (manchmal bezeichnet als „Y1-artig" oder „Feeding"-Rezeptor) (Siehe Gerald et al., Nature, 382, 168 (1996) und Hu et al., J. Biol. Chem., 271, 26315 (1996)). Dieser Rezeptor ist mit der Nahrungsmittelaufnahme verbunden und kann Eßstörungen, wie Fettsucht, Bulämie und Anorexie, vermitteln. Kürzlich ist Y5 mit der Vermittlung epileptischer Zustände impliziert worden, und somit kann NPY ein endogenes antikonvulsantes Agens sein (siehe z.B. Woldbye et al., Nat. Med., 3, 761 (1997)).
  • Für weitere Artikel, die NPY, NPY-Analoga und Rezeptoren beschreiben, siehe beispielsweise Hipskind, P. und Gehler, D., „Annual Reports in Medicinal Chemistry", 31, S. 1-10, Robertson ed., (1996); Grunemar, L. und Håkanson, R., „TiPS Revies", Band 15, S. 153, Elsevier Science Ltd. (1994); Munglani, R. et al., „Drugs", 52(3), 371 (1996); und Balasubramaniam, A., „Peptides", 18(3), 445 (1997) und darin genannte Verweise.
  • Aufgrund der biologischen Bedeutung von NPY und den Rezeptoren, mit denen es wechselwirkt, haben Forscher Mediatoren, insbesondere Antagonisten, als neue therapeutische Agentien gesucht. Eine Vielzahl von Peptidderivaten und Analoga ist hergestellt worden, in denen Aminosäuremodifikationen, -substitutionen und -entfernungen in bezug auf NPY durchgeführt worden sind. Siehe zum Beispiel Hipskind, supra.
  • Obwohl es bevorzugt wäre, eine leicht zu synthetisierende, physikalisch und metabolisch stabile und vielleicht oral aktive NPY-modulierende Verbindung zu haben, sind lediglich wenige Nicht-Peptidantagonisten hergestellt worden. Beispielsweise schließen wenige Nicht-Peptidylantagonisten die folgenden ein:
    Figure 00030001
    Benextramin
  • Siehe Doughty, M.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 185, 113 (1990); J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 172 (1993);
    Figure 00040001
  • Siehe Chaurasia, C., J. Med. Chem., 37, 2242 (1994);
    Figure 00040002
  • Siehe Rudolf K. et al., Eur. J. Pharmacol., 271, R11-R13 (1994); Sautel, M., et al., Mol. Pharmacol., 50, 285 (1996);
    Figure 00040003
  • Siehe Serradeil-Le Gal, C. et al., FEBS Lett., 362, 192 (1995); Serradeil-Le Gal, C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., 376.14 (1994);
    Figure 00050001
  • Siehe Wright, J. L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1809 (1996); Wright, J.L. et al., 211t ACS National Meeting, New Orleans, Louisiana (1996);
    Figure 00050002
    Raloxifen
  • Siehe zum Beispiel Bruns, R. et al., WO 96/12489 und 96/12490; U.S.-Patent Nr. 5,504,094 (2. April 1996); und
    Figure 00050003
  • Siehe Peterson, J.M. et al., WO 96/14307.
  • Zusätzlich sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Struktur, die in der WO 97/34873 (veröffentlicht am 25. September 1997) beschrieben worden sind, als geeignet bei der Behandlung von Hyperphagie, Fettsucht oder Diabetes genannt worden:
    Figure 00060001
  • Ferner werden die folgende Verbindung und verwandte Verbindungen als geeignet bei NPY5-verknüpften Störungen erachtet und sind in den WO 97/20823, WO 97/20820, WO 97/20821 und WO 97/20822 offenbart:
    Figure 00060002
    und WO 98/35944 und WO 98/35957 offenbaren substituierte Alkylamid-NPY5-Rezeptorantagonisten.
  • Siehe ebenfalls, L. Criscione et al., Society for Neuroscience, 23, Abstract Nr. 231.2 (1997).
  • Andere veröffentlichte Verbindungen schließen die folgenden allgemeinen Formeln ein:
    Figure 00060003
    (Siehe jeweils WO 96/35689, veröffentlicht am 14. November 1996 – CRF1 receptor agonist or antagonist compounds useful for treating and diagnosis of stress related disorders; und WO 97/29110, veröffentlicht am 14. August 1997 – CRF receptor antagonist compounds useful for treating disorders relating to hypersecretion of CRF); und
    Figure 00070001
    (Siehe WO 95/33748, veröffentlicht am 14. Dezember 1995 – endothelin receptor antagonists).
  • Fettsucht, definiert als ein Übermaß an Körperfett in bezug auf die Körpermagermasse, ist mit wichtigen psychologischen und medizinischen Gesundheitsbeeinträchtigungen verknüpft, wobei die letzteren Bluthochdruck, erhöhte Blutlipide und Diabetes vom Typ II oder nicht-insulinabhängige Diabetes mellitus („NIDDM") einschließt. Es gibt über 6 Millionen Menschen mit NIDDM in den Vereinigten Staaten, einschließend etwa 20% der Bevölkerung von 65 Jahren oder älter. Siehe Harris et al., Int. J. Obes., 11, 275 (1987). Etwa 45% der Männer und 70% der Frauen mit NIDDM sind fettleibig, und ihre Diabetes wird beträchtlich verbessert oder eliminiert durch Gewichtsreduktion. Siehe Harris, Diabetes Care, 14(3), 639 (1991).
  • Die Assimilierung, Speicherung und Verwendung von Ernährungsenergie ist ein komplexes System, das für das Überleben eines Warmblütertieres zentral ist. Unter an Land lebenden Säugetieren ist die Speicherung in Fettgewebe von großen Mengen eines metabolischen Brennstoffs als Triglyceride zum Überleben in Perioden von Nahrungsmittelarmut entscheidend. Die Notwendigkeit, ein bestimmtes Niveau an Energiespeichern ohne kontinuierliche Änderung in der Größe und Form eines Organismus zu bewahren, erfordert das Erreichen eines Gleichgewichts zwischen Energieaufnahme und -verbrauch.
  • Modelle der Fettsucht, die Tiere mit Mutationen in den ob- und db-Genen verwenden, zeigen an, daß die Tiere einen geänderten Metabolismus für Kohlenhydrate aufweisen, der der Diabetes nach Typ II bei Menschen ähnelt: Diese Tiere zeigen Effekte, welche anderen Aspekten der Fettsucht ähneln. Insbesondere essen Mäuse mit diesen Mutationen mehr Nahrung und verbrauchen weniger Energie als magere Kontrolltiere. Der Phenotyp ist ähnlich zu demjenigen, der bei Tieren mit Läsionen des ventromedialen Hypothalamus beobachtet wird, was anzeigt, daß die beobachteten Mutationen mit der Fähigkeit wechselwirken können, Nahrungsinformation innerhalb des zentralen Nervensystems geeigneterweise zu integrieren oder darauf zu antworten. Siehe beispielsweise Coleman, Diabetologia, 9, 294 (1973).
  • Diese Untersuchungen und andere, die mit NPY und NPY-Rezeptoren verbunden sind, zeigen, daß es eine Wechselwirkung einer Vielzahl von Mechanismen gibt, die in der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Fettsucht, Übersättigung und offensichtlich verwandten Erkrankungszuständen, wie Diabetes, oder sogar anderen NPY-vermittelten Erkrankungszuständen, wie Angst und Depression, eingeschlossen sind. Diese können eine Vielzahl von genetischen Faktoren einschließlich von Modifikationen bei den ob-, db- und NPY-Genen oder -Rezeptoren einschließen, oder Genprodukte, die diese Rezeptoren oder Genprodukte beeinflussen oder modulieren, einschließlich Kontrollmechanismen dieser Rezeptoren oder Genprodukte, oder Kontrollmechanismen anderer Rezeptoren oder Ziele entweder stromaufwärts oder stromabwärts im signalgebenden Weg von den beobachteten Genen, Rezeptoren oder anderen Zielmolekülen.
  • Mit der Vielzahl von klinischen Zuständen, die mit Eßstörungen verbunden sind, einschließlich Hyperphagie, Fettsucht, Diabetes, und anderen Erkrankungszuständen, die mit den verschiedenen eingeschlossenen Mechanismen verbunden sind, einschließend, beispielsweise, NPY-Wege, besteht eine Notwendigkeit für zusätzliche Verbindungen, die zum Modulieren solcher Aktivitäten geeignet sind. Insbesondere gibt es eine Notwendigkeit, neue Ansätze für die Behandlung oder Prophylaxe von Fettsucht, Übersättigung und Diabetes und anderen Erkrankungen bereitzustellen, die durch die gleichen oder verwandten Wege, die mit diesen Erkrankungen verbunden sind, vermittelt werden.
  • WO 98/06703 (hierin in ihrer Gesamtheit eingeschlossen) offenbart, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00090001
    wobei A, W, X, Y, Z, R1, R2', R6 und R7 wie darin definiert sind, monocytische chemoanziehende Protein-1-Rezeptorantagonisten (MCP-1) sind und in der Lage sind, das Binden von MCP-1 an seinen Rezeptor zu inhibieren. MCP-1, ein Chemokin (chemoanziehendes Cytokin) erscheint, bei einer Entzündung durch Wirkung auf Monocyten, aktivierte Gedächtnis-T-Zellen und auf Basophile involviert zu sein. MCP-1 ist ein potentes sekretionsanregendes Mittel für Entzündungsmediatoren für Monocyten und Basophile und erscheint, chemotaktische Aktivität für menschliche Monocyten und/oder T-Zellen zu haben. MCP-1 kann ebenfalls eine Rolle bei allergischen Hyperempfindlichkeitserkrankungen spielen. Ferner aktiviert MCP-1 selektiv die B1-Integrinfamilie eines Leukozytenanhaftungsmoleküls und kann eine Rolle bei Leukozytwechselwirkungen mit der extrazellulären Matrix spielen. Somit kann MCP-1 nicht nur den anfänglichen Arrest und die Anhaftung von Monocyten und T-Zellen auslösen, sondern kann ebenfalls wirken, um ihre Migration in Extravaskularraum zu führen.
  • WO 98/08847 (hierin in ihrer Gesamtheit eingeschlossen) offenbart, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00090002
    wobei R3, R5, A, B, D, E, G, J und K wie darin definiert sind, Antagonisten für Corticotropinfreisetzungsfaktor (CRF), Bindungsproteininhibitoren für Corticotropinfreisetzungsfaktorhormon (CRH) sind und ebenfalls bei der Behandlung von Entzündungsstörungen geeignet sind. Von den CRF-Antagonisten wird berichtet, daß sie bei der Behandlung von streßvermittelten Erkrankungen, Gemütsstörungen, wie Depression, größeren depressiven Störungen, bei einem Anfall von Depression, wiederkehrender Depression, wegen Kindesmißbrauch induzierter Depression, postpartum-Depression, Dysthemie, bipolaren Störungen und Zyklothymie; chronischem Erschöpfungssyndrom; Eßstörungen, wie Anorexie und Bulämie nervosa; verallgemeinerter Angststörung; panischer Störung; Phobien; obsessiv-kompulsiver Störung, posttraumatischer Streßstörung, Schmerzperzeption, wie Fibromyalgie; Kopfschmerz; Magen-Darm-Erkrankungen; hämorrhagischem Streß; Geschwüren; Streß-induzierten psychotischen Anfällen; Fieber; Diarrhö; postoperativem Ileus, Colonhypersensibilität; irritierbarem Darmsyndrom; Crohn-Krankheit; spastischem Colon; Entzündungsstörungen, wie rheumatische Arthritis und Osteoarthritis; Schmerz; Asthma; Psoriasis; Allergien; Osteoporose; Frühgeburt; Bluthochdruck, kongestivem Herzfehler; Schlafstörungen; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz des Alzheimer-Typs, Multiinfarktdemenz, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; Schädeltrauma; ischämischem neuronalen Schaden; exitotoxischem neuronalen Schaden; Epilepsie; Schlaganfall; Rückenmarkstrauma, psychosozialem Dwarfismus; Niedrig-T3(T4)-Syndrom; Syndrom von ungeeignetem antidiarrhötischem Hormon; Fettsucht; chemischen Abhängigkeiten und Süchten; Drogen- und Arzneimittelentzugssymptomen; Krebs; Unfruchtbarkeit; muskulären Spasmen; Harninkontinenz; Hypoglykämie und Immunfehlfunktionen, einschließlich Streß-induzierten Immunfehlfunktionen, Immunsuppression und menschlichen Immundefizienzvirusinfektionen; und Streß-induzierten Infektionen bei Menschen und Tieren effektiv sind. Von CRH-Bindungsproteininhibitoren wird berichtet, daß sie bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und Fettsucht effektiv sind.
  • WO 98/05661 (eingeschlossen hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme) offenbart, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00110001
    wobei R3, R5, A, B, D, E, G, K und Z wie darin definiert sind, CRF-Antagonisten, CRH-Bindungsproteininhibitoren sind und ebenfalls bei der Behandlung von Entzündungsstörungen geeignet sind.
  • WO 98/08846 (hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen) offenbart, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00110002
    wobei R3, R5, A, B, D, E, G und K wie darin definiert sind, CRF-Antagonisten, CRH-Bindungsproteininhibitoren sind und ebenfalls bei der Behandlung von Entzündungsstörungen geeignet sind.
  • WO 98/07726 (hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen) offenbart, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00120001
    wobei R, R1, R2, R3, n und q wie darin definiert sind, Proteintyrosinkinaseinhibitoren und/oder Inhibitoren von Protein-Serin/Threoninkinasen sind. Von den Verbindungen wird berichtet, daß sie die Thyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und von c-erbB2-Kinase inhibieren. Diese Rezeptor-spezifischen Enzymaktivitäten spielen eine Schlüsselrolle bei der Signaltransmission in einer großen Anzahl von Säugetierzellen, einschließlich menschlicher Zellen, insbesondere Epithelialzellen, Zellen des Immunsystems und Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems. In verschiedenen Zellarten ist eine EGF-induzierte Aktivierung einer Rezeptor-verknüpften Proteintyrosinkinase (EGF-R-PTK) eine Vorraussetzung für eine Zellteilung und somit für die Proliferation der Zellpopulation. Eine Inhibierung der Proteinkinasen, wie der EGF-Rezeptor-spezifischen Tyrosinkinase, inhibiert die Proliferation der Zellen. Von den Verbindungen wurde ebenfalls berichtet, andere Proteintyrosinkinasen zu inhibieren, die bei der Signaltransmission involviert sind, die durch trophische Faktoren vermittelt wird, beispielsweise abl-Kinase (wie v-abl-Kinase), Kinasen aus der Familie der src-Kinasen (wie c-src-Kinase), lck, fyn, andere Kinasen der EGF-Familie (wie c-erbB2-Kinase (HER-2), c-erbB3-Kinase, c-erbB4-Kinase), Mitglieder der Familie der PDGF-Rezeptor-Proteintyrosinkinasen (wie PDGF-Rezeptorkinase, CSF-1-Rezeptorkinase, Kit-Rezeptorkinase, VEGF-Rezeptorkinase und FGF-Rezeptorkinase), die Rezeptorkinase des insulinartigen Wachstumsfaktors (IGF-1-Kinase) und Serin/Threonin-Kinasen (wie Proteinkinase C oder cdc-Kinasen), die alle einen Teil bei der Wachstumsregulation und Transformation der Säugetierzellen, einschließlich menschlicher Zellen, spielen.
  • WO 97/49706 (hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen) offenbart, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00130001
    wobei R1, R2 und R3 wie darin definiert sind, Proteintyrosinkinaseinhibitoren sind.
  • EP 0 778 2877 offenbart substituierte heterocyclische Derivate als CRF-Antagonisten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es gibt eine Notwendigkeit, therapeutische und prophylaktische Verfahren für die Modulation des Ernährungsverhaltens, Fettsucht, Diabetes, Krebs (Tumor), Entzündungsstörungen, Depression, streßverknüpfte Störungen, Alzheimer-Krankheit und andere Krankheitszustände bereitzustellen. Zusätzlich gibt es eine Notwendigkeit, therapeutische und prophylaktische Verfahren für die Modulation von anderen Erkrankungszuständen bereitzustellen, welche aus den gleichen oder verwandten biologischen Wegen resultieren, einschließlich der biologischen Wege, die durch NPY und/oder NPY-Rezeptoren vermittelt werden; CRF und/oder CRF-Bindungsprotein; Proteintyrosinkinasen und/oder Protein-Serin/Threoninkinasen; MCP-1 und/oder sein Rezeptor; und dergleichen. Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die verwendet werden können, um solche Aktivitäten zu modulieren. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen bereit und offenbart Verfahren zum Modulieren des Ernährungsverhaltens, Fettsucht oder diabetischer Zustände, ebenso wie anderer Erkrankungszustände, die mit den gleichen Wegen verbunden sind, die die beobachteten Erkrankungszustände bewirken, insbesondere solche, die durch NPY oder NPY-Modulatoren und verwandte Wege moduliert werden. Verbindungen, die in den verschiedenen Aspekten der Erfindung geeignet sind, werden durch die Formel
    Figure 00130002
    dargestellt, wobei A, X, Y, R1, R2 und R3 wie unten definiert sind.
  • Zusätzlich werden Zubereitungen bereitgestellt, welche eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel dafür umfassen. Diese Zubereitungen können in den erwähnten Verfahren verwendet werden. Ferner werden Verfahren zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung bereitgestellt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 umreißt ein allgemeines Reaktionsschema für die Synthese von Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinen der Erfindung.
  • 2 umreißt ein allgemeines Reaktionsschema für die Synthese von Pyrrolo[3,2-d]pyridinen und Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinen.
  • 3 liefert ein allgemeines Verfahren für die Synthese von Thiopheno-, Furano- und Pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidinen und -pyridinen der Erfindung.
  • 4 liefert ein allgemeines Verfahren für die Synthese von 5-Hydrocyclopenta[2,1-d]pyrimidinen der Erfindung.
  • In den Zeichnungen stellt L eine Abgangsgruppe dar, wie es einem Fachmann auf dem Gebiet vertraut ist, und E stellt -CO2CH3, -C(O)X oder -CN dar, wobei X ein Halogen ist.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Gemäß der vorliegenden Offenbarung werden Verbindungen der Formel:
    Figure 00150001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester, Solvat oder N-Oxid derselben bereitgestellt, wobei Y N oder C(R6) ist;
    A O, S, S(O), S(O)2, N-H, N-R4 oder CR4R7 ist; bevorzugt A O, S, S(O)2, N-H, N-R4 oder CHR4 ist; noch bevorzugter A O, S, N-H oder N-R4 ist; noch bevorzugter A O, S oder N-H ist; am bevorzugtesten A N-H ist;
    R6 Wasserstoff-, -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkoxy-, -Z(aryl)-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl- oder -Z(Q)-Rest ist; bevorzugt R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2-, (C1-C4)alkyl- oder (C3-C6)cycloalkyl-Rest ist; noch bevorzugter R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Chlor-, Fluor-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl- Rest ist; noch bevorzugter R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Chlor-, Fluor-; -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; und am bevorzugtesten R6 ein Wasserstoff-Rest ist;
    R1 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, NHOH-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; bevorzugt R1 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q-Rest ist; noch bevorzugter R' ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R' ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C6)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z((C3-C6)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(N(R5)2)- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R' ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkyl-, (C1-C4)alkoxy-, -(NR10) k((C1-C2)alkyl)kcyclopropyl- oder -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-N(R10)2-Rest ist; noch bevorzugter R1 ein Brom-, Chlor-, Fluor-, -OH-, -NO2-, NHOH-, -CF3-, -OCF3, (C1-C2)alkyl-, (C1-C2)alkoxy-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)kcyclopropyl-, -NH2- oder -NH((C1-C2)alkyl-Rest ist; am bevorzugstesten R1 ein -CF3-, -OCF3-, Methyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, -NH2- oder NH-Methyl-Rest ist; alternativ R1 bevorzugt kein optional substituierter Aryl- oder Heteroarylrest ist;
    X ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, -NHOH-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5) oder -Z(Q)-Rest ist; bevorzugt X ein (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -(NR5)k((C1-C8)alkyl)(C1-C8)alkoxy-, -(NR5)k((C1-C8)alkyl)aryloxy-, -(NR5)((C1-C8)alkyl)kS(O)pR5-, -(NR5)k((C1-C8)alkyl)S(O)pR5-, -(NR5)D(C1-C8)alkoxy-, -(NR5)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-, (NR5)k(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mC1-C8)alkoxy-, -(NR5)k(CH2)m((C3-(NR5)k(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mC1-C8)alkox-, C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(NR5)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)aryloxy-, -(NR5)k(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)maryloxy-, -(NR5)kCH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)maryloxy-, -Z(S(O)qR5)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter X ein -(NR5)k((C1-C8)alkyl)(C1-C8)alkoxy-, -(NR5)k((C1-C8)alkyl)aryloxy-, -(NR5)((C1-C8)alkyl)kS(O)pR5-, -(NR5)k((C1-C8)alkyl)S(O)PR5-, -(NR5)D(C1-C5)alkoxy-, -(NR5)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-, -(NR5)k(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, (NR5)k(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(NR5)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)aryloxy-, -(NR5)k(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)maryloxy-, -(NR5)k(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)maryloxy-, -Z(S(O)qR5)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter X ein -(NR10)((C1-C8)alkyl)(C1-C8)alkoxy-, -(NR10((C1-C8)alkyl)aryloxy-, -(NR10)S(O)pR5-, -(NR10((C1-C8)alkyl)S(O)pR5-, -(NR10)D(C1-C8)alkoxy-, -(NR10)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-, -(NR10)(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(NR10)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m((C1-C8)alkoxy-, -(NR10)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)aryloxy-, (-NR10)(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)maryloxy-, -(NR10)(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)maryloxy-, -(NR10)D(S(O)qR5)-, -(NR10)D'(S(O)qR5)-, -(NR10)D(aryl)-, -(NR10)D'(aryl)-, -(NR10)D(heteroaryl)-, -(NR10)D'(heteroaryl)-, -(NR10)D((C3-C10)cycloalkyl- -(NR10)D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -(NR10)D(NR10SO2R5)-, -(NR10)D'(NR10SO2R5)-, -(NR10)D((CONR5)2)-, -(NR10)D'(CON(R5)2)-, -(NR10)D(CO2R5)-, -(NR10)D'(CO2R5)-, -(NR10)D(N(R5)2)-, -N(R5)2-, -(NR10)D'(N(R5)2)-, -(NR10)D(NR10CON(R5)2)-, -(NR10)D'(NR10CON(R5)2)-, -(NR10)D(NR10(CO)R5)-, -(NR10)D'(NR10(CO)R5)-, -(NR10D(NR10O2R5)-, -(NR10D'(NR10CO2R5)-, -(NR10D(COR5)-, -(NR10D'(COR5)-, -(NR10)D-Q-, -(NR10)D'-Q oder Q-Rest ist; noch bevorzugter X ein -(N((C1-C4)alkyl))-((C1- C4)alkyl)aryloxy-, -(N((C1-C4)alkyl))-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C4)alkoxy-, -(N((C1-C4)alkyl))-(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(N((C1-C4)alkyl))-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(N((C1-C4)alkyl))-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)aryloxy-, -(N((C1-C4)alkyl))-(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)maryloxy-, -(N((C1-C4)alkyl))-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)maryloxy-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(aryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D'(aryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(heteroaryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D'(heteroaryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(NR10SO2R5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(CO2R5)-, -N((C1-C4)alkyl))-D(N(R5)2)-, -N(R5)2, -N((C1-C4)alkyl))-D(NR10CON(R5)2)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(CON(R5)2-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(NR10(CO)R5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(NR10CO2R5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(COR5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D-Q-, -(N((C1-C4)alkyl))-D'-Q- oder Q-Rest ist; noch bevorzugter X ein N((C1-C4)alkyl)2- oder 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, mit einem Stickstoffatomringelement, das unmittelbar an dem Kohlenstoffatom, das an X angrenzt, angebunden ist, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8; am bevorzugtesten ein 5-gliedriger bis 6-gliedriger Heterocyclylring, mit einem Stickstoffatomringelement, das unmittelbar an dem Kohlenstoffatom angrenzend an X angebunden ist und ein zusätzliches 0-1 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomringelement enthält, welches optional substituiert ist mit 1-2 Resten von R8;
    wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; wobei bevorzugt jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; alternativ X und A, wenn A N oder C ist, zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen einen 5-gliedrigen bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der optional mit 1-2-Resten von R8 substituiert ist; bevorzugt X und A, wenn A N oder C ist, zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen einen 5-gliedrigen bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; noch bevorzugter X und A, wenn A N oder C ist, zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen eine 5-gliedrige bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heterocyclyleinheit bilden, die optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; noch bevorzugter X und A, wenn A N oder C ist, zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen eine 8-gliedrige bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclyleinheit bilden, die optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; am bevorzugtesten X und A, wenn A N oder C ist, zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen eine 8-gliedrige bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclyleinheit bilden, die 1-2 Stickstoffatom- und 0-1 Sauerstoff- oder Schwefelatomringelemente enthält, und die optional mit 1-2 Resten von R8 an Ringkohlenstoffatomen substituiert ist;
    R2 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; bevorzugt R2 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)- -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R2 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, Z(NR5CO2R5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R2 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)- -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR10CON(R5)2)-, -Z(NR10(CO)R5)-, -Z(NR10CO2R5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkyl-, (C3-C6)cycloalkyl, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-(C1-C4)alkoxy)-, (NR10)k((C1-C2)alkyl)k-(CON(R5)2)-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-(N(R5)2)-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-S(O)pR5)- oder -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-Q-Rest ist; noch bevorzugter R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, -CF3-, -OCF3, (C1-C2)alkyl- oder (C1-C2)alkoxy-Rest ist; am bevorzugtesten R2 ein Wasserstoff-, -CF3- oder Methyl-Rest ist;
    R3 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-; -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5) oder -Z(Q)-Rest ist; bevorzugt R3 ein (C3-C10)cycloalkyl-, (C1-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)OH-, (C1-C8)alkoxy-)(C1-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)N(R5)2-, -((C1-C8)alkyl)S(O)p((C1-C8)alkyl-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mOH- , -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(Aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(NR5SO2R5)-, -D'(CON(R5)2)-, -D'(CO2R5)-, -D'(NR5CON(R5)2)-, -D'(NR5(CO)R5)-, -D'(NR5CO2R5)-, D'(COR5)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, D(heteroaryl)-, -D((C3-C10)cycloalkyl)-, -D(NR5SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(CO2R5)-, D-(S(O)qR5)-, -D(NR5CON(R5)2)-, -D(NRS(CO)R5)-, -D(NR5CO2R5)-, -D(COR5)- oder -(NR5)k-D-Q-Rest ist; noch bevorzugter R3 ein (C3-C10)cycloalkyl-, (C3-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)OH-, (C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)N(R5)2-, -((C1-C8)alkyl)S(O)p((C1-C8)alkyl)-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mOH-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mOH-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)OH-,
    -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-,
    -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -((C1-C8)alkyl)(CO2R5)-, -((C1-C8)alkyl)(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(NR5SO2R5)-, -D'(CON(R5)2)-, -D'(NR5CON(R5)2)-, -D'(NR5(CO)R5)-, -D'(NR5CO2R5)-, D'(Q)-, -D(aryloxy)-, D-(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D((C3-C10)cycloalkyl)-, -D(NR5SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR5(CON)R5)2)-, -D(NR5(CO)R5)-, -D(NR5CO2R5)- oder -(NR5)k-D-Q-Rest ist; noch bevorzugter R3 ein (C3-C10)cycloalkyl-, (C3-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)OH-, (C1-C8)alkoxy(C1-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)N(R5)2-, -((C1-C8)alkyl)S(O)p((C1-C8)alkyl)-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)OH-,
    -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-,
    -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-,
    -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -((C1-C8)alkyl)(CO2R5)-, -((C1- C8)alkyl)(COR5)-,-D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(NR10SO2R5)-, -D'(CON(R5)2)-, -D'(NR10CON(R5)2)-, -D'(NR10(CO)R5)-, -D'(NR10CO2R5)-, D'(Q)-, -D(aryloxy)-, D-(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D((C3-C10)cycloalkyl)-, -D(NR5SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10(CON)R5)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist; noch bevorzugter R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-,
    -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C4)alkoxy-,
    -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C4)alkoxy-,
    -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C4)alkoxy-,
    -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-,
    -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-,
    -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-,
    -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, D'(Q)-, -D(aryloxy)-, D-(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR5SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10(CON)R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist; noch bevorzugter R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-,
    -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C2)alkoxy-,
    -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C2)alkoxy-,
    -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C2)alkoxy-,
    -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-,
    -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-,
    -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-,
    -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-,
    -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C6)cycloalkyl)-, D'(Q)-, -D(aryloxy)-, D-(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR5SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10(CON)R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5), oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist; noch bevorzugter R3 ein (C5-C6)cycloalkyl, (C3-C6)alkyl, Aryloxy-(C1-C2)alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-(C1-C2)alkyl-, Heteroaryl-(C1-C2)alkyl- oder (C5-C6)cycloalkyl-(C1-C2)alkyl-Rest ist; und alternativ bevorzugt R3 nicht -SO2NH2 ist;
    R4 ein Wasserstoff-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; bevorzugt R4 ein (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R4 ein (C1- C4)alkyl-, (C3-C6)cycloalkyl-, -N(R5)2 oder -Z(Q)-Rest ist; noch bevorzugter R4 ein (C1-C4)alkyl-Rest ist; am bevorzugtesten R4 ein Methyl-Rest ist;
    jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl- oder (C3-C10)cycloalkyl-Rest ist; bevorzugt jedes R5 ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2-, (C1-C4)alkyl- oder (C3-C6)cycloalkyl-Rest ist; noch bevorzugter jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; noch bevorzugter jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; am bevorzugtesten jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C2)alkoxy-, NH2-, oder (C1-C2)alkyl-Rest ist;
    R7 ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl- oder (C3-C10)cycloalkyl-Rest ist; bevorzugt R7 ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2-, (C1-C4)alkyl- oder (C3-C6)cycloalkyl-Rest ist; noch bevorzugter R7 ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; noch bevorzugter R7 ein Wasserstoff-, -OH-, -NH2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; am bevorzugtesten R7 ein Wasserstoff- oder Methyl-Rest ist;
    Q ist ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; bevorzugt ein 4-gliedriger bis 7-gliedriger Heterocyclyl- oder 5-gliedriger, 6-gliedriger, 9-gliedriger oder 10-gliedriger Heteroarylring ist, von denen jeder optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist;
    jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2- oder (C1-C8)alkyl-Rest ist; bevorzugt jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1- C4)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; noch bevorzugter jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; am bevorzugtesten jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, oder Methyl-Rest ist;
    Z D(NR5)k, D'(NR5)k, (NR5)kD oder (NR5)kD' ist; bevorzugt Z D(NR10)k, D'(NR10)k, (NR10)kD oder (NR10)kD' ist; noch bevorzugter Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist;
    D-(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m ist; bevorzugter D-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m- ist; noch bevorzugter -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m ist.
    D'-((C1-C8)alkyl)k- ist; bevorzugter D'-((C1-C4)alkyl)k- ist;
    jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist, bevorzugt zwischen 0 und 4, noch bevorzugter zwischen 0 und 3 und am bevorzugtesten zwischen 0 und 2; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und
    wobei jede Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q-, Alkoxy- oder Aryloxy-Einheit von jedem X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 optional substituiert ist mit einem oder mehreren Resten von Halogen, -CF3, -OCF3, -Z(COOH), -Z(OH), -Z(NO2), -Z(SH), -(C1-C8)alkyl, -(C1-C8)acyloxy, -(C3-C10)cycloalkyl, -S-((C1-C8)alkyl)k-aryl, -((C1-C8)alkyl)k-SO2NH-aryl, -S-(C1-C8)alkyl, -Z((C1-C8)alkoxy), -Z(aryloxy), -Z(aryl), -Z(heteroaryl), -Z((C3-C10)cycloalkyl), -Z(NR9SO2R9), -Z(CON(R9)2), -Z(CO2R9), -Z(N(R9)2), -Z(NR9CON(R9)2), -Z(NR9(CO)R9), -Z(NR9CO2R9), -Z(COR9), -Z(S(O)pR9) oder -Z(Q), wobei solche Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Q-Substituenten optional substituiert sind mit einem oder mehreren Resten von Halogen, -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R9)2, -C(O)R9, -CO2R9, -OR9, -SR9 oder (C1-C8)alkyl; bevorzugt jede Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q-, Alkoxy- oder Aryloxyeinheit von jedem X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 optional substituiert ist mit 1-3 Resten von Halogen und 1-2 Resten von -CF3, -OCF3, -Z(COOH), -Z(OH), -Z(NO2), -Z(SH), -(C1-C8)alkyl, -(C1-C8)acyloxy, -(C3-C10)cycloalkyl, -S-((C1-C8)alkyl)k-aryl, -((C1-C8)alkyl)k-SO2NH-aryl, -S-(C1-C8)alkyl, -Z((C1-C8)alkoxy), -Z(aryloxy), -Z(aryl), -Z(heteroaryl), -Z((C3-C10)cycloalkyl), -Z(NR9SO2R9), -Z(CON(R9)2), -Z(CO2R9), -Z(N(R9)2), -Z(NR9CON(R9)2), -Z(NR9(CO)R9), -Z(NR9CO2R9), -Z(COR9), -Z(S(O)pR9) oder -Z(Q), wobei solche Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Q-Substituenten optional substituiert sind mit 1-3 Resten von Halogen, -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R9)2, -C(O)R9, -CO2R9, -OR9, -SR9 oder (C1-C8)alkyl; noch bevorzugter jede Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q-, Alkoxy- oder Aryloxyeinheit von jedem X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 optional substituiert ist mit 1-3 Resten von Halogen und 1-2 Resten von -CF3, OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, -(C1-C4)alkyl, -(C1-C4)acyloxy, -(C3-C6)cycloalkyl, -S-((C1-C4)alkyl)k-aryl, -((C1-C4)alkyl)k-SO2NH-aryl, Aryloxy, Aryl, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9, -S(O)2(C1-C4)alkyl oder Q, wobei solche Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Q-Substituenten optional substituiert sind mit 1-2 Resten von Halogen, -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R9)2, -C(O)R9, -CO2R9, -OR9, -SR9 oder (C1-C4)alkyl; noch bevorzugter jede Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q-, Alkoxy- oder Aryloxyeinheit von jedem X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen, -CF3, -OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2 R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, noch bevorzugter jede Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q-, Alkoxy- oder Aryloxy-Einheit von jedem X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen, -CF3, -OCF3, -OR9, -SR9, (C1-C2)alkyl oder -N(R9)2; und
    wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C8)alkyl-Rest ist; bevorzugt jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; noch bevorzugter jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; und
    vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, X, Y, R1, R2 und R3 0-4 ist, bevorzugt 0-3, noch bevorzugter 1-3; am bevorzugtesten 1-2.
  • Die folgenden bevorzugten Voraussetzungen beziehen sich auf Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung:
    • (a) wenn A NH ist; Y N ist, R1 H, Methyl oder Phenyl ist, und R3 Methyl, Ethyl oder Phenyl ist, dann (1), wenn R2 H ist, ist X nicht -NH2, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH2N(CH2CH2)2, -NHCH2CH2CH2CO2H, -NHCH2CH2OH, -NH-Phenyl, -NHCH2CH2-Phenyl, -NH-CH(CH3)CH2-Phenyl, -NH-(Methoxyphenyl), -NHCH2CH2-(Dimethoxyphenyl), -NHCH2CH2-Imidazolyl, -NHCH2CH2-(Methylthioimidazolyl), -NHCH2CH2-Cyclohexyl, -NH-Cyclohexyl, Piperidinyl, Morpholinyl, -NHNH2, -NHCH(CH3)2, -NH-Butyl, -NH-CH(CH3)(CH2)4CH3, -NH(CH2)2cyclohexenyl, -NH-(CH2)5CH3, -NHCH2CH=CH2, -NH-CH2-Phenyl, 4-Methylpiperazin, -NHSO2(4-Aminophenyl) oder NH-(4-Methylpiperazin; (2) wenn R2 -CH2N(CH2CH3)2, -CH2NH-Butyl, -CH2NHCH2CH2-Cyclohexenyl oder -CH2NHCH2CH2COOH ist, X nicht NH(CH2)2cyclohexenyl ist; und (3) wenn R2 Methyl, Acetyl oder -COOCH2CH3 ist, X nicht NH2 oder NH(C(O)CH3) ist;
    • (b) wenn R1 Ethoxy ist, R2 H ist, R3 -COOCH2CH3 ist, A NH ist und Y N ist, dann X nicht -NH2 ist;
    • (c) wenn A N-H oder N-R4 ist, Y C-H ist und R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Alkylthio ist, dann (1) wenn R3 Methyl ist und R2 Acetyl oder -COOCH3 ist, X nicht NH2 oder Trifluormethylphenyl ist; (2) wenn R3 Methyl oder -COOCH2CH3 ist und R2 H ist, X nicht Methyl ist; und (3) wenn einer von R2, R3 oder R4 optional substituiertes -Ethyl-NR5CONHR5 ist, X nicht Alkyl oder Cycloalkyl ist;
    • (d) wenn A N-R4 ist und Y C-H ist, dann R3 nicht -CO2R5 ist;
    • (e) wenn A N-C1-C6-Alkyl ist, Y C-H oder N ist, R1 und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio sind, dann R2 nicht Thienyl optional substituiert mit 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxy-Resten ist;
    • (f) wenn A CH2 ist, Y C-H ist, R1 NH2 ist, R3 Methyl ist und X Methyl ist, dann R2 nicht C(O)NH2 ist;
    • (g) wenn A N-H oder N-R4 ist und R3 Aryl oder Heteroaryl ist, dann R2 nicht Aryl oder Heteroaryl ist;
    • (h) wenn A N-R4 ist, Y N ist, R1 H ist und R3 Alkyl ist, dann X nicht -NH2 ist;
    • (i) wenn A N-H oder N-R4 ist und R2 H ist, dann R3 nicht optional substituiertes Phenyl ist, welches durch -N(R5)-(C2-C6-alkyl)-N(R5)2 oder N(R5)-(C2-C6-alkyl)-Q substituiert ist;
    • (j) wenn A S ist, Y N ist, R2 H ist, R3 Methyl oder Phenyl ist und R1 Phenyl, NH2, Piperazinyl oder Methyl ist, dann X nicht NH2, Morpholinyl, 1-Oxidothiomorpholinyl oder Thiomorpholinyl ist;
    • (k) wenn A O ist, Y C-H ist, R1 H ist, R2 H ist und R3 Propyl, Butyl oder Hydroxypropyl ist, dann X nicht Methyl, Benzyl oder Methoxyphenyl-CH2- ist;
    • (l) wenn A S ist, Y N ist, R2 H oder Alkyl ist, R1 Methyl ist, dann R3 nicht Nitro-furyl, -NH-(C2-C10)alkyl-NH2, -N(Alkyl)-(C2-C10)alkyl-NH2 oder N(Methyl)-ethyl-NHSO2-toylyl ist;
    • (m) wenn A S ist, Y N ist, R2 H, Halogen, -NO2 oder Alkyl ist, R3 Alkyl oder Phenyl ist, und X Q, -N(Alkyl-OH)2, -N(Methyl)-ethyl-S-methyl oder N(Methyl)-ethyl-S(O)-methyl ist, dann R1 nicht Q, -N(Alkyl-OH)2, -N(Methyl)-ethyl-S-methyl oder N(Methyl)-ethyl-S(O)-methyl ist;
    • (n) wenn A O oder S ist, Y CH ist, R1 H ist und R2 H ist, dann R3 nicht -SO2NH2 ist;
    • (o) wenn A S ist, Y N ist, R1 H ist und R2 H ist, dann (1) wenn R3 Phenyl ist, X nicht NH-NH2, optional substituiertes Indolylalkylamino, optional substituiertes Indolylamino, optional substituiertes Thiazolidinonylamino oder optional substituiertes Azetidinonylamino ist, und (2) wenn R3 Methyl ist, X nicht Piperidinyl ist;
    • (p) wenn A O ist, Y N ist, R1 optional substituiertes Phenyl ist, R2 H ist und R3 Alkyl ist, dann X nicht optional substituiertes Phenyl ist; und
    • (q) R2 kein optional substituierter Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl- oder Pyridazinyl-Rest ist; und noch bevorzugter R2 kein optional substituierter Aryl- oder Heteroaryl-Rest ist.
  • Eine weitere Erscheinung dieser Offenbarung ist ein synthetisches Schlüsselzwischenprodukt der Formel
    Figure 00270001
    wobei A, R2 und R3 wie oben definiert sind und W -CN oder -C(O)L ist; wobei L eine Abgangsgruppe ist, wie ein Halogen (bevorzugt Brom oder Chlor) oder C1-C2-Alkoxy-Rest.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, wie sie in Anspruch 1 definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Erscheinung der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Gemäß einer noch weiteren Erscheinung der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert ist, oder eine Zusammensetzung, wie in Anspruch 12 definiert ist, zum Modulieren des Ernährungsverhaltens, Fettsucht oder Diabetes bereitgestellt.
  • Gemäß einer noch weiteren Erscheinung der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert ist, für die Herstellung eines Medikaments für eine Verwendung, wie sie in einem der Ansprüche 14 bis 18 definiert ist, bereitgestellt,
    Gemäß einer noch weiteren Erscheinung der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Modulation des Ernährungsverhaltens, Fettsucht oder Diabetes bereitgestellt.
  • Gemäß einer noch weiteren Erscheinung der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, wie sie in Anspruch 22 definiert ist.
  • Insbesondere wird ein Verfahren für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von Fettsucht in einem Warmblütertier offenbart, welches ein Verabreichen an ein Warmblütertier, welches es benötigt, einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung umfaßt.
  • Es wird ebenfalls ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperphagie offenbart, welches ein Verabreichen an ein Warmblütertier, welches es benötigt, einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Solvats derselben offenbart. Ebenfalls wird ein Verfahren für die Inhibierung des Wunsches zu essen offenbart, welches ein Verabreichen an ein Warmblütertier, welches es benötigt, einer inhibitionseffektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Solvats derselben offenbart.
  • Unter der Annahme der Beziehung von Fettsucht zu Diabetes wird ein Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes offenbart, welches ein Verabreichen an ein Warmblütertier einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Solvats derselben umfaßt.
  • Unter der Annahme der offensichtlichen Verknüpfung des NPY/NPY-Rezeptorsignalgebungsweges wird ebenfalls ein Verfahren für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines von einem NPY-Rezeptor vermittelten Erkrankungszustands bei einem Warmblütertier offenbart, welches ein Verabreichen an ein Tier einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Solvats derselben umfaßt. Beispielsweise können die Verbindungen dieser Erfindung eine durch Neuropeptid-Y-Rezeptor vermittelte Ansprechung modulieren, beispielsweise durch Antagonisierung der NPY-Rezeptoransprechung. Insbesondere bevorzugt in dieser Offenbarung ist die Inhibierung einer NPY5-Rezeptoransprechung.
  • Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung sind bei der Prophylaxe und/oder Behandlung (umfassend eine Verabreichung an ein Säugetier, wie einen Menschen, einer effektiven Menge einer solchen Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben oder einer Zusammensetzung) von (1) Erkrankungen und Störungen, die durch Modulieren von CRF, wie durch Antagonismenbildung von CRF, bewirkt oder verbessert werden können, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Störungen, die durch CRF induziert oder gefördert werden; (2) Erkrankungen und Störungen, die durch Modulation eines CRH-Bindungsproteins bewirkt oder ermöglicht werden, wie durch Inhibierung von CRH-Bindungsprotein, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Störungen, die durch CRH-Bindungsprotein induziert oder ermöglicht werden; oder (3) Entzündungsstörungen, wie rheumatische Arthritis und Osteoarthritis, Schmerz, Asthma, Psoriasis und Allergien; verallgemeinerte Angststörung; Panik; Phobien; obsessivekompulsive Störung; posttraumatische Streßstörung; Schlafstörungen, induziert durch Streß; Schmerzperzeption, wie Fibromyalgie; Gemütsstörungen, wie Depression, einschließlich schwere Depression, Depression eines einzigen Anfalls, wiederkehrende Depression, Kindesmißbrauchs-induzierte Depression, Gemütsstörungen, die mit prämenstrualem Syndrom verbunden sind, und postpartum-Depression; Dysthemie; bipolare Störungen; Zyklothymie; chronisches Erschöpfungssyndrom; Streß-induzierter Kopfschmerz; Krebs; reizbares Darmsyndrom; Crohn'sche Krankheit; spastischer Dickdarm; postoperativer Darmverschluß; Geschwür; Diarrhö, Streß-induziertes Fieber; menschliche Immundefizienzvirusinfektion (HIV); neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; Magen-Darm-Erkrankungen; Eßstörungen, wie Anorexie und Bulimie nervosa; hämorraghischer Streß; chemische Abhängigkeiten und Süchte (zum Beispiel Abhängigkeiten von Alkohol, Nikotin, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Drogen); Drogen- und Alkoholentzugssymptome; Streß-induzierte psychotische Anfälle; Niedrig-T3(T4)-Syndrom; Syndrom von nicht geeignetem antidiarrhötischem Hormon (ADH); Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Schädeltraumatas; Rückenmarkstrauma; ischämischer neuronaler Schaden (zum Beispiel cerebrate Ischämie, wie cerebrale Hippokampalischämie); exzitotoxischer neuronaler Schaden; Epilepsie; Schlaganfall; Immunfehlfunktionen, einschließlich Streß-induzierte Immunfehlfunktionen (zum Beispiel Schweinestreßsyndrom, Rindertransport-Fieber; Equinparoxysmalfibrillierung und Dysfunktionen, die durch Einsperrung bei Hühnern, Scherstreß bei Schafen oder auf Mensch-Tier-Wechselwirkung bezogener Streß bei Hunden induziert wird); muskuläre Spasmen; Harninkontinez; senile Demenz des Alzheimertyps; Multiinfarktdemenz; amyotrophische laterale Sklerose; Bluthochdruck, Tachykardie; kongestiver Herzfehler; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie bei Säugetieren, einschließlich Menschen, geeignet.
  • CRF-Antagonisten sind bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Streß bezogenen Krankheiten, Gemütsstörungen, wie Depression, schwere depressive Störung, Depression mit einem Anfall, wiederkehrende Depression, Kindesmißbrauch-induzierte Depression, Postpartumdepression, Dysthemie, bipolaren Störungen und Zyklothymie; chronischem Erschöpfungssyndrom; Eßstörungen, wie Anorexie und Bulimie nervosa; verallgemeinerter Angststörung; panischer Störung; Phobien; obsessiv-kompulsiver Störung; posttraumatischer Streßstörung, Schmerzperzeption, wie Fibromyalgie; Kopfschmerz; Magen-Darm-Erkrankungen; hämorraghischem Streß; Geschwüren; Streß-induzierten psychotischen Anfällen; Fieber; Diarrhö; postoperativem Darmverschluß, Colonhypersensibilität; reizbarem Darmsyndrom; Crohn'scher Krankheit; spastischem Dickdarm; Entzündungsstörungen, wie rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis; Schmerz; Asthma; Psoriasis; Allergien; Osteoporose; Frühgeburt; Bluthochdruck, kongestivem Herzfehler; Schlafstörungen; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz des Alzheimer Typs, Multiinfarktdemenz, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; Schädeltrauma; ischämischem neuronalen Schaden; exzitotoxischem neuronalen Schaden; Epilepsie; Schlaganfall; Rückenmarkstrauma; psychosozialem Dwarfismus; Niedrig-T3(T4)-Syndrom, Syndrom von ungeeignetem antidiarrhötischem Hormon; Fettsucht; chemische Abhängigkeiten und Süchten; Drogen- und Alkoholentzugssymptomen; Krebs; Unfruchtbarkeit; muskulären Spasmen, Harninkontinenz; Hypoglykämie und Immunfehlfunktionen, einschließlich Streß-induzierten Immunfehlfunktionen, Immununterdrückung und menschlichen Immundeffizienzvirusinfektionen; und Streßinduzierten Infektionen bei Menschen und Tieren effektiv.
  • CRH-Bindungsproteininhibitoren sind bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit und Fettsucht effektiv.
  • Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung, die die Tyrosin-Kinase-Aktivität des Rezeptors für den Epidermalwachstumsfaktor (EGF) oder diejenige anderer Protein-Tyrosin-Kinasen inhibieren, sind bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von gutartigen oder bösartigen Tumoren geeignet, bewirken eine Tumorregression, verhindern die Bildung von Tumormetastasen und das Wachstum von Mikrometastasen, epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), Neoplasien von Epithelialcharakter (Brustkarzinome) und Leukämien. Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung, die eine oder mehrere Protein-Tyrosin-Kinasen und/oder Protein-Serin/Threonin-Kinasen inhibieren, sind bei der Prophylaxe und/oder Behandlung solcher Störungen des Immunsystems geeignet, bei denen eine oder mehrere Protein-Tyrosin-Kinasen und/oder Protein-Serin/Threonin-Kinasen involviert sind, und solcher Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, bei denen eine Signaltransmission durch eine oder mehrere Protein-Tyrosin-Kinase und/oder Protein-Serin/Threonin-Kinasen involviert sind.
  • Wenn Sie hierin verwendet werden, sollen die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    „Alkyl", alleine oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten (vorausgesetzt, daß wenigstens zwei Kohlenstoffatome vorhanden sind), geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der die bezeichnete Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält; bevorzugt 1-15 Kohlenstoffatome (C1-C15), bevorzugter 1-8 Kohlenstoffatome (C1-C8), noch bevorzugter 1-6 Kohlenstoffatome (C1-C6), noch bevorzugter 1-4 Kohlenstoffatome (C1-C4), noch bevorzugter 1-3 Kohlenstoffatome (C1-C3) und am bevorzugtesten 1-2 Kohlenstoffatome (C1-C2). Beispiele solcher Reste schließen Methyl, Ethyl, Vinyl, n-Propyl, Allyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, sec-Butyl, sec-Butenyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 3-Methylbutenyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und dergleichen ein. Ein teilweise ungesättigtes Alkyl weist bevorzugt wenigstens eine Doppel- oder Dreifachbindung auf, bevorzugter 1-3 Doppel-oder Dreifachbindungen, noch bevorzugter 1-2 Doppel- oder Dreifachbindungen und am bevorzugtesten eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung.
  • „Alkoxy", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs „R-O-" wobei „R" ein Alkylrest ist, wie er oben definiert wird, und „O" ein Sauerstoffatom ist. Beispiele solcher Alkoxy-Reste schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Allyloxy und dergleichen ein.
  • „Aryloxy-Alkyl-" alleine oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie er oben definiert wird, wobei ein Wasserstoffrest durch einen Aryloxy-Rest ersetzt wird, wie Phenoxymethyl. „Alkyl-aryloxy-", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Aryloxy-Rest, wobei ein Wasserstoffrest der Aryleinheit durch einen Alkyl-Rest ersetzt ist, wie 4-Methylphenoxy.
  • „Alkylthio", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Rest des Typs „R-S-" wobei „R" ein Alkyl-Rest ist, wie er oben definiert wird, und „S" ein Schwefelatom ist. Beispiele solcher Alkylthio-Reste schließen Methylthio, Etylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Allylthio und dergleichen ein.
  • Der Begriff „carbocyclisch", allein oder in Kombination, bezieht sich auf eine organische cyclische Einheit, bei der das cyclische Gerüst lediglich von Kohlenstoffatomen umfaßt ist, wohingegen der Begriff „heterocyclisch", alleine oder in Kombination, sich auf eine organische cyclische Einheit bezieht, bei der das cyclische Gerüst ein oder mehrere, bevorzugt 1-4, bevorzugter 1-3, am bevorzugtesten 1-2 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und welche Kohlenstoffatome einschließen kann oder nicht.
  • Der Begriff „Cycloalkyl", alleine oder in Kombination, bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (bevorzugt 1-2 Doppelbindungen, bevorzugter eine Doppelbindung) carbocyclische Einheit, die die bezeichnete Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Der Begriff „C3-C10-Cycloalkyl" bezieht sich daher auf einen organischen cyclischen Substituenten, bei dem 3-10 Kohlenstoffatome einen drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht-, neun- oder zehn-gliedrigen Ring bilden, einschließend beispielsweise einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-Ring und dergleichen. Wenn hierin verwendet, kann sich „Cycloalkyl" ebenfalls auf zwei oder mehrere cyclische Ringsysteme beziehen, die kondensiert sind, um beispielsweise bicyclische, tricyclische oder andere ähnliche verbrückte Verbindungen (zum Beispiel Adamantanyl) zu bilden.
  • „Aryl" bezieht sich auf eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring, beispielsweise ein Phenylring, mehrere Ringe, beispielsweise Biphenyl, oder mehrere kondensierte Ringe, bei denen wenigstens ein Ring aromatisch ist, beispielsweise Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Anthryl oder Phenanthryl, die nicht substituiert oder mit einem oder mehreren (bevorzugt 1-5, bevorzugter 1-4, noch bevorzugter 1-3, am bevorzugtesten 1-2) anderen Substituenten, wie sie oben definiert sind, substitutiert sein können. Die an einen Phenylringbereich einer Aryleinheit angefügten Substituenten in den Verbindungen dieser Erfindung können in den ortho-, meta- oder para-Ausrichtungen konfiguriert sein. Beispiele typischer Aryleinheiten, die im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, können einschließen, sind jedoch nicht begrenzt auf die folgenden:
    Figure 00350001
  • „Aryloxy" bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie sie oben definiert wird, die unmittelbar an ein Sauerstoffatom angefügt ist, welches wiederum an ein anderes Atom angebunden ist. Somit bezieht sich beispielsweise Benzyloxy auf eine Benzyleinheit, die durch ein Sauerstoffatom an einen anderen Substituenten (zum Beispiel -O-CH2-Phenyl) gebunden ist.
  • „Heterocyclus" oder „heterocyclisch" bezieht sich auf eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring, mehreren Ringen oder mehreren kondensierten Ringen, und mit wenigstens einem Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, innerhalb wenigstens eines der Ringe. „Heteroaryl" bezieht sich auf einen Heterocyclus, bei dem wenigstens ein Ring aromatisch ist. Jede der heterocyclischen oder Heteroaryl-Gruppen kann nicht substituiert sein oder optional mit einer oder mehreren Gruppen, wie oben definiert, und einer oder mehreren, bevorzugt 1-2, noch bevorzugter einer, „Oxo"-Gruppe substituiert sein. Ferner können bi- oder tricyclische Heteroaryleinheiten wenigstens einen Ring umfassen, der entweder vollständig oder teilweise gesättigt ist. „Heterocyclyl" bezieht sich auf einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, bevorzugt eine Doppelbindung, monozyklischen oder bicyclischen, bevorzugt monocyclischen, Heterocyclyl-Rest, der wenigstens ein, bevorzugt 1-4, bevorzugter 1-3, noch bevorzugter 1-2, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomringelement enthält und bevorzugt 3-8 Ringelemente in jedem Ring, bevorzugter 5-8 Ringelemente in jedem Ring und noch bevorzugter 5-6 Ringelemente in jedem Ring aufweist. „Heterocyclyl" ist beabsichtigt, um Sulfon- und Sulfoxid-Derivate von Schwefelringelementen und N-Oxide von tertiären Stickstoffringelementen und carbocyclische, kondensierte, bevorzugt 3-6 Ringkohlenstoffatome und bevorzugter 5-6 Ringkohlenstoffatome, einzuschließen.
  • Wie ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen wird, können solche heterocyclischen Einheiten in mehreren isomeren Formen existieren, die alle von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden. Beispielsweise ist eine 1,3,5-Triazin-Einheit isomer zu einer 1,2,4-Triazingruppe. Solche Positionsisomere werden als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet. Ebenfalls können die heterocyclischen oder Heteroaryl-Gruppen an andere Einheiten in den Verbindungen der Erfindung angebunden sein. Der bzw. die Anfügungspunkt(e) an diese anderen Einheiten ist nicht als begrenzend für den Umfang der Erfindung auszulegen. Beispielsweise kann somit eine Pyridyl-Einheit an andere Gruppen durch die 2-, 3- oder 4-Position der Pyridylgruppe verbunden sein. Alle solche Konfigurationen sind so konstruiert, um innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung zu sein.
  • Beispiele von heterocyclischen oder Heteroaryl-Einheiten, die im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, können einschließen, sind jedoch nicht begrenzt auf die folgenden:
    Figure 00360001
  • Der Begriff „Halo" oder „Halogen" bezieht sich auf ein Halogenatom, welches Fluor, Chlor, Brom oder Iod einschließen kann. Bevorzugte Halogengruppen schließen Chlor, Brom und Fluor ein, wobei Chlor und Fluor besonders bevorzugt sind. Die Symbole, die oben verwendet werden, weisen die folgenden Bedeutungen auf:
    Figure 00370001
  • „Modulieren", wie es hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Fähigkeit einer Verbindung dieser Erfindung, mit einem Rezeptor, Zielgen oder einem anderen Genprodukt zu wechselwirken, um (a) die Aktivität dieses Rezeptors, des Zielgens oder des anderen Genprodukts oder einen biologischen Effekt (beispielsweise als ein Agonist) aufzuregulieren, oder (b) den Rezeptor, das Zielgen oder ein anderes Genprodukt oder einen anderen biologischen Effekt abzuregulieren, insbesondere durch Wirkung als ein Antagonist für den Rezeptor, das Zielgen oder das andere Genprodukt. Zusätzlich wird durch „Modulieren" die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung umfaßt, einen gewünschte biologische Ansprechung zu bewirken, sogar wenn diese Ansprechung stromaufwärts oder stromabwärts eines oder mehrerer Schritte in einem Signalgebungsweg von dem fraglichen Rezeptor, Zielgen oder anderen Genprodukt auftritt. Somit können beispielhaft die Verbindungen der Erfindung den gewünschten Effekt durch Wechselwirken mit einem NPY-Rezeptor bereitstellen, insbesondere einem NPY5-Rezeptor, um als ein Agonsit oder Antagonist für den Rezeptor oder an irgendeiner Stelle, entweder stromaufwärts oder stromabwärts, in dem Signalgebungsweg für den NPY-Rezeptor zu wirken, um die gewünschte therapeutische oder prophylaktische Ansprechung zu bewirken.
  • „Pharmazeutisch annehmbares Salz", wenn es hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein organisches oder anorganisches Salz, das bei der Behandlung eines Warmblütertieres nützlich ist. Solche Salze können Säure- oder Baseadditionssalze sein, abhängig von der Natur der Verbindung dieser Erfindung. Für Beispiele von „pharmakologisch annehmbaren Salzen" siehe Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). Wenn hierin verwendet, schließt „Warmblütertier" ein Säugetier ein, einschließlich ein Mitglied der Menschen-, Pferde-, Schweine-, Rinder-, Maus-, Hunde- oder Katzenspezies.
  • Im Falle einer sauren Einheit in einer Verbindung dieser Erfindung kann ein Salz durch Behandlung einer Verbindung dieser Erfindung mit einer basischen Verbindung, insbesondere einer anorganischen Base, gebildet werden. Bevorzugte anorganische Salze sind solche, die mit Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Barium und Calcium, gebildet werden. Bevorzugte organische Basensalze schließen beispielsweise Ammonium-, Dibenzylammonium-, Benzylammonium-, 2-Hydroxyethylammonium-, Bis(2-hydroxyethyl)ammonium-, Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-Salze und dergleichen ein. Andere Salze von sauren Einheiten können beispielsweise solche Salze einschließen, die mit Prokain, Chinin und N-Methylglucosamin gebildet werden, plus Salze, die mit basischen Aminosäuren, wie Glycin, Ornithin, Histidin, Phenylglycin, Lysin und Arginin, gebildet werden. Ein besonders bevorzugtes Salz ist ein Natrium- oder Kaliumsalz dieser Erfindung.
  • In bezug auf basische Einheiten wird ein Salz durch die Behandlung einer Verbindung dieser Erfindung mit einer sauren Verbindung, insbesondere einer anorganischen Säure, gebildet. Bevorzugte anorganische Salze dieses Typs können beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure-Salze oder dergleichen einschließen. Bevorzugte organische Salze dieses Typs können beispielsweise Salze einschließen, die mit Ameisen-, Essig-, Bernstein-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Fumar-, Palmitin-, Chol-, Pamoin-(pamoic), Mucin-, d-Glutamin-, d-Kampfer-, Glutar-, Glykol-, Phthal-, Wein-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, para-Toluolsulfon-, Sorbin-, Purin-(puric), Benzoe-, Zimtsäure und dergleichen gebildet werden. Ein besonders bevorzugtes Salz dieses Typs ist ein Hydrochlorid- oder Sulfatsalz einer Verbindung dieser Erfindung.
  • Ebenfalls umfaßt vom Umfang der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch annehmbare Ester einer Carbonsäure- oder Hydroxyl-enthaltenden Gruppe, einschließend einen metabolisch labilen Ester oder eine Vorarzneimittelform einer Verbindung dieser Erfindung. Ein metabolisch labiler Ester ist einer, welcher beispielsweise eine Zunahme in Blutgehalten erzeugen kann und die Effizienz der korrespondierenden nicht-veresterten Form der Verbindung verlängern kann. Eine Vorarzneimittelform ist eine, welche nicht in einer aktiven Form des Moleküls, wie es verabreicht worden ist, vorliegt, welches jedoch therapeutisch nach gewisser in vivo-Aktivität oder Biotransformation, wie beispielsweise Metabolismus, enzymatische oder hydrolytische Spaltung, aktiv wird. Für eine allgemeine Diskussion von Vorarzneimitteln, die Ester einschließen, siehe Svensson und Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) und Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Amine sind als Arylcarbonyloxymethyl-substituierte Derivate maskiert worden, die durch Esterasen in vivo unter Freisetzung des freien Arzneimittels und Formaldehyd gespalten worden sind (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Ebenfalls sind Arzneimittel, die eine saure NH-Gruppe enthalten, wie Imidazol, Imid, Indol und dergleichen, mit N-Acyloxymethylgruppen maskiert worden (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxylgruppen sind als Ester und Ether maskiert worden. EP 039 051 (Sloan and Little, 4/11/81) offenbart Hydroxamsäure-Vorarzneimittel als Mannish-Base, deren Herstellung und Verwendung. Ester einer Verbindung dieser Erfindung können beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester, ebenso wie andere geeignete Ester, die zwischen einer sauren Einheit und einer Hydroxyl-enthaltenden Einheit gebildet werden, einschließen. Metabolisch labile Ester können beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Iso-Propoxymethyl, α-Methoxyethyl, Gruppen, wie α-((C1-C4)alkyloxyethyl; beispielsweise Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl; Iso-Propoxyethyl, etc.; 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, etc.; C1-C3-Alkylthiomethyl-Gruppen, beispielsweise Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, etc.; Acyloxymethylgruppen, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, α-Acetoxymethyl, etc.; Ethoxycarbonyl-1-methyl; oder α-Acyloxy-α-substituierte Methylgruppen, beispielsweise α-Acetoxyethyl, einschließen.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und daher können sie in stereoisomeren Formen vorliegen. Alle Stereoisomere sind beabsichtigt, um innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein. Wenn verwendet, bezieht sich „Stereoisomer" oder „stereoisomerisch" auf eine Verbindung, die das gleiche Molekulargewicht, chemische Zusammensetzung und Konstitution wie eine andere aufweist, jedoch Atome aufweist, die so angeordnet sind, daß deren Orientierung im dreidimensionalen Raum unterschiedlich ist. Solche Stereoisomere können als enantiomere Mischungen, Diastereomere vorliegen oder können in einzelne stereoisomere Komponenten (zum Beispiel spezifische Enantiomere) durch Verfahren aufgetrennt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet vertraut sind.
  • Ebenfalls können die Verbindungen dieser Erfindung als Isomere vorliegen, das heißt Verbindungen der gleichen molekularen Formel, bei der jedoch die Atome, relativ zueinander, unterschiedlich angeordnet sind. Insbesondere werden die Alkylensubstituenten der Verbindungen dieser Erfindung normalerweise und bevorzugt angeordnet und eingesetzt in die Moleküle, wie es in den Definitionen für jede dieser Gruppen angezeigt wird, wenn diese von links nach rechts gelesen werden. Jedoch wird in einigen Fällen ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen, daß es möglich ist, Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, bei denen diese Substituenten bezüglich der Ausrichtung relativ zu den anderen Atomen im Molekül umgekehrt sind. Das heißt, der Substituent, der einzufügen ist, kann der gleiche sein, wie derjenige, der oben erwähnt wird, außer daß er in das Molekül in der umgekehrten Ausrichtung eingesetzt wird. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß diese isomeren Formen der Verbindungen dieser Erfindung als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung fallend auszulegen sind.
  • Ferner können die Verbindungen der Erfindung als kristalline Feststoffe vorliegen, die aus üblichen Lösungsmitteln, wie Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Wasser oder dergleichen kristallisiert werden können. Somit können kristalline Formen der Verbindungen der Erfindung als Solvate und/oder Hydrate der Stammverbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorliegen. Alle solche Formen sind ebenfalls so auszulegen, um in den Umfang der Erfindung zu fallen.
  • Während es möglich sein kann, eine Verbindung der Erfindung alleine zu verabreichen, wird in den beschriebenen Verfahren die Verbindung normalerweise als ein aktiver Bestandteil in einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht. Daher wird in einer anderen Ausführungsform der Erfindung eine Zubereitung bereitgestellt, die eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Streckmittel oder Bindemittel dafür umfaßt.
  • Die in den erwähnten therapeutischen Verfahren verwendete Zusammensetzung kann in einer Vielzahl von Formen vorliegen. Diese schließen beispielsweise feste, halbfeste und flüssige Dosierungsformen ein, wie Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Lösungen oder Suspensionen, Liposomen, injizierbare und infusionsfähige Lösungen. Die bevorzugte Form hängt von der beabsichtigten Verabreichungsform und der therapeutischen Anwendung ab. Die Überlegungen zum Herstellen geeigneter Zubereitungen werden Fachleuten auf dem Gebiet vertraut sein und sind beispielsweise in Goodman und Gilman's: „The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8. Auflage., Pergamon Press, Gilman et al., Hrg. (1990); und „Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. Auflage, Mack Publishing Co., A. Gennaro, Hrg. (1990) beschrieben. Verfahren zur Verabreichung werden darin diskutiert, zum Beispiel für eine orale, topische intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung. Pharmazeutisch annehmbare Träger, Streckmittel und Bindemittel werden ebenfalls darin diskutiert. Typische Träger, Streckmittel und Bindemittel können Wasser (beispielsweise Wasser zur Injektion), Puffer, Lactose, Stärke, Sucrose und dergleichen einschließen.
  • Wie erwähnt, kann eine Verbindung dieser Erfindung oral, topisch oder parenteral (zum Beispiel intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan, etc.) verabreicht werden oder als ein trockenes Pulver, Aerosol oder Nebel oder zur Lungenlieferung inhaliert werden. Solche Formen der Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Mittel zum Erzeugen von Aersolen oder zum Verabreichen von Trockenpulvermedikationen unter Verwendung von Vorrichtungen, wie beispielsweise Inhalatoren für abgemessene Dosis, Nasensprayer, Trockenpulverinhalatoren, Düsenvernebler oder Ultraschallvernebler verabreicht werden. Solche Vorrichtungen können optional ein Mundstück einschließen, das um eine Öffnung herum angepaßt ist. In bestimmten Fällen kann es wünschenswert sein, die gewünschte Verbindung der Erfindung durch kontinuierliche Infusion, wie durch eine kontinuierliche Infusionspumpe, oder unter Verwendung einer Transdermalliefervorrichtung, wie eines Pflasters, zu verabreichen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls als ein Aerosol verabreicht werden. Der Begriff „Aerosol" schließt eine gasförmige suspendierte Phase einer Verbindung der Erfindung ein, die in der Lage ist, in die Bronchiolen oder Nasengänge inhaliert zu werden. Insbesondere schließt Aerosol eine gasförmige Suspension von Tröpfchen der gewünschten Verbindung ein, wie sie in einem Inhalator für eine abgemessene Dosis oder einer Verneblungsvorrichtung hergestellt werden können, oder in einem Nebelsprüher. Aerosol schließt ebenfalls eine Trockenpulverzusammensetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, suspendiert in Luft oder einem anderen Trägergas, ein, die beispielsweise durch die Insufflation von einer Inhalationsvorrichtung, geliefert werden kann.
  • Für Lösungen, die bei der Herstellung von Aerosolen der Erfindung verwendet werden, liegt der bevorzugte Konzentrationsbereich der Verbindungen der Erfindung bei 0,1-100 Milligramm (mg)/Milliliter (ml), bevorzugter 0,1-30 mg/ml und am bevorzugtesten 1-10 mg/ml. Gewöhnlicherweise werden die Lösungen mit einem physiologisch kompatiblen Puffer, wie Phosphat oder Bicarbonat, gepuffert. Der übliche pH-Bereich ist von etwa 5 bis etwa 9, bevorzugt von etwa 6,5 bis etwa 7,8, und bevorzugter von etwa 7,0 bis etwa 7,6. Typischerweise wird Natriumchlorid zugegeben, um die Osmolarität auf den physiologischen Bereich einzustellen, bevorzugt innerhalb von 10% des isotonischen. Eine Zubereitung solcher Lösungen zum Erzeugen von Aerosolinhalationsmitteln wird diskutiert, beispielsweise, in Remington's, supra; siehe ebenfalls Ganderton und Johens, „Drug Delivery to the Respiratory Tract, Ellis Horwood (1987); Gonda, „Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems", 6, 273-313 (1990); und Raeburn et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 27 143-159 (1992).
  • Lösungen einer Verbindung der Erfindung können in Aerosole durch irgendwelche bekannten Mittel umgewandelt werden, die routinemäßig zur Herstellung von Aerosolinhalationspharmazeutika verwendet werden. Im allgemeinen umfassen solche Verfahren ein Unterdrucksetzen oder Bereitstellen eines Mittels zum Druckbeaufschlagen eines Behälters der Lösung, gewöhnlicherweise mit einem inerten Trägergas, und Führen des mit Druck beaufschlagten Gases durch eine kleine Öffnung, wodurch Tröpfchen der Lösung in den Mund und die Luftröhre des Tieres, an das das Arzneimittel verabreicht werden soll, gezogen werden. Typischerweise ist ein Mundstück an den Auslaß der Öffnung angepaßt, um eine Lieferung in den Mund und in die Luftröhre zu erleichtern.
  • Es werden Vorrichtungen offenbart, welche Lösungen der Verbindungen der Erfindung umfassen, verbunden mit oder enthalten in irgendeinem der herkömmlichen Mittel zum Erzeugen von Aerosolen bei der Asthmamedikation, wie Inhalatoren mit abgemessener Dosis, Strahlvernebler oder Ultraschallvernebler. Optional können solche Vorrichtungen ein Mundstück einschließen, das um die Öffnung herum angepaßt ist.
  • Ferner werden Vorrichtungen offenbart, welche eine Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Nasensprüher umfassen.
  • Ein Trockenpulver umfassend eine Verbindung der Erfindung, optional mit einem Bindemittel, ist eine weitere Ausführungsförm. Dieses kann durch einen Trockenpulverinhalator enthaltend das beschriebene Pulver verabreicht werden.
  • Pulver können mit Hilfe von irgendwelchen geeigneten Pulverbasen, beispielsweise Talk, Lactose, Stärke und dergleichen, gebildet werden. Drops können mit einer wäßrigen Basis oder nicht-wäßrigen Basis ebenfalls umfassend ein oder mehrere Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Löslichmachungsagentien und dergleichen, zubereitet werden.
  • Jede der Zubereitungen der Erfindung kann ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel einschließen, beispielsweise Methylhydroxybenzoat, Ethylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol, Benzalkoniumchloride und dergleichen. Zusätzlich können die Zubereitungen andere aktive Bestandteile enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung können durch parenterale oder orale Verabreichung für eine prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Vielzahl von Einheitsdosierungsformen, abhängig von dem Verabreichungsverfahren, verabreicht werden. Beispielsweise können Einheitsdosierungsformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln und Dragees einschließen.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können intravenös verabreicht werden. Daher stellt die Erfindung ferner Zubereitungen zur intravenösen Verabreichung bereit, die eine Verbindung der Erfindung aufgelöst oder suspendiert in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Streckmittel dafür umfassen. Eine Vielzahl von wäßrigen Trägern kann verwendet werden, beispielsweise Wasser, gepuffertes Wasser oder andere gepufferte Lösungen, Salzlösung und dergleichen. Die resultierenden wäßrigen Lösungen können zur Verwendung als solche, oder lyophilisiert, verpackt werden, wobei die lyophilisierte Zubereitung mit einer sterilen wäßrigen Lösung vor der Verabreichung kombiniert wird. Die sterile wäßrige Lösung für das lyophilisierte Produkt kann als ein Kit zur Verwendung mit der lyophilisierten Zubereitung verpackt werden. Die Zusammensetzungen können pharmazeutisch annehmbare Substanzen enthalten, um bei der Verabreichung zu helfen und physiologische Bedingungen besser nachzuahmen. Solche Substanzen können beispielsweise pH-einstellende Substanzen, wie Säuren, Basen oder Pufferagentien, Tonizität-einstellende Agentien, Benetzungsagentien und dergleichen einschließen. Solche Substanzen können einschließen, sind jedoch nicht begrenzt auf beispielsweise Natriumhydroxid, Salzsäure, Schwefelsäure, Natriumacetat, Natriumlactat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat und dergleichen, oder irgendwelche anderen Mittel, die Fachleuten auf dem Gebiet zum Bewahren eines pH-Werts auf einem gewünschten Niveau vertraut sind.
  • Für feste Zubereitungen können Träger, Streckmittel und Bindemittel verwendet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Solche Träger, Streckmittel und Bindemittel können beispielsweise Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, oder andere feste Polyolzucker, Magnesiumcarbonat und dergleichen einschließen. Für eine orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare Zubereitung hergestellt durch Vermischen irgendeines der üblichen Träger, Streckmittel und Bindemittel, wie sie oben erwähnt sind, mit etwa 0,1 bis etwa 95% einer Verbindung der Erfindung.
  • Die bevorzugte Dosierung zur Verwendung in den hier offenbarten Verfahren liegt jedoch in dem Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bis zu etwa 4 mal pro Tag. Unabhängig von der Dosierungsform wird ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen, daß die verabreichte Dosis an Faktoren angepaßt werden wird, wie dem Alter, Gewicht und dem Zustand des betroffenen Patienten. Der geübte Praktiker wird damit vertraut sein, wie die Dosis anzupassen ist, um diese und andere Faktoren zu berücksichtigen.
  • Um die Synthese der Verbindungen dieser Erfindung besser zu verstehen, umreißt 1 ein allgemeines Reaktionsschema für die Synthese von Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinen der Erfindung. 2 umreißt ebenfalls ein allgemeines Reaktionsschema für die Synthese von Pyrrolo[3,2-d]pyridinen und Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinen, während 3 ein allgemeines Verfahren für die Synthese von Thiopheno-, Furano- und Pyrrolo[3,2-d]-pyrimidinen und -pyridinen der Erfindung bereitstellt. Ferner stellt 4 ein allgemeines Verfahren für die Synthese von 5-Hydrocyclopenta-[2,1-d]pyrimidinen der Erfindung bereit.
  • Die in den Figuren beschriebenen Reaktionen können in irgendeiner Anzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, in denen die Reaktanten beiderseits löslich sind, einschließend beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Ethylether, Dioxan, Wasser, Acetonitril oder dergleichen. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -80°C und 150°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt. In bestimmten Fällen, wie in den hierin bereitgestellten Beispielen erwähnt, kann jedoch die Temperatur der Reaktion 360°C erreichen oder übersteigen.
  • Das Produkt und die Zwischenprodukte können isoliert oder unter Verwendung einer oder mehrerer Standardreinigungsmethoden gereinigt werden, einschließend beispielsweise eine oder mehrere von einer einfachen Lösungsmittelverdampfung, Umkristallisation, Destillaton, Sublimation, Filtration, Chromatographie, einschließlich Dünnschichtchromatographie, HPLC (zum Beispiel Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung, beispielsweise, von verdünnter Trifluoressigsäure in Wasser, Acetonitril, oder Methanolmischungen als Eluierungsmittel), Säulenchromatographie, Flashchromatographie, Radialchromtographie, Zerreibung und dergleichen.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird ein Fachmann auf dem Gebiet verstehen, daß es nötig sein kann, verschiedene reaktive Funktionalitäten an den Startverbindungen oder den Zwischenprodukten zu schützen oder zu blockieren, während eine gewünschte Reaktion an anderen Bereichen des Moleküls durchgeführt wird. Nachdem die gewünschten Reaktionen vollständig sind, oder nach irgendeiner gewünschten Zeit, werden solche Schutzgruppen normalerweise entfernt, beispielsweise durch hydrolytische oder hydrogenolytische Mittel. Solche Schutz- und Entschützungsschritte sind in der organischen Chemie üblich. Fachleute auf dem Gebiet werden auf „Protective Groups in Organic Chemistry", McOmie, Hrg., Plenum Press, New York, New York; und „Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, Hrg., John Wiley & Sons, New York, NY (1981) für die Lehre der Schutzgruppen, die bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, verwiesen.
  • Alternative Mittel über die zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung beschriebenen hinaus, werden Fachleuten auf dem Gebiet offensichtlich sein, und die erwähnten allgemeinen Vorgehensweisen sollen nicht als begrenzend für die Erfindung ausgelegt werden. Um die Erfindung vollständiger zu verstehen, einschließlich der Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung, werden die folgenden nicht begrenzenden Beispiele bereitgestellt. Der Leser wird erkennen, daß Ausgangsmaterialien, die nicht anderweitig hierin beschrieben werden, entweder kommerziell erhältlich sind oder durch Verfahren hergestellt werden können, die im allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt sind.
  • Sofern nicht anderweitig erwähnt, wurden alle Materialien von kommerziellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Wasserfreie Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan (CH2Cl2) und Toluol, Dioxan wurden von Aldrich Chemical Company in Sicherheits-/Versiegelungsflaschen bezogen. Alle Reaktionen, die luft- oder feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen einschließen, wurden unter einer N2-Atmosphäre durchgeführt. Eine Flashchromatographie wurde unter Verwendung von ICN Biomedicals (SiliTech 32-63D 60A) durchgeführt. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde mit Analtech oder Whatman Silica Gel TLC-Platten (250 μm) durchgeführt. Präparatorische TLC wurde mit Whatman Silica Gel TLC-Platten (2.000 μm) durchgeführt. 1H-NMR-Spektren wurden mit superleitenden FT-NMR-Spektrometern, betrieben bei 400 und 500 MHz, bestimmt. Chemische Verschiebungen werden in ppm-Tieffeldverschiebung vom internen Tetramethylsilan ausgedrückt. Signifikante 1H-NMR-Daten werden in der folgenden Reihenfolge berichtet: Multiplizität (s, Singlett; d, Dublett, t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplen; quin, Quintett), Anzahl an Protonen und Kopplungskonstanten in Hz. Elementaranalysen wurden vom Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA, durchgeführt. Schmelzpunkte wurden mit einer Buchi 535 Kapillarschmelzpunktvorrichtung bestimmt und sind nicht korrigiert. Low Resolution-Massenspektren (MS) wurden auf einem Perkin Elmer-SCIEX API 165-Massenspektrometer unter Verwendung von APCI- oder ES-Ionisationsverfahren (positiv oder negativ) bestimmt. Hochauflösungsmassenspektren (HRMS) wurden vom Mass Consortium, San Diego, CA, unter Verwendung einer FAB-Ionisierung durchgeführt.
  • Figure 00480001
    Beispiel 1 (a) Ethyl-2-(hydroxyimino)-3-oxybutyrat.
  • Eine Lösung von Ethylacetoacetat (Aldrich Chemical Company) (37,5 g, 0,279 mol) in Essigsäure (55 ml) wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (26,5 g, 0,384 mol) in destilliertem H2O (60 ml) wurde zu der gekühlten Reaktionsmischung über eine 0,5-stündige Dauer über einen druckausgleichenden Zugabetrichter zugegeben. Nach dieser Zugabe wechselte die farblose Reaktionsmischung zu einer rot-orangen Farbe. Das kalte Bad wurde entfernt, und die Lösung konnte bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Die rote Lösung wurde zu einem Scheidetrichter überführt und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden in ein 1-Liter Becherglas, ausgerüstet mit einem magnetischen Rührstab, gegeben. Gesättigtes wäßriges NaHCO3 wurde zugegeben und die Lösung heftig gerührt. Zusätzliche Anteile von festem NaHCO3 wurden zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um 42,5 g (95%) der Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCL3: 500 MHz): δ 1,36 (t, 3, J = 7,1), 2,42 (s, 3), 4,39 (q, 2, J = 7,1), 9,05 (m, 1H). MS m/z: 160 [M+1]. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00490001
    (b) Ethyl-3-oxo-2-(phenylcarbonylamino)butanoat.
  • Zu einem 1-Liter Rundhalskolben wurden Ethyl-2-(hydroxyimino)-3-oxybutyrat (25,0 g, 0,157 mol), H2SO4 (30% w/v) (230 ml) und zerkleinertes Eis (250 g) zugegeben. Diese Lösung wurde in einem Eis-Salz-Wasser-Bad gekühlt, und die Innentemperatur wurde mit einem Alkoholthermometer überwacht. Gepulvertes Zink (100 Mesh – Aldrich Chemical Company) (30,0 g, 0,459 mol, 2,9 Äquiv.) wurde zu dieser gekühlten Lösung portionsweise über einen Pulverzugabetrichter zugegeben. Die Temperatur der Reaktion wurde zwischen 0-10°C gehalten. Nachdem die Zugabe des Zinks vollständig war, konnte die Reaktionsmischung bei 0°C für 0,5 h rühren. Die Lösung wurde durch einen Frittentrichter in einen sauberen 1 Liter Rundkolben filtriert. Diese klare, farblose Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, und Natriumacetattrihydrat (Aldrich Chemical Company) (162,5 g, 1,19 mol) wurde unter Rühren zugegeben. Benzoylchlorid (Aldrich Chemical Company) (18,3 ml, 22,1 g, 0,157 mol) wurde langsam zu der resultierenden trüben Lösung über eine Spritze zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Kältebad entfernt, und die Lösung konnte bei Raumtemperatur für 24 h rühren. Die gelbe Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigtem wäßrigen NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert, um 30,3 g eines gelben Öls zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 4:1 Hexanen:EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 20,0 g (51%) der Titelverbindung als ein viskoses, schwachgelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,33 (t, 3, J = 7,1), 2,46 (s, 3), 4,31 (m, 2), 5,43 (d; 1, J = 6,4), 7,28 (br m, 1), 7,46 (t, 2, J = 7,6), 7,54 (m, 1H), 7,85 (d, 2, J = 7,2). MS m/z: 250 (M+1), 178 (Basis).
  • Figure 00500001
    (c) 2,6-Dimethyl-4-hydroxy-5-benzamidopyrimidin.
  • Absolutes EtOH (150 ml) wurde in einen im Ofen getrockneten Rundkolben gegeben, und kleine Stücke Natrium (4,95 g, 0,215 mol) wurden portionsweise zugegeben. Ein Rückflußkondensator wurde an den Kolben angefügt, und die Lösung konnte bei Raumtemperatur rühren, bis das gesamte Natrium verbraucht war. Acetamidinhydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (9,95 g, 0,105 mol) wurde in einer Portion zugegeben, und die resultierende cremig-weiße Lösung konnte bei Raumtemperatur für 0,5 h rühren. In einem separaten Kolben wurde Ethyl-3-oxo-2-(phenylcarbonylamino)butanoat (23,8 g, 0,956 mol) in absolutem EtOH (30 ml) gelöst. Die Acetamidin-Lösung wurde durch einen Pfropfen von Celite in die Ketoesterlösung filtriert. Wenn diese Lösung zugegeben wurde, wechselte die Reaktionsmischung von einer orangen zu einer dunkelbraunen Farbe. Die Mischung wurde unter einer N2-Atmosphäre platziert und konnte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Als die Reaktion voranschritt, fielen Feststoffe aus der Lösung aus, um eine dicke, braun-orange Mischung zu ergeben. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Frittentrichter abfiltriert, und die Feststoffe wurden mit EtOH gewaschen. Die Feststoffe wurden in destilliertem H2O gelöst, und HCl (konz.) wurde zugegeben, um die Lösung auf einen pH-Wert von 4-5 (pH- Papier) anzusäuern. Nach Ansäuerung fielen Feststoffe aus der Lösung aus. Die Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, die Feststoffe wurden filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 7,59 g (33%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben. Das EtOH-Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um 13 g eines klebrigen orangen Öls zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CH2Cl2:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um zusätzliche 2,61 g (11%) der Titelverbindung als flockige, schwachgelbe Flocken zu ergeben (Gesamtausbeute 10,2 g (44%)). Schmp.: 279-281°C. (Lit.-Schmp. = 282°C; (E.A. Falco et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4897-4902). 1H-NMR (DMSO-d6: 500 MHz): δ 2,09 (s, 3), 2,28 (s, 3), 7,51 (t, 2, J = 7,1), 7,58 (t, 1, J = 7,2), 7,96 (d, 2, J = 7,4), 9,51 (s, 1), 12,51 (br s, 1). MS m/z: 244 (M+1). Anal. berechnet für C13H13N3O2: C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27. Gefunden: C, 64,10, H, 5,40, N, 17,19.
  • Figure 00510001
    (d) 2-Methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Verfahren A: In einen im Ofen getrockneten 250 ml Rundkolben wurde absolutes EtOH (45 ml) zugegeben. Kleine Stücke Natriummetall (2,87 g, 0,125 mol) wurden portionsweise zugegeben. Nachdem das gesamte Natrium verbraucht war, wurde 2,6-Dimethyl-4-hydroxy-5-benzamidopyrimidin (10,1 g, 41,7 mol) in einer Portion über einen Pulverzugabetrichter zugegeben. Ein zusätzlicher Teil EtOH (20 ml) wurde zugegeben, um den letzten Teil des Amids von dem Trichter abzuspülen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 0,25 h erwärmt, bis die gesamten Feststoffe aufgelöst waren, um eine orange Lösung zu ergeben. Der Kondensator wurde durch einen Kurzwegdestillationskopf ersetzt, und das EtOH wurde unter einer N2-Atmosphäre abdestilliert. Die resultierenden Feststoffe wurden von den Seiten des Kolbens mit einem Spatel abgekratzt und mit einem Heizmantel bei 360°C für 20 Minuten erwärmt. Der Rückstand konnte bei Raumtemperatur abkühlen, wurde in destilliertem H2O (35 ml) gelöst, und HCl (konz.) wurde portionsweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 4-5 (pH-Papier) einzustellen. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 6,38 g eines hellbraunen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde in 3 N NaOH (≈ 30 ml) gelöst, und die resultierende dunkelbraune Lösung wurde durch einen Frittentrichter filtriert. Essigsäure wurde zum Filtrat unter Rühren zugegeben. Die resultierenden Feststoffe wurden filtriert, mit destilliertem H2O gewaschen, umkristallisiert aus EtOH und in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,45 g (15%) der Titelverbindung als ein hellbraunes Pulver zu ergeben. Schmp: >280°C (Lit.-Schmp. = 322 (Zers.); K. Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1964, 12, 1024-1030). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,31 (s, 3), 6,77 (d, 1, J = 2,2), 6,77 (d, 1, J = 2,2), 7,36 (tm, 1, J = 6,5), 7,43 (t, 2, J = 7,6), 7,93 (dd, 2, J = 1,4, 7,2), 11,80 (s, 1), 12,28 (s, 1). MS m/z: 226 (M+1). Anal. berechnet für C13H11N3O: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65. Gefunden: C, 69,24; H, 5,97; N, 18,58.
  • Verfahren B: In einen im Ofen getrockneten 100 ml Rundkolben, ausgerüstet mit einem glasbeschichteten magnetischen Rührstäbchen, wurde absolutes EtOH (35 ml) zugegeben. Kleine Stücke Natriummetall (Aldrich Chemical Company) (1,89 g, 0,082 mol) wurden portionsweise zugegeben. Nachdem das gesamte Natrium verbraucht war, wurde 2,6-Dimethyl-4-hydroxy-5-benzamidopyrimidin (5,0 g, 0,02 mol) in einer Portion über einen Pulverzugabetrichter zugegeben. Ein zusätzlicher Teil EtOH (2 ml) wurde zugegeben, um den letzten Teil des Amids von dem Trichter abzuspülen. Ein Rückflußkondensator wurde an den Kolben angefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluß für 0,5 h erwärmt, bis der gesamte Feststoff aufgelöst war, um eine gelbe Lösung zu ergeben. Der Rückflußkondensator wurde durch einen Kurzwegdestillationskopf ersetzt, und das EtOH wurde unter einer N2-Atmosphäre abdestilliert. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden mit einem Sandbad bei 340°C für 15-20 Minuten erwärmt. Der Rückstand konnte bei Raumtemperatur abkühlen und wurde in destilliertem Wasser (50 ml) gelöst. Die resultierende braune Lösung, die schwarze Stücke von Feststoffen enthielt, wurde durch einen Büchner-Trichter in einen Rundkolben filtriert. Ein zusätzlicher Teil Wasser (50 ml) wurde zugegeben, um den Reaktionskolben zu spülen. Die dunkelbraune Lösung (pH-Wert = 12) wurde in ein 250 ml Becherglas überführt. HCl (konz.) wurde tropfenweise zugegeben, um den pH=Wert der Lösung auf 4-5 (pH-Papier) einzustellen. Ein Niederschlag bildete sich sofort nach der Ansäuerung. Die Suspension wurde für 2 h gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C über Nacht getrocknet, um 3,20 g (69%) der Titelverbindung als ein feines hellbraunes Pulver (98% rein durch HPLC) zu ergeben. 1H-NMR dieses Materials war identisch zu demjenigen, das in Verfahren A erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00530001
    (e) 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo(3,2-d]pyrimidin.
  • Verfahren A: Phosphoroxychlorid (Aldrich Chemical Company) (2,46 ml, 4,05 g, 26,4 mmol), N,N-Diethylanilin (Aldrich Chemical Company) (1,2 ml, 1,12 g, 7,5 mmol), 1,2-Dichlorethan (4 ml) und 2-Methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (0,50 g, 2,22 mmol) wurden zu einem im Ofen getrockneten 50 ml Rundkolben zugegeben. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde unter N2 gebracht und unter Rückfluß für 3 h erwärmt. Die Lösung wurde mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und destilliertes H2O zugegeben. Die Lösung wurde durch einen Frittentrichter filtriert, und das Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um einen feuchten Feststoff zu ergeben. Dieses Rohmaterial war frei basisch durch die Zugabe von wäßrigem NH4OH und wurde in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um 0,98 g eines orangen Öls zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 4:1 Hexanen:EtOAc, gefolgt von 1:1 Hexanen:EtOAc, als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,24 g (44%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,76 (s, 3), 6,90 (s, 1), 7,43 (m, 3), 7,80 (dm, 2, J = 6,5), 10,17 (br s, 1). MS m/z: 243 (M+), 208 (Basis).
  • Verfahren B: Phosphoroxychlorid (Aldrich Chemical Company) (30 ml, 0,322 mol) wurde zu einem im Ofen getrockneten 100 ml Rundkolben, enthaltend ein magnetisches Rührstäbchen und 2-Methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (2,8 g, 0,012 mol) zugegeben. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde auf 120°C erwärmt, und die Reaktion wurde durch HPLC überwacht. Wenn das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war (≈ 24 h), wurde die Lösung mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und 100 ml Eis-NH4OH-H2O wurden zugegeben. HCl (konz.) wurde tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert auf 7-8 (pH-Papier) einzustellen. Die neutralisierte Lösung wurde in 200 ml EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, mit einem Rotationsverdampfer konzentriert und in einem Vakuumofen bei 40°C über Nacht getrocknet, um 2,21 g (73%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff (94% rein durch HPLC) zu ergeben. 1H-NMR dieses Materials war identisch zu demjenigen, das in Verfahren A erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00540001
    (f) Diethyl-(-2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Diethylamin (Aldrich Chemical Company) (0,66 ml, 0,47 g, 6,4 mmol), destilliertes H2O (15 ml) 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,24 g, 0,98 mmol) und K2CO3 (0,68 g, 4,92 mmol) wurden zu einem Rundkolben zugefügt und unter einer N2-Atmosphäre platziert. Die resultierende Suspension wurde unter Rückfluß für 6 h erwärmt. Zusätzliche Teile an Diethylamin (1,32 ml, 13 Äquiv.) und K2CO3 (0,68 g) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und CH2Cl2 wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um 0,24 g eines leicht orangen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 Hexanen:EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,19 g (68%) der Titelverbindung als ein cremefarbener Pulver zu ergeben. Schmp.: 184-185°C (Lit.-Schmp. = 183-185°C; G.A. Modnikova et al., Pharm. Chem. J., 1988, 22, 135-141). 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,37 (t, 6, J = 7,0), 2,57, (s, 3), 3,77 (q, 4, J = 7,0), 6,75 (s, 1), 7,38 (t, 1, J = 7,3), 7,47 (t, 2, J = 7,5), 7,63 (d, 2, J = 7,6), 8,13 (br s, 1). MS m/z: 281 (M+1). Anal. berechnet für C17H20N4: C, 72,83; H, 7,19; N, 19,98. Gefunden: C, 73,02; H, 7,26; N, 19,76).
  • Figure 00550001
    Beispiel 2 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-yl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Zu einem 5 ml Wheaton-Vial wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (100 mg, 0,41 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (Aldrich Chemical Company) (0,26 ml, 2,05 mmol) zugegeben. Eine Lösung von K2CO3(0,567 g, 4,1 mmol) in H2O (2,5 ml) wurde zugegeben, und das Vial wurde fest verschlossen, und die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 4 h erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde EtOAc (1 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit destilliertem H2O und EtOAc gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 105 mg (75%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp: 251-253°C (Zers.). 1H NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,63 (s, 3), 3,09 (t, 2, J = 5,9), 4,13 (t, 2, J = 5,9), 5,02 (s, 2), 6,78 (s, 1), 7,21-7,25 (m, 4), 7,38-7,50 (m, 3), 7,66 (d, 2, J = 7,3), 8,37 (br s, 1). MS m/z: 341 (M+1), 339 (M-1). Anal. berechnet für C22H20N4: C, 77,62; H, 5,92; N, 16,46. Gefunden: C, 77,55; H, 5,91; N, 16,42.
    Figure 00560001
    Beispiel 3 (S)-4-Methyl-2-[(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl) amino]pentan-1-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (100 mg, 0,41 mmol), (S)-(+)-Leucinol (Aldrich Chemical Company) (0,26 ml, 2,05 mmol) und K2CO3 (0,567 g, 4,1 mmol) in H2O (2,5 ml), um 75 mg (56%) der Titelverbindung als glänzende, cremefarbene Kristalle zu ergeben. Schmp: 267-269°C (Zers.). 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 0,91-0,95 (m, 6), 1,48-1,52 (m, 2), 1,66-1,70 (m, 1), 2,37 (s, 3), 3,50 (br s, 2), 4,39 (br s, 1), 4,90 (br s, 1), 6,65 (d, 1, J = 8,4), 6,72 (s, 1), 7,36-7,52 (m, 3), 7,79 (d, 2, J = 7,9), 11,35 (br s, 1). MS m/z: 325 (M+1), 323 (M-1). Anal. berechnet für C19H24N4O: C, 70,34; H, 7,46; N, 17,27. Gefunden: C, 70,14; H, 7,35; N, 17,13.
  • Figure 00560002
    Beispiel 4 (S)-[1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]methan-1-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2,-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (70 mg, 0,278 mmol), (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (Aldrich Chemical Company) (0,14 ml, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,397 g, 2,87 mmol) in H2O (2 ml), um 61,9 mg (70%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus EtOH erhalten. Schmp. 255-256°C. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz); δ 2,06-2,14 (m, 4), 2,54 (s, 3), 3,76 (d, 1, J = 9,23), 3,84 (dd, 1, J = 2,0, 11,1), 3,96-3,98 (m, 1), 4,11 (q, 1, J = 7,6, 7,9), 4,55-4,57 (m, 1), 6,68 (s, 1), 7,35-7,45 (m, 3), 7,61 (d, 2, J = 7,4), 9,17 (br s, 1). MS m/z: 167 (Basis), 307 (M-1). Anal. berechnet für C18H20N4O: C, 70,11; H, 6,54; N, 18,17. Gefunden: C, 70,00; H, 6,59; N, 18,11.
  • Figure 00570001
    Beispiel 5 Methyl[2-(methylamino)ethyl](2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (70 mg, 0,29 mmol), N,N'-Dimethylethylendiamin (Aldrich Chemical Company) (0,15 ml, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,40 g, 2,87 mmol) in H2O (2 ml). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 9:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 18,5 mg (22%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus EtOH erhalten. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz); δ 2,60 (s, 6), 3,04 (t, 2, J = 4,5), 3,15 (s, 3), 3,75 (t, 2, J = 4,5), 6,76 (s, 1), 7,31-7,42 (m, 3), 7,70 (d, 2, J = 7,4). MS m/z: 296 (M+1), 294 (M-1). HRMS: berechnet für M+H: 296,1875. Gefunden: 296,1884.
  • Figure 00580001
    Beispiel 6 (2-Ethylhexyl)(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (70,0 mg, 0,29 mmol), 2-Ethylhexylamin (Aldrich Chemical Company) (0,24 ml, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,40 g, 2,87 mmol) in H2O (2 ml), um 61 mg (63%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus i-PrOH erhalten. Schmp. 288-289°C (Zers.). 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 0,72-0,78 (m, 6), 1,15-1,34 (m, 9), 2,62 (s, 3), 3,56 (dd, 2, J = 5,3, 7,6), 6,71 (s, 2), 7,17-7,24 (m, 3), 7,59 (d, 2, J = 7,6), 12,78 (br s, 1). MS m/z: 337 (M+1), 335 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 337,2392. Gefunden: 337,2397.
  • Figure 00580002
    Beispiel 7 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (70,0 mg, 0,29 mmol), 3-Pyrrolidinol (Aldrich Chemical Company) (0,12 ml, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,40 g, 2,87 mmol) in H2O (2 ml). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 10:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 30,9 mg (37%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus EtOH erhalten. Schmp. 234-235°C, 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,96-2,05 (m, 2), 2,39 (s, 3), 3,77-3,93 (m, 4), 4,43 (s, 1), 5,03 (s, 1), 6,71 (s, 1), 7,38-7,50 (m, 3), 7,88 (d, 2, J = 7,6), 10,64 (br s, 1). MS m/z: 295 (M+1), 293 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 295,1923. Gefunden: 295,1910.
  • Figure 00590001
    Beispiel 8 4-Homopiperidyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (70 mg, 0,287 mmol), Hexamethylenimin (Aldrich Chemical Company) (0,16 ml, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,40 g, 2,87 mmol) in H2O (2 ml). Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC auf Silicagel mit 9:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 54,1 mg (62%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus EtOAc erhalten. Schmp: 209-210°C. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,65-1,68 (m, 4), 1,93-1,97 (m, 4), 2,57 (s, 3), 3,91 (t, 4, J = 5,9), 6,75 (s, 1), 7,37-7,49 (m, 3), 7,63 (d, 2, J = 7,43), 8,19 (br s, 1). MS m/z: 307 (M+1), 305 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 307,1923. Gefunden: 307,1933.
    Figure 00600001
    Beispiel 9 2-Methyl-6-phenyl-4-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (70 mg, 0,287 mmol), Pyrrolidin (Aldrich Chemical Company) (0,12 ml, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,397 g, 2,87 mmol) in H2O (2 ml). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 20:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 42,1 mg (53%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus EtOH erhalten. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 2,07 (t, 4, J = 6,3), 2,58 (s, 3), 3,88-3,90 (m, 4), 6,71 (s, 1), 7,36-7,46 (m, 3), 7,63 (d, 2, J = 7,7). MS m/z: 279,5 (M+1), 277,5 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 279,1610. Gefunden: 279,1613.
  • Figure 00600002
    Beispiel 10 Ethyl(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2-methylprop-2-enyl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1 (e)) (70 mg, 0,29 mmol), N-Ethyl-2-methylallylamin (Aldrich Chemical Company) (0,19 ml, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,397 g, 2,87 mmol) in H2O ( 2 ml). Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 36,7 mg (42%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus EtOAc erhalten. Schmp: 148-150°C. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,32 (t, 3, J = 7,1), 1,95 (s, 3), 2,59 (s, 3), 3,78 (q, 2, J = 7,1), 4,20 (s, 2), 5,18 (s, 1), 5,24 (s, 1), 6,74 (s, 1), 7,35-7,48 (m, 3), 7,55 (d, 2, J = 7,4), 8,47 (br s, 1). MS m/z: 307 (M+1), 305 (M-1). Anal. berechnet für C19H22N4: C, 74,48; H, 7,24; N, 18,28. Gefunden: C, 74,36; H, 7,27; N, 18,19.
  • Figure 00610001
    Beispiel 11 (2-Furylmethyl)methyl(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (70,0 mg, 0,29 mmol), N-Methylfurfurylamin (The Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals) (0,16 g, 1,44 mmol) und K2CO3 (0,40 g, 2,87 mmol) in H2O (2 ml). Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 53,6 mg (59%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus EtOAc erhalten. Schmp: 168-169°C. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 2,62 (s, 3), 3,35 (s, 3), 4,83 (s, 2), 6,42-6,44 (m, 2), 6,79 (s, 1), 7,36-7,48 (m, 4) 7,64 (d, 2, J = 7,2), 8,91 (br s, 1). MS m/z: 319,5 (M+1), 317,0 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 319,1559. Gefunden: 319,1566.
  • Figure 00620001
    Beispiel 12 (a) 5-Amino-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einem 150 ml Rundkolben wurden 5-Acetamido-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin (Beispiel 46 (b)) (6,0 g, 32,8 mmol) und HCl (konz.) (25 ml) zugegeben. Die trübe Suspension wurde unter Rückfluß für 5 h erwärmt. Die Lösung wurde beim Erwärmen klar. Die Reaktionsmischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann unter Verwendung des Rotationsverdampfers konzentriert. Der weiße Feststoffrückstand wurde mit Aceton (25 ml) zerrieben und der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt. Der resultierende Feststoff wurde in heißem MeOH gekocht, heiß filtriert und in einem 60°C Vakuumofen getrocknet, um 5,0 g (87%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,24 (s, 3), 2,48 (s, 3). MS m/z: 140 (M+1).
  • Figure 00630001
    (b) 2,6-Dimethyl-4-hydroxy-5-(p-toluamido)pyrimidin.
  • 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (2,69 g, 22,0 mmol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC) (3,3 ml, 21,0 mmol) wurden zu einer Lösung von p-Toluolsäure (2,72 g, 20 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) und DMF (2 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 10 Min. wurde 5-Amino-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin-hydrochlorid (3,51 g, 20,0 mmol) in einem Teil zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt und bei Raumtemperatur für 16 h. Der dicke Niederschlag, der gebildet wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit CH2Cl2 (20 ml) und EtOH (20 ml) gewaschen. Dieses Material wurde in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 3,25 g (63%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,08 (s, 3), 2,29 (s, 3), 2,38 (s, 3), 7,31 (d, 2, J = 7,9), 7,89 (d, 2, J = 7,8), 9,51 (br s, 1), 12,60 (br s, 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00630002
    (c) 2-Methyl-6-(4-methylphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 1(d) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2,6-Dimethyl-4-hydroxy-5-(p-toluamido)-pyrimidin (3,99 g, 15,5 mmol). Der Niederschlag, der nach Ansäuerung mit HCl (konz.) gebildet wurde, wurde durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 0,60 g (16%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 2,30 (s, 3), 2,33 (s, 3), 6,69 (s, 1), 7,24 (d, 2, J = 7,8), 7,81 (d, 2, J = 7,9), 11,79 (br s, 1), 12,18 (br s, 1). MS m/z: 240 (M+1), 238 (M-1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00640001
    (d) 4-Chlor-2-methyl-6-(4-methylphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-6-(4-methylphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (0,565 g, 2,36 mmol) und POCl3 (5,5 ml, 59,0 mmol) wurde bei 120°C für 21 h erwärmt. POCl3 wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Eis-Wasser verdünnt und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniak-Wasser auf pH-Wert 8 (pH-Papier) neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde im Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 0,392 g (64%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 2,43 (s, 3), 2,78 (s, 3), 6,87 (s, 1), 7,32 (d, 2, J = 7,89), 7,64 (d, 2, J = 7,99), 8,72 (br s, 1). MS m/z; 240 (Basis), 256 (M-1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00650001
    (e) Diethyl[2-methyl-6-(4-methylphenyl)pyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl]amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-(4-methylphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (70 mg, 0,272 mmol), Diethylamin (Aldrich Chemical Company) (0,14 ml, 1,36 mmol) und K2CO3 (0,376 g, 2,72 mmol) in H2O (2,5 ml). Der Rohfeststoff wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 20:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 12,1 mg (15%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz) δ 1,37 (t, 6, J = 7,0), 2,40 (s, 3), 2,56 (s, 3), 3,77 (q, 4, J = 6,7, 7,0), 6,69 (s, 1), 7,24 (d, 2, J = 7,8), 7,51 (d, 2, J = 7,7). MS m/z: 295,5 (M+1), 293,0 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 295,1559. Gefunden: 295,1559.
  • Figure 00650002
    Beispiel 13 2-Methyl-6-(4-methylphenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Methyl-4-chlor-6-(p-tolyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 12(d)) (70 mg, 0,272 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,13 ml, 1,36 mmol) und K2CO3 (0,376 g, 2,72 mmol) in H2O (2,5 ml). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 9:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 50,2 mg (60%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,74-1,76 (m, 6), 2,40 (s, 3), 2,58 (s, 3), 3,79-3,81 (m, 4), 6,67 (s, 1), 7,25 (d, 2, J = 7,8), 7,54 (d, 2, J = 7,7). MS m/z: 307 (M+1), 305 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 307,1923. Gefunden: 307,1910.
  • Figure 00660001
    Beispiel 14 (2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2,2,2-triΩuorethyl)amin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (55,9 mg, 0,23 mmol) und 2,2,2-Trifluorethylamin (Aldrich Chemical Company) (95 μl, 1,15 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,13 g, 0,92 mmol) in H2O (1,5 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 2,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurden CH2Cl2 (10 ml) und H2O (10 ml) zugegeben. Die organische Lösung wurde entfernt und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem wässrigen NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 gewaschen bis die gesamte Farbe entfernt war. Der verbleibende Feststoff wurde aus heißem MeOH umkristallisiert, um 21 mg (29%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmp. >310°C. MS m/z 307 (M+1), 294, 281, 226. 1H NMR (DMSO-d2; 400 MHz): δ 2,31 (s, 3), 2,52 (s, 2), 6,74 (s, 1), 7,33 (t, 1, J = 7,3), 7,43 (t, 2, J = 7,8), 7,92 (d, 2, J = 7,3), 11,74 (s, 1), 12,22 (s, 1). HRMS: Berechnet für C15H13F3N4: 307,1168. Gefunden: 307,1160.
  • Figure 00670001
    Beispiel 15 Dimethyl[1-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(4-piperidyl)]amin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (96,7 mg, 0,40 mmol) und 4-Dimethylaminpiperidin (Salor Chemical Company) (0,25 g, 1,90 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,35 g, 1,60 mmol) in H2O (2,5 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag gesammelt, mit H2O (5 × 2 ml), Ether (5 × 3 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde aus MeOH/CH2Cl2 umkristallisiert, um 59 mg (44%) der Titelverbindung zu ergeben. Schmp. 261,5-263°C. MS m/z: 336 (M+1), 291, 237. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,50 (br q, 2H, J = 10,4, 1,86 (d, 2, J = 11,8), 2,20 (s, 6), 2,42 (s, 3), 3,00 (br t, 1, J = 11,2), 4,46 (br d, 2H, J = 10,4), 6,76 (s, 1), 7,40 (br d, 1, J = 6,4), 7,47 (t, 2, J = 6,4), 7,90 (d, 2H, J = 7,6), 11,02 (s, 1). Anal. berechnet für C20H25N5H2O: C, 67,99; H, 7,65; N, 19,83. Gefunden: C, 67,81; H, 7,67; N, 19,75.
  • Figure 00680001
    Beispiel 16 Dimethyl{[1-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2-piperidyl)]methyl}amin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (88,3 mg, 0,36 mmol) und N-(2-Piperidylmethyl)-dimethylamin (Salor Chemical Company) (0,25 g, 1,72 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,25 g, 1,60 mmol) in H2O (2,5 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 2,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde CH2Cl2 (10 ml) und H2O (10 ml) zugegeben. Die organische Lösung wurde entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (3% MeOH : CHCl3 auf Silicagel) gereinigt, um 43 mg (34%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. MS m/z: 350 (M+1), 305, 214. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (m, 6), 2,29 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,81 (m, 2), 3,03 (br t, 1, J = 11,8), 4,53-4,63 (m, 2), 6.75 (s, 1), 7,37 (m, 1), 7,50 (t, 2, J = 7,5), 7,81 (d, 2, J = 7,8), 12,47 (s, 1).
  • Figure 00690001
    Beispiel 17 [(5-Methyl(2-furyl)methyl](2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (47,6 mg, 0,19 mmol) und 5-Methyl-2-furanmethanamin (Acros Chemical Company) (100 μl, 0,98 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,11 g, 0,76 mmol) in H2O (1,5 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 2,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde CH2Cl2 (10 ml) und H2O (10 ml) zugegeben. Die organische Lösung wurde entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Flashchromatographie (3% MeOH : CHCl3 auf Silicagel) gereinigt, um 37 mg (62%) der Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben. Schmp: 125-127,5°C. MS m/z : 319 (M+1), 294, 225, 195, 147. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2,28 (s, 3), 2,53 (s, 3), 4,72 (s, 2), 5,97 (d, 1, J = 3,0), 6,24 (d, 1, J = 3,0), 6,66 (s, 1), 7,34 (m, 1), 7,43 (t, 2, J = 7,7), 7,71 (dd, 2, J = 7,1, 1,4). HRMS: Berechnet für M+H, C19H18ON4: 319,1555. Gefunden: 319,1566.
  • Figure 00700001
    Beispiel 18 [(2-Methylphenyl)methyl](2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (85,0 mg, 0,35 mmol) und 2-Methylbenzylamin (Aldrich Chemical Company) (2,2 ml, 17,4 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,35 g, 2,54 mmol) in H2O (2,5 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 1,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde CH2Cl2 (10 ml) und H2O (10 ml) zugegeben. Die organische Lösung wurde entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (3% MeOH:CHCl3 auf Silicagel) gereinigt und dann aus MeOH/CH2Cl2 umkristallisiert, um 42 mg (35%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmp: 277-281°C, MS m/z: 329 (M+1), 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,38 (s, 3), 2,42 (s, 3), 4,69 (d, 2, J = 4,8), 6,75 (s, 1), 6,98 (br t, 1), 7,19-7,25 (m, 3), 7,35-7,42 (m, 2), 7,49 (t, 2, J = 7,8), 7,76 (d, 2, J = 7,8), 11,27 (s, 1). Anal. berechnet für C21H20N4:C, 76,83; H, 6,10; N, 17,07. Gefunden: C, 76,58; H, 6,20; N, 16,94.
  • Figure 00710001
    Beispiel 19 (a) 2-Isopropyl-6-methyl-4-hydroxy-5-benzamido-pyrimidin.
  • Zu einer Lösung von Natriumethoxid (Aldrich Chemical Company) (3,30 g, 0,046 mol) in absolutem Ethanol (70 ml) wurde Isopropylcarbamidinhydrochlorid (Maybridge Chemical Company) (2,70 g, 0,022 mol) zugegeben. Nach Rühren bei 25°C für 0,5 h wurde diese Slurry durch einen Celite-Pfropfen in eine Lösung von 2-Benzoylamino-3-oxo-buttersäureethylester (Beispiel 1(b)) (5,01 g, 0,020 mol) in absolutem EtOH (50 ml) filtriert. Die Reaktionsmischung wurde unter eine N2-Atmosphäre gesetzt und konnte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. HCl (konz.) wurde zugegeben, um die Lösung auf einen pH-Wert von 4-5 (pH-Papier) anzusäuern. Die Feststoffe, die aus der Lösung ausfielen, wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gummiartigen braunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, um 1,6 g (29%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmp: 252,5-254°C. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,21 (d, 6, J = 6,9), 2,12 (s, 3), 2,83 (Septett, 1, J = 6,9), 7,52 (t, 2, J = 7,6), 7,59 (t, 1, J = 7,4), 7,97 (d, 2, J = 7,4), 9,56 (s, 1), 12,51 (s, 1). MS m/z : 272 (M+1). HRMS: Berechnet für M+Na, C15H17ON4: 319,1555. Gefunden: 319,1566.
  • Figure 00720001
    (b) 2-Isopropyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • KOt-Bu (Aldrich Chemical Company) (2,5 g, 23,0 mmol) wurde portionsweise bei Raumtemperatur zu einer Slurry von 2-Isopropyl-6-methyl-4-hydroxy-5-benzamidopyrimidin (0,62 g, 2,30 mmol) in t-BuOH (60 ml) in einem Rundkolben, ausgerüstet mit einem Destillationsaufsatz, zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf 180°C unter einem langsamen Strom von Stickstoff erwärmt, bis das gesamte Lösungsmittel abdestilliert war. Die Temperatur wurde langsam mit Gasentwicklung erhöht, bis der Feststoffkuchen bei 280°C geschmolzen war. Die Temperatur wurde bei 280°C für 10 Minuten gehalten, dann auf 300°C für 10 Minuten erhöht. Das Sandbad wurde entfernt, so daß die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen konnte. Destilliertes Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und HCl (konz.) wurde zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 4-5 (pH-Papier) war. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit H2O (3 × 10 ml) gewaschen. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 98:2 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 97 mg (17%) der Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben. Schmp: >300°C.1H NMR (DMSO-d6); 400 MHz): δ 1,23 (d, 6, J = 6,76), 2,88 (Septett, 1, J = 6,78), 6,81 (s, 1), 7,33 (t, 1, J = 7,1), 7,44 (7,57), 7,92 (d, 2, J = 7,8), 11,70 (s, 1), 12,26 (s, 1). MS m/z : 254 (M+1). Anal. berechnet für C15H15N3O: C, 71,15; H, 5,93; N, 16,61. Gefunden: C, 70,90; H, 5,95; N, 16,53.
  • Figure 00720002
    (c) 4-Chlor-2-isopropyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Phosphoroxychlorid (Aldrich Chemical Company) (3,0 ml, 30,0 mmol) und 2-Isopropyl-4-hydroxy-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (97,0 mg, 0,38 mmol) wurden zu einem Rundkolben zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß über Nacht unter N2 erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 99:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 47 mg (46%) der Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,31 (d, 6, J = 6,9), 3,19 (Septett, 1, J = 6,8), 7,18 (s, 1), 7,47-7,57 (m, 3), 8,10 (d, 2, J = 7,4), 12,53 (s, 1). MS m/z : 272 (M+1). HRMS berechnet für M+H, C15H14N3Cl: 272,0951. Gefunden: 272,0955.
  • Figure 00730001
    (d) 2-Isopropyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-isopropyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (46,0 mg, 0,17 mmol) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (85 μl, 0,85 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,10 g, 0,70 mmol) in H2O (1,0 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenem Wheaton-Vial für 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der weiße Niederschlag gesammelt, mit H2O (5 × 2 ml), Ether (5 × 3 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 48 mg (88%) der Titelverbindung als einen cremefarbigen Feststoff zu ergeben. Schmp: 269,5-272°C. MS m/z : 321 (M+1), 307, 240, 171. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,25 (d, 6, J = 6,8), 1,66 (br s, 6), 2,95 (Septett, 1, J = 6,8), 3,73 (br s, 4), 6,78 (s, 1), 7,39 (m, 1), 7,48 (m, 2), 7,89 (d, 2, J = 7,7), 11,06 (s, 1). Anal. berechnet für C20H24N4·0,5H2O: C, 72,90; H, 7,65; N, 17,01. Gefunden: C, 72,78; H, 7,26; N, 16,98.
  • Figure 00740001
    Beispiel 20 cis/trans-4-(3,5-Dimethylpiperidinyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (83,8 mg, 0,34 mmol) und 3,5-Dimethylpiperidin (cis/trans, Aldrich Chemical Company) (250 μl, 1,72 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,19 g, 1,36 mmol) in H2O (2,0 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 2,0 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurden CH2Cl2 (10 ml) und H2O (10 ml) zugegeben. Die organische Lösung wurde entfernt und die wässrige Lösung mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (3% MeOH:CHCl3 auf Silicagel) gereinigt und dann aus MeOH/CH2Cl2 umkristallisiert, um 85 mg (78%) eines beigefarbenen Feststoffes zu ergeben. Dieses Material wurde aus heißem MeOH/CH2Cl2 umkristallisiert, um 54 mg (50%) der Titelverbindung als eine 95:5-Mischung der Isomere als farblose Kristalle zu ergeben. Schmp: 225,5-227°C. MS m/z : 321 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) (für Hauptisomer): δ 0,90 (m, 2), 0,91 (d, 6, J = 6,5), 1,73 (m, 2), 2,40 (s, 3), 2,42 (br s, 2), 4,42 (br d, 1, J = 8,2), 6,74 (s, 1), 7,40 (m, 1), 7,49 (br s, 2), 7,89 (d, 2, J = 7,4), 11,06 (s, 1), Anal. berechnet für C20H24N4: C, 75,00; H, 7,50; N, 17,50. Gefunden: C, 74,87; H, 7,56; N, 17,38.
  • Figure 00750001
    Beispiel 21 (S)-2-[(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amino]-3-(phenylmethylthio)butan-1-ol.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (78,1 mg, 0,32 mmol) und S-Benzyl-1-cysteinol (Aldrich Chemical Company) (0,32 g, 1,60 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,35 g, 2,54 mmol) in H2O (2,5 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 2,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurden CH2Cl2 (10 ml) und H2O (10 ml) zugegeben. Die organische Lösung wurde entfernt und die wässrige Lösung mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (3% MeOH:CHCl3 auf Silicagel) gereinigt, um 51 mg (40%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmp: 220-221,5°C. MS m/z : 405 (M+1), 336, 203, 134. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,41 (s, 3), 2,65-2,78 (m, 3), 3,63 (m, 1), 3,75 (m, 1), 3,86 (s, 2), 4,52 (br s, 1), 5,12 (br s, 1), 6,75 (d, 1, J = 1,6), 6,99 (br d, 1, J = 7,7), 7,20-7,40 (m, 6), 7,50 (t, 2, J = 7,5), 7,82 (d, 2, J = 7,5), 11,53 (s, 1). Anal. berechnet für C23H24N4OS·H2O: C, 65,40; H, 6,16; N, 13,27. Gefunden: C, 65,05; H, 5,87; N, 13,07.
  • Figure 00750002
    Beispiel 22 4-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)morpholin.
  • Zu einem 5 ml Wheaton-Vial wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (100 mg, 0,41 mmol) und Morpholin (Aldrich Chemical Company) (0,18 ml, 2,1 mmol) zugegeben. Eine Lösung von K2CO3 (0,37 g, 2,7 mmol) in H2O (2,5 ml) wurde zugegeben, das Vial wurde sicher verschlossen und die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und der resultierende leicht rosa farbige Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, aus EtOAc umkristallisiert und über Nacht in einem Vakuumofen von 60°C getrocknet, um 0,04 g (33%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmp: 276°C (Zers.) 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 2,62 (s, 3), 3,87 (s, 4), 3,90 (s, 4), 6,79 (s, 1), 7,41 (t, 1, J = 6,8), 7,48 (t, 2, J = 7,4), 7,67 (d, 2, J = 6,8), 8,17 (br s, 1). MS m/z : 295 (M+1). Anal. berechnet für C17H18N4O·0,25 H2O: C 68,32, H 6,24, N 18,75. Gefunden: C 67,90, H 6,02, N 18,64.
  • Figure 00760001
    Beispiel 23 2-Methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,10 g, 0,41 mmol) mit NH4OH (Aldrich Chemical Company) (2,5 ml, 21,4 mmol) und K2CO3 (0,33 g, 2,4 mmol). Die rohe Reaktionsmischung wurde zur Trockene konzentriert und der Rückstand mit heißem MeOH extrahiert und konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (1:40 MeOH/CH2Cl2, gefolgt von 1:20 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 0,005 g (5%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp: >280°C. 1H NMR (CD3OD; 500 MHz): δ 2,53 (s, 3), 6,74 (s, 1), 7,44 (t, 1, J = 7,2), 7,52 (t, 2, = 7,5), 7,82 (d, 2, J = 7,5); MS m/z: 225 (M+1).
  • Figure 00770001
    Beispiel 24 (2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2-perhydrofurylmethyl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,10 g, 0,41 mmol), Tetrahydrofurfurylamin (Aldrich Chemical Company) (0,212 ml, 2,05 mmol) und K2CO3 (0,34 g, 2,50 mmol) in H2O (2,5 ml), um rohe, rosafarbene Feststoffe zu erhalten. Eine Umkristallisation aus EtOH/MeOH ergab 0,044 g (35%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff. Schmp. 280°C. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,59 (m, 1), 1,87 (m, 2), 2,00 (m, 1), 2,39 (s, 3), 3,48 (m, 1), 3,71 (m, 2), 3,86 (t, 1, J = 7,3), 4,06 (m, 1), 6,74 (s, 1), 6,95 (s, 1), 7,38 (t, 1, J = 7,1), 7,51 (t, 2, J = 7,6), 7,80 (d, 2, J = 8,0), 11,41 (s, 1). MS m/z: 309 (M+1). Anal. berechnet für C18H20N4O: C 70,11, H 6,54, N 18,17. Gefunden: C 69,88, H 6,51, N 18,03.
  • Figure 00780001
    Beispiel 25 [1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-3-piperidyl]methan-1-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,10 g, 0,41 mmol), 3-Piperidinmethanol (Aldrich Chemical Company) (0,241 g, 2,09 mmol) und K2CO3 (0,34 g, 2,50 mmol) in H2O (2,5 ml), um rohe, rosafarbene Feststoffe zu ergeben. Eine Umkristallisation aus EtOH/MeOH ergab 0,040 g (30%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff. Schmp: 255-256°C. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,45 (m, 1), 1,59 (m, 1), 1,67 (m, 1), 1,83 (m, 2), 2,42 (s, 3), 3,47 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,68 (m, 2), 3,86 (m, 1), 5,44 (br s, 1), 6,77 (s, 1), 7,38 (m, 1), 7,47 (m, 2), 7,87 (d, 2, J = 7,2), 11,24 (br s, 1). MS m/z: 321 (M-1).
  • Figure 00780002
    Beispiel 26 2-Methyl-6-phenyl-4-piperazinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolol[3,2-d)pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,10 g, 0,41 mmol), Piperazin (Aldrich Chemical Company) (0,382 g, 4,43 mmol) und K2CO3 (0,34 g, 2,50 mmol) in H2O (2,5 ml), um rohe, rosafarbene Feststoffe zu ergeben. Diese Feststoffe wurden in heißem EtOAc aufgenommen, auf Raumtemperatur gekühlt und die Verunreinigungen durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, um 0,035 g (29%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp: 236°C. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,42 (s, 3), 2,85 (t, 4, J = 5,2), 3,62 (t, 4, J = 5,2), 6,77 (s, 1), 7,36 (m, 1), 7,45 (t, 2, J = 7,8), 7,95 (d, 2, J = 7,6), 10,96 (s, 1); MS m/z: 294 (M+1). Anal. berechnet für C17H19N5O·0,5 H2O: C 67,53, H 6,67, N 23,16. Gefunden: C 67,35, H 6,59, N 23,01.
  • Figure 00790001
    Beispiel 27 (2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2-morpholin-4-ylethyl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,10 g, 0,41 mmol), 4-(2-Aminoethyl)morpholin (Aldrich Chemical Company) (0,270 g, 2,06 mmol) und K2CO3 (0,36 g, 2,60 mmol) in H2O (2,5 ml), um rohe, rosafarbene Feststoffe zu ergeben. Eine Umkristallisation aus EtOAc/MeOH ergab 0,060 g (43%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Schmp: >280°C. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,39 (s, 3), 3,61 (t, 4, J = 4,5), 3,65 (q, 2, J = 6,1), 4,04 (s, 2), 6,75 (s, 1), 6,81 (br s, 1), 7,38 (t, 1, J = 7,4), 7,51 (t, 2, J = 7,6), 7,78 (d, 2, J = 7,6), 11,39 (s, 1). 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ 26,3, 39,2, 55,9, 60,1, 68,8, 99,9, 127,3, 128,3, 130,6, 131,2, 134,0, 143,1, 149,8, 151,1, 161,5. MS m/z: 338 (M+1). Anal. berechnet für C19H23N5O·0,25H2O: C, 66,74; H, 6,93; N, 20,48. Gefunden: C, 66,84; H, 6,83; N, 20,39.
  • Figure 00800001
    Beispiel 28 (3-Ethoxypropyl)(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)), 0,10 g, 0,41 mmol) mit 3-Ethoxypropylamin (Aldrich Chemical Company) (0,225 g, 2,18 mmol) und K2CO3 (0,34 g, 2,50 mmol) in H2O (2,5 ml), um eine zweiphasige Reaktionsmischung zu ergeben, die zwischen CH2Cl2 und H2O aufgetrennt wurde. Die organischen Schichten wurden getrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (1:40 MeOH/CH2Cl2, gefolgt von 1:20 MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel) gereinigt, um 0,056 g (44%) der Titelverbindung als ein leicht gelbes Öl zu ergeben, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Schmp: 208-209,5°C. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1,16 (t, 3, J = 7,0), 1,99 (quin, 2, J = 5,8, 6,4), 2,58 (s, 3), 3,52 (q, 2, J = 7,1), 3,63 (t, 2, J = 5,6), 3,74 (t, 2, J = 6,6), 5,95 (br s, 1), 6,67 (s, 1), 7,33 (t, 1, J = 7,4), 7,40 (t, 2, J = 7,6), 7,66 (d, 2, J = 7,6); MS m/z: 311 (M+1).
  • Figure 00810001
    Beispiel 29 (2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)benzylamin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,20 g, 0,82 mmol), Benzylamin (Aldrich Chemical Company) (0,45 ml, 4,11 mmol) und K2CO3 (0,71 g, 5,10 mmol) in H2O (5 ml), um 0,24 g (93%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp: 275-276,5°C. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2,41 (s, 3), 4,73 (s, 2), 6,75 (s, 1), 7,30-7,49 (m, 9), 7,80 (d, 2, J = 7,3), 11,50 (br s, 1); MS m/z: 315 (M+1).
  • Figure 00820001
    Beispiel 30 6-Phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einer Mischung von 1-(N-Pyrrolyl)-1-phenylethylen (1,54 g, 8,90 mmol) (frisch hergestellt durch TiCl4-vermittelte Kondensation zwischen Acetophenon (Aldrich Chemical Company) und Pyrrolidin (Aldrich Chemical Company) (1,70 g, 8,76 mmol) in Ether durch das Verfahren, das in Boger, D.L.; Duff, S.R.; Panek, J.S.; Yasuda, M. J. Org. Chem. 1985, 50, 5782-5789) beschrieben wird) und N,N-Diisopropylethylamin (1,60 ml, 9,10 mmol) in Toluol (15 ml) bei Raumtemperatur wurde 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (1,70 g, 8,76 mmol) langsam unter einem Strom von N2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde beim Mischen heiß und wurde bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Die Lösung wurde durch einen Frittentrichter filtriert, und der Rückstand wurde mit heißem Toluol (3x) gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in 1:2 Toluol:Dioxan (8,0-16,0 ml) gelöst. Piperidin (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 20 mmol) und Et3N (2,0 ml) wurden langsam zugegeben (exotherme Reaktion). Die Mischung wurde bei 100°C (Sandbadtemperatur) für 1 h gerührt und unter einem N2-Strom gekühlt. Zu dieser Lösung wurde SnCl2 (32 ml einer 1,5 M Lösung in DMF) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus NaOH (3,80 g, 95,0 mmol) und Eis (~100 ml) gegossen und heftig für 30 Min. gerührt. Die resultierende Slurry (pH ~9) wurde durch ein Celite-Polster filtriert und der Rückstand wurde erschöpfend mit 10:1 EtOAc:MeOH gewaschen. Das klare Filtrat wurde getrennt, und die organische Phase mit H2O (4 x), gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen, über NaSO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von 0,4:99,6 i-PrOH:CH2Cl2 bis 5:95 i-PrOH:CH2Cl2 gereinigt, um 0,73 g (30%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. Ein Teil dieses Material wurde in sein entsprechendes HCl-Salz durch Behandeln einer Lösung der freien Base in CH2Cl2 mit 1N etherischer HCl umgewandelt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit heißem EtOAc gewaschen. MS m/z+: 279 (M+1), m/z–: 277 (M-1). 1H NMR (CD3OD; 500 MHz): δ 2,12 (br s, 6), 4,53 (br s, 4), 8,01 (m, 2), 7,52 (s, 1), 7,85 (m, 3), 8,56 (s, 1). HRMS: Berechnet für M+H, C17H19N4: 279,1606. Gefunden: 279,1606.
  • Figure 00830001
    Beispiel 31 Diethyl(6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid.
  • Zu einer Mischung von 1-(N-pyrrolyl)-1-phenylethylen (2,0 g, 11,5 mmol) [frisch hergestellt durch TiCl4-vermittelte Kondensation zwischen Acetophenon (Aldrich Chemical Company) und Pyrrolidin (Aldrich Chemical Company) (1,70 g, 8,76 mmol) in Ether durch das von Boger, D.L.; Duff, S.R.; Panek, J.S.; Yasuda, M. J Org. Chem. 1985, 50, 5782-5789 beschriebene Verfahren)] und Et3N (1,7 ml, 12,2 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) bei Raumtemperatur wurde 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (1,6 g, 8,2 mmol) langsam unter einem Strom von N2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde beim Vermischen heiß, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit heißem Toluol behandelt, filtriert, mit heißem Toluol (3 x) gewaschen, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Die Hälfte dieses Materials wurde in Toluol (10 ml) gelöst, und Et3N (2,0 ml), gefolgt von Et2NH (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 20 mmol) wurde langsam zugegeben, was zu einer exothermen Reaktion führte. Die Mischung wurde bei 100°C (Sandbadtemperatur) über Nacht gerührt, unter einem N2-Strom gekühlt und zwischen H2O und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in i-PrOH-MeOH (5:1, ~20 ml) gelöst und mit 10% Pd/C (0,5 g) und PtO2 (0,1 g) als Katalysatoren für 4 d bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Die Lösung wurde durch einen Celitepfropfen filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von i-PrOH (0,4 bis 5%):CH2Cl2 (99,6 bis 95%) gereinigt, um die freie Base zu ergeben, die mit 1N etherischer HCl behandelt wurde, um 0,035 g (3,0%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. MS m/z+ 267 (M+1); m/z– 265 (M-1), 1H NMR (CD3OD; 500 MHz): δ 1,46 (t, 6, J = 7,0), 4,26 (q, 4, J = 7,0), 7,61 (m, 3), 7,23 (s, 1), 8,30 (s, 1), 7,73 (m, 2). HRMS: Berechnet für M+H, C16H19N4: 267,1606. Gefunden: 267,1598.
  • Figure 00840001
    Beispiel 32 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Eine Mischung von Methyl-3-amino-5-phenylthiophen-2-carboxylat (Maybridge) (2,4 g, 10,6 mmol), Acetamidin-Hydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (1,2 g, 12,3 mmol) und NaOMe (Aldrich Chemical Company) (1,0 g, 18,5 mmol) in Polyethylenglykol (Aldrich Chemical Company) (20 ml) wurde bei 120°C für 2 d erwärmt. Die Mischung wurde in wäßrige 0,13 M HCl (50 ml, 6,4 mmol) gegossen, und die resultierende Slurry wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit destilliertem H2O gewaschen, in CH2Cl2 und DMF gelöst und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Toluol wurde zum Rückstand zugegeben, und die Lösung wurde konzentriert, um das restliche H2O zu entfernen (dieses Verfahren wurde zwei weitere Male wiederholt). Zu diesem Material wurde reines POCl3 (15 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 100°C für 12 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde in Toluol gelöst und konzentriert (dieses Verfahren wurde zwei weitere Male wiederholt), um das restliche POCl3 zu entfernen. Der Rückstand wurde in Toluol (15 ml) gelöst und mit Piperidin (Aldrich Chemical Company) (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei 100°C für 12 h erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wässrigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt. Eine Behandlung der freien Base mit 1N ethrischer HCl lieferte 80 mg (2,2%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. MS m/z: 310 (M+1). 1H NMR (2:1 DMSO-d6:CD3OD-d6; 400 MHz): δ 1,79 (br s, 6), 2,54 (s, 3), 4,16 (br s, 4), 7,56 (m, 3), 7,73 (s, 1), 7,91 (m, 2). HRMS: Berechnet für M+H, C18H20N3S: 310,1374. Gefunden: 310,1377.
  • Figure 00860001
    Beispiel 33 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 32 beschriebene Verfahren hergestellt unter Verwendung von Methyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)thiophen-2-carboxylat (Maybridge) (1,30 g, 4,86 mmol), um 170 mg (10%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. MS m/z: 344 (m+1), 343. 1H NMR (DMSO-d6); 500 MHz): δ 1,75 (br s, 6), 2,62 (s, 3), 4,12 (br s, 4), 7,63 (d, 2, J = 8,0), 7,84 (s, 1), 7,96 (d, 2, J = 8,5). HRMS: Berechnet für M+H, C18H19ClN3S: 344,0984. Gefunden: 344,0971.
  • Figure 00860002
    Beispiel 34 6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 32 beschriebene Verfahren hergestellt unter Verwendung von Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (Maybridge) (0,90 g, 4,22 mmol), um 110 mg (8%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS m/z+ 290,0 (m+1), 1H NMR (DMSO-d6); 500 MHz): δ 1,45 (s, 15), 2,72 (s, 3), 4,07 (br s, 4), 7,43 (s, 1). HRMS: Berechnet für M+H, C16H24N3S: 290,1686. Gefunden: 290,1686.
  • Figure 00870001
    Beispiel 35 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (1,0 g, 4,1 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 20,52 mmol) und K2CO3 (2,84 g, 20,52 mmol) in H2O (30 ml). Der gebildetete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen, um einen braunen Feststoff als ein Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 2:1 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,84 g (70%) der freien Base als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,74-1,76 (m, 6), 2,60 (s, 3), 3,79-3,81 (m, 4), 6,76 (s, 1), 7,38-7,49 (m, 3), 7,66 (d, 2, J = 7,54). MS m/z: 293 (M+1), 291 (M-1). Ein Teil dieser freien Base (450 mg, 1,54 mmol) wurde in einer minimalen Menge von CHCl3 gelöst, und HCl (1,54 ml, 1,54 mmol, einer 1N-Lösung in Ether) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen leicht gelben Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde aus MeOH-H2O umkristallisiert, um 260 mg der Titelverbindung als weiße Nadeln zu ergeben. Schmp: 293-294°C. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,71-1,72 (m, 6), 2,58 (s, 3), 4,06-4,07 (m, 4), 6,89 (s, 1), 7,50-7,57 (m, 3), 7,96 (d, 2, J = 7,1), 12,0 (br s, 1), 14,4 (br s, 1). Anal. berechnet für C18H21ClN4·H2O: C, 62,33; H, 6,68; Cl, 10,22; N, 16,15. Gefunden: C, 62,25; H, 6,64; N, 16,14; Cl, 10,34.
  • Figure 00890001
    Beispiel 36 2,5-Dimethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Suspension von 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyridin (Beispiel 35) (57 mg, 0,20 mmol) in THF (3 ml) wurde unter einer N2-Atmosphäre angeordnet und mit einem Trockeneisbad auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (Aldrich Chemical Company) (360 μl, 0,90 mmol, 4,5 Äquiv. einer 2,5 M Lösung in Hexanen) wurde langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1 h gerührt und konnte sich auf 0°C erwärmen. Dimethylsulfat (Eastman Product Company) (73,8 mg, 0,60 mmol, 3,0) wurde langsam bei 0°C zugegeben. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10% NH4Cl (3 ml) gequencht, und das THF wurde unter vermindertem Druck verdampft. Die Lösung wurde mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0-20%):Hexanen (100-80%) gereinigt, um 20 mg (34%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben [30 mg (53%) des wieder gewonnenen Ausgangsmaterials wurden ebenfalls erhalten]. Schmp: 131-132°C. 1H NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,68 (d, 2, J = 7,0), 7,54 (t, 2, J = 7,0), 7,47 (t, 1, J = 7,0), 3,84 (s, 3), 3,40 (t, 4, J = 4,9), 2,50 (s, 3), 1,78 (m, 4), 1,70 (m, 2). MS m/z: 307 (M+1).
  • Figure 00900001
    Beispiel 37 (a) 2,4-Dihydroxy-3-nitropyridin.
  • Rauchende HNO3 (40 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dihydroxypyridin (Aldrich Chemical Company) (9,0 g, 81 mmol) in H2SO4 (konz.) (40 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung auf zerkleinertes Eis (~ 80 ml) zugegossen (Vorsicht: eine nicht-heftige exotherme Reaktion resultierte), und die Mischung wurde in einem Kühlschrank gekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und auf konstantes Gewicht in vacuo getrocknet, um 11,4 g, (90%) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 6,13 (d, 1, J = 7,2), 7,48 (d, 1, J = 7,0), 11,93 (s, 1), 12,42 (br s, 1). MS m/z: 157 (M+1).
  • Figure 00900002
    (b) 2,4-Dichlor-3-nitropyridin.
  • 2,4-Dihydroxy-3-nitropyridin (1,56 g, 10 mmol) wurden in POCl3 (Aldrich Chemical Company) (20 ml) aufgenommen, und die resultierende schwarze Mischung wurde unter Rückfluß für 24 h erwärmt. Das Volumen der Lösung wurde um 70% in vacuo reduziert, und die abgekühlte Mischung wurde vorsichtig auf zerkleinertes Eis gegossen (Vorsicht: eine heftige exotherme Reaktion kann resultieren) und mit EtOAc (2 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 EtOAc:Hexanen gelöst, durch einen Silicagel-Pfropfen filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,5 g (80%) der Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 8,14 (d, 1, J = 5,1), 8,72 (d, 1, J = 5,2).
  • Figure 00910001
    (c) 3-Amino-2,4-dichlorpyridin.
  • 2,4-Dichlor-3-nitropyridin (1,5 g, 8 mmol) wurde in Et2O (8 ml) gelöst. Eine Lösung von SnCl2·2H2O (18 g, 80 mmol) in HCl (konz.) (18 ml) wurde vorsichtig zugegeben. Die Reaktion war bei dieser Zugabe exotherm, und das Et2O verdampfte aus der Lösung. Die Reaktionsmischung konnte über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wurde auf 0°C in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und der Niederschlag über eine Filtration gesammelt. Der resultierende Feststoff wurde in destilliertem H2O suspendiert, und die Mischung wurde auf einen neutralen pH-Wert durch die Zugabe von konzentriertem NH4OH bei 0°C eingestellt. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,2 g (90%) der Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 5,88 (s, 2), 7,35 (d, 1, J = 5,1), 7,63 (d, 1, J = 5,1). MS m/z: 163 (M+1).
  • Figure 00920001
    (d) 3-Amino-6-brom-2,4-dichlorpyridin.
  • 3-Amino-2,4-dichlorpyridin (500 mg, 3,1 mmol) wurde in DMF (16 ml) gelöst und auf 0°C in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Eine Lösung von N-Bromsuccinimid (660 mg, 3,7 mmol) in DMF (7 ml) wurde dann langsam zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung in H2O gegossen und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um einen roten Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wurde in 1:1 EtOAc:Hexanen gelöst, durch einen Silicagel-Pfropfen filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,68 g (90%) der Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6: 500 MHz): δ 6,10 (s, 2), 7,69 (s, 1). MS m/z: 243 (M+1), 81Br), 241 (M+1; 79Br).
  • Figure 00920002
    (e) 3-Amino-2,4-dichlor-6-methylpyridin.
  • 3-Amino-6-brom-2,4-dichlorpyridin (500 mg, 2,1 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst, und MeB(OH)2 (Aldrich Chemical Company) (380 mg, 6,3 mmol), K2CO3 (1,5 g, 10 mmol) und (PPh3)2PdCl2 (150 mg, 0,21 mmol) wurden zugegeben. Diese Mischung wurde auf 100°C für 24 h erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in H2O gegossen und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:4 EtOAc:Hexanen gereinigt, um 0,31 g (85%) der Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,28 (s, 3), 5,65 (s, 2), 7,34 (s, 1). MS m/z: 177 (M+1).
  • Figure 00930001
    (f) 3-Amino-4-chlor-6-methyl-2-(2-phenylethinyl)pyridine.
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-2,4-dichlor-6-methylpyridin (220 mg, 1 mmol) in NEt3 (5 ml) wurden (PPh3)2PdCl2 (35 mg, 0,05 mmol) und CuI (9,5 mg, 0,05 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde auf 0°C gekühlt und Phenylacetylen (160 μl, 1,5 mmol) zugegeben. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann auf 80°C für 4 h erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Celite wurde mit NEt3 gespült, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:4 EtOAc:Hexanen gereinigt, um 0,22 g (90%) der Titelverbindung als einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,31 (s, 3), 5,55 (br s, 2), 7,26 (s, 1), 7,44 (m, 3), 7,69 (m, 2). MS m/z: 243 (M+1).
  • Figure 00940001
    (g) 5-Methyl-2-phenyl-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridine.
  • Verfahren A: 3-Amino-4-chlor-6-methyl-2-(2-phenylethinyl)pyridine (240 mg, 1 mmol) wurde in 4:1 o-Xylol/Piperidin (10 ml) aufgenommen und auf 140°C in einem mit Teflon verschlossenen Druckröhrchen für 7 d erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit o-Xylol, gefolgt von Acetonitril gewaschen. Der Niederschlag wurde auf konstantes Gewicht in vacuo getrocknet, um 0,23 g (80%) der Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,65 (m, 2), 1,75 (m, 4), 2,42 (s, 3), 3,32 (br s, 4), 6,49 (s, 1), 6,80 (s, 1), 7,33 (t, 1, J = 7,2), 7,43 (m, 2), 7,90 (d, 2, J = 7,2), 11,1 (br s, 1). MS m/z: 292 (M+1).
  • Verfahren B: 3-Amino-4-chlor-6-methyl-2-(2-phenylethinyl)pyridine (1,24 g, 5,1 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (90 ml) gelöst, CuI (150 mg, 0,8 mmol) wurde zugegeben und die Mischung auf 110°C für 18 h erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde in H2O (125 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und durch einen Pfropfen von Silika unter Verwendung von CHCl3 filtriert. Das Rohprodukt wurde mit 20:1 Hexanen:EtOAc zerrieben, filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 600 mg (48%) von 7-Chlor-5-methyl-2-phenylpyrrolo-[3,2-b]pyridin zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,40 (s, 3), 7,05 (s, 1), 7,16 (s, 1), 7,38 (t, 1, J = 5,2), 7,49 (m, 2), 8,02 (d, 2, J = 7,2). MS m/z: 243 (M+H). Dieses Zwischenproduktchlorid (273 mg, 1,1 mmol) wurde in 4:1 o-Xylol/Piperidin (10 ml) aufgenommen und auf 140°C in einem mit Teflon verschlossenen Druckröhrchen für 7 d erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O (125 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel mit einem Eluierungsmittel von 10:1 CHCl3:MeOH lieferte 244 mg (75%, 36% insgesamt) der Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff. Das 1H NMR des Produkts war identisch zu demjenigen, das unter Verwendung von Verfahren A erhalten wurde.
  • Beispiel 38
    Figure 00950001
    (a) 3-Amino-4-chlor-2-(2-phenylethinyl)pyridin.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(f) beschriebenen Verfahren hergestellt, beginnend mit 3-Amino-2,4-dichlorpyridin (160 mg, 1,0 mmol), um 0,20 g (90%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz) δ 5,94 (s, 2), 7,39 (d, 1, J = 5,0), 7,54 (m, 3), 7,75 (m, 2), 7,82 (d, 1, J = 5,0). MS m/z: 229 (M+1).
  • Figure 00950002
    (b) 2-Phenyl-2-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridine.
  • Dieses Material wurde gemäß Beispiel 37(g) hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-4-chlor-2-(2-phenylethinyl)pyridin (0,20 g, 0,90 mmol). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:9 MeOH:EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,20 g (80%) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,77 (m, 6), 3,32 (m, 4), 6,63 (d, 1, J = 5,2), 6,94 (s, 1), 7,36 (dd, 1, J = 7,4, 7,2), 7,53 (dd, 2, J = 7,6, 7,8), 7,94 (d, 2, J = 8,1), 8,11 (br s, 1), 11,04 (br s, 1). MS m/z: 278 (M+1).
  • Beispiel 39
    Figure 00960001
    (a) 7-Chlor-2-phenylpyrrolo[3,2-b]pyridine.
  • 3-Amino-4-chlor-2-(2-phenylethinyl)pyridine (Beispiel 38(a)) (229 mg, 1 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst, und CuI (9,5 mg, 0,05 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde auf 100°C für 6 h erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde in H2O gegossen und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, durch einen Pfropfen von Silicagel filtriert und in vacuo konzentriert, um 190 g (85%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 7,18 (s, 1), 7,30 (d, 1, J = 7,1), 7,43 (m, 1), 7,54 (m, 2), 8,04 (d, 2, J = 7,7), 8,33 (d, 1, J = 7,0), 10,91 (s, 1). MS m/z: 229 (M+H).
  • Figure 00960002
    (b) Diethyl(2-phenylpyrrolo[3,2-b]pyridine-7-yl)aminhydrochlorid.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(g) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 7-Chlor-2-phenylpyrrolo[3,2-b]pyridine (195 mg, 0,85 mmol) und 4:1 o-Xylol:N,N-Diethylamin (10 ml). Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:9 MeOH:EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um die freie Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde in EtOAc gelöst und mit überschüssiger 1N etherischer HCl behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde über Filtration gesammelt und mit Acetonitril verrieben, um 180 g (80%) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,29 (t, 6, J = 7,0), 3,94 (q, 4, J = 7,0), 6,51 (d, 1, J = 7,1), 7,30 (s, 1), 7,55 (m, 3), 7,92 (m, 2), 8,14 (d, 1, J = 7,1), 11,30 (br s, 1). MS m/z: 266 (M+1).
  • Beispiel 40
    Figure 00970001
    (a) 3-Amino-4-chlor-2-[2-(4-fluorphenyl)ethinyl]pyridine.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(f) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-2,4-dichlorpyridin (Beispiel 37(c)) (162 mg, 1,0 mmol) und 4-Fluorethinylbenzol (Aldrich Chemical Company) (180 mg, 1,5 mmol), um 0,22 g (90%) der Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. MS m/z: 247 (M+1).
  • Figure 00980001
    (b) 2-(4-Fluorphenyl)-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(g) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-4-chlor-2-3-amino-4-chlor-2-[2-(4-fluorphenyl)ethinyl]pyridin (0,22 g, 0,90 mmol). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie mit 1:9 MeOH:EtOAc) als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,21 g (80%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,67 (m, 6), 3,34 (m, 4), 6,66 (d, 1, J = 5,3), 6,95 (s, 1), 7,31 (m, 2), 8,03 (m, 2), 8,11 (m, 1), 11,10 (br s, 1). MS m/z: 296 (M+1). Anal. berechnet für C18H18FN3·0,8H2O: C, 69,79; H, 6,38; N, 13,56. Gefunden: C, 69,55; H, 6,00; N, 13,32.
  • Figure 00980002
    Beispiel 41 (a) 3-Amin-4-chlor-2-[2-(3-hydroxyphenyl)ethinyl]pyridin.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(f) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-2,4-dichlorpyridin (Beispiel 37(c)) (0,16 g, 1,0 mmol) und 3-Hydroxyethinylbenzol (Aldrich Chemical Company) (0,15 g, 1,5 mol), um 0,22 g (90%) der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 5,82 (s, 2), 6,83 (m, 1), 7,00 (m, 1), 7,11 (m, 1), 7,20 (m, 1), 7,41 (m, 1), 7,83 (m, 1), 9,78 (s, 1). MS m/z: 245 (M+1).
  • Figure 00990001
    (b) 2-(3-Hydroxyphenyl)-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridine.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(g) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-4-chlor-2-[2-(3-hydroxyphenyl)ethinyl]pyridine (0,22 g, 0,90 mmol) und 4:1 o-Xylol/Piperidin (10 ml). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:9 MeOH:EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,18 g (70%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,69 (m, 6), 3,31 (m, 4), 6,58 (m, 1), 6,79 (m, 2), 7,31 (m, 3), 8,09 (br s, 1), 9,55 (br s, 1), 11,01 (br s, 1). MS m/z: 294 (M+1). Anal. berechnet für C18H19N3O·0,5CH3OH: C, 71,82, H, 6,84; N, 13,58. Gefunden: C, 71,99; H, 6,99; N, 13,12.
  • Figure 01000001
    Beispiel 42 (a) 3-Amino-4-chlor-2-[2-(2-pyridyl)ethinyl]pyridin.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(f) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-2,4-dichlorpyridin (Beispiel 37(c)) (0,16 g, 1,0 mmol) und 2-Ethinylpyridin (Aldrich Chemical Company) (0,15 g, 1,5 mmol). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexanen gereinigt, um 46 mg (20%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 5,98 (s, 2), 7,41 (d, 1, J = 5,0), 7,50 (m, 1), 7,63 (m, 1), 7,81 (d, 1, J = 5,0), 7,87 (m, 1), 8,65 (d, 1, J = 4,9). MS m/z: 230 (M+1).
  • Figure 01000002
    (b) 7-Piperidyl-2-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(g) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-4-chlor-2-[2-(2-pyridyl)ethinyl]pyridine (46 mg, 0,20 mmol). Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:9 MeOH:EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 50 mg (90%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,75 (m, 6), 3,31 (m, 4), 6,62 (m, 1), 7,19 (m, 1), 7,42 (m, 1), 7,93 (m, 1), 8,10 (m, 2), 8,68 (m, 1), 11,01 (br s, 1). MS m/z: 279 (M+1).
  • Figure 01010001
    Beispiel 43 (a) 3-Amino-4-chlor-2-[2-cyclohex-1-enylethinyl]pyridin.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(f) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-2,4-dichlorpyridin (Beispiel 37(c)) (0,16 g, 1,0 mmol) und 1-Ethinylcyclohexen (Aldrich Chemical Company) (0,16 g, 1,5 mol), um 0,23 g (99%) der Titelverbindung als ein viskoses, bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,63 (m, 4), 2,20 (m, 4), 5,65 (s, 2), 6,42 (m, 1), 7,27 (d, 1, J = 5,0), 7,71 (d, 1, J = 5,0). MS m/z: 233 (M+1).
  • Figure 01010002
    (b) 2-Cyclohex-1-enyl-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridine-hydrochlorid.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 37(g) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-4-chlor-2-[2-cyclohex-1-enylethinyl]pyridin (0,23 g, 1,0 mmol). Die freie Base wurde in EtOAc gelöst und mit überschüssiger 1N etherischer HCl behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde über Filtration gesammelt und mit Acetonitril zerrieben, um 0,25 g (90%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,75 (m. 6), 2,30 (m, 4), 3,33 (m, 4), 3,71 (m, 4) 6,58 (s, 1), 6,72 (m, 1), 6,94 (d, 1, J = 7,0), 8,11 (d, 1, J = 7,0), 11,42 (s, 1), 13,80 (br s, 1). MS m/z: 282 (M+1), 254 (M+1-28). Berechnet für C18H23N3·HCl·0,75 H2O; C, 65,25; H, 7,75; N, 12,68. Gefunden: C, 65,38; H, 7,39; N, 12,54.
  • Beispiel 44
    Figure 01020001
    2-Cyclohexyl-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin.
  • 2-Cyclohex-1-enyl-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin (Beispiel 43(b)) (280 mg, 1 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst, und 10% Palladium auf Aktivkohle (28 mg) wurde zugegeben. Der Kolben wurde mit H2 gespült und ein doppelwandiger Ballon, der mit H2 gefüllt war, wurde an den Kolben angefügt (~30 psi H2). Nach 16 h wurde die Mischung durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde in vakuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie 1:9 MeOH:EtOAc gereinigt, um 0,28 g (99%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,0-1,2 (m, 16), 2,72 (m, 1), 3,18 (t, 4, J = 5,2), 6,22 (s, 1), 6,55 (d, 1, J = 5,3), 8,04 (d, 1, J = 5,3), 10,61 (s, 1). MS m/z: 284 (M+1). Berechnet für C18H25N3·0,2 H2O: C, 75,33; H, 8,92; N, 14,64. Gefunden: C, 75,39; H, 8,64; N, 14,64.
  • Figure 01030001
    Beispiel 45 (a) 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-6-methyl-5-benzamido-pyrimidin.
  • Zu einer Lösung von Natriumethoxid (Aldrich Chemical Company) (7,00 g, 0,099 mol) in absolutem Ethanol (70 ml) wurde 4-Chlorbenzamidinhydrochlorid (Maybridge Chemical Company) (7,50 g, 0,040 mol) zugegeben. Nach Rühren bei 25°C für 0,5 h wurde diese Slurry durch einen Celitepfropfen in eine Lösung von 2-Benzoylamino-3-oxo-buttersäureethylester (Beispiel 1(c)) (8,18 g, 0,033 mol) filtriert. Die Mischung wurde unter einer N2-Atmosphäre angeordnet und konnte bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol (3 × 20 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 2,32 g (21%) der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp: >280°C. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,25 (s, 3), 7,51-7,62 (m, 5), 8,00 (d, 2, J = 7,3), 8,15 (d, 2, J = 7,6), 9,68 (s, 1), 12,96 (s, 1). MS m/z: 340 (M+1), 322 (M-H2O).
  • Figure 01040001
    (b) 2,6-Diphenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Dieses Material wurde gemäß dem in Beispiel 1(d) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-6-methyl-5-benzamidopyrimidin (Beispiel 45(a)) (2,03 g, 24,0 mmol). Die Mischung wurde langsam auf 180°C unter einem langsamen Strom von Stickstoff erwärmt, bis das gesamte Lösungsmittel abdestilliert war. Die Temperatur wurde langsam auf 340°C erhöht. Die Temperatur wurde bei 340°C für 10 Minuten gehalten, konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen. Wasser (50 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben, und HCl (konz.) wurde zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 4-5 (pH-Papier) war. Der Niederschlag wurde durch hiltration gesammelt und mit H2O (3 × 10 ml) gewaschen. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 99:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 420 mg (24%) der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben (analytische Daten, die für dieses Produkt erhalten wurden, zeigten an, daß die para-Chlorgruppe im Ausgangsmaterial unter den obigen Reaktionsbedingungen reduziert wurde). Schmp: 227-231°C. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 6,95 (d, 1, J = 2,1), 7,36 (t, 1, J = 7,3), 7,44 – 7,52 (m, 5), 7,97 (d, 2, J = 7,4), 8,11 (dd, 2, J = 5,4, 7,6), 12,12 (s, 1), 12,46 (s, 1). MS m/z: 288 (M+1).
  • Figure 01040002
    (c) 4-Chlor-2,6-diphenylpyrrolo(3,2-d]pyrimidin.
  • Phosphoroxychlorid (Aldrich Chemical Company) (15 ml) und 2,6-Diphenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 45 (b)) (0,40 g, 1,39 mmol) wurden in einen Rundkolben gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß unter N2 über Nacht erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 99:1 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 200 mg (48%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. Schmp: 259-262°C. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 7,28 (d, 1, J = 1,9), 7,47-7,58 (m, 6), 8,12 (d, 2, J = 7,3), 8,40 (2, dd, J = 1,6, 6,5), 12,53 (s, 1). MS m/z: 306 (M+1).
  • Figure 01050001
    (d) 2,6-Diphenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Zu einer Mischung von 4-Chlor-2,6-diphenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 45(c)) (123,9 mg, 0,41 mmol) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (200 μl, 2,03 mmol) wurde eine Lösung von K2CO3 (0,30 g, 2,18 mmol) in H2O (2,5 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 140°C in einem verschlossenen Wheaton-Vial für 2,0 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurden CH2Cl2 (10 ml) und H2O (10 ml) zugegeben. Dir organische Lösung wurde entfernt und die wäßrige Lösung mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:99 MeOH:CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um 61 mg (42%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmp: 259-261,5°C. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 3,85 (br s, 4), 6,94 (d, 1, J = 1,6), 7,37-7,53 (m, 6), 7,94 (d, 2, J = 8,3), 8,40 (2, dd, J = 1,4, 8,3), 11,16 (s, 1). MS m/z: 355 (M+1). Berechnet für C23H22N4·0,5 H2O; C, 76,03; H, 6,34; N, 15,43. Gefunden: C, 76,27; H, 6,34; N, 15,34.
  • Beispiel 46
    Figure 01060001
    (a) Ethyl-2-(acetylamino)-3-oxobutanoat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Ethyl-2-hydroximino-3-oxybutyrat (25,2 g, 0,158 mol), H2SO4 (30% w/v) (230 g), zerkleinertem Eis (240 g) und pulverisiertem Zink (100 Mesh – Aldrich Chemical Company) (28,9 g). Nach der Filtration wurde die Lösung mit Natriumacetattrihydrat (Aldrich Chemical Company) (148 g, 1,09 mol) und Essigsäureanhydrid (Aldrich Chemical Company) (18,2 g, 0,178 mol) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 0,25 h gerührt und wie in Beispiel 1(b) beschrieben aufgearbeitet, um 16,8 g (57%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl nach der Chromatographie zu ergeben. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,32 (t, 3, J = 7,0), 2,07 (s, 3), 2,40 (s, 3), 4,28 (q, 2, J = 7,1), 5,25 (d, 1, J = 6,5), 6,62 (br s, 1). MS m/z: 188 (M+1).
  • Figure 01070001
    (b) 5-Acetamido-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren hergestellt durch Mischen von Acetamidinhydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (5,1 g, 53,9 mmol) mit einer Lösung von Natriummetall (2,2 g, 95,6 mmol) in absolutem EtOH (95 ml). Die Suspension wurde durch Celite filtriert und Ethyl-2-(acetylamino)-3-oxobutanoat (8,4 g, 45,1 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktion auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, H2O (25 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit HCl (konz.) auf einen pH-Wert von 4 (pH-Papier) behandelt. Niederschläge fielen aus der Lösung aus und wurden durch Vakuumfiltration gesammelt. Die feuchten Feststoffe wurden aus EtOH umkristallisiert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 5,2 g (64%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer konzentriert und aus EtOH umkristallisiert, um zusätzlich 1,2 g (14%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (Gesamtausbeute 6,4 g) (78%)) zu ergeben. Schmp: 280-281°C. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,98 (s, 3), 2,01 (s, 3), 2,24 (s, 3), 9,08 (s, 1), 12,46 (s, 1). MS m/z: 182 (M+1). Berechnet für C8H11N3O2·0,75 H2O: C 49,35, H 6,47, N 21,58. Gefunden: C 49,62, H 6,21, N 21,68.
  • Figure 01080001
    (c) 2,6-Dimethylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 1(d) beschriebenen Verfahren hergestellt durch Destillieren zur Trockne einer Mischung aus 5-Acetamido-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin (4,8 g, 26,5 mmol) in einer Lösung von Natriummetall (1,82 g, 79,2 mmol) in absolutem EtOH (40 ml). Die weißlich-gelben Feststoffen wurden vom Boden des Kolbens abgekratzt und der Rückstand bei 360-400°C für 20 Minuten erwärmt. H2O (100 ml) wurde zu dem heißen Rückstand zugegeben und der pH-Wert wurde mit HCl (konz.) auf pH 4 (pH-Papier) eingestellt. Das Lösemittel wurde unter Verwendung des Rotationsverdampfers entfernt und der resultierende braune Rückstand wurde in 1 N HCl (35 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch einen Celitepfropfen filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 8 mit 10%-iger NaOH eingestellt und leicht braune Kristalle bildeten sich in der Lösung. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,85 g (20%) der Titelverbindung als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde zur Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert, und eine zweite Ausbeute an Kristallen wurde durch Filtration gesammelt, um zusätzliche 0,40 g (9%) der Titelverbindung (Gesamtausbeute 1,2 g (29%)) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,26 (s, 3), 2,29 (s, 3), 5,97 (s, 1), 11,57 (s, 1), 11,62 (s, 1). MS m/z: 164 (M+1). Berechnet für C8H9N5O: C, 58,89; H, 5,56; N 25,75. Gefunden: C 58,62; H, 5,51; N, 25,56.
  • Figure 01090001
    (d) 4-Chlor-2,6-dimethylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2,6-Dimethylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (1,1 g, 6,7 mmol), Phosphoroxychlorid (Aldrich Chemical Company) (7,5 ml, 80,5 mmol), N,N-Diethylanilin (Aldrich Chemical Company) (3,5 ml, 22,0 mmol) und 1,2-Dichlorethan (10 ml), um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 5:1 Hexanes:EtOAc gefolgt von 1:1 Hexanen:EtOAc gereinigt, um 0,64 (52%) der Titelverbindung als ein klares Glas zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,47 (s, 3), 2,57 (s, 3), 6,34 (s, 1), 12,04 (br s, 1). MS m/z: 182 (M+1).
  • Figure 01090002
    (e) (2,6-Dimethylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)diethylamin.
  • Zu einem 5 ml Wheaton-Vial wurden 4-Chlor-2,6-dimethylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,10 g, 0,55 mmol), Diethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml, 9,7 mmol) und absolutes Ethanol (1 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde im verschlossenen Vial unter Rückfluß für 6 h verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O (5 ml) erwärmt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das resultierende orangebraune Öl wurde aus EtOAc umkristallisiert, um 0,050g (41%) der Titelverbindung als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. Schmp: 212,5-213,5°C. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1,31 (t, 6, J = 7,2), 2,43 (s, 3), 2,54 (s, 3), 3,70 (q, 4, J = 7,1), 6,19 (s, 1), 7,88 (br s, 1); MS m/z: 219 (M+1).
  • Figure 01100001
    Beispiel 47 4-(2,6-Diemethylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)morpholin.
  • Zu einem 5 ml Wheaton-Vial wurden 4-Chlor-2,6-dimethylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 46(d)) (0,10 g, 0,55 mmol) und Morpholin (Aldrich Chemical Company) (0,24 ml, 2,7 mmol) zugegeben. Eine Lösung von K2CO3 (0,35 g, 2,5 mmol) in Wasser (2,5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung in dem verschlossenen Vial unter Rückfluß für 3,5 h erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Lösung filtriert. Der resultierende Niederschlag wurde mit H2O und Hexanen gewaschen und in einem 60°C Vakuumofen getrocknet, um 0,083 g (65%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp: 242-243°C. 1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,39 (s, 6), 3,60 (s, 4), 3,74 (s, 4), 6,07 (s, 1), 10,90 (s, 1). MS m/z: 233 (M+1). Berechnet für C12H16N4O: C, 59,73; H, 7,10; N, 23,22. Gefunden: C, 60,01; H, 6,84; N, 23,29.
  • Figure 01110001
    Beispiel 48 (2,6-Dimethylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2-morpholin-4-ylethyl)amin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 46(e) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2,6-dimethylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 46(d)) (0,10 g, 0,55 mmol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (Aldrich Chemical Company) (0,388 ml, 2,95 mmol) und K2CO3 (0,36 g, 2,6 mmol) in Wasser (2,5 ml), um 0,038 g (25%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff nach Umkristallisation aus EtOAc zu ergeben. Schmp: 237-238,5°C. 1H NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 2,43 (s, 3), 2,50 (t, 4, J = 5,2), 2,58 (s, 3), 2,65 (t, 2, J = 5,7), 3,67 (t, 4, J = 4,6), 3,70 (q, 2, J = 5,4), 5,55 (br s, 1), 6,18 (s, 1), 9,88 (br s, 1). MS m/z: 276 (M+1). Berechnet für C14H21N5O: C, 61,07; H, 7,69; N 25,43. Gefunden: C, 61,19; H, 7,77; N, 25,39.
  • Figure 01120001
    Beispiel 49 7-Acetyl-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung von 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyridin (Beispiel 35) (50 mg, 0,17 mmol), Essigsäureanydrid (Aldrich Chemical Company) (168 mg, 1,64 mmol, 9,7 Äquiv.), K2CO3 (227 mg, 1,64 mmol, 9,7 Äquiv.) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (2,6 mg, 0,021 mmol, 0,12 Äquiv.) wurde in wasserfreiem DMF (2,0 ml) unter N2 bei 110°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (5 ml) gequencht und mit CHCl3 (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0 – 25%):Hexanen (100-75%) gereinigt, um 13 mg (22%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp: 188 – 190°C. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 11,43 (s, 1), 7,61 (d, 2, J = 7,4), 7,43 (t, 2, J = 7,4), 7,37 (t, 1, J = 7,4), 4,88 (br s, 2), 4,06 (br s, 2), 2,58 (s, 3), 2,11 (s, 3), 1,73 (br s, 6). MS m/z: 335 (M+1), 333 (M-1). HRMS (NBA-NaI) m/z berechnet für M+H, C20H22N4O: 335,1888. Gefunden. 335,1872.
  • Figure 01130001
    Beispiel 50 4-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (50 mg, 0,21 mmol), 4-Chlorphenylborsäure (Aldrich Chemical Company) (39 mg, 0,25 mmol), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Aldrich Chemical Company) (4,7 mg, 0,0051 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (5,4 mg, 0,021 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel (600 μl Toluol, 300 μl 1,0 M Na2CO3 und 150 μl Ethanol) wurde unter Rückfluß unter N2 für 20 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 15 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0-25%):Hexanen (100-75%) gereinigt, um 32 mg (49%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmp: 281-283°C. 1H NMR (Aceton-d6; 400 MHz): δ 10,89 (s, 1), 8,18 (d, 2, J = 8,5), 8,02 (d, 2, J = 7,4), 7,60 (d, 2, J = 8,5), 7,53 (t, 2, J = 7,4), 7,46 (t, 1, J = 7,4), 7,01 (s, 1), 2,72 (s, 3). MS m/z: 320 (M+1), 318 (M-1). HRMS (NBA-NaI) m/z berechnet für M+H; C19H14ClN3: 320,0955. Gefunden: 320,0961.
  • Beispiel 51
    Figure 01140001
    4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo-[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (50 mg, 0,21 mmol), 4-Methoxyphenylborsäure (Aldrich Chemical Company) (44 mg, 0,287 mmol), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Aldrich Chemical Company), 4,7 mg, 0,0051 mmol, 0,025 Äquiv.) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (10,8 mg, 0,041 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel (600 μl Toluol, 300 μl 1,0 M Na2CO3 und 150 μl Ethanol) wurde unter Rückfluß unter N2 für 36 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0-50%):Hexanen (100-50%) gereinigt, um 57 mg (89%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmp: 225-227°C. 1H NMR (Aceton-d6, 400 MHz) δ 10,72 (s, 1), 8,14 (d, 2, J = 7,0), 8,00 (d, 2, J = 8,0), 7,51 (t, 2, J = 7,0), 7,44 (t, 1, J = 7,0), 7,11 (d, 2, J = 8,0), 6,95 (s, 1), 3,91 (s, 3), 2,70 (s, 3). MS m/z: 320 (M+1), 318 (M-1). HRMS (NBA-NaI) m/z berechnet für M*+H, C20H17N3O: 316,1450. Gefunden: 316,1450.
  • Figure 01150001
    Beispiel 52 2-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)thiophen.
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo-[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (50 mg, 0,21 mmol), Thiophen-2-borsäure (37 mg, 0,287 mmol) tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Aldrich Chemical Company) (4,7 mg, 0,0051 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (10,8 mg, 0,041 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel (600 μl Toluol, 300 μl, 1,0 M Na2CO3 und 150 μl Ethanol) wurde unter Rückfluß unter N2 für 36 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0-25%):Hexanen (100-75%) gereinigt, um 37,2 mg (62%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmp: 178-179°C. 1H NMR (Aceton-d6; 400 MHz): δ 10,61 (s, 1), 8,21 (d, 1, J = 4,5), 8,00 (d, 2, J = 7,3), 7,73 (d, 2; J = 4,5), 7,54 (t, 2, J = 7,3), 7,48 (t, 1; J = 7,3), 7,28 (t, 1, J = 4,5), 6,96 (s, 1), 2,68 (s, 3). MS m/z: 292 (M+1), 290 (M-1). HRMS (NBA-NaI) m/z berechnet für M+H, C17H13N3S: 292,0908. Gefunden: 292,0900.
  • Figure 01160001
    Beispiel 53 2,4-Diemethyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (80 mg, 0,33 mmol), Methylborsäure (Aldrich Chemical Company) (49 mg, 0,82 mmol), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Aldrich Chemical Company) (9,4 mg, 0,0103 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (10,8 mg, 0,042 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel (1000 μl Toluol, 500 μl 1,0 M Na2CO3 und 250 μl Ethanol) wurde unter Rückfluß unter N2 über Nacht erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (4 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Dieses Material wurde durch präparative Dünnschichtchromographie auf Silicagel mit 1:1 THF:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 30 mg (62%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8,38 (s, 1), 7,74 (d, 2, J = 7,0), 7,53 (t, 2, J = 7,0), 7,45 (t, 1, J = 7,0), 6,87 (d, 1, J = 1,7), 2,79 (s, 3), 2,74 (s, 3). MS m/z: 224 (M+1), 222 (M-1).
  • Figure 01160002
    Beispiel 54 3-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)thiophen.
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (50 mg, 0,21 mmol), Thiophen-3-borsäure (37 mg, 0,287 mmol), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Aldrich Chemical Company) (4,7 mg, 0,0051 mmol, 0,025 Äquiv.) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (10,8 mg, 0,041 mmol, 0,2 Äquiv.) in einem gemischten Lösungsmittel (600 μl Toluol, 300 μl 1,0 M Na2CO3 und 150 μl Ethanol) wurde unter Rückfluß unter N2 für 17 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0-25%):Hexane (100-75%) gereinigt, um 43,3 mg (73%) eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben. Schmp: 232-233°C. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8,57 (s, 1), 8,04 (dd, 1, J = 1,2, 2,9), 7,66 (m, 3), 7,59 (dd, 1, J = 2,9, 5,0), 7,52 (t, 2, J = 7,7), 7,46 (t, 1, J = 7,7), 6,94 (d, 1, J = 2,0), 2,86 (s, 3). MS m/z: 292 (M+1), 290 (M-1).
  • Figure 01170001
    Beispiel 55 2-Methyl-6-phenyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (50 mg, 0,21 mmol), 3-(Trifluormethyl)phenylborsäure (Fluka) (55 mg, 0,287 mmol, 1,4 Äquiv.), Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (Aldrich Chemical Company) (4,7 mg, 0,0051 mmol, 0,025 Äquiv.) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (10,8 mg, 0,041 mmol, 0,2 Äquiv.) in einem gemischten Lösungsmittel (600 μl Toluol, 300 μl 1,0 M Na2CO3 und 150 μl Ethanol) wurde unter Rückfluß unter N2 für 19 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Schmp.: 206-208°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,58 (s, 1), 8,28 (s, 1), 8,18 (d, 1, J = 7,6), 7,82 (d, 1, J = 7,8), 7,77-7,72 (m, 3), 7,53 (t, 2, J = 7,4), 7,46 (t, 1, J = 7,4), 6,98 (d, 1, J = 2,0), 2,89 (s, 3). MS m/z: 354 (M+1), 352 (M-1).
  • Figure 01180001
    Beispiel 56 2-Methyl-6-phenyl-4-(3-pyridinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (230 mg, 0,94 mmol), 3-Pyridinylborsäure (Frontier Scientific) (139 mg, 1,13 mmol), Trisdibenzylidenacetondipalladium(0) (Aldrich Chemical Company) (22 mg, 0,024 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (49 mg, 0,19 mmol) in einer Mischung von Lösungsmitteln (1,20 ml Toluol, 0,3 ml 1,0 M Na2CO3 und 0,3 ml Ethanol) wurde unter Rückfluß unter N2 für 40 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt, und das Rohprodukt wurde mit CHCl3 (3 × 40 ml) extrahiert: Die organischen Extrakte wurden mit H2O (50 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von MeOH (0-4%):CH2Cl2 (100-96%) lieferte 171 mg (64%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. Schmp.: 252-254°C. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,89 (s, 3), 6,99 (s, 1), 7,46 (m, 4), 7,78 (d, 2, J = 7,1), 8,37 (d, 1, J = 7,7), 8,66 (d, 1, J = 3,9), 9,31 (s, 1), 9,50 (s, 1). MS m/z: 287 (M+1), 285 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 287,1297. Gefunden: 287,1288.
  • Beispiel 57
    Figure 01190001
    2-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-1,3-thiazol.
  • Eine Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (200 mg, 0,82 mmol), 2-Tributylstannylthiazol (Frontier Scientific) (338 mg, 0,90 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (Aldrich Chemical Company) (19 mg, 0,021 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (43 mg, 0,16 mmol) in wasserfreiem Toluol (2 ml) wurde unter N2 für 4 d unter Rückfluß gekocht. TLC zeigte, daß die Reaktion nicht vollständig war. Daher wurden zusätzliche Teile von 2-Tributylstannylthiazol (338 mg, 0,90 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (19 mg, 0,021 mmol) und Triphenylphosphin (43 mg, 0,16 mmol) zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung bei 120°C für 3 d gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 5% HCl (50 ml) gequencht und die Lösung mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H2O (2 × 150 ml) gewaschen, durch ein Celitepolster filtriert, mit gesättigtem NaCl (150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von MeOH (1-3%):CH2Cl2 (99-97%) lieferte 119 mg (50%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. Schmp.: 248-250°C. 1H-NMR (Aceton-d6; 400 MHz): δ 2,69 (s, 3), 7,01 (s, 1), 7,57-7,47 (m, 3), 8,06 (d, 2, J = 7,17), 8,97 (s, 1), 9,18 (s, 1), 10,76 (s, 1). MS m/z: 293 (M+1), 291 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 293,0861. Gefunden 293,0866.
  • Beispiel 58
    Figure 01200001
    2-Methyl-4-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (230 mg, 0,94 mmol), 2-Methylpyrrolidin (Alfa) (799 mg, 9,4 mmol), K2CO3 (650 mg, 4,7 mmol) in H2O (1,5 ml) wurde bei 105°C für 20 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O (20 ml), gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von MeOH (0-105):CH2Cl2 (100-90%) lieferte 250 mg (93%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff. Schmp.: 219-221°C. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,39 (d, 3, J = 6,3), 1,79 (m, 1), 2,22-2,07 (m, 3), 2,58 (s, 3), 3,90 (m, 1), 4,04 (m, 1), 4,59 (m, 1), 6,74 (s, 1), 7,38 (t, 1, J = 7,4), 7,46 (t, 2, J = 7,4), 7,63 (d, 2, J = 7,4), 8,31 (s, 1). MS m/z: 293 (M+1), 291 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 293,1766. Gefunden: 293,1770.
  • Beispiel 59
    Figure 01210001
    (a) 2-Cyclohex-1-enyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan.
  • Eine Mischung von Cyclohexenyltrifluoracetat (1360 mg, 5,91 mmol, 1,0 Äquiv.), Bis(pinacolacto)dibor (Ryan Scientific) (1652 mg, 6,5 mmol, 1,1 Äquiv.), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt [PdCl2(dppf)] (Aldrich Chemical Company) (145 mg, 0,177 mmol, 0,03 Äquiv.), Kaliumacetat (Aldrich Chemical Company) (1740 mg, 17,73 mmol, 3,0 Äquiv.) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde unter Stickstoff bei 70°C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (30 ml) verdünnt, und das Rohprodukt wurde mit Benzol (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H2O (3 × 40 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Eine Destillation von Kolben zu Kolben (Ofentemperatur 90-100°C) lieferte 1065 mg (85%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6,56 (s, 1), 2,09 (bs, 4), 1,59 (m, 4), 1,26 (s, 12).
  • Figure 01220001
    (b) 4-Cyclohex-1-enyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (261 mg, 1,03 mmol), 2-Cyclohex-1-enyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (Beispiel 59(a)) (237 mg, 1,13 mmol, 1,04 Äquiv.), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) Aldrich Chemical Company) (25 mg, 0,027 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company) (56 mg, 0,21 mmol) in einer Mischung von Lösungsmitteln (1,2 ml Toluol, 0,3 ml 1,0 M Na2CO3 und 0,3 ml Ethanol) wurde unter N2 für 2 d unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit H2O (40 ml) verdünnt und die Lösung mit CHCl3 (4 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0-30%):Hexanen (100-70%) lieferte 153 mg (48%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff. Schmp.: 247-249°C. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,79 (m, 2), 1,88 (m, 2), 2,36 (m, 2), 2,68 (m, 2), 2,79 (s, 3), 6,63 (m, 1), 6,87 (d, 1, J = 2,0), 7,45 (t, 2, J = 7,2), 7,49 (t, 2, J = 7,2), 7,72 (d, 2, J = 7,2), 8,47 (s, 1). MS m/z: 290 (M+1), 288 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 290,1657. Gefunden: 290,1657.
  • Beispiel 60
    Figure 01220002
    4-Cyclohexyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-(1-cyclohexenyl)-5H-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 59) (96 mg, 0,33 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde auf einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur in der Gegenwart von PtO2 (Aldrich Chemical Company) (20 mg, 0,088 mmol) unter H2 (70 psi) für 30 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celitepolster filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel mit einem Gradienteneluierungsmittel von EtOAc (0-20%):Hexanen (100-80%) lieferte 55 mg (57%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,44-1,49 (m, 2), 1,81-1,88 (m, 4), 1,93-2,01 (m, 4), 2,99 (m, 1), 6, 86 (d, 1, J = 1,4), 7,44 (t, 1, J = 6,1), 7, 51 (t, 2, J = 6,1), 7,74 (d, 2, J = 6,1), 8,40 (s, 1). MS m/z: 292 (M+1), 290 (M-1). HRMS: Berechnet für M+H: 292,1814. Gefunden: 292,1806.
  • Beispiel 61
    Figure 01230001
    2-Methyl-6-phenyl-4-(pyrrolinyl)pyrrolo(3,2-d)pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat.
  • In einen ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (250 mg, 1,03 mmol) und Pyrrolin (Aldrich Chemical Company) (1,00 ml, 13,1 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Lösung auf 180°C für 2 h erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Rohmaterial durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 283 mg (100%) eines leicht gelben Feststoffs zu ergeben. Das Produkt (282 mg, 1,03 mmol) wurde in MeOH (8 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,05 ml einer 1 M Lösung, 1,05 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der Feststoff wurde aus EtOAc/MeOH umkristallisiert, um 240 mg (85%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp.: 278-278,3°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,60 (s, 3), 4,59 (br s, 2), 5,05 (br s, 2), 6,12 (s, 2), 6,91 (s, 1), 7,49-7,58 (m, 3), 7,97 (d, 2, J = 7,2), 11,62 (s, 1). MS m/z: 277 (M+1), 275 (M-1). Anal. berechnet für C17H16N4·1,1HCl·H2O: C, 61,05; H, 5,76; N, 16,76; Cl, 11,66. Gefunden: C, 60,92; H, 5,39; N, 16,36; Cl, 11,53.
  • Beispiel 62
    Figure 01240001
    2-Methyl-6-phenyl-4-(2-piperidinethanolyl)pyrrolo(3,2-d)pyrimidin-hydrochlorid.
  • In einen ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (250 mg, 1,03 mmol) und 2-Piperidinethanol (Aldrich Chemical Company) (435 mg, 3,06 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült, und die Lösung wurde bei 190°C für 2 h erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Rohmaterial durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 115 mg (33%) eines leichtgelben Feststoffs zu ergeben. Das Produkt (43 mg, 0,128 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,128 ml einer 1 M Lösung, 0,128 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Feststoff aus EtOAc/MeOH umkristallisiert, um 39 mg (11%) des Produkts zu ergeben. Schmp.: 273-273,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,34-2,12 (m, 6H); 2,38 (s, 3), 2,47-3,55 (m, 5), 4,67 (br d, 2), 6,76 (s, 1), 7,29-7,36 (m, 3), 7,72 (d, 2, J = 6,72), 12,35 (br s, 1), 14,02 (br s, 1). MS m/z: 337 (M+1), 335 (M-1). Anal. berechnet für C20H23N4·HCl: C, 64,42; H, 6,76; N, 15,03. Gefunden: C, 63,98; H, 6,76; N, 14,65.
  • Figure 01250001
    Beispiel 63 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-methylpiperidinyl)pyrrolo(3,2-d)pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • In einen ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (250 mg, 1,03 mmol) und 2-Methylpiperidin (Aldrich Chemical Company) (250 mg, 2,46 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Lösung auf 190°C für 2 h erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Rohmaterial durch Flashchromatographie auf Silicagel mit EtOAc als das Eluierungsmittel gereinigt, um 214 mg (84% Ausbeute) der freien Base als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Produkt (205 mg, 0,67 mmol) wurde in EtOAc (5 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,67 ml einer 1 M Lösung, 0,67 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und der Feststoff aus EtOAc/MeOH umkristallisiert, um 200 mg (71%) des Produkts zu ergeben. Schmp.: 268-269°C.1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,17 (d, 3, J = 6,8), 1,31-1,82 (m, 8), 2,41 (s, 3), 3,3 (br s, 1), 4,46 (br s, 1), 5,11 (br s, 1), 6,72 (s, 1), 7,34-7,42 (m, 3), 7,77 (d, 2, J = 7,27), 11,71. MS m/z: 307 (M+1). Anal. berechnet für C19H22N4·HCl·H2O: C, 63,23; H, 6,98; N, 15,53; Cl, 9,82. Gefunden: C, 62,82; H, 6,39; N, 15,38; Cl, 9,93.
  • Figure 01260001
    Beispiel 64 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-ethylpiperidinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • In einen ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (250 mg, 1,03 mmol), das in 2-Ethylpiperidin (Aldrich Chemical Company) (1,00 ml, 7,5 mmol) gelöst war, gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und die Lösung auf 190°C für 2 h erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von EtOAc als das Eluierungsmittel chromatographiert, was 307 mg (94%) eines leichtgelben Feststoffs ergab. Das Produkt (300 mg, 0,94 mmol) wurde in CH2Cl2 (7 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (Aldrich) (0,94 ml einer 1 M Lösung, 0,94 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und der Feststoff aus EtOAc/MeOH umkristallisiert, um 280 mg (74%) des Produktes zu ergeben. Schmp.: 228-229°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 0,83 (t, 3, J = 7,23), 1,63-1,95 (m, 8), 2,57 (s, 3), 3,37 (br s, 3), 4,56-5,13 (br d, 2), 6,89 (s, 1), 7,5-7,58 (m, 3), 7,94 (d, 2, J = 7,3), 11,96 (br s, 1). MS m/z: 321 (M+1). Anal. berechnet für C20H24N4·HCl·0,5H2O: C, 65,6; H, 7,08; N, 15,14; Cl, 9,81. Gefunden: C, 65,81; H, 6,86; N, 15,20; Cl, 9,61.
  • Figure 01270001
    Beispiel 65 2-Methyl-6-phenyl-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • In einen ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (250 mg, 1,03 mmol) gegeben, das in 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (Aldrich Chemical Company) (580 mg, 7,00 mmol) gelöst war. Der Kolben wurde mit N2 gespült und bei 190°C für 2 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 1:1 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel chromatographiert, um 310 mg (87%) eines leichtgelben Feststoffes zu ergeben. Das Produkt (300 mg, 1,03 mmol) wurde in EtOAc:CHCl3 (5:15 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (1,1 ml einer 1 M Lösung, 1,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde in vacuo konzentriert und der Feststoff aus EtOAc/MeOH umkristallisiert, um 287 mg (74%) des Produkts zu ergeben. Schmp.: 278-279°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,57 (s, 2), 2,8 (s, 3), 4,38 (t, 2, J = 5,53), 4,86 (s, 2), 6,1 (d, 1, J = 10,2), 6,2 (d, 2, J = 10), 7,14 (s, 1), 7,72-7,81 (m, 3), 8,2 (d, 2, J = 7,2), 12,18 (s, 1), 14,81 (br s, 1). MS m/z: 291 (M+1), 289 (M-1). Anal. berechnet für C18H18N4·HCl: C, 63, 35; H, 6,09; N, 16,42. Gefunden: C, 63,05; H, 5,64; N, 16,24.
  • Beispiel 66
    Figure 01280001
    (a) 2-Cyano-1-phenylvinyl-4-methylbenzolsulfonat.
  • Zu einem 100 ml Rundkolben wurden Benzoylacetonitril (Aldrich Chemical Company) (3,4 g, 23 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (5,1 g, 27 mmol) und CH2Cl2 (50 ml) gegeben. Nach Abkühlen des Kolbens in einem Eisbad wurde Et3N (3,3 ml, 23 mmol) tropfenweise zur Lösung zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h gerührt und bei Raumtemperatur für 22 h gerührt. Wasser und CH2Cl2 wurden zugegeben, und die organische Schicht wurde getrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10:1 Hexan:EtOAc als Eluierungsmittel lieferte 4,0 g (57%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,46 (d, 3), 5,57 (d, 1), 7,31-7,50 (m, 5), 7,58 (d, 1, J = 7,93), 7,65 (d, 1, J = 7,92), 7,76 (d, 1, J = 8,22), 7,90 (d, 1, J = 8,26). MS m/z: 300 (M+1), 298 (M-1).
  • Figure 01280002
    (b) Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat.
  • Natriumethoxid wurde frisch aus Na (0,92 g, 40 mmol) und EtOH (25 ml) hergestellt. Zur obigen Lösung wurde eine Lösung von 2-Cyano-1-phenylvinyl-4-methylbenzolsulfonat (Beispiel 66(a)) (4,0 g, 13 mmol), Aminodiethylmalonathydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (2,8 g, 13 mmol) in EtOH (70 ml) und THF (6 ml) durch einen Tropftrichter zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Ein Niederschlag wurde dann aus der Reaktionsmischung durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 3,0 g eines Rohprodukts als einen orangen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde unmittelbar im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet. Eine analytische Probe wurde als cremefarbene Kristalle durch Umkristallisation aus Toluol:Cyclohexan erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,28 (t, 3, J = 7,12), 4,22 (q, 2, J = 7,20), 5,06 (br s, 2), 5,98-6,03 (m, 1), 7,16-7,38 (m, 3), 7,72-7,76 (m, 2), 10,68 (br s, 1); Ms m/z: 231 (M+1), 229 (M-1).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls unter Verwendung des in Beispiel 66(b) beschriebenen Verfahrens hergestellt:
    Ethyl-3-amino-5-(3-methyphenyl)pyrrol-2-carboxylat: MS (ESI) m/z: 244 (M*); Anal. berechnet für C14H16N2O2: C, 68,83; H, 6,60; N, 11,47. Gefunden: C, 68,74, H, 6,72; N, 11,29;
    Ethyl-3-amino-5-(2-chlorphenyl)pyrrol-2-carboxylat: MS (ESI) m/z: 265 (M+1); Anal. berechnet für C13H13ClN2O2: C, 58,99; H, 4,95; N, 10,58; Cl, 13,39. Gefunden: C, 58,80; H, 5,08; N, 10,40; Cl, 13,17;
    Ethyl-3-amino-5-(2-furyl)pyrrol-2-carboxylat: MS (ESI) m/z: 221 (M+1); Anal. berechnet für C11H12N2O3: C, 59,99; H, 5,49; N, 12,72. Gefunden: C, 59,95; H, 5,55; N, 12,79;
    Ethyl-3-amino-5-(2-thienyl)pyrrol-2-carboxylat: MS (ESI) m/z: 237 (M+1); Anal. berechnet für C11H12N2O2S: C, 55,92; H, 5,12; N, 11,86; S, 13,57. Gefunden: C, 56,04; H, 5,04; N, 11,75; S, 13,60;
    Ethyl-3-amino-5-(tert-butyl)pyrrol-2-carboxylat: MS (HRMS) m/z: 211,1446 (erwartet), 211,1443 (beobachtet); und
    Ethyl-3-amino-4-methyl-5-phenylpyrrol-2-carboxylat: MS (ESI) m/z: 244 (M+); Anal. berechnet für C14H16N2O2: C, 68,83; H, 6,60; N, 11,47. Gefunden: C 69,06; H, 6,47; N, 11,54).
  • Figure 01300001
    (c) tert-Butyl-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-3-{[2-(ethoxycarbonyl)-5-phenylpyrrol-3-yl]amino}prop-2-enoat.
  • In einen 25 ml Rundkolben wurde Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (1,1 g) und MeOH (5 ml) gegeben. Zum Reaktionskolben wurde 1,3-Bis(tertbutoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoharnstoff (Aldrich Chemical Company) (1,6 g, 5,5 mmol), gefolgt von Eisessigsäure (1,43 ml, 25 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter N2 für 28 h gerührt. Ein schwerer Niederschlag bildete sich und wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O (3 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 0,71 g (32% aus Beispiel 66(a)) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,38 (t, 3, J = 7,00), 1,44 (s, 9), 1,46 (s, 9), 4,38 (q, 2, J = 6,97), 7,31-7,46 (m, 3), 7,76 (d, 2, J = 7,86), 11,06 (br s, 1), 11,25 (s, 1), 11,61 (s, 1), 11,95 (br s, 1); MS m/: 473 (M+1), 471 (M-1).
  • Figure 01310001
    (d) 2-Amino-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • In einen Rundkolben wurde eine Lösung von tert-Butyl-2-aza-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-3-{[2-(ethoxycarbonyl)-5-phenylpyrrol-3-yl]amino}prop-2-enoat (Beispiel 66(c)) (0,679 g, 1,44 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) gegeben. Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter N2 für 4,5 h gerührt. Nachdem das Lösungsmittel in vacuo verdampft worden war, wurde der Rückstand in EtOH (8 ml) und 1 N NaOH (4 ml) unter Rückfloß für 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo auf etwa 4 ml konzentriert, und der pH-Wert der resultierenden Suspension wurde auf pH 6 (pH-Papier) mit 10%-iger HCl eingestellt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 0,2 g (61%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 5,81 (br s, 1), 6,56 (s, 1), 7,28-7,41 (m, 3), 7,87 (d, 1, J = 7,44), 10,40 (br s, 1), 11,78 (br s, 1); MS m/z: 227 (M+1), 225 (M-1).
  • Figure 01310002
    (e) 6-Phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-ylamin-hydrochlorid-hydrat.
  • In einen Rundkolben wurden 2-Amino-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 66(d)) (0,26 g, 1,2 mmol) und Phosphoroxychlorid (2,7 ml, 28,8 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Ölbad von 124°C für 24 h erwärmt, dann überschüssiges POCl3 in vacuo entfernt, um einen braunen Rückstand zu ergeben. Eiskaltes Wasser wurde zugegeben und der pH-Wert der Lösung auf pH 8 (pH-Papier) durch Zugabe von wäßrigem Na2CO3 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde in einen Rundkolben überführt und mit Piperidin (0,57 ml, 5,75 mmol) und Dioxan (8 ml) in einem Ölbad von 110°C für 15 h erwärmt. Das meiste des Lösungsmittels wurde dann in vacuo verdampft. Chloroform wurde zum Rückstand zugegeben, und die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen braunen Schaum zu ergeben. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100:2:1 CHCl3:MeOH:Et3N als Eluierungsmittel lieferte 92 mg (27%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff. Das obige Material (78 mg, 0,27 mmol) wurde in einer minimalen Menge von CHCl3 gelöst, und HCl (0,6 ml einer 1 M Lösung in Ether, 0,6 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen hellbraunen Schaum zu ergeben. Eine Umkristallisation aus MeOH/H2O ergab 26 mg (6%) der Titelverbindung als cremefarbene Kristalle. Schmp.: >300°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,66-1,67 (m, 6), 3,97 (m, 4), 6,66 (s, 1), 7,32 (br s, 2), 7,45-7,53 (m, 3), 7,87 (d, 2, J = 7,26), 11,53 (br s, 1), 12,51 (br s, 1); MS m/z: 294 (M+1), 292 (M-1). Anal. berechnet für C17H19N5·HCl·0,2H2O: C, 61,28%; H, 6,16%; N, 21,02%; Cl, 10,64%. Gefunden: C, 61,28%; H, 6,15%; N, 21,06%; Cl, 10,78%.
  • Beispiel 67
    Figure 01330001
    (a) 6-Phenyl-2-sulfanylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (4,6 g) in trockenem Benzol (100 ml) wurde Ethylisothiocyanatformat (Aldrich Chemical Company) (2,4 ml, 20 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 90°C für 1 h erwärmt. Ein Niederschlag bildete sich und wurde filtriert, mit Hexan gewaschen, um 4,6 g eines braunen Feststoffes zu ergeben. Der rohe Feststoff wurde mit 10 g Kaliumhydroxid in Wasser (160 ml) behandelt und unter Rückfloß für 15 h bei 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert der Lösung auf pH 5 mit 12 M HCl eingestellt. Ein Niederschlag bildete sich und wurde durch Filtration gesammelt. Dieses Material wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,2 g (32% aus dem Tosylat) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 6,40 (s, 1), 7,35-7,54 (m, 3), 7,88 (d, 2, J = 7,44), 12,04 (s, 1), 12,58 (s, 1), 12,68 (br s, 1). MS m/z: 244 (M+1), 242 (M-1).
  • Figure 01330002
    (b) 2-Methylthio-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Zu einer Lösung von 6-Phenyl-2-sulfanylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 67(a)) (1,1 g, 4,7 mmol) in Aceton (100 ml) wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (0,52 g, 3,7 mmol), gefolgt von Iodmethan (0,47 ml, 7,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das meiste des Lösungsmittels wurde in vacuo verdampft und der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 1,0 g (84%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,32 (s, 3), 6,41 (s, 1), 7,18-7,36 (m, 3), 7,84 (d, 2, H = 7,87), 11,01 (br s, 1). MS m/z: 258 (M+1); 256 (M-1).
  • Figure 01340001
    (c) 2-Methylthio-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridhydrat.
  • Zu einer Suspension von 2-Methylthio-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 67(b)) (1,3 g, 5,0 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde Et3N (0,84 ml, 6 mmol), gefolgt von Methansulfonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (0,4 ml, 5,3 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur über 3 h erwärmt. Piperidin (1,5 ml, 15 mmol) wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung für 15 h gerührt. Der Niederschlag wurde dann aus der Reaktionsmischung durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um einen organischen Rückstand zu ergeben. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienten von EtOAc (14-20%):Hexan (86-80%) als Eluierungsmittel ergab 0,1 g (6%) eines weißen Festtoffs. 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,76 (m, 6), 2,60 (s, 3), 3,80 (m, 4), 6,74 (s, 1), 7,38-7,49 (m, 3), 7,64 (d, 2, J = 7,11), 8,04 (br s, 1). Das obige Material (90 mg, 0,28 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst, und HCl (0,3 ml einer 1 M Lösung in Ether, 0,3 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann in vacuo verdampft, um einen weißen Schaum zu ergeben, der aus CHCl3/Petrolether umkristallisiert wurde, um 55 mg (3%) der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: 281-283°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,73 (m, 6), 2,67 (s, 3), 4,05 (m, 4), 6,82 (s, 1), 7,49-7.57 (m, 3), 7,95 (d, 2, J = 7,45), 11,92 (br s; 1). MS m/z: 325 (M+1), 323 (M-1). Anal. berechnet für C18H20N4S·HCl·1,8H2O: C, 54,99%; H, 6,30%; N, 14,25%; Cl, 9,02%. Gefunden: C, 54,99%; H, 5,93%; N, 14,09%; Cl, 9,09%.
  • Beispiel 68
    Figure 01350001
    (a) 2-Ethyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Trockenes HCl-Gas wurde durch eine Lösung von Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (3 g, 13 mmol) in Propionitril (Aldrich Chemical Company) (100 ml) bei Raumtemperatur für 1,5 h durchgeperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann verschlossen und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen Feststoff zu ergeben, der in EtOH (80 ml) und 6%-iger wäßriger NaOH (50 ml) aufgelöst wurde, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß für 6 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo konzentriert, und die resultierende Suspension wurde mit 12 M HCl auf pH 5 angesäuert. Eine Filtration der Reaktionsmischung führt zur Isolierung eines Niederschlags, der in einem Vakuumofen getrocknet wurde, um 2,6 g (85%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,22 (t, 3, J = 7,54), 2,60 (q, 2, J = 7,52), 6,83 (s, 1), 7,32-7,42 (m, 3), 7,92 (d, 2, J = 7,81), 11,7 (br s, 1), 12,1 (br s, 1). MS m/z: 240 (M+1), 238 (M-1).
  • Figure 01360001
    (b) 4-Chlor-2-ethyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 2-Ethyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 68(a)) (0,6 g, 2,5 mmol) und POCl3 (5,8 ml, 62 mmol) wurde bei 120°C für 21 h erwärmt. POCl3 wurde in vacuo entfernt, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben. Eiswasser wurde zugegeben, und der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf pH 8 durch die Zugabe von wäßrigem NH3 bei 0°C eingestellt. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Vereinigte organische Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 0,31 g (47%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,41 (t, 3, J = 7,57), 3,04 (q, 2, J = 7,60), 6,95 (s, 1), 7,45-7,54 (m, 3), 7,76 (d, 2, J = 8,15), 8,94 (br s, 1), MS m/z: 258, 260 (M+1); 256; 258 (M-1).
  • Figure 01360002
    (c) 2-Ethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat.
  • In einen 25 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-2-ethyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 68(b)) (0,31 g, 1,2 mmol) und Piperidin (0,59 ml, 5,9 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Kaliumcarbonat (1,63 g, 11,8 mmol) in Wasser (8 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 4 h gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser und Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,308 g (85%) eines hellbraunen Feststoffs zu ergeben. Das obige Material (234 mg, 0,76 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst, und HCl (0,76 ml einer 1 M Lösung in Ether, 0,76 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren für 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Lösung in vacuo konzentriert, um einen hellbraunen Schaum zu ergeben, der aus MeOH umkristallisiert wurde, um 114 mg (28%) der Titelverbindung als leicht hellbraune Kristalle zu ergeben. Schmp.: 286-288°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,32 (t, 3, J = 7,53), 1,72 (m, 6), 2,87 (q, 2, J = 7,51), 4,08-4,09 (m, 4), 6,90 (s, 1), 7,51-7,57 (m, 3), 7,96 (d, 2, J = 7,36), 12,01 (br s, 1), 14,36 (br s, 1). MS m/z: 307 (M+1), 305 (M-1). Anal. berechnet für C19H22N4·HCl·H2O; C, 63,24; H, 6,98; N, 15,52; Cl, 9,82. Gefunden: C, 63,25; H, 6,99; N, 15,50, Cl, 10,10.
  • Beispiel 69
    Figure 01370001
    (a) 2-Cyclopropyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Trockenes HCl-Gas wurde durch eine Suspension von Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (2,48 g, 8,84 mmol) in Cyclopropylcyanid (Aldrich Chemical Company) (75 g) bei Raumtemperatur für 1,5 h durchgeperlt. Die Reaktionsmischung wurde verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben, der in EtOH (70 ml) und 6%-igem Natriumhydroxid (50 ml) gelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 6 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und die resultierende Suspension wies einen pH von 6 auf. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und der bräunliche Rückstand wurde in Toluol gelöst und verdampft. Der Rückstand wurde wiederum in Toluol gelöst und verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100:3 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,945 g (43%, 3 Schritte vom Tosylat) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 0,61-0,64 (m, 2), 0,93-0,95 (m, 1), 0,96-1,00 (m, 1), 1,93-1,98 (m, 1), 6,72 (s, 1), 7,31-7,44 (m, 3), 7,95 (d, 2, J = 7,63), 11,99 (br, s, 1), 12,21 (br s, 1); MS m/z: 252 (M+1), 250 (M-1).
  • Figure 01380001
    (b) 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 2-Cyclopropyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 69(a)) (0,914 g, 3,64 mmol) und Phosphoroxychlorid (Aldrich Chemical Company) (8,5 ml, 91 mmol) wurde bei 120°C für 24 h erwärmt. Das überschüssige POCl3 wurde entfernt unter vermindertem Druck, und Toluol wurde zugegeben. Das Toluol wurde verdampft, um einen braunen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakwasser auf pH 6 neutralisiert.1 Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und im Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 0,462 g (47%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,01-1,07 (m; 2), 1,16-1,20 (m, 1), 1,24-1,27 (m, 1), 2,28-2,36 (m, 1), 6,88 (s, 1), 7,45-7,53 (m, 3), 7,74 (d, 2, J = 7,31), 8,69 (br s, 1); MS m/z: 270, 272 (M+1); 268, 270 (M-1).
  • Figure 01390001
    (c) 2-Cyclopropyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid.
  • Zu einem 25 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 69(b)) (0,311 g, 1,15 mmol) und Piperidin (0,57 ml, 5,77 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Kaliumcarbonat (1,59 g, 11,5 mmol) in 8 ml H2O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 4 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag und wurde durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden mit H2O und Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,334 g eines braunen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,078 g eines hellbraunen Feststoffes zu ergeben. Das unlösliche Material an der Spitze der Säule wurde isoliert, um zusätzliche 0,11 g des Produkts als einen cremefarbenen Feststoff (Gesamtausbeute: 51%) zu ergeben. Das gereinigte Material (67 mg, 0,21 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst. Etherische Salzsäure (1N, 0,21 ml, 0,21 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo verdampft, um einen hellbraunen Schaum zu ergeben, der aus MeOH/H2O umkristallisiert wurde, um 20 mg der Titelverbindung als weiße Nadeln zu ergeben. Schmp.: 285,4-286,0°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,14-1,21 (m, 4), 1,67-1,71 (m, 6), 2,20-2,24 (m, 1), 3,98-3,99 (m, 4), 6,88 (s, 1), 7,49-7,65 (m, 3), 7,95 (d, 2, J = 7,78), 11,95 (br s, 1), 14,51 (br s, 1); MS m/z: 319 (M+1), 317 (M-1).
  • Berechnet für C20H23ClN4·H2O; C, 64,42; H, 6,76; N, 15,02; Cl, 9,51. Gefunden: C, 64,40; H, 6,75; N, 14,93, Cl, 9,41.
  • Figure 01400001
    Beispiel 70 (a) 1-(3-Chlorphenyl)-2-cyanovinyl-4-methylbenzolsulfonat.
  • Zu einem 100 ml Rundkolben wurden 3-Chlorbenzoylacetonitril (Maybridge Chemical Company) (5,13 g, 28,5 mmol), p-Toluolsulfonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (6,53 g, 34,3 mmol) und CH2Cl2 (50 ml) zugegeben. Zu der obigen Lösung wurde Et3N (6 ml, 42,8 mmol) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt, dann bei Raumtemperatur für 22 h. Die trübe Reaktionsmischung wurde zwischen H2O und CH2Cl2 aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:10 EtOAc:Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 8,79 g (92%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,45, 2,47 (d, 3), 5,60, 5,62 (d, 1), 7,32-7,48 (m, 6), 7,74 (d, 1, J = 8,37), 7,88 (d, 1, J = 8,40). MS m/z: 351 (Hauptpeak), 332 (M-1).
  • Figure 01400002
    (b) Ethyl-3-amino-5-(3-chlorphenyl)pyrrol-2-carboxylat.
  • Natriumethoxid wurde frisch aus Na (1,77 g, 77,1 mmol) und EtOH (30 ml) hergestellt. Zu der obigen Lösung wurde eine Lösung von 1-(3-Chlorphenyl)-2-cyanovinyl-4-methylbenzolsulfonat (Beispiel 70(a)) (8,56 g, 25,7 mmol), Aminodiethylmalonathydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (5,43 g, 25,7 mmol) in EtOH (70 ml) durch einen Tropftrichter zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 5,926 g eines braunen Feststoffes zu ergeben (dieses Material wurde unmittelbar im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet).
  • Figure 01410001
    (c) 6-(3-Chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Trockenes HCl-Gas wurde durch eine Lösung von Ethyl-3-amino-5-(3-chlorphenyl)pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 70(b)) (3,5 g) in 120 ml Acetonitril bei Raumtemperatur für 1,5 h durchgeperlt. Die Reaktionsmischung wurde verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen Feststoff zu ergeben, der in EtOH (70 ml) und 6%-iger NaOH (23 ml) gelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfloß für 6 h erwärmt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde filtriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,17 g eines hellbraunen Feststoffs als reines Produkt zu ergeben. Das Filtrat wurde konzentriert und die resultierende Suspension filtriert, um einen viskosen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,46 g (41% vom Tosylat (70(a)) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,31 (s, 3), 6,86 (s, 1), 7,38 (d, 1, J = 7,38), 7,45 (t, 1, J = 7,89), 7,90 (d, 1, J = 7,82), 8,06 (s, 1), 11,81 (br s, 1), 12,41 (br s, 1); MS m/z: 260, 262 (M+1), 258, 260 (M-1).
  • Figure 01420001
    (d) 4-Chlor-6-(3-chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 6-(3-Chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 70(c)) (1,55 g, 5,97 mmol) und Phosphoroxychlorid (14 ml, 149 mmol) wurde bei 120°C für 24 h erwärmt. Das überschüssige POCl3 wurde entfernt unter vermindertem Druck, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakwasser auf pH 5 neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 1,42 g (85%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,79 (s, 3), 6,92 (s, 1), 7,43-7,46 (m, 2), 7,66 (d, 1, J = 6,5), 7,74 (s, 1), 9,10 (br s, 1). MS m/z: 278 (M+1); 276 (M-1).
  • Figure 01420002
    (e) 6-(3-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Zu einem 25 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-6-(3-chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 70(d)) (0,5 g, 1,8 mmol) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,89 ml, 9 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Kaliumcarbonat (2,46 g, 18 mmol) in 10 ml H2O. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 4 h gerührt. Die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 von EtOAc:Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,42 g (71 %) eines beigefarbenen Feststoffs zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (345 mg, 1,06 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst, und etherische HCl (1N, 1,1 ml, 1,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo verdampft, um einen leicht gelben Schaum zu ergeben, der aus MeOH umkristallisiert wurde, um 170 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: 244,5-246°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,72 (m, 6), 2,57 (s, 3), 4,06-4,07 (m, 4), 7,00 (s, 1), 7,56-7,58 (m, 2), 7,93-7,94 (m, 1), 8,10 (s, 1), 11,99 (br s, 1), 14,31 (br s, 1). MS m/z: 327, 329 (M+1), 325, 327 (M-1). Berechnet für C18H20Cl2N4·H2O: C, 56,70; H, 5,82; N, 14,69; Cl, 18,60. Gefunden: C, 56,75; H, 5,81; N, 14,62, Cl, 18,47.
  • Figure 01430001
    Beispiel 71 (a) 2-Cyano-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4-methylbenzolsulfonat.
  • Zu einem 100 ml Rundkolben wurden 4-Methoxybenzoylacetonitril (Maybridge Chemical Company) (5 g, 28,5 mmol), p-Toluolsulfonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (6,53 g, 34,3 mmol) und CH2Cl2 (50 ml) zugegeben. Zu der obigen Lösung wurde dann Et3N (6 ml, 42,8 mmol) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt, und bei Raumtemperatur für 48 h. Die trübe Reaktionsmischung wurde zwischen H2O und CH2Cl2 aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:10 bis 1:8 EtOAc:Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 4,73 g (50%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,47 (s, 3), 3,86 (s, 3), 5,45 (s, 1), 6,91 (d, 2, J = 8,9), 7,38 (d, 2, J = 8,22), 7,55 (d, 2, J = 8,95), 7,92 (d, 2, J = 8,34) (für ein Isomer). MS m/z: 330 (M+1), 328 (M-1).
  • Figure 01440001
    (b) Ethyl-3-amino-5-(4-methoxyphenyl)pyrrol-2-carboxylat.
  • Natriumethoxid wurde frisch aus Na (0,97 g, 42,3 mmol) und EtOH (30 ml) hergestellt. Zu der obigen Lösung wurde eine Lösung von 2-Cyano-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4-methylbenzylsulfonat (Beispiel 71(a)) (4,64 g, 14,1 mmol), Aminodiethylmalonathydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (2,98 g, 14,1 mmol) in EtOH (40 ml) und THF (30 ml) durch einen Tropftrichter zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 21 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 2,98 g eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben (dieses Material wurde unmittelbar in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt).
  • Figure 01450001
    (c) 6-(4-Methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Trockenes HCl-Gas wurde durch eine Lösung von Ethyl-3-amino-5-(4-methoxyphenyl)pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 71(b)) (2,75 g) in 90 ml Acetonitril bei Raumtemperatur für 1,5 h durchgeperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen Feststoff zu ergeben, der in EtOH (50 ml) und 6%-iger wäßriger NaOH (16 ml) gelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 6 h erwärmt. Das EtOH wurde in vacuo verdampft, um eine Suspension zu ergeben. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde filtriert, mit H2O gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,69 g eines braunen Feststoffs zu ergeben (dieses Material wurde direkt in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt).
  • Figure 01450002
    (d) 1-(4-Chlor-2-methylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-methoxybenzol.
  • Eine Mischung aus 6-(4-Methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 71(c)) (1,50 g, 5,89 mmol) und Phosphoroxychlorid (14 ml, 149 mmol) wurde bei 120°C für 24 h erwärmt. Das überschüssige POCl3 wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben. Dieses Material wurde mit Eiswasser verdünnt und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakwasser auf pH 7 neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um ein viskoses Öl zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Siligagel mit 1:4 bis 1:1 EtOAc:Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,334 g (11% vom Tosylat) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,78 (s, 3), 3,89 (s, 3), 6,82 (s, 1), 7,04 (d, 2, J = 8,82), 7,70 (d, 2, J = 8,74), 8,68 (br s, 1). MS m/z: 274 (M+1); 272 (M-1).
  • Figure 01460001
    (e) 4-Methoxy-1-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzol-hydrochlorid-monohydrat.
  • Zu einem 15 ml Rundkolben wurden 1-(4-Chlor-2-methylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-methoxybenzol (Beispiel 71(d)) (0,3 g, 1,1 mmol) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,54 ml, 5,5 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Kaliumcarbonat (0,759 g, 5,5 mmol) in H2O (5 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 4 h gerührt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O und Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,332 g (94%) eines hellbraunen Feststoffes zu ergeben. Das obige Material (186 mg, 0,58 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst und etherische HCl (1N, 0,6 ml, 0,6 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo verdampft, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, der aus MeOH umkristallisiert wurde, um 77 mg der Titelverbindung als leicht hellbraune Kristalle zu ergeben. Schmp.: 267,5-268°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,63-1,72 (m, 6), 2,54 (s, 3), 3,84 (s, 3), 4,00 (m, 4), 6,78 (s, 1), 7,10 (d, 2, J = 8,67), 7,90 (d, 2, J = 8,67), 8,56 (br s, 1), 11,73 (br s, 1). Berechnet für C19H23ClN4O·H2O; C, 60,55; H, 6,69; N, 14,87; Cl, 9,41. Gefunden: C, 60,77; H, 6,62; N, 14,84, Cl, 9,25.
  • Figure 01470001
    Beispiel 72 4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenol-hydrochlorid-monohydrat.
  • Die Suspension von 4-Methoxy-1-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzol (Beispiel 71(e)) (0,138 g, 0,43 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (12 ml) wurde auf -70°C unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Bortribromid (Aldrich Chemical Company) (0,41 ml, 4,3 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde von -70°C auf Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Lösung wurde in 40 ml Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit Et3N auf pH 10 basisch gemacht und für eine Dauer von 3 h gerührt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 78,7 mg (60%) eines hellbraunen Feststoffs zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (74 mg, 0,24 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst, und etherische Salzsäure (1 N, 0,26 ml, 0,26 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo verdampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der aus MeOH/H2O umkristallisiert wurde um 25 mg der Titelverbindung als leicht hellbraune Kristalle zu ergeben. Schmp.: >300°C (zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,70 (m, 6), 2,55 (s, 3), 4,03 (m, 4), 6,73 (s, 1), 6,93 (d, 2, J = 8,54), 7,79 (d, 2, J = 8,54), 10,04 (s, 1), 11,75 (br, s, 1), 14,15 (br s, 1); MS m/z: 309 (M+1), 307 (M-1). Berechnet für C18H21ClN4O·H2O: C, 59,58; H, 6,39; N, 15,44. Gefunden: C, 59,13; H, 6,33; N, 15,20.
  • Beispiel 73
    Figure 01480001
    (a) Ethyl-3-amino-5-(4-fluorphenyl)pyrrol-2-carboxylat.
  • Natriumethoxid wurde frisch aus Na (2,66 g, 116 mmol) und EtOH (40 ml) hergestellt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 3-Chlor-3-(4-fluorphenyl)acrylnitril (Maybridge Chemical Company) (7,00 g, 38,5 mmol), Aminodiethylmalonathydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (8,16 g, 38,5 mmol) in EtOH (110 ml) durch einen Zugabetrichter zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 21 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 11,63 g eines dunkelroten Feststoffes zu ergeben (Dieses Material wurde unmittelbar in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt).
  • Figure 01490001
    (b) 6-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Trockenes HCl-Gas wurde durch eine Lösung von Ethyl-3-amino-5-(4-fluorphenyl)pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 73(a)) (8,78 g), in 250 ml Acetonitril bei Raumtemperatur für 1,5 h durchgeperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen bräunlichen Rückstand zu ergeben, der in EtOH (150 ml) und 6%-iger wäßriger NaOH (50 ml) gelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 6 h erwärmt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde filtriert, in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,25 g eines hellbraunen Feststoffs als ein reines Produkt zu ergeben. Das Filtrat wurde konzentriert und die resultierende Suspension filtriert, um einen viskosen Feststoff zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 0,604 g (Gesamtausbeute 26% vom Chlorid) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,31 (s, 3), 6,72 (s, 1), 7,26-7,28 (m, 2), 7,96-7,97 (m, 2), 11,76 (br s, 1), 12,24 (br s, 1). MS m/z: 244 (M+1), 242 (M-1).
  • Figure 01490002
    (c) 4-Chlor-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 6-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 73(b)) (1,84 g, 7,58 mmol) und Phosphoroxychlorid (18 ml, 189 mmol) wurde bei 120°C für 24 h erwärmt. Das überschüssige POCl3 wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen dunkelbraunen Rückstand zu ergeben. Dieses Material wurde mit Eiswasser verdünnt und unter Rühren und Abkühlen mit Ammoniakwasser auf pH 8 neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 1,22 g (62%) des Produktes als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,79 (s, 3), 6,87 (s, 1), 7,19-7,23 (m, 2), 7,74-7,78 (m, 2), 9,17 (br s, 1). MS m/z: 262, 264 (M+1); 260, 262 (M-1).
  • Figure 01500001
    (d) 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimdin-hydrochlorid.
  • In einen 25 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 73(c)) (0,5 g, 1,9 mmol) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,95 ml, 9,6 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von kaliumcarbonat (2,64 g, 19 mmol) in 10 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 4 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde CH2Cl2 zugegeben. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,168 g eines cremefarbenen Feststoffes als reines Produkt zu ergeben. Das Filtrat wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,196 g (61 % Gesamtausbeute) eines cremefarbenen Feststoffes zu ergeben. Dieses Material (196 mg, 0,63 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst, und etherische Salzsäure (1N, 0,65 ml, 0,65 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, der aus MeOH umkristallisiert wurde, um 67 mg der Titelverbindung als cremefarbene Kristalle zu ergeben. Schmp.: 287-289°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,87-1,88 (m, 6), 2,74 (s, 3), 4,22-4,23 (m, 4), 7,05 (s, 1), 7,55-7,59 (m, 2), 8,19-8,22 (m, 2), 12,18 (br s, 1), 14,63 (br s, 1). MS m/z: 311 (M+1), 309 (M-1). Berechnet für C18H20ClFN4·H2O: C, 59,26; H, 6,08; N, 15,36; Cl, 9,72. Gefunden: C, 59,30; H, 6,10; N, 15,22, Cl, 9,67.
  • Beispiel 74
    Figure 01510001
    4-Azetidinyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 73(d) beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Verwendung von 2-Methyl-4-chlor-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,3 mg, 1,23 mmol), Azetidin (Aldrich Chemical Company) (0,41 ml, 6,1 mmol) und Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mmol) in H2O (8 ml), um 0,322 g (99%) eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (298 mg, 1,13 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 und MeOH aufgelöst, und etherische Salzsäure (1N, 1,2 ml, 1,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Der sich bildende Niederschlag wurde filtriert, aus MeOH/H2O umkristallisiert, um 190 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: >300°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,48-2,52 (m, 2), 2,55 (s, 3), 4,46-4,63 (m, 4), 6,88 (s, 1), 7,49-7,57 (m, 3), 7,95 (d, 2, J = 7,69), 11,78 (br s, 1), 14,32 (br s, 1). MS m/z: 265 (M+1), 263 (M-1). Berechnet für C16H17ClN4·H2O: C, 60,28; H, 6,01; N, 17,57; Cl, 11,12. Gefunden: C, 60,23; H, 5,96; N, 17,54, Cl, 11,18.
  • Figure 01520001
    Beispiel 75 (2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2-phenoxyethyl)amin-hydrochlorid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Methyl-4-chlor-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (100 mg, 0,41 mmol), 2-Phenoxyethylamin (Lancaster Synthesis Ltd.) (0,28 g, 2,05 mmol) und Kaliumcarbonat (0,567 g, 4,1 mmol) in H2O (2,5 ml), um 30,7 mg (22%) der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: 266,9-267,4°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,43 (s, 3), 3,91-3,93 (m, 2), 4,22 (t, 2, J = 5,3). 6.74 (s. 1), 6,93-7,07 (m, 4), 7,29-7,40 (m, 3), 7,49-7,52 (m, 2), 7,79 (d, 2, J = 7,79), 11,33 (br s, 1). MS m/z: 345 (M+1), 343 (M-1). Anal. berechnet für C19H24N4O: C, 70,34; H, 7,46; N, 17,27. Gefunden: C, 70,14; H, 7,35; N, 17,13.
  • Beispiel 76
    Figure 01520002
    (a) 2-Methyl-4,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin.
  • Zu einem Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit einem Zugabetrichter, Kondensator, innerem Temperaturfühler und mechanischem Rührer, wurde Trifluoressigsäure (Aldrich Chemical Company) (120 ml, 710 mmol) und gepulvertes 2-Methyl-4,6-dihydroxypyrimidin (Aldrich Chemical Company) (20 g, 160 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde unter einer N2-Atmosphäre für 15 Minuten gerührt, damit eine vollständige Auflösung der Feststoffe stattfinden konnte. Salpetersäure (9,7 ml, 210 mmol, 90%-ige wäßrige Lösung) wurde über 25 Minuten zugegeben, während die Innentemperatur zwischen 13-21 °C durch Kühlen des Reaktionskolbens in einem Eisbad gehalten wurde. Das Rühren wurde für 12 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit H2O gewaschen. Eine Umkristallisation aus H2O gefolgt vom Trocknen im Vakuumofen lieferte 20 g (68%) der Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 3,9 (s, 3). 13C-NMR (DMSO-d6; 100,6 MHz): δ 17,94, 118,0, 155,7, 161,7. MS m/z: 170 (M-1).
  • Figure 01530001
    (b) 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin.
  • Zu einem Rundkolben, ausgerüstet mit einer Dean-Stark-Falle, Rückflußkondensator, Druckausgleichzugabetrichter, magnetischem Rührer, Heizmantel und innerem Temperaturfühler, wurde 2-Methyl-4,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(a)) (2,0 g, 11 mmol) und Toluol (16 ml) zugegeben. Die Dean-Stark-Falle wurde mit Toluol (12 ml) gefüllt. Für 3 h wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluß erwärmt, während welcher Zeit Wasser in der Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Wasser wurde aus dem Reaktionsgefäß entfernt, und nach 20 Minuten wurde Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,8 ml, 16 mmol) in die Reaktionsmischung durch den Rückflußkondensator gegossen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß wiederum erwärmt, und POCl3 (Aldrich Chemical Company) (7 ml, 74 mmol) wurde durch den Zugabetrichter mit einer solchen Rate zugegeben, um die Innentemperatur unter 113°C (8 Minuten) zu halten. Heftige Gasbildung wurde während der Zugabe von POCl3 beobachtet. Folgend dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung für zusätzliche 3 h unter Rückfluß erwärmt. Die Wärme wurde dann vom Kolben entfernt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis-Wasser (100 ml) gegossen, in einem Scheidetrichter geschüttelt und durch ein Celitepolster filtriert. Die organische Schicht wurde aus dem Filtrat gesammelt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ether extrahiert. Alle organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Heptan wurde zum Rückstand zugegeben, die Inhalte wurden durch ein Celitepolster filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (1,1 g, 49%) als braune stabartige Kristalle in ausreichender Reinheit für die nächste Stufe zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,5 (s, 3). 13C-NMR (DMSO-d6; 100,6 MHz): δ 27,04, 127,0, 153,6, 170,8.
  • Figure 01540001
    (c) 2-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophen-hydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)thiophen (frisch hergestellt vor der Verwendung) (2,39 g, 13,4 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,76 g, 13,4 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,3 ml, 13,4 mmol), Piperidin (2,1 ml, 21,4 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (40 ml einer 2 M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 540 mg (14%) der freien Base als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (s, 6), 2,41 (s, 3), 3,30 (s, 2), 3,71 (br s, 2), 6,49 (br s, 1), 7,14 (br s, 1), 7,62 (br s, 1), 11,09 (s, 1). MS m/z: 299 (M+1). Zu einer Lösung von 2-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophen (0,54 mg, 1,81 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1N etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (1,80 ml, 1,80 mmol) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 550 mg (92%) der Titelverbindung als einen hellbraun gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (s, 6), 2,56 (s, 3), 4,04 (br s, 4), 6,70 (s, 1), 7,26 (t, 1, J = 4,2), 7,80 (d, 1, J = 5,0), 7,89 (d, 1, J = 3,0), 12,15 (s, 1), 14,44 (s, 1). MS m/z: 299 (M+1). Anal. berechnet für C15H18N4S·HCl: C, 57,39; H, 5,72; N, 16,73; Cl, 10,59. Gefunden C, 57,25; H, 5,75; N, 16,60; Cl, 10,73.
  • Figure 01550001
    Beispiel 77 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von 2-(1-pyrrolidinylvinyl)-2-pyridin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,20 g, 12,6 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,61 g, 12,6 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,2 ml, 12,6 mmol), Piperidin (2,0 ml, 20,2 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (38 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromtographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 650 mg (18%) der freien Base als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,66 (s, 6), 2,42 (s, 3), 3,74 (s, 4), 7,01 (br s, 1), 7,37 (br s, 1), 7,90 (br s, 1), 8,08 (d, 1, J = 7,9), 8,67 (br s, 1), 11,18 (s, 1). MS m/z: 294 (M+1). Zu einer Lösung von 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,65 g, 2,22 mmol) in EtOAc (30 ml) wurde 1 N etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (2,20 ml, 2,22 mmol) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 621 mg (85%) der Titelverbindung als einen braungefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (s, 6), 2,58 (s, 3), 4,06 (br s, 4), 7,16 (s, 1), 7,51 (dd, 1, J = 7,4, 7,4), 8,01 (dt, 1, J = 1,4, 7,6), 8,24 (d, 1, J = 7,9), 8,76 (d, 1, J = 4,4), 12,19 (s, 1), 14,36 (s, 1). MS m/z: 294 (M+1). Anal. berechnet für C17H19N5·1,2HCl·0,4H2O: C, 59,18; H, 6,14; N, 20,30; Cl, 12,53. Gefunden C, 59,23; H, 6,14; N, 20,03; Cl, 12,56.
  • Beispiel 78
    Figure 01560001
    2-(4-Piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophen-hydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)thiophen (frisch vor der Verwendung hergestellt) (1,80 g, 10,1 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (1,95 g, 10,1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,8 ml, 10,1 mmol), Piperidin (2,0 ml, 20,3 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (30 ml einer 2M-Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 97:3 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 460 mg (16%) der freien Base als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (s, 6), 3,83 (s, 4), 6,69 (br s, 1), 7,25 (t, 1, J = 3,9), 7,69 (br s, 1), 7,75 (br s, 1), 8,30 (s, 1), 11,34 (s, 1). MS m/z: 285 (M+1). Zu einer Lösung von 2-(4-Piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophen (0,46 g, 1,63 mmol) in 10:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1N etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (1,63 ml, 163 mmol) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 462 mg (88%) der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (s, 6), 4,05 (br s, 4), 6,77 (s, 1), 7,26 (t, 1, J = 4,6), 7,80 (d, 1, J = 5,0), 7,89 (d, 1, J = 3,6), 8,59 (s, 1), 12,45 (s, 1), 14,42 (s, 1). MS m/z: 285 (M+1 für freie Base). Anal. berechnet für C15H16N4S·HCl: C, 56,15; H, 5,34; N, 17,46; Cl, 11,05. Gefunden C, 55,86; H, 5,32; N, 17,27; Cl, 11,29.
  • Figure 01570001
    Beispiel 79 4-Piperidyl-6-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)-2-pyridin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,30 g, 13,2 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (2,55 g, 13,2 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,3 ml, 13,2 mmol), Piperidin (2,1 ml, 21,1 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (40 ml einer 2 M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 340 mg (9%) der freien Base als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,66 (s, 6), 3,76 (s, 4), 7,13 (br s, 1), 7,41 (t, 1, J = 4,8), 7,92 (t, 1, J = 7,4), 8,10 (d, 1, J = 8,0), 8,26 (br s, 1), 8,70 (br s, 1), 11,24 (s, 1). MS m/z: 280 (M+1). Zu einer Lösung von 4-Piperidyl-6-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,34 g, 1,21 mmol) in 15:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1 N etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (1,20 ml, 1,21 mmol) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 300 mg (79%) der Titelverbindung als ein hellbraun gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: 279-280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (s, 6), 4,0 (br s, 4), 7,24 (s, 1), 7,52 (dd, 1, J = 7,4, 7,5), 8,01 (dt, 1, J = 1,3, 7,7), 8,24 (d, 1, J = 8,0), 8,64 (s, 1), 8,77 (d, 1, J = 4,4), 12,21 (s, 1), 14,51 (s, 1). MS m/z: 280 (M+1). Anal. berechnet für C16H17N5·1,2HCl·0,7H2O; C, 56,91; H, 5,88; N, 20,75; Cl, 13,01. Gefunden C, 56,91; H, 5,83; N, 20,54; Cl, 12,92.
  • Figure 01580001
    Beispiel 80 (a) 5-Cyclohexyl-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin.
  • Zu einer Slurry von 5-Amino-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidinhydrochlorid (Beispiel 12(a)) (1,36 g, 7,77 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,3 ml, 16,3 mmol) zugegeben. Die Slurry wurde bei 25°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 2-3 Minuten gerührt, nach welcher Zeit alle Materialien in Lösung gegangen waren. Zu dieser klaren Lösung wurde Cyclohexancarbonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (1,4 ml, 10,1 mmol) und DMAP (Aldrich Chemical Company) (100 mg, katalytisch) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 1,54 g (80%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu: ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,19-1,46 (m, 5), 1,66-1,84 (m, 5), 2,04 (s, 3), 2,30 (s, 3), 2,39 (br s, 1), 5,80 (s, 1), 8,95 (s, 1). MS m/z: 250 (M+1).
  • Figure 01590001
    (b) 6-Cyclohexyl-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Das in Beispiel 1(d) (Verfahren B) beschriebene Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von 5-Cyclohexyl-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin (Beispiel 80(a)) (1,00 g, 4,02 mmol) und Na (Aldrich Chemical Company) (0,37 g, 16,1 mmol). Folgend der in Beispiel 1(d) beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 98:2 CH2Cl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 355 mg (38%) der Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,22-1,44 (m, 5), 1,67 (1, d, J = 12,0), 1,76 (d, 2, J = 12,5), 1,93 (d, 2, J = 11,3), 2,26 (s, 3), 2,60 (tt, 1, J = 3,5, 11,3), 5,98 (d, 1, J = 2,1), 11,60 (s, 1). MS m/z: 232 (M+1).
  • Figure 01590002
    (c) 4-Chlor-6-cyclohexyl-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Das für Beispiel 45(c)) beschriebene Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von 6-Cyclohexyl-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 80(b)) (0,33 g, 1,45 mmol) und POCl3 (Aldrich Chemical Company) (15 ml). Folgend der in Beispiel 45(c) beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 98:2 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 257 mg (71%) der Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,37-1,70 (m, 5), 1,86 (d, 1, J = 11,8), 1,94 (d, 2, J = 12,5), 2,14 (d, 2, J = 12,1), 2,73 (s, 3), 2,95 (tt, 1, J = 3,5, 11,7), 6,51 (d, 1, J = 1,5), 12,19 (s, 1). MS m/z: 250 (M+1).
  • Figure 01600001
    (d) 6-Cyclohexyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Das für Beispiel 45(d) beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 4-Chlor-6-cyclohexyl-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 80(c)) (0,10 g, 0,40 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (100 ml, 1,00 mmol) und K2CO3 (Aldrich Chemical Company) (0,22 g, 1,60 mmol). Eine Flashchromtographie des Rohprodukts auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel ergab 144 mg (48%) der Titelverbindung als einen beigen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,41 (m, 5), 1,63 (br s, 6), 1,71 (1, d, J = 13,0), 1,80 (d, 2, J = 9,2), 1,98 (d, 2, J = 10,4), 2,37 (s, 3), 2,74 (m, 1), 3,64 (br s, 4), 6,00 (s, 1), 10,62 (s, 1). MS m/z: 299 (M+1). Zu einer Lösung von 6-Cyclohexyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,13 g, 0,46 mmol) in 10:1 EtOAc:MeOH (20 ml:2 ml) wurde 1N HCl in Ether (460 ml, 0,46 mmol) zugegeben. Nach Verrühren für 5 Minuten wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde aus heißem EtOAc umkristallisiert, um 121 mg (79%) der Titelverbindung als einen beigen sandartigen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,43-1,60 (m, 5), 1,79 (br s, 6), 1,92 (m, 3), 2,10 (br d, 2, J = 10,9), 2,65 (s, 3), 3,01 (m, 1), 4,16 (br s, 4), 6,38 (s, 1), 11,90 (s, 1), 14,28 (s, 1). MS m/z: 299 (M+1). Anal. berechnet für C18H26N4·HCl·0,1H2O: C, 64,21; H, 8,14; N, 16,64; Cl, 10,53. Gefunden C, 64,02; H, 8,09; N, 16,55; Cl, 10,87.
  • Beispiel 81
    Figure 01610001
    (a) 5-Adamantanyl-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin.
  • Zu einer Slurry von 5-Amino-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidinhydrochlorid (Beispiel 12(a)) (0,94 g, 5,85 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde NEt3 (Aldrich Chemical Company) (1,7 ml, 12,3 mmol) zugegeben. Die Slurry wurde bei 25°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 2-3 Minuten gerührt, nach welcher Zeit alle Materialien in Lösung gegangen waren. Zu dieser klaren Lösung wurde 1-Adamantancarbonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (1,5 g, 7,6 mmol) und DMAP (Aldrich Chemical Company) (100 mg, katalytisch) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit CH2C12 (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 1,15 g (65%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 Mz): δ 1,73 (br s, 6), 1,92 (s, 6), 2,01 (s, 3), 2,03 (br s, 1), 2,27 (s, 3), 8,43 (s, 1), 12,47 (s, 1).
  • Figure 01610002
    (b) 6-Adamantanyl-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Das in Beispiel 1(d) (Verfahren B) beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 5-Adamantanyl-2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin (Beispiel 81(a)) (0,82 g, 2,70 mmol) und Na (Aldrich Chemical Company) (0,25 g, 10,8 mmol). Folgend der in Beispiel 1(d) beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 97:3 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 120 mg (16%) der Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (s, 6), 1,94 (s, 6), 2,02 (s, 3), 2,27 (s, 3), 5,95 (d, 1, J = 2,1), 11,56 (s, 1), 11,62 (s, 1). MS m/z: 284 (M+1).
  • Figure 01620001
    (c) 6-Adamantanyl-4-chlor-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Das für Beispiel 45(c) beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 6-Adamantanyl-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 81(b))) (0,10 g, 0,35 mmol) und POCl3 (Aldrich Chemical Company) (10 ml). Folgend der in Beispiel 45(c) beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 98:2 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 67 mg (61%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,76 (s, 6), 2,02 (s, 6), 2,08 (s, 3), 2,57 (s, 3), 6,31 (d, 1, J = 1,8), 11,74 (s, 1). MS m/z: 302 (M+1).
  • Figure 01630001
    (d) 6-Adamantanyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das für Beispiel 45(d) beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 6-Adamantanyl-4-chlor-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 81(c)) (65,0 mg, 0,22 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (110 ml, 1,08 mmol) und K2CO3 (Aldrich Chemical Company) (0,12 g, 0,90 mmol). Eine Flashchromatographie des Rohprodukts auf Silicagel mit 98:2 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel ergab 41 mg (53%) der freien Base als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (s, 6), 1,76 (s, 6), 2,00 (s, 6), 2,06 (s, 3), 2,39 (s, 3), 3,62 (s, 4), 6,04 (s, 1), 10,17 (s, 1). MS m/z: 351 (M+1). Zu einer Lösung von 6-Adamantanyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (41,0 mg, 0,12 mmol) in EtOAc (10 ml) wurde 1N HCl in Ether (120 ml, 0,12 mmol) zugegeben. Nach Verrühren für 5 Minuten wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 34 mg (74%) der Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,49 (br s, 6), 1,60 (s, 6), 1,85 (s, 6), 1,90 (s, 3), 2,32 (s, 3), 3,80 (s, 4), 6,06 (s, 1), 10,83 (s, 1), 13,87 (s, 1). MS m/z: 351 (M+1). Anal. berechnet für C22H30N4·HCl·1.0H2O: C, 65,24; H, 8,21; N, 13,84; Cl, 8,75. Gefunden C, 65,06; H, 7,76; N, 13,69; Cl, 8,82.
  • Figure 01630002
    Beispiel 82 2-(4-Piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)furanhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)furan (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,13 g, 13,1 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (2,51 g, 13,1 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,2 ml, 13,1 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (2,1 ml, 21,0 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (49 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 162 mg (5%) der freien Base als einen hellbraun gefärbten, sandartigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6;K 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 3,72 (br s, 4), 6,67 (br s, 2), 7,12 (s, 1), 7,83 (s, 1), 8,23 (s, 1), 11,27 (s, 1). MS m/z: 269 (M+1). Zu einer Lösung von 2-(4-Piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)furan (0,54 g, 1,81 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1M etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,80 ml, 1,80 mmol) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 550 mg (92%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (s, 6), 4,04 (br s, 4), 6,75 (dd, 1, J = 3,1, 3,3), 6,83 (s, 1), 7,39 (s, 1), 7,96 (s, 1), 8,60 (s, 1), 12,27 (s, 1), 14,32 (s, 1). MS m/z: 269 (M+1). Anal. berechnet für C15H16N4O·HCl: C, 59,11; H, 5,62; N, 18,38; Cl, 11,63. Gefunden C, 58,84; H, 5,72; N, 18,16; Cl, 11,54.
  • Beispiel 83
    Figure 01640001
    2-Methyl-4-piperidyl-6-pyrazin-2-ylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wird eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)pyrazin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,15 g, 12,3 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,50 g, 12,3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,1 ml, 12,3 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (1,9 ml, 19,7 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (37 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 116 mg (4%) der freien Base als einen braungefärbten Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,66 (br s, 6), 2,44 (s, 3), 3,30 (s, 2, unter H2O), 3,77 (br s, 2), 6,80-7,15 (m, 1), 8,91 (br s, 2), 9,33 (s, 1), 11,42 (s, 1). MS m/z: 295 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 2-Methyl-4-piperidyl-6-pyrazin-2-ylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,12 g, 0,39 mmol) in 10:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1N etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (0,40 ml, 0,39 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, wenn sich die Mischung abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O (3 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 68 mg (53%) der Titelverbindung als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 280-283,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (s, 6), 2,59 (s, 3), 4,08 (br s, 4), 7,29 (s, 1), 8,74 (d, 1, J = 2,4), 8,82 (br s, 1), 9,49 (s, 1), 12,41 (s, 1), 14,41 (s, 1). MS m/z: 295 (M+1 für freie Base). Anal. berechnet für C16H16N6·HCl·1,4H2O: C, 54,07; H, 5,64; N, 23,65; Cl, 10,19. Gefunden C, 54,32; H, 5,69; N, 23,26; Cl, 10,18.
  • Beispiel 84
    Figure 01650001
    4-Piperidyl-6-pyrazin-2-ylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)pyrazin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,39 g, 13,7 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (2,60 g, 13,7 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,4 ml, 13,7 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (2,2 ml, 21,9 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical, Company) (2,0 ml) und SnCl2 (41 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 143 mg (4%) der freien Base als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,67 (br s, 6), 3,77 (s, 4), 7,28 (s, 1), 8,28 (s, 1), 8,63 (s, 1), 8,74 (s, 1), 9,36 (s, 1), 11,48 (s, 1). MS m/z: 281 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 4-Piperidyl-6-pyrazin-2-ylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,14 g, 0,51 mmol) in 10:1 EtOAc:MeOH (40 ml) wurde 1M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (0,51 ml, 0,51 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, wenn sich die Mischung abkühlte, der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Et2O (3 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 128 mg (80%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,73 (s, 6), 4,10 (s, 4), 7,37 (s, 1), 8,66 (s, 1), 8,75 (d, 1, J = 2,5), 8,83 (t, 1, J = 1,5), 9,49 (d, 1, J = 1,2), 12,53 (s, 1), 14,56 (s, 1). MS m/z: 281 (M+1). Anal. berechnet für C15H16N6·0,25H2O: C, 56,00; H, 5,49; N, 26,13; Cl, 11,10. Gefunden C, 56,00; H, 5,49; N, 26,11; Cl, 11,09.
  • Beispiel 85
    Figure 01660001
    2-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]furan-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)benzo[b]furan (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,21 g, 10,4 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,10 g, 10,4 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,8 ml, 10,4 mmol), Piperidin (Aldrich Cheimical Company) (1,6 ml, 16,6 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (31 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 560 mg (16%) der freien Base als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,67 (s, 6), 2,44 (s, 3), 3,30 (s, 2, unter H2O), 3,74 (s, 2), 6,83 (m, 1), 7,28 (br s, 3), 8,77 (br s, 2), 11,36 (s, 1). MS m/z: 333 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 2-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]furan (Beispiel 85(a)) (0,56 g, 1,69 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (1,70 ml, 1,69 mmol) zugegeben. Beim Abkühlen fand eine Kristallisation statt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Dieses Material wurde mit Et2O (2 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 588 mg (95%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,73 (s, 6), 2,58 (s, 3), 4,08 (s, 4), 7,00 (s, 1), 7,35 (t, 1, J = 7,5), 7,44 (t, 1, J = 8,0), 7,71 (d, 1, J = 8,2), 7,79 (d, 1, J = 7,7), 7,88 (s, 1), 12,48 (s, 1), 14,40 (s, 1). MS m/z: 333 (M+1). Anal. berechnet für C20H20N4O·HCl·H2O: C, 62,25; H, 5,71; N, 14,52; Cl, 9,19. Gefunden C, 62,22; H, 5,94; N, 14,54; Cl, 9,22.
  • Beispiel 86
    Figure 01670001
    2-(4-Piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]furan-hydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)benzo[b]furan (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,29 g, 10,7 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (2,10 g, 10,7 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,9 ml, 10,7 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (1,7 ml, 17,1 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (32 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 612 mg (18%) der freien Base als einen hellbraun gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,68 (s, 6), 3,77 (s, 4), 6,94 (s, 1), 7,32 (d, 2, J = 18,9), 7,68 (t, 3, J = 26,3), 8,28 (s, 1), 11,54 (s, 1). MS m/z: 319 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 2-(4-Piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]furan (0,61 g, 1,92 mmol) in 3:1 EtOAc:MeOH (50 ml) wurde 1M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (1,90 ml, 1,92 mmol) zugegeben. Beim Abkühlen fand eine Kristallisation statt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Dieses Material wurde mit Et2O (2 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 612 mg (90%) der Titelverbindung als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 278,5-281°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,74 (s, 6), 4,10 (s, 4), 7,09 (s, 1), 7,36 (t, 1, J = 7,5), 7,45 (t, 1, J = 7,9), 7,72 (d, 1, J = 8,3), 7,80 (d, 1, J = 7,7), 7,93 (s, 1), 8,64 (s, 1), 12,76 (s, 1), 14,66 (s, 1). MS m/z: 319 (M+1). Anal. berechnet für C19H18N4O·HCl·0,5H2O: C, 62,80; H, 5,41; N, 15,42; Cl, 9,76. Gefunden C, 62,89; H, 5,46; N, 15,36; Cl, 9,89.
  • Beispiel 87
    Figure 01680001
    6,7-Diphenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1,2-Diphenylvinyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (1,85 g, 7,43 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (1,40 g, 7,43 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,3 ml, 7,43 mmol), Piperidin (1,2 ml, 11,9 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (22 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 258 mg (10%) der freien Base als einen braun gefärbten, sandartigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,66 (br s, 6), 3,75 (br s, 4), 7,19 (t, 1, J = 7,3), 7,29 (t, 2, J = 7,7), 7,42-7,47 (m, 7), 8,30 (s, 1), 11,38 (s, 1). MS m/z: 355 (M+1). Zu einer Lösung von 6,7-Diphenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,26 g, 0,73 mmol) in 4:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (730 ml, 0,73 mmol) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 258 mg (91%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu erhalten. Schmp.: 266-268,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,73 (br s, 6), 4,09 (br s, 4), 7,29 (d, 2, J = 6,7), 7,37-7,44 (m, 8), 8,50 (s, 1), 12,42 (s, 1), 14,15 (s, 1). MS m/z: 355 (M+1). Anal. berechnet für C23H22N4·HCl·0,25H2O: C, 69,92; H, 5,99; N, 14,18; Cl, 8,97. Gefunden C, 69,92; H, 6,01; N, 13,86; Cl, 9,37.
  • Beispiel 88
    Figure 01690001
    2-Methyl-6,7-diphenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1,2-Diphenylvinyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (1,83 g, 7,35 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,50 g, 7,35 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,3 ml, 7,35 mmol), Piperidin (1,2 ml, 11,8 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company (22 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 110 mg (4%) der freien Base als einen schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,42 (s, 3), 3,72 (br s, 4), 7,19 (m, 1), 7,28 (m, 2), 7,39-7,44 (m, 7), 11,20 (s, 1). MS m/z: 369 (M+1). Zu einer Lösung von 2-Methyl-6,7-diphenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (148 g, 0,40 mmol) in 1:1 EtOAc:MeOH (50 ml) wurde 1 M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (400 ml, 0,40 mmol) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und dann unter Vakuum getrocknet, um 380 mg (51%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 169-171°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (br s, 6), 2,56 (s, 3), 4,06 (br s, 4), 7,29 (dd, 2, J = 1,7, 6,0), 7,37-7,45 (m, 8), 12,26 (s, 1), 13,40 (s, 1). MS m/z: 369 (M+1). Anal. berechnet für C24H24N4·HCl·H2O: C, 68,25; H, 6,40; N, 13,27; Cl, 8,29. Gefunden C, 68,33; H, 6,41; N, 13,15; Cl, 8,50.
  • Beispiel 89
    Figure 01700001
    7-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1-Phenylbut-1-enyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,10 g, 11,3 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (2,18 g, 11,3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 11,3 mmol), Piperidin (1,8 ml, 18,1 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (34 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel auf 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 407 mg (12%) des Produkts als schwachgelb gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,30 (s, 3), 3,72 (br s, 4), 7,44 (t, 1, J = 7,3), 7,53 (t, 2, J = 7,53), 7,66 (d, 2, J = 7,3), 8,29 (s, 1), 10,95 (s, 1). MS m/z: 293 (M+1). Zu einer Lösung von 7-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,22 g, 0,76 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (760 ml, 0,73 mmol) zugegeben. Der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 224 mg (90%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 281-282,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,32 (s, 3), 4,04 (br s, 4), 7,52-7,61 (m, 3), 7,68 (d, 2, J = 7,1), 8,56 (s, 1), 12,05 (s, 1), 14,67 (s, 1). MS m/z: 293 (M+1). Anal. berechnet für C24H24N4·HCl: C, 65,74; H, 6,44; N, 17,04; Cl, 10,78. Gefunden C, 65,64; H, 6,51; N, 17,04; Cl, 10,71.
  • Figure 01710001
    Beispiel 90 2,7-Dimethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1-Phenylbut-1-enyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,13 g, 11,5 mmol), 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (Aldrich Chemical Company) (2,30 g, 11,5 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 11,5 mmol), Piperidin (1,8 ml, 18,4 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (35 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 304 mg (9%) der freien Base als einen beige gefärbten flockigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6); 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,27 (s, 3), 2,44 (s, 3), 3,71 (br s, 4), 7,43 (t, 1, J = 7,3), 7,52 (t, 2, J = 7,6), 7,65 (d, 2, J = 7,4), 10,79 (s, 1), MS m/z: 307 (M+1). Zu einer Lösung von 2,7-Dimethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,22 g, 0,76 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (760 ml, 0,73 mmol) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 224 mg (90%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,69 (br s, 6), 2,35 (s, 3), 2,64 (s, 3), 4,03 (br s, 4), 7,52-7,60 (m, 3), 7,65-7,68 (m, 2), 11,94 (s, 1), 14,16 (s, 1). MS m/z: 307 (M+1). Anal. berechnet für C24H24N4·1,1HCl·H2O; C, 62,74; H, 6,95; N, 15,41; Cl, 10,50. Gefunden C, 63,09; H, 7,00; N, 15,39; Cl, 10,54.
  • Beispiel 91
    Figure 01720001
    (a) 6-Phenyl-2-(trifluormethyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Die Mischung aus Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (2,3 g, 10 mmol) und Trifluormethylacetamidin (Aldrich Chemical Company) (1,457 g, 13 mmol) in 20 ml o-Xylol wurde unter Rückfluß für 15 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben, und Toluol wurde zugegeben. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 1,847 g (66%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 7,06 (s, 1), 7,38-7,49 (m, 3), 7,98 (d, 2, J = 7,39), 12,74 (br s, 1); MS m/z: 280 (M+1), 278 (M-1).
  • Figure 01730001
    (b) 4-Chlor-6-phenyl-2-(trifluormethyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 6-Phenyl-2-(trifluormethyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 91(a)) (1,847 g, 6,62 mmol) und Phosphoryloxychlorid (Aldrich Chemical Company) (15 ml, 166 mmol) wurde bei 120°C für 36 h erwärmt. POCl3 wurde unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurde Eis-Wasser gefolgt von Ammoniakwasser auf pH 8 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 1,249 g (63%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 7,13 (s, 1), 7,51-7,58 (m, 3), 7,79 (d, 2, J = 7,48), 9,15 (br s, 1). MS m/z: 298, 300 (m+1); 296, 298 (M-1).
  • Figure 01730002
    (c) 6-Phenyl-4-piperidyl-2-(trifluormethyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Zu einem 25 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-6-phenyl-2-(trifluormethyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 91(b)) (0,4 g, 1,34 mmol) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,66 ml, 6,72 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Kaliumcarbonat (1,85 g, 13,4 mmol) in 8 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 15 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der sich bildende Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Das Material wurde dann durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:4 EtOAc:Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,361 g (78%) eines leicht rosa farbenen Feststoffes zu ergeben. Dieses Material (355 mg, 1,03 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst, und etherische Salzsäure (1N, 1,1 ml, 1,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen Schaum zu ergeben, der aus MeOH/H2O umkristallisiert wurde, um 104 mg der Titelverbindung als leicht rosafarbene Kristalle zu ergeben. Schmp.: 235,1-237,5°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,68 (m, 6), 3,84-3,85 (m, 4), 7,02 (s, 1), 7,44-7,55 (m, 3), 7,93 (d, 2, J = 7,68), 11,53 (br s, 1). MS m/z: 347 (M+1), 345 (M-1). Anal. berechnet für C18H18ClF3N4·H2O: C, 53,94; H, 5,03; N, 13,98; Cl, 8,84. Gefunden: C, 54,03; H, 5,02; N, 13,83, Cl, 8,98.
  • Figure 01740001
    Beispiel 92 (a) Ethyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)pyrrol-2-carboxylat.
  • Natriumethoxid wurde frisch aus Na (2,09 g, 91 mmol) und EtOH (25 ml) hergestellt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 3-Chlor-3-(4-chlorphenyl)acrylnitril (Maybridge Chemical Company) (6,00 g, 30,3 mmol) und Aminodiethylmalonathydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (6,41 g, 30,3 mmol) in EtOH (55 ml) durch einen Tropftrichter zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 21 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 4,266 g eines dunkelroten Feststoffs zu ergeben. Er wurde in der folgenden Stufe ohne Reinigung verwendet.
  • Figure 01750001
    (b) 6-(4-Chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Trockenes HCl-Gas wurde durch eine Lösung von Ethyl-3-amino-5-(4-chlorphenyl)pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 92(a)) (3,78 g) in 90 ml Acetonitril bei Raumtemperatur für 1,5 h durchgeperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen braunen Rückstand zu ergeben, der in 50 ml EtOH und 25 ml einer 6%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 6 h erwärmt. Der so gebildete Niederschlag wurde filtriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,657 g der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde konzentriert und der resultierende viskose Feststoff abgetrennt. Toluol wurde zugegeben und die Lösung in vacuo verdampft. CH2Cl2 wurde zugegeben zum Rückstand. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,693 g (Gesamtausbeute 19%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H- NMR (DMSO-d6; 500 MHz) δ 2,31 (s, 3), 6,79 (s, 1), 7,49 (d, 2, J = 8,42), 7,95 (d, 2, J = 8,58), 11,79 (br s, 1), 12,32 (br s, 1).
  • Figure 01760001
    (c) 4-Chlor-6-(4-chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 6-(4-Chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 92(b)) (1,35 g, 5,2 mmol) und Phosphoroxychlorid (Aldrich Chemical Company) (12 ml, 130 mmol) wurde bei 120°C für 24 h erwärmt. Das überschüssige POCl3 wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen dunkelbraunen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakwasser auf pH 8 neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,654 g (45%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,78 (s, 3), 6,90 (s, 1), 7,49 (d, 2, J = 7,5), 7,69 (d, 2, J = 7,22), 8,91 (br s, 1); MS m/z: 278, 280 (M+1); 276, 278 (M-1).
  • Figure 01760002
    (d) 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einem 25 ml Rundkolben wurden 4-Chlor-6-(4-chlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 92(c)) (0,3 g, 1,08 mmol) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,53 ml, 5,4 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (1,49 g, 10,8 mmol) in 10 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 4 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,355 g eines braunen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material (346 mg, 1,06 mmol) wurde in einer minimalen Menge CHCl3 gelöst, etherische Salzsäure (1N, 1,1 ml, 1,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo verdampft, um einen Schaum zu ergeben, der aus MeOH/H2O umkristallisiert wurde, um 138 mg der Titelverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben. Schmp.: 253,8-255,2 (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,70-1,71 (m, 6), 2,57 (s, 3), 4,06-4,07 (m, 4), 6,94 (s, 1), 7,63 (d, 2, J = 8,60), 8,01 (d, 2, J = 8,6), 12,0 (br s, 1), 14,3 (br s, 1); MS m/z: 327, 329 (M+1), 325, 327 (M-1). Berechnet für C18H20Cl2N4·H2O: C, 56,70; H, 5,82; N, 14,69; Cl, 18,60. Gefunden: C, 56,45; H, 5,79; N, 14,60, Cl, 18,42.
  • Figure 01770001
    Beispiel 93 (6-Phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)propylaminhydrochlorid.
  • Zu einer Lösung aus 6-Phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-ylamin (Beispiel 66(e)) (100 mg, 0,34 mmol) in MeOH (3,5 ml) in einem 25 ml Rundkolben wurden Propionaldehyd (0,074 ml, 1,02 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (Aldrich Chemical Company) (43 mg, 0,68 mmol) zugegeben. Der pH-Wert der Reaktion wurde auf 6 durch die Zugabe von methanolischer Salzsäure eingestellt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 40 h erwärmt. Der pH-Wert wurde auf 4 durch Zugabe von 10%-iger HCl abgesenkt, und die Reaktion wurde für 1 h gerührt. Der pH wurde auf 10 durch Zugabe von gesättigter Na2CO3 angehoben. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit CHCl2 dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert, um ein oranges Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde durch präparative TLC unter Verwendung von 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 32 mg (28%) eines leicht gelben Feststoffes zu ergeben. Das obige Material wurde in CHCl3 (2 ml) gelöst. Etherische Salzsäure (1N, 0,25 ml, 0,25 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 33 mg der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 0,93 (t, 3, J = 7,22), 1,58-1,62 (m, 2), 1,68 (m, 6), 3,25 (m, 2), 3,96 (m, 4), 6,66 (s, 1), 7,45-7,54 (m, 3), 7,68 (br s, 1), 7,86 (d, 2, J = 7,32), 11,54 (br s, 1), 12,23 (br s, 1). MS m/z: 336 (M+1), 334 (M-1). Anal. berechnet für C20H25N5·HCl·0,5H2O: C, 63,06; H, 7,14; N, 18,39. Gefunden: C, 63,06; H, 6,93; N, 18,29.
  • Beispiel 94
    Figure 01780001
    Phenyl-N-(6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)formamid-hydrochloridhydrat.
  • Zu einer Mischung von 6-Phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-ylamin (Beispiel 66(e)) (100 ml, 0,34 mmol) in Pyridin (7 ml) in einem 25 ml Rundkolben wurde Benzoesäureanhydrid (81 mg, 0,36 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde unter. Rückfluß für 15 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und 0,1 M NaOH (10 ml) zum Rückstand zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 156 mg eines orangen Feststoffs zu ergeben. Das obige Material wurde in CHCl3 (10 ml) gelöst. Etherische Salzsäure (1N, 0,35 ml, 0,35 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen Schaum zu ergeben der aus MeOH/H2O umkristallisiert wurde, um 30 mg der Titelverbindung als orange Kristalle zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6); 500 MHz): δ 1,74 (m, 6), 4,09 (m, 4), 7,07 (s, 1), 7,50-7,74 (m, 6), 7,89 (d, 2, J = 7,63), 8,08 (d, 2, J = 7,67), 11,85 (br s, 1), 11,94 (br s, 1), 13,61 (br s, 1). MS m/z: 398 (M+1), 396 (M-1). Anal. berechnet für C24H24ClN4O·2,2H2O: C, 60,88; H, 6,04; N, 14,80; Cl, 7,49. Gefunden: C, 60,88; H, 5,77; N, 14,63, Cl, 7,38.
  • Figure 01790001
    Beispiel 95 (a) 3-(4-Chlorphenyl)-3-(cyanomethoxy)-prop-2-ennitril.
  • Glykolonitril (Aldrich Chemical Company) (5,0 g, 43,8 mmol, 55 Gew.-% in H2O) wurde in THF (20 ml) gelöst und MgSO4 zugegeben. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt und in einen 250 ml Rundkolben filtriert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und NaH (Aldrich Chemical Company) (1,75 g, 43,8 mmol, 60%) wurde in Portionen über 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde die Mischung für weitere 30 Minuten bei 0°C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Chlorphenyl-acrylnitril (4,34 g, 21,9 mmol, Maybridge) in THF (10 ml) wurde tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis (100 g) gegossen und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um ein rohes Öl zu ergeben. Eine Flashchromatographie auf Silicagel (100% Hexane bis 20 EtOAc/Hexane) ergab 750 mg (15,7%) eines gelben Feststoffs. Schmp.: 87-88°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5,06 (s, 2), 5,23 (s, 2), 7,44-7,50 (m, 4).
  • Figure 01800001
    (b) 3-Amino-5-(4-chlorphenyl)-furan-2-carbonitril.
  • Das Dinitril (Beispiel 95(a)) (500 mg, 2,29 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und auf -78°C unter Rühren unter Stickstoff gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von NaOCH3 (Aldrich Chemical Company) (0,53 ml, 2,30 mmol, 25 Gew.-%) tropfenweise über 2 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde bei -78°C für 1 h gerührt, konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf Eis (50 g) gegossen und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um eines rohes Öl zu ergeben. Eine Flashchromatographie auf Silicagel (33% EtOAc/Hexane) ergab 444 mg (89%) eines gelben Feststoffes. Schmp.: 147-148°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,91 (s, 2), 6,34 (s, 1), 7,38 (d, 2, J = 8,5), 7,58 (d, 2, J = 8,5). Das in 10%-iger Ausbeute isolierte Nebenprodukt resultierte aus der Hydrolyse des Nitrils, um den Methylester zu ergeben.
  • Figure 01810001
    (c) 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidinylfurano-[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • N,N-Dimethylacetamid (Aldrich Chemical Company) (88 μl, 0,95 mmol) wurde tropfenweise zu POCl3 (Aldrich Chemical Company) (10 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 1 h gerührt. Zu dieser Lösung wurde das Aminonitrilfuran (Beispiel 95(b)) (200 mg, 0,915 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß für 16 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen Rückstand zu belassen. Der Rückstand wurde in Piperidin (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Rückfluß für 16 h erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in EtOAc (150 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3 (3 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck verdampft, um ein Öl zu ergeben. Eine Chromatographie auf Silicagel (50% EtOAc/Hexane) ergab 193 mg (64%) eines gelben Feststoffs. Das Furanylpyrimidin (150 mg, 0,457 mmol) wurde in EtOAc (10 ml) gelöst und schnell gerührt, wenn etherische Salzsäure (0,46 ml, 0,46 mmol, 1,0 M) tropfenweise zugegeben wurde. Die Mischung wurde sofort trüb. Nach einer Stunde wurde das Produkt filtriert und in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet, um 160 mg (97% Ausbeute) zu ergeben. Schmp.: >288°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,75 (br s, 6), 2,59 (s, 3), 4,16 (br s, 4), 7,67 (br d, 3, J = 6,4), 8,11 (br d, 2, J = 7,1). MS m/z 328 (M+1). Anal. berechnet für C18H18ClN3O·HCl·0,75H2O: C, 57,24; H, 5,47; N, 11,13; Cl, 18,77. Gefunden: C, 57,24; H, 5,41; N, 11,16; Cl, 18,65.
  • Figure 01810002
    Beispiel 96 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-piperidinylfurano[3,2-d]pyrimidin.
  • N,N-Dimethylpropionamid (0,15 ml, 1,35 mmol) wurde tropfenweise zu POCl3 (10 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für eine Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wurde das Aminonitrilfuran (Beispiel 95(b)) (275 mg, 1,26 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde für 16 h unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, um einen Rückstand zu belassen. Der Rückstand wurde in Piperidin (10 ml) gelöst und die Mischung unter Rückfluß für 16 h erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in EtOAc (150 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3 (3 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft, um ein Öl zu ergeben. Eine Chromatographie auf Silicagel (25% EtOAc/Hexane) ergab 200 mg (47%) eines gelben Feststoffs. Das Furanylpyrimidin (150 mg, 0,432 mmol) wurde in EtOAc (10 ml) gelöst und schnell gerührt, als etherische Salzsäure (0,44 ml, 0,44 mmol, 1,0 M) tropfenweise zugegeben wurde, und die Mischung wurde sofort trüb. Nach einer Stunde wurde das Produkt abfiltriert und in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet, um 160 mg (96% Ausbeute) zu ergeben. Schmp.: >288°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,31 (t, 3, J = 7,52), 1,75 (6), 2,88, (q, J = 7,5), 4,17 (s, 4), 7,52 (s, 1), 7,66 (d, 2, J = 8,8), 8,11 (d, 2, J = 8,5). MS m/z 342 (M+1). Anal. berechnet für C19H21Cl2N3O: C, 60,32; H, 5,60; N, 11,11; Cl, 18,74. Gefunden: C, 60,04; H, 5,63; N, 11,00; Cl, 18,61.
  • Beispiel 97
    Figure 01830001
    6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1-(tert-Butyl)vinylpyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (1,20 g, 7,73 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,60 g, 7,73 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,3 ml, 7,73 (mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (1,2 ml, 12,4 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (23 ml einer 2M Lösung in DMF). Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 448 mg (21%) der freien Base als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,36 (s, 9), 1,63 (br s, 6), 2,38 (s, 3), 3,60 (br s, 4), 6,05 (d, 1, J = 1,6), 10,20 (s, 1). MS m/z: 273 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,45 g, 1,65 mmol) in 10:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1N etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company (1,70 ml, 1,65 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, als sich die Mischung abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O (3 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 420 mg (83%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 256-258°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,41 (s, 9), 1,67 (m, 6), 2,54 (s, 3), 3,98 (t, 4, J = 5,2), 6,26 (s, 1), 11,14 (s, 1), 14,32 (s, 2). MS m/z: 273 (M+1). Anal. berechnet für C16H25ClN4·0,25H2O; C, 61,44; H, 8,20; N, 17,91; Cl, 11,33. Gefunden C, 61,41; H, 8,11; N, 17,90; Cl, 11,39.
  • Beispiel 98
    Figure 01840001
    2-Methyl-6-(2-methylcyclopent-1-enyl)-4-piperidyl-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2-Methylcyclopent-1-enyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (2,41 g, 13,6 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,80 g, 13,6 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,4 ml, 13,6 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (2,1 ml, 21,7 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml) und SnCl2 (41 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 552 mg (14%) der freien Base als einen schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,62 (br s, 6), 1,85-1,90 (m, 2), 1,93 (s, 3), 2,39 (s, 3), 2,79 (br s, 2), 3,30 (br s, 2), 3,67 (br s, 4), 6,23 (s, 1), 10,36 (s, 1). MS m/z: 297 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 2-Methyl-6-(2-methylcyclopent-1-enyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,55 g, 1,86 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (1,85 ml, 1,85 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, als sich die Mischung abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (1 × 5 ml), Et2O (3 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 580 mg (94%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 224,5-226°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,69 (br s, 6), 1,89-1,93 (m, 5), 2,50 (s, 3), 2,82 (br s, 2), 3,31 (s, 2), 3,99 (br s, 4), 6,39 (s, 1), 11,49 (s, 1), 14,34 (s, 1). MS m/z: 297 (M+1). Anal. berechnet für C18H24N4·HCl: C, 64,95; H, 7,57; N, 16,83; Cl, 10,65. Gefunden C, 64,72; H, 7,63; N, 16,65; Cl, 10,37.
  • Beispiel 99
    Figure 01850001
    2,5-Dimethyl-3-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophenhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2,5-Dimethyl-3-(1-pyrrolidinylvinyl)thiophen (frisch vor der Verwendung hergestellt) (1,40 g, 6,76 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,40 g, 6,76 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,2 ml, 6,76 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (1,1 ml, 10,8 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml) und SnCl2 (20 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 335 mg (15%) der freien Base als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,40 (s, 3), 2,42 (s, 3), 2,50 (s, 3), 3,70 (br s, 4), 6,36 (s, 1), 7,04 (s, 1), 10,82 (s, 1). MS m/z: 327 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 2,5-Dimethyl-3-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophen (0,35 g, 1,02 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (40 ml) wurde 1 M etherische Salzsäure (Aldrich Chemical Company) (1,00 ml, 1,00 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, als sich die Mischung abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O (2 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 222 mg (60%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 240-241,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,70 (br s, 6), 2,44 (s, 3), 2,50 (s, 3), 2,55 (s, 3), 4,02 (br s, 4), 6,54 (s, 1), 7,06 (s, 1), 11,89 (s, 1), 14,15 (s, 1). MS m/z: 327 (M+1). Anal. berechnet für C18H22N4S·HCl·1,5H2O: C, 55,53; H, 6,68; N, 14,40; Cl, 9,00; S, 8,23. Gefunden C, 55,62; H, 6,66; N, 14,31; Cl, 9,31; S, 8,28.
  • Figure 01860001
    Beispiel 100 2-Methyl-6-(4-phenylphenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(4-Phenylphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch hergestellt vor der Verwendung) (1,35 g, 5,42 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,21 g, 5,42 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (0,9 ml, 5,42 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,9 ml, 8,67 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (16 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 220 mg (11 %) der freien Base als einen beige farbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,67 (br s, 6), 2,43 (s, 3), 3,74 (br s, 4), 6,80 (s, 1), 7,39 (t, 1, J = 7,2), 7,50 (t, 2, J = 7,7), 7,75 (d, 2, J = 7,5), 7,78 (d, 2, J = 7,6), 8,00 (d, 2, J = 8,2), 11,01 (s, 1). MS m/z: 369 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 2-Methyl-6-(4-phenylphenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyridimin (0,22 g, 0,59 mmol) in 10:1 EtOAc:MeOH (40 ml) wurde 1 N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (600 ml, 0,60 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, als die Mischung sich abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 205 mg (86%) der Titelverbindung als einen schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,72 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,07 (br s, 4), 6,96 (s, 1), 7,43 (t, 1, J = 7,2), 7,42 (t, 2, J = 7,7), 7,77 (d, 2, J = 7,9), 7,86 (d, 2, J = 8,1), 8,06 (d, 2, J = 8,1), 12,00 (s, 1), 14,29 (s, 1). MS m/z: 369 (M+1). Analyse berechnet für C24H24N4·HCl·1,0H2O: C, 67,92; H, 6,45; N, 13,21; Cl, 8,35. Gefunden C, 67,92; H, 6,43; N, 13,17; Cl, 8,46.
  • Beispiel 101
    Figure 01870001
    3-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolohydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1-(Phenylsulfonyl)-3-(1-pyrrolidinylvinyl)pyrrol (frisch hergestellt vor Verwendung) (0,97 g, 4,68 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,41 g, 4,68 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (0,8 ml, 4,68 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,7 ml, 7,5 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (14 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 186 mg (9%) der freien Base als einen hellbraun gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br, s, 6), 2,38 (s, 3), 3,68 (br s, 4), 6,60 (s, 1), 6,92, (s, 1), 7,47 (s, 1), 7,68 (t, 2, J = 7,5), 7,77 (t, 1 J = 7,5), 8,00 (d, 2, J = 7,6), 8,09 (br s, 1), 10,74 (s, 1). MS m/z: 422 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 3-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-1-(phenylsulfonyl)pyrrol (0,18 g, 0,43 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (40 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (432 ml, 0,43 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, als sich die Mischung abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O (2 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 166 mg (85%) der Titelverbindung als ein braun gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: 183-185,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,67-1,69 (m, 6), 2,54 (s, 3), 4,02 (s, 4), 6,79 (s, 1), 7,06 (s, 1), 7,56 (t, 1, J = 2,7), 7,69 (t, 2, J = 7,8), 7,79 (t, 1, J = 7,6), 8,04 (d, 2, J = 8,0), 8,31 (s, 1), 11,70 (s, 1), 14,14 (s, 1). MS m/z: 422 (M+1). Analyse berechnet für C22H23N5O2S·HCl·1,5H2O: C, 54,26; H, 5,63; N, 14,39; Cl, 7,28. Gefunden C, 54,31; H, 5,39; N, 13,99; Cl, 7,58.
  • Figure 01880001
    Beispiel 102 6-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2-Fluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt) (1,02 g, 5,34 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,10 g, 5,34 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (1,3 ml, 7,73 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,9 ml, 5,34 mmol), NEt3 (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (16 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 142 mg (9%) der freien Base als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,43 (s, 3), 3,73 (br s, 4), 6,63 (s, 1), 7,33 (br s, 3), 7,44 (br s, 1), 7,87 (s, 1), 11,04 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1). Zu einer heißen Lösung von 6-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,14 g, 0,46 mmol) in 5:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (460 ml, 0,46 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, als sich die Mischung abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O (3 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 140 mg (88%) der Titelverbindung als weiß gefärbte lange Nadeln zu ergeben. Schmp.: 287-289°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,05 (br s, 4), 6,80 (d, 1, J = 1,6), 7,39-7,46 (m, 2), 7,57 (q, 1, J = 7,1), 7,89 (t; 1, J = 7,7), 12,13 (s, 1), 14,37 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1). Analyse berechnet für C18H19FN4·HCl·H2O: C, 59,28; H, 6,08; N, 15,37; Cl, 9,72. Gefunden C, 59,28; H, 6,02; N, 15,39; Cl, 9,77.
  • Figure 01890001
    Beispiel 103 6-(3-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(3-Fluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (vor der Verwendung frisch hergestellt) (1,10 g, 5,81 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,21 g, 5,81 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (0,9 ml, 5,81 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,9 ml, 9,3 mmol) NEt3 (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml) und SnCl2 (Aldrich Chemical Company) (17 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3:MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 82 mg (5%) der freien Base als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 4), 2,42 (s, 3), 3,72 (br s, 4), 6,85 (s, 1), 7,22 (m, 1), 7,51 (m, 1), 7,75-7,81 (m, 2), 10,97 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1). Zu einer heißen (nahe dem Sieden) Lösung von 6-(3-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (82,0 mg, 0,26 mmol) in 10:1 EtOAc:MeOH (30 ml) wurde 1M etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (265 ml, 0,26 mmol) zugegeben. Eine Kristallisation fand statt, als sich die Mischung abkühlte, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O (2 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 82 mg (91%) der Titelverbindung als beigefarbene kleine Nadeln zu ergeben. Schmp.: >285°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,57 (s, 3), 4,06 (br s, 4), 6,99 (s, 1), 7,35 (t, 1, J = 8,5), 7,60 (q, 1, J = 7,7), 7,83 (d, 1, J = 7,6), 7,91 (d, 1, J = 10,2), 11,99 (s, 1), 14,34 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1). Analyse berechnet für C18H19FN4·HCl·H2O: C, 59,17; H, 6,09; N, 15,34; Cl, 9,70. Gefunden C, 59,17; H, 6,09; N, 15,21; Cl, 9,81.
  • Beispiel 104
    Figure 01900001
    2,6-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 46(e) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2,6-Dimethyl-4-chlor-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 46(d)) (0,29 g, 1,60 mmol) mit Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,80 ml, 8,1 mmol) und K2CO3 (0,58 g, 4,7 mmol) in H2O (6,0 ml). Das Hydrochloridsalz wurde durch Behandeln einer CH2Cl2-Lösung des Rohprodukts mit etherischer HCl (1,0 M, 1,1 ml, 1,1 mmol) gebildet. Eine Umkristallisation aus MeOH ergab 0,090 g (21 %) der Titelverbindung als einen hygroskopischen beigen Feststoff. Schmp.: 244-245,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,67 (m, 4), 1,72 (m, 2), 2,48 (s, 3), 2,52 (s, 3), 3,97 (t, 4), 6,30 (s, 1), 6,18 (s, 1), 11,92 (s, 1), 14,00 (s, 1); MS m/z: 231 (M+1). Analyse berechnet für C13H18N4·1,05HCl·0,86H2O: C, 54,94; H, 7,37; N, 19,72; Cl, 13,11. Gefunden: C, 54,94; H, 7,57; N, 19,36; Cl, 13,14.
  • Figure 01910001
    Beispiel 105 2-Methyl-6-phenyl-4-(4-phenylpiperazinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridhydrat.
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-4-chlor-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (0,51 g, 2,45 mmol) und 1-Phenylpiperazin (Aldrich Chemical Company) (10 ml) wurde bei 140°C für 4 h unter einer N2-Atmosphäre gerührt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde auf eine Mischung aus CH2Cl2 (30 ml) und H2O (40 ml) gegossen. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt, wo die organische Lösung gesammelt, mit H2O (3 × 40 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 97:3 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 483 mg (54%) von 2-Methyl-6-phenyl-4-(4-phenylpiperazinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen hellbraun gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (483 mg, 1,31 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,30 ml, 1,30 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (2 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 404 mg (41%) der Titelverbindung als ein beiges Pulver zu ergeben. Schmp.: 232-234,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,55 (s, 3), 3,36 (br s, 4), 4,21 (br s, 4), 6,80 (t, 1, J = 7,2), 6,88 (s, 1), 6,99 (d, 2, J = 7,8), 7,22 (t, 2, J = 7,5), 7,46 (q, 1, J = 7,1), 7,51 (t, 2, J = 7,3), 7,93 (d, 2, J = 7,7), 12,06 (s, 1), 14,46 (s, 1). MS m/z: 370 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C23H23N5·2,0HCl·2,5H2O: C, 56,67; H, 6,20; N, 14,37; Cl, 14,55. Gefunden: C, 56,67; H, 6,23; N, 14,19; Cl, 14,34.
  • Beispiel 106
    Figure 01920001
    2,5-Dimethyl-3-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]thiophenhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2,5-Dimethyl-3-(1-pyrrolidinylvinyl)thiophen (frisch hergestellt aus 3-Acetyl-2,5-dimethylthiophen (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,40 g, 6,76 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,40 g, 6,76 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,76 mmol), Piperidin (1,1 ml, 10,8 mmol), NEt3 (1,2 ml) und SnCl2 (20 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 335 mg (15%) von 2,5-Dimethyl-3-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]thiophen als einen hellbraun gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (335 mg, 1,00 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,00 ml, 1,00 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 222 mg (9%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 240-241,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,70 (br s, 6), 2,44 (s, 3), 2,50 (s, 3), 2,55 (s, 3), 4,02 (br s, 4), 6,54 (s, 1), 7,06 (s, 1), 11,89 (s, 1), 14,15 (s, 1). MS m/z: 327 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H22N4S·HCl·1,5H2O: C, 55,53; H, 6,68; N, 14,40; Cl, 9,00; S, 8,23. Gefunden: C, 55,62; H, 6,66; N, 14,31; Cl, 9,13; S, 8,28.
  • Beispiel 107
    Figure 01930001
    2-Methyl-4-piperidyl-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(3-(Trifluormethyl)phenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch hergestellt vor der Verwendung aus 3-(Trifluormethyl)acetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,97 g, 8,17 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,70 g, 8,17 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,4 ml, 8,17 mmol), Piperidin (1,3 ml, 13,1 mmol), NEt3 (1,3 ml) und SnCl2 (25 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 500 mg (17%) von 2-Methyl-4-piperidyl-6-[3-(trüluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (500 mg, 1,39 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,40 ml, 1,40 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 493 mg (15%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 241-243°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (br s, 6), 2,59 (s, 3), 4,08 (s, 4), 7,14 (s, 1), 7,79 (t, 1, J = 7,6), 7,85 (d, 1, J = 7,5), 8,30 (d, 1, J = 7,6), 8,34 (s, 1), 12,92 (s, 1), 14,53 (s, 1). MS m/z: 361 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H19F3N4·HCl·1,0H2O: C, 55,00; H, 5,35; N, 13,51; Cl, 8,55. Gefunden: C, 54,99; H, 5,20; N, 13,39; Cl, 8,60.
  • Beispiel 108
    Figure 01940001
    2,5-Dimethyl-3-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)furan-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2,5-Dimethyl-3-[1-pyrrolidinyl]furan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3-Acetyl-2,5-dimethylfuran (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (4,88 g, 25,5 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (5,30 g, 25,5 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (4,5 ml, 25,5 mmol), Piperidin (4,0 ml, 40,8 mmol), NEt3 (4,0 ml) und SnCl2 (77 ml einer 2M Lösung in DMF). Aufgrund der Zunahme des Maßstabs ist zu beachten, daß die Aufarbeitung NaOH (15 g) und zerkleinertes Eis (300 ml) einschloß. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,01 g (13 %) von 2,5-Dimethyl-3-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyridimidin-6-yl)furan als ein beigefarbenes Pulver zu ergeben. Dieses Material (1,01 g, 3,22 mmol) wurde in 2:1 EtOAc/MeOH (100 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (3,25 ml, 3,25 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 878 mg (10%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 238-240°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,69 (br s, 6), 2,29 (s, 3), 2,44 (s, 3), 2,55 (s, 3), 4,01 (s, 4), 6,47 (s, 1), 6,55 (s, 1), 11,67 (s, 1), 14,18 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1) für freie Base). Analyse berechnet für C10H22N4O·HCl·1,0H2O: C, 59,25; H, 6,91; N, 15,36; Cl, 9,72. Gefunden: C, 59,19; H, 6,80; N, 15,30; Cl, 9,88.
  • Beispiel 109
    Figure 01950001
    6-(2,6-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2,6-Difluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2',6'-Difluoracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,51 g, 7,22 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 75(b)) (1,20 g, 5,79 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,3 ml, 7,22 mmol), Piperidin (1,2 ml, 11,6 mmol), NEt3 (1,2 ml) und SnCl2 (22 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 199 mg (11%) von 6-(2,6-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als ein beige gefärbtes Pulver zu ergeben. Dieses Material (199 mg, 0,61 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,60 ml, 0,60 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 33 mg (2%) der Titelverbindung als einen schwach gelb gefärbten, sandartigen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,71 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,02 (s, 4), 6,77 (s, 1), 7,35 (t, 2, J = 8,3), 7,67 (dquintett, 1, J = 1,4, 6,8), 12,41 8s,k 1), 14,51 (s, 1), MS m/z: 329 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H18F2N4·HCl·1,2H2O: C, 55,99; H, 5,58; N, 14,51; Cl, 9,18. Gefunden: C, 55,99; H, 5,61; N, 14,41; Cl, 9,08.
  • Beispiel 110
    Figure 01960001
    6-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2,5-Difluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2',5'-Difluoracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,45 g, 6,95 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,00 g, 4,83 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,94 mmol), Piperidin (1,1 ml, 11,1 mmol), NEt3 (1,2 ml) und SnCl2 (21 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 417 mg (26%) von 6-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen hellbraun gefärbten Schaum zu ergeben. Dieses Material (415 mg, 1,25 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,30 ml, 1,30 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 337 mg (90%) der Titelverbindung als weiß gefärbte Nadeln zu ergeben. Schmp.: 279-281°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,06 (s, 4), 6,85 (s, 1), 7,42-7,55 (m, 2), 7,86-7,91 (m, 1), 12,13 (s, 1), 14,41 (s, 1). MS m/z: 329 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H18F2N4·HCl·1,0H2O: C, 56,54; H, 5,50; N, 14,65. Gefunden: C, 56,29; H, 5,61; N, 14,53.
  • Figure 01970001
    Beispiel 111 2-Methyl-4-piperidyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4-(Trifluormethyl)acetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,21 g, 5,02 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,00 g, 5,02 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,9 ml, 5,02 mmol), Piperidin (0,8 ml, 8,0 mmol), NEt3 (1,0 ml) und SnCl2 (15 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 248 mg (14%) von 2-Methyl-4-piperidyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Feststoff zu erhalten. Dieses Material (245 mg, 0,69 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,70 ml, 0,70 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 187 mg (10%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 278-280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,08 (s, 4), 7,05 (s, 1), 7,93 (d, 2, J = 8,3), 8,20 (d, 2, J = 8,2), 12,16 (s, 1), 14,32 (s, 1). MS m/z: 361 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet frü C19H19F3N4·HCl·1,5H2O: C, 53,79; H, 5,43; N, 13,21; Cl, 8,26. Gefunden: C, 54,01; H, 5,40; N, 13,18; Cl, 8,60.
  • Figure 01980001
    Beispiel 112 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2,3,4-trichlorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2,3,4-Trichlorphenyl]vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2',3',4'-Trichloracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,00 g, 3,64 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (0,80 g, 3,64 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,6 ml, 3,64 mmol), Piperidin (0,6 ml, 5,80 mmol), NEt3 (0,7 ml) und SnCl2 (11 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 125 mg (9%) von 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2,3,4-trichlorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als ein braun gefärbtes Öl zu ergeben. Dieses Material (125 mg, 0,32 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (15 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,40 ml, 0,40 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 55 mg (4%) der Titelverbindung als beige gefärbte Nadeln zu ergeben. Schmp.: 264-266°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,03 (s, 4), 6,78 (s, 1), 7,71 (d, 2, J = 8,4), 7,88 (d, 2, J = 8,5), 12,40 (s, 1), 14,39 (s, 1). MS m/z: 396 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H17Cl3N4·HCl·1,75H2O: C, 46,59; H, 4,67; N, 12,09; Cl, 30,59. Gefunden: C, 46,64; H, 4,60; N, 11,93; Cl, 30,48.
  • Figure 01990001
    Beispiel 113 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-chlorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2-Chlorphenyl]vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2'-Chloracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,06 g, 5,12 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,10 g, 5,12 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,9 ml, 5,12 mmol), Piperidin (0,8 ml, 8,2 mmol), NEt3 (0,9 ml) und SnCl2 (15 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 442 mg (25%) von 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-chlorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (450 mg, 1,37 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (35 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,40 ml, 1,40 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 343 mg (17%) der Titelverbindung als braun gefärbte Nadeln zu ergeben. Schmp.: 240-241,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,59 (s, 3), 4,03 (s, 4), 6,74 (s, 1), 7,55 (dquintett, 2, J = 1,3, 7,8), 7,70 (dt, 2, J = 0,9, 8,2), 12,34 (s, 1), 14,64 (s, 1). MS m/z: 327 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H19ClN4·HCl·H2O: C, 56,70; H, 5,82; N, 14,70; Cl, 18,59. Gefunden: C, 56,93; H, 5,91; N, 14,63; Cl, 18,70.
  • Beispiel 114
    Figure 02000001
    5-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-2H-benzo[d]1,3-dioxolanhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 5-[1-Pyrrolidinylvinyl]-2H-benzo[d]1,3-dioxan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3',4'-(Methylendioxyl)acetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,17 g, 5,39 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,10 g, 5,40 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,40 mmol), Piperidin (0,9 ml, 8,6 mmol), NEt3 (0,9 ml) und SnCl2 (16 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 397 mg (22%) von 5-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-2H-benzo[d]1,3-dioxalan als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (398 mg, 1,18 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,20 ml, 1,20 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 266 mg (13%) der Titelverbindung als ein beige gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,56 (s, 3), 4,04 (s, 4), 6,14 (s, 2), 6,83 (s, 1), 7,11 (d, 1, J = 8,2), 7,52 (d, 1, J = 8,2), 7,61 (s, 1), 11,82 (s, 1), 14,37 (s, 1). MS m/z: 337 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H20N4O2·HCl·H2O: C, 58,38; H, 5,93; N, 14,34; Cl, 9,07. Gefunden: C, 58,01; H, 6,00; N, 14,19; Cl, 8,94.
  • Beispiel 115
    Figure 02010001
    2-Methyl-4-piperidyl-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von [1-(2-(Trifluormethyl)phenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2-(Trifluormethyl)acetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,19 g, 4,94 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,00 g, 4,94 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,9 ml, 4,94 mmol), Piperidin (0,8 ml, 7,9 mmol), NEt3 (0,9 ml) und SnCl2 (15 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 330 mg (19%) von 2-Methyl-4-piperidyl-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen hellbraun gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (330 mg, 0,90 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (0,90 ml, 0,90 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 202 mg (11%) der Titelverbindung als beigegefärbte, kubisch-förmige Kristalle zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,70 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,01 (s, 4), 6,62 (s, 1), 7,74 (d, 1, J = 7,5), 7,79 (t, 1, J = 7,5), 7,86 (t, 1, J = 7,4), 7,97 (d, 1, J = 7,8), 12,45 (s, 1), 14,43 (s, 1). MS m/z: 361 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H19F3N4·HCl·H2O: C, 55,00; H, 5,35; N, 13,51; Cl, 8,55. Gefunden: C, 55,25; H, 5,41; N, 13,31; Cl, 8,76.
  • Beispiel 116
    Figure 02020001
    2-Methyl-4-piperidyl-6-(3,4,5-trifluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von [1-(3,4,5-trifluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3,4,5-Trifluoracetophenon (Oakwood Products Inc.), Pyrrolidin und TiCl4 (1,58 g, 6,96 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,40 g, 6,96 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,96 mmol), Piperidin (1,1 ml, 11,1 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (21 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die 2M SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Das Erwärmen wurde dann unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 48 h gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 620 mg (26%) an 2-Methyl-4-piperidyl-6-(3,4,5-trifluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten, gummiartigen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (621 mg, 1,80 mmol) wurde in 3:1 EtOAc/MeOH (50 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,80 ml, 1,80 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 426 mg (16%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten, flockigen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,07 (s, 4), 7,07 (s, 1), 8,14 (m, 2), 12,04 (s, 1), 14,45 (s, 1). MS m/z: 347 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H17F3N4·HCl·0,5H2O: C, 55,23; H, 4,88; N, 14,32; Cl, 9,06. Gefunden: C, 55,23; H, 4,86; N, 14,11; Cl, 9,06.
  • Figure 02030001
    Beispiel 117 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von [1-(3,5-Difluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3,5-Difluoracetophenon (Oakwood Products Inc.), Pyrrolidin und TiCl4 (1,32 g, 6,32 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,30 g, 6,32 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,32 mmol), Piperidin (1,0 ml, 10,1 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (19 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die 2M SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Das Erwärmen wurde dann unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 48 h gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 820 mg (40%) an 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen braun gefärbten, flockigen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (820 mg, 2,52 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (2,50 ml, 2,50 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 440 mg (19%) der Titelverbindung als schwach gelb gefärbte Nadeln zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,61 (br s, 6), 2,47 (s, 3), 3,97 (br s, 4), 6,97 (s, 1), 7,28 (tt, 1, J = 2,1, 7,1), 7,74 (d, 2, J = 6,6), 11,93 (s, 1), 14,35 (s, 1). MS m/z: 329 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H18F2N4·HCl·H2O: C, 56,47; H, 5,53; N, 14,64; Cl, 9,26. Gefunden: C, 56,52; H, 5,54; N, 14,74; Cl, 9,38.
  • Figure 02040001
    Beispiel 118 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(3,5-Dichlorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3',4'-Dichloracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,09 g, 4,50 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (0,90 g, 4,50 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,8 ml, 4,50 mmol), Piperidin (0,7 ml, 7,2 mmol), NEt3 (0,7 ml) und SnCl2 (14 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 86 mg (5%) an 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als ein hellbraun gefärbtes Öl zu ergeben. Dieses Material (86 mg, 0,24 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (250 ml, 0,24 mmol zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 31 mg (2%) der Titelverbindung als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 265-268°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,57 (s, 3), 4,02 (s, 4), 7,06 (s, 1), 7,83 (d, 1, J = 8,3), 8,00 (dd, 1, J = 1,7, 8,5), 8,34 (d, 1, J = 1,7), 12,04 (s, 1), 14,32 (s, 1). MS m/z: 361 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H18Cl2N4·HCl·H2O: C, 52,00; H, 5,09; N, 13,48; Cl, 25,58. Gefunden: C, 51,65; H, 5,00; N, 13,24; Cl, 25,49.
  • Figure 02050001
    Beispiel 119 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzolhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-Fluor-1-methoxy-4-(1-pyrrolidinylvinyl)benzol (frisch hergestellt vor der Verwendung aus 3-Fluor-4-methoxyacetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,37 g, 6,19 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,30 g, 6,19 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,19 mmol), Piperidin (1,0 ml, 9,9 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (19 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die 2M SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Das Erwärmen wurde dann unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 48 h gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 481 mg (23%) an 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-yl]benzol als einen beige gefärbten Feststoff erhalten. Diese Verbindung (481 mg, 1,41 mmol) wurde in 4:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,40 ml, 1,40 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 372 mg (16%) der Titelverbindung als einen beigegefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 262-264°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,69 (br s, 6), 2,56 (s, 3), 3,92 (s, 3), 4,05 (br t, 4, J = 5,4), 6,59 (s, 1), 7,33 (t, I, J = 8,8), 7,80 (d, 1, J = 8,6), 7,96 (dd, 1, J = 2,0, 12,7), 11,82 (s, 1), 14,20 (s, 1). MS m/z: 341 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H21FN4O·HCl·0,5H2O: C, 59,08; H, 5,96; N, 14,51; Cl, 9,08. Gefunden: C, 58,90; H, 5,89; N, 14,46; Cl, 9,30.
  • Beispiel 120
    Figure 02060001
    2-Fluor-4-[2-methyl-4-pyridylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]phenol-hydrochlorid-hydrat.
  • Zu einer Lösung von -78°C von 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzol (Beispiel 119) (0,80 g, 2,35 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde unter einer N2-Atmosphäre 1 M BBr3 (4,7 ml, 4,70 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis-Wasser (200 ml) gegossen und der pH der wäßrigen Lösung auf pH 9 mit der Zugabe von NEt3 (4 ml) eingestellt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration entfernt und verworfen. Die verbleibende Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O (100 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 483 mg (62%) an 2-Fluor-4-(2-methyl-4-pyridylpyrrolo[4,5- d]pyrimidin-6-yl)phenol als einen schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (481 mg, 1,50 mmol) wurde in 4:2:1 EtOAc/MeOH/CH2Cl2 (50 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,50 ml, 1,50 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 315 mg (37%) der Titelverbindung als einen schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,49 (s, 3), 3,96 (br s, 4), 6,76 (s, 1), 7,06 (dt, 1, J = 1,9, 8,7), 7,58 (d, 1, J = 8,5), 7,83 (dd, 1, J = 1,9, 12,5), 10,47 (s, 1), 11,79 (s, 1), 14,12 (s, 1). MS m/z: 327 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H19FN4O·HCl·1,5H2O; C, 55,45; H, 5,95; N, 14,37; Cl, 9,09. Gefunden: C, 55,49; H, 5,87; N, 14,07; Cl, 9,03.
  • Beispiel 121
    Figure 02070001
    6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-hydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(3,4-Difluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3',4'-Difluoracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,38 g, 6,60 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,40 g, 6,60 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,60 mmol), Piperidin (1,0 ml, 10,6 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (20 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 395 mg (18%) an 6- (3,4-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (395 mg, 1,20 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,20 ml, 1,20 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°c getrocknet, um 159 mg (6%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 243-245°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,57 (s, 3), 4,06 (t, 4, J = 5,0), 6,85 (s, 1), 7,63 (q, 1, J = 10,0), 7,89 (d, 1, J = 8,1), 8,19 (dt, 1, J = 1,3, 9,5), 12,01 (s, 1), 14,39 (s, 1). MS m/z: 329 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H18F2N4·HCl·1,25H2O: C, 55,81; H, 5,60; N, 14,47; Cl, 9,15. Gefunden: C, 55,95; H, 5,25; N, 14,62; Cl, 9,26.
  • Beispiel 122
    Figure 02080001
    6-((3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3',5'-bis(Trifluormethyl)acetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,33 g, 4,30 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (0,90 g, 4,30 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,7 ml, 4,30 mmol), Piperidin (0,7 ml, 6,90 mmol), NEt3 (1,0 ml) und SnCl2 (13 ml einer 2M Lösung in DMF). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 232 mg (13%) an 6-((3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als ein braun gefärbtes Öl zu ergeben. Dieses Material (232 mg, 0,54 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (0,60 ml, 0,60 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 57 mg (3%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,73 (br s, 6), 2,60 (s, 3), 4,10 (s, 4), 7,30 (s, 1), 8,22 (s, 1), 8,68 (s, 2), 12,27 (s, 1), 14,43 (s, 1). MS m/z: 429 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H18F6N4·HCl: C, 51,68; H, 4,12; N, 12,05; Cl, 7,63. Gefunden: C, 51,51; H, 4,17; N, 11,96; Cl, 7,82.
  • Beispiel 123
    Figure 02090001
    Trifluor[4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenylthio]methanhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von Trifluor[4-(1-pyrrolidinylvinyl)phenylthio]methan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4'-(Trifluormethylthio)acetophenon (Oakwood Products Inc.), Pyrrolidin und TiCl4 (1,96 g, 7,17 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,50 g, 7,17 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 7,17 mmol), Piperidin (1,1 ml, 11,5 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (21 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zu der Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann das Erwärmen unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 742 mg (26%) an Trifluor[4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenylthio]methan als einen beige gefärbten Schaum zu ergeben. Diese Verbindung (741 mg, 1,90 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (60 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,90 ml, 1,90 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 418 mg (13%) der Titelverbindung als weiß gefärbte Nadeln zu ergeben. Schmp.: 270-272°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 4,00 (br s, 4), 6,96 (s, 1), 7,84 (d, 2, J = 8,1), 8,06 (d, 2, J = 8,2), 12,12 (s, 1), 14,39 (s, 1). MS m/z: 393 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H19F3N4S·HCl·H2O: C, 51,06; H, 4,96; N, 12,54; Cl, 7,93. Gefunden: C, 51,02; H, 4,98; N, 12,46; Cl, 8,02.
  • Beispiel 124
    Figure 02100001
    6-(3,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(3,4-Dimethylphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3,4-Dimethylacetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,22 g, 6,07 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76 (b)) (1,30 g, 6,07 mmol), N,N- Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,07 mmol), Piperidin (1,0 ml, 9,7 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (18 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 48 h nach der Zugabe von 2M SnCl2 gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 605 mg (31%) an 6-(3,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (605 mg, 1,88 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (35 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,90 ml, 1,90 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 518 mg (24%) der Titelverbindung als ein beige gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: 198-201°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,70 (br s, 6), 2,30 (s, 3), 2,33 (s, 3), 2,56 (s, 3), 4,05 (s, 4), 6,84 (s, 1), 7,32 (d, 1, J = 7,9), 7,70 (d, 1, J = 7,8), 7,74 (s, 1), 11,91 (s, 1), 14,38 (s, 1). MS m/z: 321 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4·HCl·0,75H2O: C, 64,95; H, 7,17; N, 15,15; Cl, 9,47. Gefunden: C, 65,13; H, 7,11; N, 14,98; Cl, 9,54.
  • Figure 02110001
    Beispiel 125 6-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4-dioxanhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 6-(1-Pyrrolidinylvinyl)-2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 1,4- Benzodioxan-1-ylmethylketon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,75 g, 7,58 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,62 g, 7,58 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,3 ml, 7,58 mmol), Piperidin (1,2 ml, 12,2 mmol), NEt3 (1,3 ml) und SnCl3 (23 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 48 h nach der Zugabe von 2M SnCl2 gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 781 mg (29%) an 6-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (780 mg, 2,25 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (70 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (2,30 ml, 2,30 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 690 mg (23%) der Titelverbindung als ein beige gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,70 (br s, 6), 2,56 (s, 3), 4,03 (s, 4), 4,32 (s, 4), 6,81 (s, 1), 7,03 (d, 1, J = 8,5), 7,46 (dd, 1, J = 2,2, 8,5), 7,55 (d, 1, J = 2,1), 11,81 (s, 1), 14,37 (s, 1). MS m/z: 351 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H22N4O2·HCl·H2O: C, 59,32; H, 6,22; N, 13,84; Cl, 8,76. Gefunden: C, 59,23; H, 6,28; N, 13,74; Cl, 8,65.
  • Beispiel 126
    Figure 02120001
    1,2-Dimethoxy-4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzolhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1,2-Dimethoxy-4-(1-pyrrolidinylvinyl)benzol (frisch vor der Verwendung hergestell aus 3,4-Dimethoxyacetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,71 g, 7,34 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,50 g, 7,34 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,3 ml, 7,34 mmol), Piperidin (1,2 ml, 11,7 mmol), NEt3 (1,3 ml) und SnCl2 (22 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 48 h nach der Zugabe von 2M SnCl2 gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,51 g (59%) an 1,2-Dimethoxy-4-(2-methyl)-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzol als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (1,51 g, 4,25 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (90 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (4,30 ml, 4,30 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 0,95 g (34%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 268-270°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,57 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,89 (s, 3), 4,05 (s, 4), 6,85 (s, 1), 7,13 (d, 1, J = 8,4), 7,50-7,54 (m, 2), 11,90 (s, 1), 14,30 (s, 1). MS m/z: 353 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4O2·HCl·1,25H2O: C, 58,33; H, 6,68; N, 13,61; Cl, 8,51. Gefunden: C, 58,31; H, 6,70; N, 13,54; Cl, 8,49.
  • Beispiel 127
    Figure 02130001
    6-Fluoren-2-yl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1-Fluoren-2-ylvinyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2-Acetylfluoren (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,27 g, 4,86 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,01 g, 4,86 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,9 ml, 4,86 mmol), Piperidin (0,8 ml, 7,8 mmol), NEt3 (1,0 ml) und SnClZ (15 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 48 h nach der Zugabe von 2M SnCl2 gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 325 mg (18%) an 6-Fluoren-2-yl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (321 mg, 0,86 mmol) wurde in 1:10 EtOAc/MeOH (60 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,90 ml, 0,90 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 138 mg (7%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,73 (br s, 6), 2,57 (s, 3), 4,05 (s, 2), 4,08 (br s, 4), 6,97 (s, 1), 7,39 (t, 1, J = 7,2), 7,44 (t, 1, J = 7,0), 7,66 (d, 1, J = 7,2), 8,02 (d, 2, J = 7,7), 8,10 (d, 1, J = 8,0), 8,21 (s, 1), 12,01 (s, 1), 14,27 (s, 1). MS m/z: 381 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C25H24N4·HCl·1,5H2O: C, 67,58; H, 6,31; N, 12,61; Cl, 7,88. Gefunden: C, 67,77; H, 6,25; N, 12,54; Cl, 8,06.
  • Beispiel 128
    Figure 02140001
    2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-dihydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von ((1-(2-5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)vinyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 6-Acetyltetralin (Lancaster Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,37 g, 6,03 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,20 g, 6,03 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml, 6,03 mmol), Piperidin (1,0 ml, 9,6 mmol), NEt3 (1,0 ml) und SnCl2 (18 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 48 h nach der Zugabe von 2M SnCl2 gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 692 mg (33%) an 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Dieses Material (692 mg, 2,00 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (2,00 ml, 2,00 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 563 mg (24%) der Titelverbindung als einen schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 175-177°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 1,78 (m, 4), 2,57 (s, 3), 2,82 (d, 4, J = 16,0), 4,06 (br s, 4), 6,93 (s, 1), 7,23 (d, 1, J = 8,6), 7,65-7,67 (m, 2), 11,92 (s, 1), 14,45 (s, 1). MS m/z: 347 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C22H26N4·HCl·2,0H2O: C, 63,02; H, 7,40; N, 13,37; Cl, 8,35. Gefunden: C, 63,18; H, 7,43; N, 13,41; Cl, 8,62.
  • Figure 02150001
    Beispiel 129 2-Methyl-6-(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimdinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 5-Methyl-1-phenyl-4-(1-pyrrolidinylvinyl)pyrazol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4-Acetyl-5-methyl-1-phenylpyrazol (Maybridge Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,30 g, 5,14 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,00 g, 5,14 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,14 mmol), Piperidin (0,8 ml, 8,2mmol), NEt3 (1,0 ml) und SnCl2 (15 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 48 h nach der Zugabe von 2M SnCl2 gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 701 mg (37%) an 2-Methyl-6-(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieses Material (700 mg, 1,89 mmol) wurde in 4:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,90 ml, 1,90 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 637 mg (31%) der Titelverbindung als weiß gefärbte lange Nadeln zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,48 (s, 3), 2,57 (s, 3), 4,04 (br s, 4), 6,57 (s, 1), 7,48-7,62 (m, 5), 8,16 (s, 1), 11,89 (s, 1), 14,13 (s, 1). MS m/z: 373 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C22H24N6·HCl·0,25H2O: C, 63,86; H, 6,17; N, 20,32; Cl, 8,47. Gefunden: C, 64,11; H, 6,18; N, 20,43; Cl, 8,57.
  • Beispiel 130
    Figure 02160001
    6-Indan-5-yl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimdinhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1-Indan-5-ylvinyl)pyrrolidin (frisch hergestellt vor der Verwendung aus 5-Acetylindan (Avocado Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,35 g, 6,34 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,35 g, 6,34 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,34 mmol), Piperidin (1,0 ml, 10,1 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnClZ (19 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die 2M SnCl2-Lösung zu der Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Das Erwärmen wurde unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 48 h gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 913 mg (43%) an 6-Indan-5-yl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (909 mg, 2,75 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (50 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (2,80 ml, 2,80 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 601 mg (26%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 164-167°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,71 (br s, 6), 2,07 (Quintett, 2, J = 7,4), 2,56 (s, 3), 2,94 (Quintett, 4, J = 7,4), 4,05 (br s, 4), 6,83 (s, 1), 7,41 (d, 1, J = 7,8), 7,72 (d, 1, J = 8,0), 7,81 (s, 1), 11,88 (s, 1), 14,31 (s, 1). MS m/z: 333 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C21H24N4·HCl·H2O: C, 65,18; H, 7,03; N, 14,48; Cl, 9,16. Gefunden: C, 64,91; H, 6,96; N, 14,35; Cl, 9,22.
  • Beispiel 131
    Figure 02170001
    5-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-2,3-dihydrobenzo[b]furanhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 5-(1-Pyrrolidinylvinyl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 5-Acetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan (Avocado Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,20 g, 5,58 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,20 g, 5,58 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,58 mmol), Piperidin (0,9 ml, 8,9 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (17 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die 2M SnClZ-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Das Erwärmen wurde dann unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 48 h gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 686 mg (37%) an 5-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]2,3-dihydrobenzo[b]furan als einen beige gefärbten Feststoff zu erhalten. Diese Verbindung (686 mg, 2,05 mmol) wurde in 3:1 EtOAc/MeOH (50 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (2,10 ml, 2,10 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 591 mg (29%) der Titelverbindung als ein beige gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: 170-172°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,69 (br s, 6), 2,56 (s, 3), 3,29 (t, 2, J = 8,7), 4,04 (br t, 4, J = 5,4), 4,63 (t, 2, J = 8,7), 6,76 (s, 1), 6,94 (d, 1, J = 8,3), 7,74 (d, 1, J = 8,3), 7,85 (s, 1), 11,78 (s, 1), 14,21 (s, 1). MS m/z: 335 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H22N4O·HCl·1,25H2O: C, 61,01; H, 6,48; N, 14,23; Cl, 8,90. Gefunden. C, 61,17; H, 6,64; N, 14,19; Cl, 8,89.
  • Figure 02180001
    Beispiel 132 2,4-Dimethyl-5-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-1,3-thiazolhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2,4-Dimethyl-5-(1-pyrrolidinylvinyl)-1,3-thiazol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 5-Acetyl-2,4-dimethylthiazol (Acros Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,35 g, 6,45 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,32 g, 6,45 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,45 mmol), Piperidin (1,0 ml, 10,3 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (19 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die 2M SnClZ-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Das Erwärmen wurde dann unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 48 h gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 356 mg (17%) an 2,4-Dimethyl-5-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-1,3-thiazol als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (356 mg, 1,10 mmol) wurde in 4:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (1,10 ml, 1,10 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 332 mg (16%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp.: 272-273,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,63 (br d, 6, J = 5,4), 2,37 (s, 3), 2,50 (s, 3), 2,62 (s, 3), 3,96 (br t, 4, J = 4,7), 6,56 (s, 1), 12,22 (s, 1), 14,44 (s, 1). MS m/z: 328 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C17H21N5S·1,2HCl·1,5H2O: C, 51,27; H, 6,38; N, 17,59; Cl, 1041. Gefunden: C, 51,59; H, 6,35; N, 17,48; Cl, 10,68.
  • Beispiel 133
    Figure 02200001
    2,7-Dimethyl-4-piperidyl-6-[(4-trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [(1-(Trifluormethyl)phenyl)prop-1-enyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4'-(Trifluormethyl)propiophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,82 g, 7,13 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,51 g, 7,13 mmol), N,N-Diisopropyethylamin (1,1 ml, 7,13 mmol), Piperidin (1,1 ml, 11,4 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (21 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt und dann das Erwärmen unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 382 mg (14%) an 2,7-Dimethyl-4-piperidyl-6-[(triflormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (382 mg, 1,02 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zu der heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,00 ml, 1,00 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 199 mg (7%) der Titelverbindung als ein beige gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,69 (br s, 6), 2,35 (s, 3), 2,63 (s, 3), 4,04 (br s, 4), 7,91 (d, 2, J = 8,1), 7,96 (d, 2, J = 8,2), 12,03 (s, 1), 13,97 (s, 1). MS m/z: 375 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H21F3N4·HCl: C, 58,47; H, 5,40; N, 13,64; Cl, 8,63. Gefunden: C, 58,23; H, 5,38; N, 13,53; Cl, 8,76.
  • Figure 02210001
    Beispiel 134 6-(4-Fluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimdinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(4-Fluorphenyl)prop-1-enyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4'-Fluorpropiophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,65 g, 8,04 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,70 g, 8,04 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,4 ml, 8,04 mmol), Piperidin (1,3 ml, 12,9 mmol), NEt3 (1,4 ml) und SnCl2 (24 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 608 mg (23%) an 6-(4-Fluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen braun gefärbten, gummiartigen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (601 mg, 1,85 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,90 ml, 1,90 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 285 mg (10%) der Titelverbindung als ein beige gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,68 (br s, 6), 2,32 (s, 3), 2,63 (s, 3), 4,04 (br t, 4, J = 5,1), 7,43 (t, 2, J = 8,7), 7,72 (dd, 2, J = 7,8, 8,1), 11,93 (s, 1), 14,10 (s, 1). MS m/z: 325 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H21FN4·HCl·0,3H2O: C, 62,30; H, 6,22; N, 15,30; Cl, 9,68. Gefunden: C, 62,14; H, 6,11; N, 15,24; Cl, 9,66.
  • Figure 02220001
    Beispiel 135 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [(1-(3,4-Dichlorphenyl)prop-1-enyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3',4'-Dichlorpropiophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,64 g, 6,40 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,30 g, 6,40 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,40 mmol), Piperidin (1,0 ml, 10,2 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (19 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 511 mg (21 %) an 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als ein braun gefärbtes Öl zu ergeben. Diese Verbindung (511 mg, 1,38 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,40 ml, 1,40 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 90 mg (3%) der Titelverbindung als beige gefärbte Nadeln zu ergeben. Schmp.: > 280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,27 (s, 3), 2,56 (s, 3), 3,98 (br t, 4, J = 5,4), 7,60 (dd, 1, J = 2,0, 8,4), 7,78 (d, 1, J = 8,4), 7,91 (d, 1, J = 2,0), 11,93 (s, 1), 13,97 (s, 1). MS m/z: 375 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H20Cl2N4·HCl·0,5H2O: C, 54,23; H, 5,27; N, 13,32; Cl, 25,28. Gefunden: C, 54,35; H, 5,23; N, 13,29; Cl, 25,54.
  • Beispiel 136
    Figure 02230001
    1-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-4-methoxybenzolhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 4-(1-Pyrrolidinylprop-1-enyl)-1-methoxybenzol (frisch hergestellt vor der Verwendung aus 4'-Methoxypropiophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,77 g, 8,16 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispie 76(b)) (1,70 g, 8,20 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,4 ml, 8,20 mmol), Piperidin (1,3 ml, 13,1 mmol), NEt3 (1,4 ml) und SnCl2 (25 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 894 mg (33%) an 1-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-4-methoxybenzol als einen braun gefärbten Schaum zu ergeben. Diese Verbindung (440 mg, 1,31 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (1,30 ml, 1,30 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 202 mg (14%) der Titelverbindung als einen beigefarbenen, sandartigen Festtoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,62 (br s, 6), 2,24 (s, 3), 2,55 (s, 3), 3,94 (br s, 4), 7,08 (d, 2, J = 8,7), 7,55 (d, 2, J = 8,7), 11,76 (s, 1), 13,77 (s, 1). MS m/z: 337 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4O·HCl: C, 64,42; H, 6,76; N, 15,03; Cl, 9,51. Gefunden: C, 64,40; H, 6,68; N, 15,03; Cl, 9,60.
  • Figure 02240001
    Beispiel 137 4-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]phenolhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einer Lösung von -78°C von 1-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-4-methoxybenzol (Beispiel 136) (0,45 g, 1,34 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde unter einer N2-Atmosphäre 1M BBr3 (2,6 ml, 2,60 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis-Wasser (200 ml) gegossen und der pH der wäßrigen Lösung auf pH 9 durch die Zugabe von NEt3 (2 ml) eingestellt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde getrennt, mit H2O (100 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 272 mg (64%) an 4-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]phenol als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (272 mg, 0,80 mmol) wurde in 4:2:1 EtOAc/MeOH/CH2Cl2 (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,80 ml, 0,80 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 107 mg (23%) der Titelverbindung als braun gefärbte Kristalle zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,61 (br s, 6), 2,24 (s, 3), 2,54 (s, 3), 3,93 (br s, 4), 6,91 (d, 2, J = 8,1), 7,43 (d, 2, J = 8,4), 9,96 (s, 1), 11,70 (s, 1), 13,94 (s, 1). MS m/z: 323 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H22N4O·HCl·0,75H2O: C, 61,28; H, 6,63; N, 15,05; Cl, 9,52. Gefunden: C, 61,32; H, 6,62; N, 14,96; Cl, 9,45.
  • Beispiel 138
    Figure 02250001
    6-(3,5-Difluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1-(3,5-Difluorphenyl)prop-1-enyl)pyrrolidin (frisch hergestellt vor der Verwendung aus 3,5-Difluorpropiophenon (Lancaster Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,29 g, 10,3 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,10 g, 10,3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,8 ml, 10,3 mmol), Piperidin (1,6 ml, 16,4 mmol), NEt3 (1,6 ml) und SnCl2 (31 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 605 mg (17%) an 6-(3,5-Difluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Schaum zu ergeben. Diese Verbindung (600 mg, 1,75 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,80 ml, 1,80 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 291 mg (7%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 242-245°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,52 (br s, 6), 2,28 (s, 3), 2,55 (s, 3), 3,97 (br s, 4), 7,36-7,41 (m, 3), 11,89 (s, 1), 13,82 (s, 1). MS m/z: 343 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H20F2N4·HCl·0,5H2O: C, 58,83; H, 5,72; N, 14,45; Cl, 9,24. Gefunden: C, 58,86; H, 5,72; N, 14,50; Cl, 9,29.
  • Beispiel 139
    Figure 02260001
    1-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-3-methoxybenzolhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1-Methoxy-3-(1-pyrrolidinylvinyl)benzol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3-Methoxyacetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,49 g, 12,3 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,52 g, 12,3 mmol), N,N- Diisopropylethylamin (2,1 ml, 12,3 mmol), Piperidin (1,9 ml, 19,7 mmol), NEt3 (2,0 ml) und SnCl2 (37 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140° für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,35 g (34%) an 1-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-3-methoxybenzol als beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (463 mg, 1,43 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,50 ml, 1,50 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 485 mg (32%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 241-243°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,50 (s, 3), 3,79 (s, 3), 3,98 (br s, 4), 6,84 (s, 1), 7,03 (dd, 1, J = 1,0, 8,3), 7,38 (t, 1, J = 3,9), 7,44-7,46 (m, 2), 11,91 (s, 1), 14,36 (s, 1) MS m/z: 323 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H22N4O·HCl·0,5H2O: C, 62,03; H, 6,58; N, 15,23; Cl, 9,64. Gefunden: C, 62,08; H, 6,56; N, 15,17; Cl, 9,75.
  • Figure 02270001
    Beispiel 140 3-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]phenolhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einer Lösung von -78°C von 1-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-3-methoxybenzol (Beispiel 139) (0,89 g, 2,76 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde unter einer N2- Atmosphäre 1M BBr3 (5,50 ml, 5,50 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis-Wasser (200 ml) gegossen und der pH der wäßrigen Lösung auf pH 9 durch die Zugabe von NEt3 (2 ml) eingestellt. CH2Cl2 (60 ml) wurde zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H2O (100 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen; getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,90 g (100%) an 3-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]phenol als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (0,90 mg, 5,00 mmol) wurde in 5:1:1 EtOAc/MeOH/CH2Cl2 (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (5,00 ml, 5,00 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 525 mg (55%) der Titelverbindung als weiß gefärbte Kristalle zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,48 (s, 3), 3,97 (br s, 4), 6,73 (s, 1), 6,84-6,87 (m, 1), 7,24 (br s, 1), 7,27-7,28 (m, 2), 9,75 (s, 1), 11,61 (s, 1), 13,87 (s, 1). MS m/z: 309 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H20N4O·HCl·1,3H2O: C, 58,70; H, 6,46; N, 15,22; Cl, 9,63. Gefunden: C, 59,09; H, 6,11; N, 14,91; Cl, 9,30.
  • Beispiel 141
    Figure 02280001
    4-[6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl]morpholinhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 verwendete Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von (1-(3,4-Difluorphenyl)vinyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3,4-Difluoracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,04 g, 9,76 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,02 g, 9,76 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,76 mmol), Morpholin (1,4 ml, 15,6 mmol), NEt3 (1,5 ml) und SnCl2 (29 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,78 g (24%) an 4-[6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl]morpholin als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (780 mg, 3,00 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (3,00 ml, 3,00 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 670 mg (15%) der Titelverbindung als schwach gelb gefärbte Kristalle zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,37 (s, 3), 3,59 (br s, 4), 3,89 (br s, 4), 6,78 (s, 1), 7,40 (q, 1, J = 8,8), 7,68 (br s, 1), 8,00 (t, 1, J = 9,8), 11,94 (s, 1), 14,48 (s, 1). MS m/z: 331 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C17H16F2N4O·HCl: C, 55,66; H, 4,67; N, 15,28; Cl, 9,66. Gefunden: C, 55,57; H, 4,77; N, 15,15; Cl, 9,61.
  • Beispiel 142
    Figure 02300001
    1-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-4-(methylsulfonyl)benzolhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1-(Methylsulfonyl)-4-(1-pyrrolidinylvinyl)benzol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3-Methylsulfonylacetophenon (Acros Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,01 g, 8,00 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,71 g, 8,00 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,4 ml, 8,0 mmol), Piperidin (1,3 ml, 12,8 mmol), NEt3 (1,4 ml) und SnCl2 (24 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,10 g (37%) an 1-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-(methylsulfonyl)benzol als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (1,10 g, 2,97 mmol) wurde in 4:1 EtOAc/MeOH (50 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (3,00 ml, 3,0 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 1,05 g (32%) der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp.: 279-281°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 3,23 (s, 3), 4,01 (br s, 4), 7,02 (s, 1), 7,93, 8,27 (AB q, 4, J = 8,3, 8,3), 12,14 (s, 1), 14,38 (s, 1). MS m/z: 371 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H22N4O2·HCl·H2O: C, 53,70; H, 5,93; N, 13,19; Cl, 8,34. Gefunden: C, 53,82; H, 5,94; N, 13,08; Cl, 8,49.
  • Beispiel 143
    Figure 02310001
    1,2,3-Trimethoxy-5-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzolhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1,2,3-Trimethoxy-5-(1-pyrrolidinylvinyl)benzol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,70 g, 6,46 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,35 g, 6.46 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,46 mmol), Piperidin (1,0 ml, 10,3 mmol), NEt3 (1,1 ml) und SnCl2 (19 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmenn unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,85 g (35%) an 1,2,3-Trimethoxy-5-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzol als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (466 mg, 1,20 mmol) wurde in 1:3 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,20 ml, 1,20 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 409 mg (29%) der Titelverbindung als weiß gefärbte Kristalle zu ergeben. Schmp.: 275-277°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,52 (s, 3), 3,66 (s, 3), 3,39 (s, 6), 3,99 (br t, 4, J = 5,2), 6,85 (s, 1), 7,75 (s, 2), 11,94 (s, 1), 14,28 (s, 1). MS m/z: 381 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C21H26N4O3·HCl: C, 60,21; H, 6,50; N, 13,37; Cl, 8,46. Gefunden: C, 60,24; H, 6,53; N, 13,37; Cl, 8,57.
  • Beispiel 144
    Figure 02320001
    7-Ethyl-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 eingesetzte Verfahren wurde verwendet unter Einsatz von (1-Phenylbut-1-enyl)pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus Butyrophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,63 g, 8,11 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,60 g, 8,11 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,4 ml, 8,11 mmol), Piperidin (1,3 ml, 13,0 mmol), NEt3 (1,3 ml) und SnCl2 (24 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100% EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,42 g (16%) an 7-Ethyl-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (411 mg, 1,31 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,30 ml, 1,30 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 34 mg (1%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 261-263°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,05 (t, 3, J = 7,5), 1,63 (br s, 6), 2,56 (s, 3), 2,69 (q, 2, J = 7,2), 3,95 (br s, 4), 7,46-8,02 (m, 5), 11,90 (s, 1), 13,86 (s, 1). MS m/z: 321 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4·HCl·0,7H2O: C, 65,01; H, 7,20; N, 15,17; Cl, 9,59. Gefunden: C, 65,09; H, 6,90; N, 14,98; Cl, 9,85.
  • Beispiel 145
    Figure 02330001
    5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]furanhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(1-pyrrolidinylvinyl)furan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 1-[5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)2-furyl]ethan-1-on (Maybridge Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,65 g, 5,67 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,20 g, 5,67 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,67 mmol), Piperidin (0,9 ml, 9,1 mmol), NEt3 (1,0 ml) und SnCl2 (17 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,61 g (26%) an 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)furan als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (609 mg, 1,50 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (25 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (1,50 ml, 1,50 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 385 mg (15%) der Titelverbindung als hellbraun gefärbte, kleine Nadeln zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 4,00 (br s, 4), 6,89 (s, 1), 7,26 (d; 1, J = 3,7), 7,47 (d, 1, J = 3,7), 7,50 (t, 1, J = 9,0), 7,85-7,89 (m, 1), 8,10 (dd, 1, J = 2,1, 7,1), 12,19 (s, 1), 14,31 (s, 1). MS m/z: 411 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C22H20ClFN4O·HCl·1,5H2O: C, 55,70; H, 5,10; N, 11,81; Cl, 14,95. Gefunden: C, 55,80; H, 5,10; N, 11,72; Cl, 15,06.
  • Beispiel 146
    Figure 02340001
    2-Methoxy-1-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzolhydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-Methoxy-1-(1-pyrrolidinylvinyl)furan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2'-Methoxyacetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,14 g, 10,5 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,25 g, 10,5 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,8 ml, 10,5 mmol), Piperidin (1,7 ml, 16,8 mmol), NEt3 (1,8 ml) und SnCl2 (32 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt; um 2,49 g (74%) an 2-Methoxy-1-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzol als einen beigefarbenen Schaum zu ergeben. Die Titelverbindung (864 mg, 2,67 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (60 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (2,70 ml, 2,70 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 654 mg (50%) der Titelverbindung als einen schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 261-263°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 3,83 (s, 3), 3,97 (br s, 4), 6,72 (s, 1), 7,07 (dt, 1, J = 0,7, 7,4), 7,18 (d, 1, J = 8,2), 7,44 (dt, 1, J = 1,7, 7,1), 7,67 (dd, 1, J = 1,3, 7,6), 11,74 (s, 1), 14,31 (s, 1). MS m/z: 411 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H22N4O·HCl·H2O: C, 60,55; H, 6,69; N, 14,87; Cl, 9,41. Gefunden: C, 60,68; H, 6,78; N, 14,82; Cl, 9,52.
  • Beispiel 147
    Figure 02350001
    6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(2-methylpiperidyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridmonohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(4-Fluorphenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4'-Fluoracetophenon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,17 g, 11,4 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,42 g, 11,4 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (2,0 ml, 11,4 mmol), 2-Methylpiperidin (2,1 ml, 18,2 mmol), NEt3 (2,0 ml) und SnCl2 (34 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,88 g (24%) an 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(2-methylpiperidyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (882 mg, 2,71 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (50 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (2,70 ml, 2,70 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 573 mg (14%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 274-276°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,20 (d, 3, J = 6,9), 1,40-1,73 (m, 6), 2,44 (s, 3), 3,35 (br s, 1), 4,48 (br s, 1), 5,13 (br s, 1), 6,75 (s, 1), 7,28 (t, 2, J = 8,9), 7,89 (dd, 2, J = 5,4, 5,4), 11,79 (s, 1), 14,04 (s, 1). MS m/z: 325 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H21FN4·HCl·H2O: C, 60,23; H, 6,39; N, 14,79; Cl, 9,36. Gefunden: C, 60,60; H, 6,28; N, 14,90; Cl, 9,35.
  • Figure 02360001
    Beispiel 148 und Beispiel 149 6-Butyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid und 2,6-Dimethyl-4-piperidyl-7-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung einer Mischung von [1-Butylvinyl]pyrrolidin und [1-Methypent-1-enyl]pyrrolidin (frisch hergestellt vor der Verwendung aus 2-Hexanon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,75 g, 11,4 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,42 g, 11,4 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (2,0 ml, 11,4 mmol), Piperidin (1,8 ml, 18,2 mmol), NEt3 (2,0 ml) und SnCl2 (34 ml einer 2N Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,71 g (23%) an 6-Butyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beige gefärbten Schaum und 326 mg (11%) an 2,6-Dimethyl-4-piperidyl-7-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als eine schwach gelb gefärbten Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 148: 6-Butyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,71 g, 2,61 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (2,60 ml, 2,60 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 525 mg (15%) nach Beispiel 148 als weiß gefärbte, kubischförmige Kristalle zu ergeben. Schmp.: 246-248°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,17 (t, 3, J = 7,4), 1,59 (Quintett, 2, J = 7,3), 1,87-1,94 (m, 8), 2,77 (s, 3), 3,06 (t, 2, J = 7,8), 6,55 (s, 1), 12,08 (s, 1), 14,39 (s, 1). MS m/z: 273 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C16H24N4·HCl: C, 62,22; H, 8,16; N, 18,14; Cl, 11,48. Gefunden: C, 62,31; H, 8,12; N, 18,18; Cl, 11,44.
  • Beispiel 149: 2,6-Dimethyl-4-piperidyl-7-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (326 mg, 1,20 mmol) wurde in 4:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,20 ml, 1,20 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 218 mg (6%) nach Beispiel 149 als beigefarbene, kubische Nadeln zu ergeben. Schmp.: 265-267,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 0,83 (t, 3, J = 7,3), 1,40 (Quintett, 2, J = 7,3), 1,58 (m, 6), 2,35 (s, 3), 2,43 (m, 1), 2,56 (t, 2, J = 7,1), 3,89 (s, 4), 11,79 (s, 1), 13,72 (s, 1). MS m/z: 273 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C16H24N4·HCl: C, 62,22; H, 8,16; N, 18,14; Cl, 11,48. Gefunden: C, 61,98; H, 8,05; N, 18,02; Cl, 11,67.
  • Figure 02380001
    Beispiel 150 und Beispiel 151 1-[4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]ethan-1-onhydrochloridhydrat und 2-Methyl-6-[4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung einer Mischung aus 1-[4-(1-Pyrrolidinylvinyl)phenyl]ethan-1-on und [1-(4-(1-Pyrrolidinylvinyl)phenyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 1,4-Diacetylbenzol (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,93 g, 7,20 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,90 g, 14,4 mmol), N,N- Diisopropylethylamin (2,5 ml, 14,4 mmol), Piperidin (2,2 ml, 23,0 mmol), NEt3 (2,3 ml) und SnCl2 (43 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungmsittel gereinigt, um 188 g (8%) an 1-[4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]ethan-1-on als einen braun gefärbten Feststoff und 76 mg (2%) an 2-Methyl-6-[4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen gelb gefärbten Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 150: 1-[4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]ethan-1-on (188 mg, 0,60 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,60 ml, 0,60 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 104 mg (4%) nach Beispiel 150 als einen gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 173,5-175°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 2,57 (s, 3), 4,01 (br s, 4), 6,98 (s, 1), 8,05 (q, 4, J = 4,5), 12,02 (s, 1), 14,31 (s, 1). MS m/z: 335 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H22N4O·HCl·1,75H2O: C, 56,69; H, 6,64; N, 13,93; Cl, 8,81. Gefunden: C, 59,78; H, 6,53; N, 14,00; Cl, 8,91).
  • Beispiel 151: 2-Methyl-6-[4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (76 mg, 0,20 mmol) wurde in 5:2 EtOAc/MeOH (15 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,40 ml, 0,40 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 30 mg (1%) nach Beispiel 151 als ein gelb gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,66 (br s, 12), 2,52 (s, 6), 4,02 (br s, 8), 6,96 (s, 2), 8,05 (s, 4), 12,01 (s, 2), 14,21 (s, 2). MS m/z: 507 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C30H34N8·2HCl·4H2O: C, 55,29; H, 6,81; N, 17,20; Cl, 10,88. Gefunden: C, 54,96; H, 6,62; N, 16,74; Cl; 11,00.
  • Figure 02400001
    Beispiel 152 (a) 2-Fluor-1-phenylethan-1-on.
  • Eine Mischung aus 2-Bromacetophenon (Aldrich Chemical Company) (5,42 g, 27,3 mmol), KF (6,32 g, 0,11 mol) und 18-Krone-6 (3,61 g, 13,7 mmol) in CH3CN (150 ml) wurde auf 90°C für 16 h unter einer N2-Atmosphäre erwärmt. Das Erwärmen wurde unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde mit H2O (300 ml) und EtOAc (400 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde getrennt, mit H2O (2 × 300 ml), gesättigtem NaCl (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende rohe Keton 3,02 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet (siehe Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33(9), 2569).
  • Figure 02400002
    (b) 7-Fluor-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einer Lösung von Raumtemperatur von [2-Fluor-1-phenylvinyl]pyrrolidin (frisch hergestellt vor der Verwendung aus 2-Fluor-1-phenylethan-1-on (Beispiel 152(a)), Pyrrolidin und TiCl4 (siehe Beispiel 30) (2,44 g, 12,7 mmol) in wasserfreiem Toluol (15 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 12,7 mmol), gefolgt von 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,61 g, 12,7 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2,5 h wurde die Reaktionsmischung durch einen Frittentrichter filtriert. Der Rückstand wurde mit heißem Toluol (2 × 30 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dioxan/Toluol (20 ml:10 ml) gelöst, und NEt3 (Aldrich Chemical Company) (2,1 ml) und Piperidin (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 20,3 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C für 2 h unter einer N2-Atmosphäre gerührt. Die SnCl2-Lösung wurde zur Reaktionsmischung bei 80°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Mischung von NaOH (5 g) und zerkleinertem Eis (150 ml) gegossen und für 1 h gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch ein Celite®-Polster filtriert, das Polster wurde mit 10:1 EtOAc/MeOH (4 × 60 ml) gespült. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde getrennt, mit H2O (3 × 350 ml), gesättigtem NaCl (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,51 g (13%) an 7-Fluor-2-methyl-6-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen braun gefärbten Schaum zu ergeben. Diese Verbindung (0,51 g, 1,60 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (35 ml) gelöst und zum Sieden erhitzt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,60 ml, 1,60 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 270 mg (6%) der Titelverbindung als schwach grün gefärbte Nadeln zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,72 (br s, 6), 2,59 (s, 3), 4,07 (br s, 4.), 7,53-7,57 (m, 1), 7,61 (t, 2, J = 7,7), 7,87 (d, 2, J = 7,5), 12,07 (s, 1), 14,56 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C18H19FN4·HCl: C, 62,33; H, 5,81; N, 16,15; Cl, 10,22. Gefunden: C, 62,04; H, 5,95; N, 16,08; cl, 10,02.
  • Beispiel 153
    Figure 02420001
    (a) 1-(4-Chlorphenyl)-2-fluorethan-1-on.
  • Das in Beispiel 152(a) beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-Brom-4'-chloracetophenon (Aldrich Chemical Company) (4,06 g, 17,5 mmol), KF (4,1 g, 0,11 mmol) und 18-Krone-6 (3,61 g, 13,7 mmol). Das resultierende rohe Keton wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 02420002
    (b) 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidyl-7-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(4-Chlorphenyl)-2-fluorvinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 1-(4-Chlorphenyl)-2-fluorethan-1-on (Beispiel 153(a)), Pyrrolidin und TiCl4 (siehe Beispiel 30) (3,00 g, 13,3 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,80 g, 13,3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (2,3 ml, 13,3 mmol), Piperidin (2,1 ml, 20,3 mmol), NEt3 (2,2 ml) und SnCl2 (40 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. (Beachte: wenn sowohl der Piperidin-Austausch als auch die SnCl2-Reduktionssequenzen bei 140°C durchgeführt werden, ist die Pyrrolidineinheit eingeschlossen). Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,38 g (8%) an 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidyl-7-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (0,38 g, 1,00 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,00 ml, 1,00 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 162 mg (2%) der Titelverbindung als ein beigefarbenes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,49 (br s, 2), 1,54 (br s, 4), 1,88 (br s, 2), 2,01 (br s, 2), 2,59 (s, 3), 2,92 (br s, 4), 3,72 (br s, 2), 4,04 (br s, 2), 7,57 (d, 2, J = 8,5), 7,76 (d, 2, J = 8,4), 11,44 (s, 1), 13,13 (s, 1). MS m/z: 396 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C22H26ClN4·HCl·0,5H2O: C, 59,86; H, 6,39; N, 15,87; Cl, 16,06. Gefunden: C, 59,56; H, 6,36; N, 15,70; Cl, 15,95.
  • Beispiel 154
    Figure 02430001
    3-Methyl-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzo[b]thiophenhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 3-Methyl-2-(1-pyrrolidinylvinyl)benzo[b]thiophen (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2-Acetyl-3-methylthianaphthen (Avocado Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,67 g, 6,88 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,43 g, 6,88 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,88 mmol), Piperidin (1,1 ml, 11,0 mmol), NEt3 (1,5 ml) und SnCl2 (21 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHcl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,60 g (24%) an 3-Methyl-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]thiophen als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (596 mg, 1,64 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,70 ml, 1,70 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 421 mg (16%) der Titelverbindung als ein schwach gelb gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,46 (s, 3), 2,51 (s, 3), 3,98 (br s, 4), 6,67 (s, 1), 7,41-7,47 (m, 2), 7,87 (dd, 1, J = 1,7, 6,2), 7,99 (dd, 1, J = 1,7, 6,4), 12,43 (s, 1), 14,38 (s, 1). MS m/z: 363 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C21H22N4S·HCl·0,4H2O: C, 62,10; H, 5,91; N, 13,80; Cl, 8,73. Gefunden: C, 62,04; H, 5,92; N, 13,80; Cl, 8,83.
  • Figure 02440001
    Beispiel 155 5,7-Dimethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Zu einer Lösung von 0°C von 7-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 89) (177,3 mg, 0,61 mmol) in THF (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre LiHMDS (1,0 M Lösung von Aldrich Chemical Company) (1,3 ml, 1,27 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt, dann wurde CH3I (Aldrich Chemical Company) (41 ml, 0,67 mmol) zugegeben. Das Bad von 0°C wurde entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter enthaltend EtOAc (35 ml) und H2O (50 ml) gegossen. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit H2O (3 × 40 ml), gesättigtem NaCl (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 164 mg (86%) der Titelverbindung als einen beige gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 123,0-125,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,68 (m, 2), 1,78 (m, 4), 2,30 (s, 3), 3,42 (br s, 4), 3,66 (s, 3), 7,44-7,54 (m, 5), 8,61 (s, 1). MS m/z: 307 (M+1).
  • Beispiel 156
    Figure 02450001
    4-Chlor-1-[((2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methyl)sulfonyl]benzolhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1-[(2-Pyrrolidinylprop-1-enyl)sulfonyl]-4-chlorbenzol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4-Chlorphenylsulfonylaceton (Lancaster Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,03 g, 7,10 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,47 g, 7,10 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,3 ml, 7,10 mmol), Piperidin (1,1 ml, 11,4 mmol), NEt3 (1,6 ml) und SnCl2 (21 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die Mischung aus Enamin, 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin und N,N-Diisopropylethylamin bei 100°C für 20 h vor der Piperidinzugabe gerührt. Die SnCl2-Lösung wurde zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100% EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 441 g (15%) an 4-Chlor-1-[((2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methyl)sulfonyl]benzol als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (0,44 g, 1,08 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,10 ml, 1,10 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 296 mg (9%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 199-201°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,57 (m, 4), 1,65 (m, 2), 2,47 (s, 3), 3,85 (br s, 4), 5,02 (s, 2), 6,23 (s, 1), 7,65 (AB q, 4, J = 6,2, 6,2), 12,20 (s, 1), 14,18 (s, 1). MS m/z: 405 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H21ClN4O2S·HLCl·0,9H2O: C, 49,87; H, 5,24; N, 12,25; Cl, 15,49. Gefunden: C, 49,85; H, 5,17; N, 12,15; Cl, 15,61.
  • Figure 02460001
    Beispiel 157 und Beispiel 158 4-Methoxy-1-[(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4;5-d]pyrimidin-6-yl)methyl]benzolhydrochlorid und 1-[2,6-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-4-methoxybenzolhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 1-[2-Pyrrolidinylprop-1-enyl]-4-methoxybenzol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 4-Methoxyphenylaceton (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (3,06 g, 14,10 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,92 g, 14,10 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (2,5 ml, 14,10 mmol), Piperidin (2,2 ml, 22,6 mmol), NEt3 (3,1 ml) und SnCl2 (42 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 578 g (12%) an 4-Methoxy-1-[(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methyl]benzol als braun gefärbten Feststoff zu ergeben und 466 mg (10%) an 1-[2,6-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-4-methoxybenzol als einen beigefarbenen Feststoff.
  • Beispiel 157: 4-Methoxy-1-[(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methyl]benzol (574 mg, 1,71 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,70 ml, 1,70 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 488 mg (9%) nach Beispiel 157 als hellbraun gefärbte Kristalle zu ergeben: Schmp.: 263-267°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,73 (br s, 6), 3,75 (s, 3), 4,01 (br s, 4), 4,15 (s, 2), 6,19 (s, 1), 6,94 (d, 2, J = 8,7), 7,27 (d, 2, J =, 8,6), 12,02 (s, 1), 13,93 (s, 1). MS m/z: 337 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4O·HCl: C, 64,42; H, 6,76; N, 15,03; Cl, 9,51. Gefunden: C, 64,41; H, 6,66; N, 15,00; Cl, 9,63.
  • Beispiel 158: 1-[2,6-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-4-methoxybenzol (466 mg, 1,39 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,40 ml, 1,40 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 375 mg (7%) nach Beispiel 158 als ein beigefarbenes Pulver zu ergeben. Schmp.: 170°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,62 (br s, 6), 2,36 (s, 3), 2,46 (s, 3), 3,76 (s, 3), 3,95 (br s, 4), 7,03 (d, 2, J = 8,7), 7,28 (d, 2, J = 8,6), 12,11 (s, 1), 13,27 (s, 1). MS m/z: 337 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4O·HCl·0,9H2O: C, 60,60; H, 6,87; N, 14,14; Cl, 10,73. Gefunden: C, 60,74; H, 6,62; N, 14,01; Cl, 10,61.
  • Figure 02480001
    Beispiel 159 2-Methyl-4-piperidyl-6-(3-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 3-(1-Pyrrolidinylvinyl)pyridin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3-Acetylpyridin (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,95 g, 11,2 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,32 g, 11,2 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (2,0 ml, 11,2 mmol), Piperidin (1,8 ml, 17,9 mmol), NEt3 (2,5 ml) und SnCl2 (34 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 0,5 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 4 d gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,90 mg (3%) an 2-Methyl-4-piperidyl-6-(3-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (890 mg, 0,30 mmol) wurde in 10:1 EtOAc/MeOH (10 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,30 ml, 0,30 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 54 mg (2%) der Titelverbindung als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,65 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 4,02 (t, 4, J = 5,4), 6,96 (s, 1), 7,52 (dd, 1, J = 7,9, 7,9), 8,32 (d, 1, J = 8,0), 8,61 (d, 1, J = 4,8), 9,11 (d, 1, J = 2,1), 12,08 (s, 1), 14,29 (s, 1). MS m/z: 294 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C17H19N5·1,05HCl·1,5H2O: C, 56,90; H, 6,48; N, 19,52; Cl, 10,37. Gefunden: C, 57,20; H, 6,23; N, 19,50; Cl, 10,39.
  • Beispiel 160
    Figure 02490001
    2-Methyl-6-(2-naphthyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2-Naphthyl)vinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2'-Acetylnaphthon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,91 g, 8,60 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,78 g, 8,60 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,5 ml, 8,6 mmol) Piperidin (1,4 ml, 13,8 mmol), NEt3 (1,9 ml) und SnCl2 (23 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 2,5 h gerührt, dann wurde das Erwärmen unterbrochen und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 36 h gerührt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,25 g (55%) an 2-Methyl-6-(2-naphthyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (1,25 g, 3,64 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (60 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (3,60 ml, 3,60 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 1,02 g (40%) der Titelverbindung als ein gelb gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,67 (br s, 6), 2,52 (s, 3), 4,04 (t, 4, J = 4,9), 6,98 (s, 1), 7,55 (m, 2), 7,94 (t, 1, J = 4,0), 8,00 (d, 1, J = 5,4), 8,02 (br s, 2), 8,50 (s, 1), 12,09 (s, 1), 14,27 (s, 1). MS m/z: 343 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C22H22N4·HCl·1,5H2O: C, 65,09; H, 6,46; N, 13,81; Cl, 8,73. Gefunden: C, 65,00; H, 66,45; N, 13,80; Cl, 8,76.
  • Beispiel 161
    Figure 02500001
    2-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzo[b]thiophenhydrochloridhydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 2-(1-Pyrrolidinylvinyl)benzo[b]thiophen (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2-Acetylbenzo[b]thiophen (Avocado Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,71 g, 7,45 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,54 g, 7,45 mmol), N,N- Diisopropylethylamin (1,3 ml, 7,45 mmol), Piperidin (1,2 ml, 11,9 mmol), NEt3 (1,7 ml) und SnCl2 (22 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,04 g (40%) an 2-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzo[b]thiophen als ein gelb gefärbtes Pulver zu ergeben. Diese Verbindung (1,04 g, 2,98 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (50 m) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (3,00 ml, 3,00 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml) Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 0,88 g (31%) der Titelverbindung als ein gelb gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,66 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 4,00 (br s, 4), 6,74 (s, 1), 7,39 (m, 2), 7,91 (t, 1, J = 6,9), 8,00 (t, 1, J = 4,0), 8,16 (s, 1), 12,22 (s, 1), 14,21 (s, 1). MS m/z: 349 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H20N4S·HCl·0,7H2O: C, 60,42; H, 5,68; N, 14,10; Cl, 8,92. Gefunden: C, 60,38; H, 5,56; N, 13,93; Cl, 9,03.
  • Beispiel 162
    Figure 02510001
    3,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]thiophenhydrochlorid-monohydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 3,5-Dimethyl-2-(1-pyrrolidinylvinyl)benzo[b]thiophen (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2-Acetyl-3,5-dimethyl[b]thiophen (Avocado Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,81 g, 7,04 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,46 g, 7,04 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 7,04 mmol), Piperidin (1,1 ml, 11,3 mmol), NEt3 (1,5 ml) und SnCl2 (21 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,53 g (20%) an 3,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzo[b]thiophen als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (530 mg, 1,41 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,50 ml, 1,50 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 493 mg (17%) der Titelverbindung als einen gelb gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,43 (s, 3), 2,44 (s, 3), 2,51 (s, 3), 3,98 (br s, 4), 6,65 (s, 1), 7,27 (d, 1, J = 8,2), 7,66 (s, 1), 7,87 (d, 1, J = 8,3), 12,31 (s, 1), 14,13 (s, 1). MS m/z: 377 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C22H24N4S·HCl·H2O: C, 61,31; H, 6,31; N, 13,00; Cl, 8,23. Gefunden: C, 61,26; H, 5,92; N, 12,91; Cl, 8,32.
  • Beispiel 163
    Figure 02530001
    7-Methoxy-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzo[b]furanhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 7-Methoxy-2-(1-pyrrolidinylvinyl)benzo[b]furan (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 2-Acetyl-7-methoxybenzo[b]furan (Avocado Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,89 g, 7,77 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,61 g, 7,77 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,4 ml, 7,77 mmol), Piperidin (1,2 ml, 12,4 mmol), NEt3 (1,7 ml) und SnCl2 (23 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,27 g (10%) an 7-Methoxy-2-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzo[b]furan als ein braun gefärbtes Pulver zu ergeben. Diese Verbindung (0,26 g, 0,72 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,80 ml, 0,80 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 195 mg (7%) der Titelverbindung als ein gelb gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,66 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 3,92 (s, 3), 4,01 (br s, 4), 6,88 (s, 1), 6,98 (d, 1, J = 9,6), 7,20 (t, 1, J = 7,8), 7,28 (d, 1, J = 7,7), 7,72 (s, 1), 12,31 (s, 1), 14,09 (s, 1). MS m/z: 363 (M+1 für freie Base).
  • Analyse berechnet für C21H22N4O2·HCl·0,3H2O: C, 62,38; H, 5,88; N, 13,86; Cl, 8,77. Gefunden: C, 62,31; H, 5,81; N, 13,60; Cl, 8,82.
  • Figure 02540001
    Beispiel 164 und Beispiel 165 6-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid und 7-(4-Fluorphenyl)-2,6-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [2-(4-Fluorphenyl)-1-methylvinyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus (4-Fluorphenyl)aceton (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (1,64 g, 8,00 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,66 g, 8,00 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,4 ml, 8,00 mmol), Piperidin (1,3 ml, 12,8 mmol), NEt3 (1,8 ml) und SnCl2 (24 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt und dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 108 g (4%) an 6-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen weiß gefärbten Feststoff und 172 mg (7%) 7-(4-Fluorphenyl)-2,6-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 164: 6-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (108 mg, 0,33 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (0,40 ml, 0,40 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 97 mg (3%) nach Beispiel 164 als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp: 254-255°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,70 (br s, 6), 2,51 (s, 3), 3,98 (br s, 4), 6,21 (s, 1), 7,17 (t, 2, J = 8,9), 7,35 (dd, 2, J = 8,6, 8,5), 12,04 (s, 1), 13,90 (s, 1). MS m/z: 325 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H21FN4·HCl: C, 63,24; H, 6,15; N, 15,42; Cl, 9,93. Gefunden: C, 63,26; H, 6,15; N, 15,42; Cl, 9,93.
  • Beispiel 165: 7-(4-Fluorphenyl)-2,6-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (162 mg, 0,50 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (15 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,50 ml, 0,50 mmol) gegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 122 mg (5%) nach Beispiel 165 als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,37 (s, 3), 2,46 (s, 3), 3,95 (br s, 4), 7,30 (t, 2, J = 8,8), 7,40 (dd, 2, J = 8,5, 8,5), 12,10 (s, 1), 13,31 (s, 1). MS m/z: 325 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H21FN4·HCl: C, 63,24; H, 6,15; N, 15,53; Cl, 9,82. Gefunden: C, 63,40; H, 6,22; N, 15,31; Cl, 9,94.
  • Figure 02550001
    Beispiel 166 und Beispiel 167 [(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methoxy]benzolhydrochlorid und 2,6-Dimethyl-7-phenoxy-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [2-Pyrrolidinylprop-2-enyloxy]benzol und [2-Pyrrolidinylprop-1-enyloxy]benzol (frisch vor der Verwendung hergestellt aus Phenoxy-2-propanon (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,03 g, 13,50 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,79 g, 13,50 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (2,4 ml, 13,5 mmol), Piperidin (2,2 ml, 21,6 mmol), NEt3 (3,0 ml) und SnCl2 (40 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 110 mg (3%) an [(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-ylmethoxy]benzol als einen braun gefärbten, gummiartigen Feststoff und 60 mg (1%) an 2,6-Dimethyl-7-phenoxy-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen gelb gefärbten Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 166: [(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methoxy]benzol (107 mg, 0,33 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (0,40 ml, 0,40 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 66 mg (2%) nach Beispiel 166 als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: 238-239°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,48 (s, 3), 3,94 (br s, 4), 5,22 (s, 2), 6,66 (s, 1), 6,92 (t, 1, J = 7,3), 7,01 (d, 2, J = 7,9), 7,26 (dt, 2, J = 1,1, 7,4), 12,64 (s, 1), 14,18 (s, 1). MS m/z: 323 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H22N4O·HCl. C, 63,59; H, 6,46; N, 15,61 ; Cl, 9,88. Gefunden: C, 63,48; H, 6,48; N, 15,51; Cl, 10,02.
  • Beispiel 167: 2,6-Dimethyl-7-phenoxy-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (57 mg, 0,18 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (6 ml) und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 45 mg (1%) nach Beispiel 167 als ein beigefarbenes Pulver zu ergeben. Schmp: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,20 (s, 3), 2,43 (s, 3), 3,94 (br s, 4), 6,88 (d, 2, J = 8,3), 7,01 (t, 1, J = 7,0), 7,28 (t, 2, J = 7,4), 12,01 (s, 1), 13,84 (s, 1). MS m/z: 323 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H22N4O·HCl·0,75H2O: C, 61,28; H, 6,63; N, 15,05; Cl, 9,52. Gefunden: C, 61,25; H, 6,31; N, 14,73; Cl, 9,44.
  • Figure 02570001
    Beispiel 168 und Beispiel 169 2-Methyl-6-(2-phenylethyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat und 2,6-Dimethyl-7-benzyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(2-Phenylethyl)vinyl]pyrrolidin und [1-(3-Phenylprop-1-enyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus Benzylaceton (Aldrich Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,23 g, 11,3 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,34 g, 11,3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (2,0 ml, 11,3 mmol), Piperidin (1,8 ml, 18,1 mmol), NEt3 (2,5 ml) und SnCl2 (34 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2- Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 500 mg (14%) an 2-Methyl-6-(2-phenylethyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen braungefärbten Feststoff und 181 mg (5%) an 2,6-Dimethyl-7-benzyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 168: 2-Methyl-6-(2-phenylethyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (481 mg, 1,50 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (40 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,50 ml, 1,50 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 271 mg (7%) nach Beispiel 168 als ein beigefarbenes Pulver zu ergeben. Schmp.: 236-238°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,60 (br s, 6), 2,45 (s, 3), 2,95 (t, 2, J = 8,4), 3,09 (t, 2, J = 8,4), 3,92 (br s, 4), 6,24 (s, 1), 7,11-7,14 (m, 1), 7,16-7,25 (m, 4), 11,88 (s, 1), 14,06 (s, 1). MS m/z: 321 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4·HCl·0,25H2O: C, 66,46; H, 7,11; N, 15,51; Cl, 9,81. Gefunden: C, 66,40; H, 7,12; N, 15,37; Cl, 9,91.
  • Beispiel 169: 2,6-Dimethyl-7-benzyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (175 mg, 0,55 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,60 ml, 0,60 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 71 mg (2%) nach Beispiel 169 als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >240°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,61 (br s, 6), 2,28 (s, 3), 2,52 (s, 3), 3,91 (br s, 4), 4,07 (s, 2), 7,08-7,13 (m, 3), 7,20 (t, 2, J = 7,6), 11,99 (s, 1), 14,21 (s, 1). MS m/z: 321 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H24N4·HCl·0,4H2O: C, 65,97; H, 7,14; N, 15,39; Cl, 9,74. Gefunden: C, 66,04; H, 6,98; N, 15,37; Cl, 9,79.
  • Figure 02590001
    Beispiel 170 5-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-2H-benzo[d]1,3-dioxolanhydrochlorid-hydrat.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von 5-(1-Pyrrolidinylprop-1-enyl)-2H-benzo[d]1,3-dioxolen (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3,4-Methylendioxypropiophenon (Lancaster Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,03 g, 8,78 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (1,82 g, 8,78 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,5 ml, 8,78 mmol), Piperidin (1,4 ml, 14,1 mmol), NEt3 (2,0 ml) und SnCl2 (26 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 247 mg (8%) an 5-[2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-2H-benzo[d]1,3-dioxolan als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung (241 mg, 0,69 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,70 ml, 0,70 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 165 mg (5%) der Titelverbindung als ein beigefarbenes Pulver zu ergeben. Schmp.: 268-269°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,24 (s, 3), 2,54 (s, 3), 3,96 (br s, 4), 6,07 (s, 2), 7,05-7,11 (m, 2), 7,05 (d, 1, J = 1,3), 11,76 (s, 1), 13,89 (s, 1). MS m/z: 351 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C20H22N4O2·HCl·0,4H2O: C, 60,95; H, 6,09; N, 14,22; Cl, 9,00. Gefunden: C, 60,99; H, 5,88; N, 14,19; Cl, 9,09.
  • Beispiel 171
    Figure 02600001
    6-(3,4-Difluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde eingesetzt unter Verwendung von [1-(3,4-Difluorphenyl)prop-1-enyl]pyrrolidin (frisch vor der Verwendung hergestellt aus 3,4-Difluorpropiophenon (Lancaster Chemical Company), Pyrrolidin und TiCl4 (2,27 g, 10,2 mmol), 2-Methyl-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,11 g, 10,2 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,8 ml, 10,2 mmol), Piperidin (1,6 ml, 16,3 mmol), NEt3 (23 ml) und SnCl2 (31 ml einer 2M Lösung in DMF). In diesem Beispiel wurde die SnCl2-Lösung zur Reaktionsmischung bei 140°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 140°C für weitere 16 h gerührt, dann wurde das Erwärmen beendet und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 95:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 305 mg (9%) an 6-(3,4-Difluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin als ein braun gefärbtes Öl zu ergeben. Diese Verbindung (304 mg, 0,89 mmol) wurde in 5:1 EtOAc/MeOH (30 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,90 ml, 0,90 mmol) zugegeben. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 10 ml), Et2O (3 × 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 201 mg (5%) der Titelverbindung als ein beigefarbenes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,27 (s, 3), 2,56 (s, 3), 3,98 (br s, 4), 7,47-7,49 (m, 1), 7,61 (q, 1; J = 8,6), 7,78 (dt, 1, J = 1,4, 7,8), 11,96 (s, 1), 14,08 (s, 1). MS m/z: 343 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H20F2N4·1,1HCl: C, 59,64; H, 5,56; N, 14,65; Cl, 10,22. Gefunden: C, 59,59; H, 5,56; N, 14,67; Cl, 10,02.
  • Beispiel 172
    Figure 02610001
    2-Methyl-5-phenyl-7,7a,8,9,10,11-hexahydro-1,3,11a-triaza-pyrrolo[3,2,1-de]phenanthridinhydrochlorid-monohydrat.
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (1,0 g, 4,1 mmol, (Beispiel 1(e)) und 2-Hydroxymethylpiperidin (Aldrich Chemical Company) (0,49 g, 4,2 mmol) in N-Methylmorpholin (10 ml) wurde auf 110°C für 12 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand mit POCl3 (5 ml, 54 mmol) und Toluol (20 ml) gemischt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 6,5 h erwärmt, bis sie in vakuo konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (50 ml)-H2O (50 ml) aufgenommen und der pH der wäßrigen Phase auf pH ~8 mit NaOH-Lösung (2N) eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3 x) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, in vakuo konzentriert und der resultierende Rückstand durch Flashchromatographie auf Silicagel (MeOH in CH2Cl2, 1-15%) gereinigt. Die freie Base wurde mit etherischer HCl behandelt, um die Titelverbindung als das HCl-Salz (0,18 g, 14%) zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): d 1,58-1,66 (m, 3), 1,85-1,91 (m, 2), 2,05 (d, 1, J = 10), 2,55 (s, 3), 3,43 (t, 1, J = 10), 4,22-4,25 (m, 2), 4,77 (t, 1, J = 14), 4,86 (d, 1, J = 13), 7,10 (s, 1), 7,49-7,57 (m, 3), 8,02 (d, 2, J = 8). MS m/z: 305 (M+1). Analyse berechnet für C19H20N4·2HCl·H2O: C, 57,72; H, 6,12; N, 14,18; Cl, 17,95. Gefunden: C, 57,69; H, 6,24; N, 14,02; Cl, 17,79.
  • Beispiel 173
    Figure 02620001
    1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-e]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol-hydrochlorid-hydrat.
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (0,6 g, 2,5 mmol, Beispiel 1e), 3-Hydroxypiperidinhydrogenchlorid (Aldrich Chemical Company) (0,34 g, 2,5 mmol) und Iso-Pr2NEt (1,0 ml) in Toluol wurde unter Rückfloß für 24 h erwärmt. Die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit wäßriger NaOH (0,5 N, 10 ml) behandelt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit CH2Cl2 (3 × 5 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Mischung von CH2Cl2 (5 ml) plus einer minimalen Menge an MeOH gelöst und die Lösung wurde mit HCl (2 ml, 1N in Ether) behandelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit heißem EtOAc verrieben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,54 g, 71 %). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): d 1,44-1,66 (m, 2), 1,74-1,80 (m, 2), 2,58 (s, 3), 3,76 (br s, 2), 3,99 (br s, 1), 4,30 (d, br d, J = 12), 5,15 (br s, 0,5), 6,89 (s, 1), 7,44-7,57 (m, 3), 7,98 (d, 2, J = 7,2), 11,90-11,98 (br s, 1). MS m/z: 308 (M+1). Analyse berechnet für C18H20N4O·1,19HC1·0,34H2O: C, 60,38; H, 6,16; N, 15,65; Cl, 11,80. Gefunden. C, 60,38; H, 5,91; N, 15,61; Cl, 11,83.
  • Beispiel 174
    Figure 02630001
    1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ol-hydrochlorid-hydrat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 173 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt unter Verwendung von 4-Hydroxypiperidin (Aldrich Chemical Company) (0,26 g, 2,57 mmol) und 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1e) (0,49 g, 2,0 mmol) als ein weißer Feststoff (0,30 g, 48%). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ d 1,51-1,59 (m, 2), 2,58 (s, 3), 3,78-3,90 (m, 3), 4,34-4,37 (m, 2), 6,89 (s, 1), 7,49-7,57 (m, 3), 7,96 (d, 2, J = 7,2), 11,8 (br s, 1). MS m/z: 308 (M+1). Analyse berechnet für C18H20N4O·HCl·0,33H2O: C, 61,62; H, 5,94; N, 15,97; Cl, 10,10. Gefunden: C, 61,62; H, 5,91; N, 15,81; Cl, 10,28.
  • Figure 02630002
    Beispiel 175 8-Aza-8-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decanhydrochlorid-hydrat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 173 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, unter Verwendung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (Aldrich Chemical Company) (0,35 g, 2,50 mmol) und 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1e) (0,60 g, 2,47 mmol) als ein weißer Feststoff (0,46 g, 53%). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): d 1,83 (br t, 4), 2,58 (s, 3), 3,97 (s, 4), 4,12 (br t, 4), 6,93 (s, 1), 7,50-7,6 (m, 3), 7,96 (d, 2, J = 6,8), 12,0 (br s, 1). MS m/z: 350 (M+1). Analyse berechnet für C20H22N4O2·1,01HCl·0,3H2O: C, 61,18; H, 6,06; N, 14,27; Cl, 9,13. Gefunden: C, 61,18; H, 5,76; N, 14,35; cl, 9,36.
  • Beispiel 176
    Figure 02640001
    1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-4-olhydrochlorid-hydrat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 173 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, unter Verwendung von 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinolhydrochlorid (Acros Organics) (0,6 g, 2,1 mmol) und 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1e) (0,42 g, 1,73 mmol), als ein weißer Feststoff (0,5 g, 59%). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): d 1,83 (d, 2, J = 13), 2,18 (t, 2, J = 11), 2,59 (s, 3), 3,73 (br s, 2), 4,81 (br s, 2), 5,70 (s, 1), 6,93 (s, 1), 7,49-7,62 (m, 5), 7,83 (d, 1, J = 7,6), 7,89 (s, 1), 7,97 (d, 2, J = 7,6). MS m/z: 453 (M+1). Analyse berechnet für C25H23F3N4O·1,17HCl·0,17H2O: C, 60,25; H, 4,96; N, 11,25; Cl, 8,33. Gefunden: C, 60,25; H, 5,16; N, 10,88; Cl, 8,18.
  • Beispiel 177
    Figure 02650001
    5-[(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amino]pentan-1-olhydrochloridhydrat.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 173 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, unter Verwendung von 5-Amino-1-pentanol (Fluka Chemika) (0,35 g, 3,4 mmol) und 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1e) (0,42 g, 1,73 mmol), als ein weißer Feststoff (0,36 g, 61%). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): d 1,46 (br s, 4), 1,68 (bs, 2), 2,58 (s, 3), 3,62 (br s, 2), 4,40 (br s, 1), 6,93 (s, 1), 7,46-7,54 (m, 3), 8,05 (br, 2), 9,61 (s, 1), 13,47 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1). Analyse berechnet für C18H22N4O·HCl·0,28H2O: C, 61,42; H, 6,75; N, 15,92; Cl, 10,02. Gefunden: C, 61,42; H, 6,67; N, 15,75; Cl, 10,17.
  • Beispiel 178
    Figure 02650002
    1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperidin-2-on.
  • Phenyl-5-[(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amino]pentanoat. Eine Mischung aus 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1e) (1,0 g, 4,11 mmol), 5-Aminovaleriansäure (Aldrich Chemical Company) (0,78 g, 0,66 mmol) und Phenol (1,0 g, 10,6 mmol) wurde bei 150°C für 24 h erwärmt. Die Mischung wurde belassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen und wurde mit jeweils 5 ml von EtOAc und Ether behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Ether (3 x) gewaschen, um einen leichtgelben Feststoff (1,15 g) zu ergeben. Eine Lösung dieses Zwischenprodukts (0,2 g), EDCI-HCl (Aldrich Chemical Company) (0,32 g, 1,7 mmol) und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyrimidin in CH2Cl2/DMF/Pyridin (5:2:2 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. EtOAc (50 ml) wurde zugegeben und die resultierende Mischung mit H2O (3 x) gewaschen. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Ether (1 x) zurückextrahiert und die vereinigte organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 6% NH3 (2N Lösung in MeOH) in CH2Cl2 gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,018 g, 8%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,96-2,13 (m, 4), 2,66-2,89 (m, 5), 4,17 (t, 2, J = 5,6), 6,86 (d, 1, J = 2,0), 7,38-7,54 (m, 3), 7,74 (d, 2, J = 8,0), 9,68 (s, 1). MS m/z: 307 (M+1). HPLC (H2O/CH3CN, 50:50): Rf 1,444, >97% rein.
  • Figure 02660001
    Beispiel 179 5-(4-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminhydrochlorid.
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-amino-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 22) (0,079 g, 0,35 mmol), 2-(1-Chlorbutyl)-1,3-dioxolan (Fluka Chemika) (0,14 g, 0,85 mmol), und iso-Pr2NEt (0,3 ml, 1,7 mmol) in Toluol/DMF (2,5:1,0 ml) wurde unter Rückfluß für 6 Tage erwärmt. Die Mischung konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 5% NH3 (2N MeOH), 5% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um das Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde in CH2Cl2/EtOAc (1:1) gelöst und die Lösung mit einer 2M etherischen HCl (2 ml) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit heißem EtOAc (3 x) gewaschen, um einen gelben Feststoff (29 mg, 23%) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,53 (m, 2), 1,64 (m, 2), 1,84 (m, 2), 2,68 (s, 3), 3,86 (m, 2), 4,32 (br t, 2), 4,80 (t, 1), 7,34 (s, 1), 7,48-7,58 (m, 3), 8,11 (d, 2), 8,89 (s, 1), 9,17 (s, 1), 13,90, (s, 1). MS m/z: 353 (M+1). Analyse berechnet für C20H24N4O2·2HCl: C, 56,47; H, 6,16; N, 13,18. Gefunden: C, 56,36; H, 6,08; N, 13,21.
  • Figure 02670001
    Beispiel 180 6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin-1-oxidhydrochlorid.
  • Eine Lösung von 6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 34) (0,207 g, 0,716 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde mit meta-Chlorperbenzoesäure (Aldrich Chemical Company) (0,5 g, 2,9 mmol, 57-86% rein) behandelt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßrigem NaOH (0,5 N, 10 ml) behandelt und die zwei Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 x) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit MeOH in CH2Cl2 (0-10%) gereinigt, um das Produkt als einen gelben Feststoff (0,047 g, 21%) zu ergeben. Das Produkt wurde in CH2Cl2 (1,0 ml) gelöst und die Lösung mit HCl (1N in Ether, 1,0 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur verschlossen belassen für 3 Tage, wodurch große gelbe Kristalle gebildet wurden. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und die Kristalle mit 1:1 EtOAc/Hexanen (3 x) gewaschen, um die Titelverbindung (~ 15 mg) zu ergeben. Schmp: 202-203°C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,47 (s, 9), 1,80 (br s, 6), 2,85 (s, 3), 4,05 (br s, 4), 7,46 (s, 1), 13,89 (br s, 1). MS m/z: 306 (M+1). Analyse berechnet für C16H23N3OS·HCl: C, 56,2; H, 7,08; N, 12,29; S, 9,38. Gefunden: C, 55,96; H, 6,99; N, 12,15; Cl, 15,51. Die Struktur wurde durch Röntgenstrahlenkristallographie bestätigt.
  • Beispiel 181
    Figure 02680001
    2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin-1-oxidhydrochlorid.
  • Die Oxidation wurde auf eine ähnlichen Weise wie in Beispiel 180 beschrieben durchgeführt, unter Verwendung von 240 mg (0,78 mmol) von 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 32) und 240 mg (1,39 mmol, 57-86%) an meta-Chlorperbenzoesäure, um das Produkt (76 mg, 30%) zu ergeben. Das Produkt wurde in 2,0 ml CH2Cl2 gelöst und die Lösung mit 0,3 ml HCl (2N in Ether) behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit heißem EtOAc (3 x) gewaschen, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (54 mg) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,73 (s, 6), 2,69 (s, 3), 4,06 (br s, 4), 7,56 (br s, 3), 7,99 (br s, 2), 8,09 (s, 1). MS m/z: 326 (M+1).
  • Beispiel 182
    Figure 02690001
    6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin-1-oxidhydrochloridhydrat.
  • Die Oxidation wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 180 beschrieben durchgeführt, unter Verwendung von 246 mg (0,72 mmol) von 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 33) und 250 mg meta-Chlorperbenzoesäure (1,45 mmol, 57-80%), um das Produkt (156 mg, 60%) zu ergeben. Insgesamt 226 mg des Produkts wurden in 2,5 ml CH2Cl2 gelöst und die Lösung mit 0,3 ml HCl (2N in Ether) behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit heißem EtOAc (3 x) gewaschen, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (87 mg) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,73 (br s, 6), 2,69 (s, 3), 4,07 (br s, 4), 6,84 (s, 1), 7,63 (d, 2, J = 8,4), 8,01 (d, 2, J = 8,4), 8,15 (s, 1). MS m/z: 360, 362. Analyse berechnet für C18H18N3ClOS·HCl·0,5H2O: C, 53,33; H, 4,97; N, 10,37; S, 7,71; Cl, 17,49. Gefunden: C, 53,00; H, 4,77; N, 10,21; S, 7,70; Cl, 15,51.
  • Beispiel 183
    Figure 02690002
    6-Phenyl-4-piperidyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-ylhydroxylaminhydrochlorid.
  • Zu einem versiegelten 3 ml-Röhrchen wurden 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (59 mg, 0,189 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (52 5 mg, 0,754 mmol) und Pyridin (1,0 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 100°C für 4 h erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und Pyridin wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen und mit CHCl3 dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das resultierende Rohöl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit MeOH/CH2Cl2/NH4OH (4:95:1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 35 mg (60%) eines leicht braunen Öls zu ergeben. Die freie Base (35 mg, 0,113 mmol) wurde in heißem MeOH (2 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (0,113 ml einer 2M Lösung, 0,226 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc/Ether (1:1) (3 × 0,5 ml) gewaschen und über Vakuum getrocknet, um 25 mg (58%) der Titelverbindung als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,40-1,50 (m, 6), 3,70-3,80 (m, 4), 6,48 (s, 1), 7,30-7,80 (m, 5), 9,72 (s, 0,5), 10,50 (s, 0,5), 11,46 (s, 0,5), 12,44 (s, 0,5). MS m/z: 310 (M+1). Analyse berechnet für C17H19N5O·2HCl: C, 53,41; H, 5,54; N, 18,32. Gefunden: C, 54,37; H, 6,16; N, 17,86.
  • Beispiel 184
    Figure 02700001
    (a) 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-oxid.
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1e) (0,30 g, 1,23 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde meta-Chlorperbenzoesäure (Aldrich Chemical Company) (0,48 g, 2,79 mmol), 57-86%) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 h gerührt, wonach sie filtriert wurde. Der Feststoff wurde weiter mit Ether (3 x) gewaschen, um das Produkt als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (MeOH-d4; 400 MHz): δ 2,60 (s, 3), 7,30 (s, 1), 7,47-7,56 (m, 3), 8,12 (d, 2, J = 7,4), 12,4-13,1 (br s, 1). MS m/z: 259 (M+1).
  • Figure 02710001
    (b) 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-ol.
  • Eine Lösung des Chloridzwischenprodukts, hergestellt in Beispiel 184(a), (0,178 g, 0,69 mmol), und Piperidin (0,50 ml, 5 mmol) in DMF (2,0 ml) wurde bei 80°C für 4 h erwärmt. Die Lösung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit EtOAc (~20 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde mit wäßrigem NaOH (0,5M, 10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel mit NH3 (2N in MeOH) -MeOH in CH2Cl2 (0-5%), gefolgt von einer präparativen TLC mit NH3 (2N in MeOH) -MeOH in CH2Cl2 (2,5-5%), ergab das Produkt (43 mg, 20%), das aus MeOH/EtOAc (1:4) als leichtgelbe Plättchen kristallisiert wurde. Schmp.: 169-170°; 1H-NMR (MeOH-d4; 400 MHz): δ 1,78 (s, 6), 2,65 (s, 3), 4,06 (br s, 4), 6,93 (s, 1), 7,32-7,54 (m, 3), 7,82 (d, 2, J = 10,8). MS m/z: 309 (M+1). Die Struktur wurde als das Monohydrat durch Röntgenstrahlenkristallographie bestimmt.
  • Beispiel 185
    Figure 02720001
    (a) 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin.
  • Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (2,44 g, 11,78 mmol, 1,0 eq) und Triethylamin (Aldrich Chemical Company, 2,38 g, 23,56 mmol, 2,0 eq) in THF (12 ml) wurde eine Lösung von cis-2,6-Dimethylpiperidin (Aldrich Chemical Company), 1,59 g, 11,78 mmol, 1,0 eq) in THF (12 ml) langsam zugegeben. Die fertige Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels in vacuo wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 0-10% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (2,80 g, 84%) als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1,29 (d, 6, J = 7,0), 1,56 (m, 1), 1,60-1,63 (m, 2), 1,73 (m, 2), 1,84-1,90 (m, 1), 2,50 (s, 3), 4,42 (m, 2). MS m/z: 285 (M+H), m/z: 283 (M-H).
  • Figure 02720002
    (b) 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-6-chlor-2-methylpyrimidin-5-ylamin.
  • Zu einer Lösung von 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin (Beispiel 185 (a)) (2,26 g, 7,94 mmol, 1,0 eq) in wasserfreiem Diethylether (15 ml) wurde eine frisch hergestellte Lösung von SnCl2·H2O (Aldrich Chemical Company, 32 ml, 2,0M in konzentrierter wäßriger HCl) langsam unter N2 bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und dann auf Eisbad enthaltend NaOH (12 g) gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (100 ml × 4) extrahiert. Die Wasserphase wurde durch ein Polster von Celite® geführt und wiederum mit EtOAc (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromtographie auf Silicagel mit 0-50% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (795 mg, 40%) als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,75 (d, 6, J = 6,2), 1,31-1,34 (m, 2), 1,50-1,60 (m, 1), 1,72-1,76 (m, 3), 2,55 (s, 3), 3,03-3,07 (m, 2), 4,34 (br s, 2). MS m/Z: 255 (M+H).
  • Figure 02730001
    (c) 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl-2-methyl-6-(2-phenylethinyl)pyrimidin-5-ylamin.
  • Eine Mischung von 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl-6-chlor-2-methylpyrimidin-5-ylamin (Beispiel 185(b)) (347 mg, 1,36 mmol, 1,0 eq), Phenylacetylen (Aldrich Chemical Company, 279 mg, 2,73 mmol, 2,0 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (Aldrich Chemical Company, 48 mg, 0,068 mmol, 0,05 eq) und CuI (Aldrich Chemical Company, 13 mg, 0,068 mmol, 0,05 eq) in Triethylamin (3 ml) wurde unter N2 bei 70°C über Nacht gerührt. Beim Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit CHCl3 (50 ml) verdünnt, durch ein Polster von Celite® geführt und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 0-8% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (412 mg, 95%) als einen kirschfarbenen Halbfeststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,78 (d, 6, J = 6,2), 1,25-1,40 (m, 2), 1,50-1,60 (m, 1), 1,74-1,77 (m, 3), 2,59 (s, 3), 4,57 (br s, 2), 7,38 (m, 3), 7,60 (m, 2). MS m/z: 321 (M+H).
  • Figure 02740001
    (d) 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Eine Lösung von 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl-2-methyl-6-(2-phenylethinyl)pyrimidin-5-ylamin (Beispiel 185(c)) (387 mg, 1,21 mmol)) und CuI (Aldrich Chemical Company, 21 mg, 0,121 mmol, 0,1 eq) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde in N2 bei 110°C über Nacht gerührt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt, durch ein Polster von Celite® geführt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 0-80% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um die freie Base des Produkts als einen braunen Feststoff zu ergeben (200 mg, 50%). Schmp.: 223-225°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (d, 6, J = 6,8), 1,61-1,70 (m, 3), 1,81-1,96 (m, 3), 2,61 (s, 3), 4,63 (br s, 2), 6,78 (s, 1), 7,39 (t, 1, J = 7,3), 7,48 (t, 2, J = 7,3), 7,66 (d, 2, J = 7,3), 8,39 (s, 1). MS m/z: 321 (M+H). Das obige Material (195 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq) wurde in Diethylether (20 ml) gelöst und HCl (0,64 ml einer 1,0 M Lösung in Ether, 0,64 mmol, 1,05 eq) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde die Lösung in vacuo konzentriert. Eine Umkristallisation aus MeOH lieferte die Titelverbindung (127 mg, 65%) als einen schmutzigweißen Feststoff. Schmp.: >270°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,34 (d, 6, J = 6,7), 1,59 (m, 1), 1,78 (m, 4), 1,94 (m, 1), 2,61 (s, 3), 14 (br s, 2), 6,88 (s, 1), 7,51-7,59 (m, 3), 7,95 (d, 2, J = 6,8), 11,60 (s, 1), 14,28 (s, 1). MS m/z: 321 (M+H). Analyse berechnet für C20H24N4·HCl: C, 67,31; H, 7,06; N, 15,70. Gefunden: C, 67,04; H, 6,97; N, 15,60.
  • Beispiel 186
    Figure 02750001
    (a) 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-6-[2-(4-fluorphenyl)ethinyl]-2-methylpyrimidin-5-ylamin.
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 185(c) beschriebene Verfahren aus 4-((6S,2R)-2,6-dimethylpiperidyl)-6-chlor-2-methylpyrimidin-5-ylamin (Beispiel 185(b)) (449 mg, 1,76 mmol, 1,0 eq) und 1-Ethinyl-4-fluorbenzol (Aldrich Chemical Company, 500 mg, 4,16 mmol, 2,36 eq) synthetisiert. Die Titelverbindung wurde als ein brauner Feststoff (381 mg, 64%) erhalten. Schmp.: 134-136°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,78 (d, 6, J = 6,2), 1,25-1,40 (m, 2), 1,50-1,60 (m, 1), 1,70-1,80 (m, 3), 2,59 (s, 3), 3,05-3,15 (m, 2), 4,55 (br s, 2), 7,05-7,09 (m, 2), 7,57-7,60 (m, 2). MS m/z: 339 (M+H).
  • Figure 02750002
    (b) 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyridinhydrochlorid-monohydrat.
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 185(d) beschriebene Verfahren aus 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-6-[2-(4-fluorphenyl)ethinyl]-2-methylpyrimidin-5-ylamin (Beispiel 186(a)) (335 mg, 0,99 mmol, 1,0 eq) synthetisiert. Die freie Base des Produkts wurde als ein brauner Feststoff (175 mg, 53%) erhalten. Schmp.: 210-203°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27 (d, 6, J = 6,8), 1,66-1,69 (m, 3), 1,81-1,96 (m, 3), 2,61 (s, 3), 4,61 (br s, 2), 6,71 (s, 1), 7,17 (t, 1, J = 8,5), 7,63 (dd, 2, J = 5,2, 8,5), 8,32 (s, 1). MS m/z: 339 (M+H). Das obige Material (175 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq) wurde verwendet, um das HCl-Salz durch das in 185(d) beschriebene Verfahren herzustellen, um 86 mg (49%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >275°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,34 (d, 6, J = 6,7), 1,59 (m, 1), 1,78 (m, 4), 1,94 (m, 1), 2,61 (s, 3), 14 (br s, 2), 6,88 (s, 1), 7,51-7,59 (m, 3), 7,95 (d, 2, J = 6,8), 11,60 (s, 1), 14,28 (s, 1). MS m/z: 339 (M+H), m/z: 337 (M-H). Analyse berechnet für C20H23FN4·HCl·H2O: C, 61,14; H, 6,67; N, 14,26. Gefunden: C, 61,05; H, 6,78; N, 14,18.
  • Figure 02760001
    Beispiel 187 (a) 6-Chlor-2-methyl-5-nitro-4-piperidylpyrimidin.
  • Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidin (Beispiel 76(b)) (8,00 g, 38,6 mmol, 1,00 eq) in THF (60 ml) wurde eine Lösung von Piperidin (Aldrich Chemical Company, 3,29 g, 38,6 mmol, 1,00 eq) und Diisopropylethylamin (Aldrich Chemical Company, 5,09 g, 39,4 mmol, 1,02 eq) tropfenweise durch einen Zugabetrichter unter N2 bei Raumtemperatur für 3 Tage zugegeben. Diisopropylethylaminhydrogenchlorid wurde abfiltriert als weißer Feststoff, und die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 0-8% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (8,63 g, 87%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: 62-64°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,67 (m, 6), 2,50 (s, 3), 2,53 (m, 4).
  • Figure 02770001
    (b) 6-Chlor-2-methyl-4-piperidylpyrimidin-5-ylamin.
  • Eine Lösung von 6-Chlor-2-methyl-5-nitro-4-piperidylpyrimidin (4,06 g, 15,8 mmol, 1,0 eq) in MeOH (68 ml) wurde in der Gegenwart von PtO2 (Aldrich Chemical Company, 179 mg, 0,79 mmol, 0,05 eq) unter H2 (60 psi) bei Raumtemperatur für 5H hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Polster von Celite geführt und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 0-15% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,86 g (52)%) als ein oranges Öls zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,67 (m, 6), 2,48 (s, 3), 3,25 (m, 4), 3,67 (br s, 2). MS m/z: 227 (M+H).
  • Figure 02770002
    (c) 6-[2-(3-Aminophenyl)ethinyl]-2-methyl-4-piperidylpyrimidin5-ylamin.
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 1(c) beschriebene Verfahren aus 6-Chlor-2-methyl-4-piperidylpyrimidin-5-ylamin (Beispiel 187(b)) (1,42 g, 6,26 mmol, 1,0 eq) und 3-Ethinylanilin (TCI America, 1,47 g, 12,5 mmol, 2,0 eq) synthetisiert. Die Titelverbindung wurde als ein roter Feststoff (625 mg, 33%) erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,69 (m, 6), 2,52 (s, 3), 3,27 (m, 4), 3,71 (s, 2), 3,92 (s, 2), 6,70 (d, 1, J = 7,8), 6,90 (s, 1), 6,99 (d, 1, J = 7,8), 7,14 (t, 1, J = 7,8). MS m/z: 308 (M+H).
  • Figure 02780001
    (d) 3-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenylaminhydrochloridmonohydrat.
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 185(d) beschriebene Verfahren aus 6-[2-(3-Aminophenyl)ethinyl]-2-methyl-4-piperidylpyrimidin-5-ylamin (Beispiel 187(c)) (492 mg, 1,6 mmol, 1,0 eq) synthetisiert. Die freie Base des Produkts wurde als ein schmutzigweißer Feststoff (202 mg, 34%) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,64 (br s, 6), 2,41 (s, 3), 3,72 (br s, 4), 5,21 (br s, 2), 6,53 (s, 1), 6,60 (d, 1, J = 7,6), 7,00 (m, 2), 7,12 (t, 1, J = 7,6), 10,97 (s, 1). MS m/z: 308 (M+H), m/z: 306 (M-H). Das obige Material (202 mg, 0,66 mmol, 1,0 eq) wurde verwendet, um das HCl-Salz durch das in Beispiel 185(d) beschriebene Verfahren herzustellen, um 80 mg (35%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >275°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,70 (m, 6), 2,56 (s, 3), 4,04 (m, 4), 5,41 (br s, 2), 6,71 (m, 2), 7,03 (m, 2), 7,19 (m, 1), 11,95 (s, 1), 14,25 (s, 1). MS m/z: 308 (M+H), m/z: 306 (M-H). Analyse berechnet für C18H21N5·HCl·H2O: C, 59,74; H, 6,69; N, 19,36. Gefunden: C, 59,79; H, 6,58; N, 19,34.
  • Beispiel 188
    Figure 02790001
    4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]phenylaminhydrochlorid.
  • Eine Lösung von 6-Chlor-2-methyl-4-piperidylpyrimidin-5-ylamin (Beispiel 187(a)) (1,36 g, 6,0 mmol, 1,0 eq), Pd2(PPh3)2Cl2 (Aldrich Chemical Company, 210 mg, 0,30 mmol, 0,05 eq), Cu(I)I (Aldrich Chemical Company, 57 mg, 0,30 mmol, 0,05 eq) in Triethylamin (10 ml) wurde durch Einperlen von N2 für 10 Minuten von Sauerstoff befreit und auf 70°C erwärmt. Eine Lösung von 4-Ethinylanilin (Lavastre, O; Cabioch, S.; Dixneuf, P.H. und Vohlidal, J. Tetrahedron, 1997, 53, 7595, 1,05 g, 9,0 mmol, 1,5 eq) in Triethylamin (10 ml), durch Durchperlen von N2 von Sauerstoff befreit, wurde durch eine Kanülennadel langsam überführt. Die fertige Reaktionsmischung wurde unter N2 bei 70°C für 48 h gerührt. Beim Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit CH2Cl2 (20 ml) und MeOH (20 ml) verdünnt, durch ein Polster von Celite geführt und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 10% DMF-0,5% Triethylamin-Toluol als Eluierungsmittel gereinigt, um die freie Base des Produkts (370 mg, 20%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. Schmp.: 239-242°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,63 (br s, 6), 2,39 (s, 3), 3,65 (br s, 4), 5,42 (s, 2), 6,46 (s, 1), 6,46 (s, 1), 6,64 (d, 2, J = 8,5), 7,56 (d, 2, J = 8,5), 10,65 (s, 1). MS m/z: 308 (M+H). Das obige Material (107 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq) wurde verwendet, um das HCl-Salz durch das in Beispiel 1(d) beschriebene Verfahren herzustellen, um 47 mg (40%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,68 (m, 6), 2,54 (s, 3), 4,00 (m, 4), 5,70 (br s, 2), 6,63 (s, 1), 6,67 (d, 2, J = 8,5), 7,64 (d, 2, J = 8,5), 11,55 (s, 1), 13,97 (s, 1). MS m/z: 308 (M+H), m/z: 306 (M-H). Analyse berechnet für C18H21N5·HCl: C, 62,87; H, 6,45; Cl, 10,31; N, 20,37. Gefunden: C, 62,66; H, 6,35; Cl, 10,56; N, 20,17.
  • Beispiel 189
    Figure 02800001
    2-Methyl-6-phenyl-4-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyridine (150 mg, 0,61 mmol), 2-Pyridinyltributylstannan (Maybridge, 270 mg, 0,73 mmol, 1,2 eq), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Aldrich Chemical Company, 14 mg, 0,015 mmol, 0,025 eq) und Triphenylphosphin (Aldrich Chemical Company, 32 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq) in wasserfreiem Toluol wurde unter Rückfluß unter N2 für 48 h gekocht. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 5% HCl (30 ml) gequencht, dann mit Na2CO3 neutralisiert. Das Rohprodukt wurde mit CHCl3 (60 ml × 3) extrahiert, mit Wasser (150 ml × 1), gesättigtem NaCl (150 ml × 1) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (Silicagel, 0-0,5% MeOH/CH2Cl2) lieferte 155 mg (gelber Feststoff, 89%). Schmp.: 182-183°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,90 (s, 3), 6,92 (d, 1, J = 2,4), 7,4-7,5 (m, 2), 7,55 (t, 2, J = 7,3), 7,67 (m, 1), 7,84 (d, 2, J = 7,3), 7,94 (t, 1, J = 7,9), 8,77 (d, 1, J = 7,9), 8,82 (d, 1, J = 4,2), 10, 96 (s, 1). MS m/z: 287 (M+1), 285 (M-1).
  • Figure 02810001
    Beispiel 190 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-4-naphthylsulfonyl)piperazinhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 2-Methyl-6-phenyl-4-piperazinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 26) (250 mg, 0,85 mmol), 1-Naphthalensulfonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (232 mg, 1,02 mmol) und CH2Cl2 (25 ml) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur unter N2 gerührt, als Triethylamin (142 ml, 1,02 mmol) tropfenweise über 2 min zugegeben wurde. Nach 6 h wurde die Reaktion mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 20 ml) gewaschen und dann die wäßrigen Schichten mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) zurückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um einen Feststoff zu belassen. Der weiße Feststoff wurde unter Vakuum über Nacht getrocknet, um 391 mg (95%) der freien Base der Titelverbindung zu ergeben. Die freie Base (391 mg, 0,80 mmol) wurde in einer Mischung aus heißem CH2Cl2/EtOAC (20 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (0,80 ml einer 1M Lösung, 0,80 mmol) wurde tropfenweise zugegeben unter Ausbildung eines sofortigen Niederschlags. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 12 h wurde die Lösung filtriert, die Feststoffe gesammelt und in einem Vakuumofen bei 60°C über Nacht getrocknet, um eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: 195°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,53 (s, 4), 4,11 (t, 4, J = 4,7), 6,89 (s, 1), 7,53 (m, 3), 7,71 (m, 3), 7,94 (dd, 2, J = 6,6, J = 1,4), 8,11 (d, 1, J = 8,0), 8,20 (dd, 1, J = 6,6, J = 0,6), 8,31 (d, 1, J = 8,2), 8,72 (d, 1, J = 8,6), 12,03 (s, 1). MS m/z: 484,5 (M+1). Analyse berechnet für C27H25N5O2S·HCl·2H2O: C, 58,53; H; 5,09; N, 12,64; Cl, 6,40. Gefunden: C, 58,45; H, 5,28; N, 12,49; Cl, 6,51.
  • Beispiel 191
    Figure 02820001
    (2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)phenylaminhydrochlorid.
  • Zu einem 5 ml Wheaton-Röhrchen wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (100 mg, 0,41 mmol) und Anilin (Aldrich Chemical Company) (0,37 ml, 4,1 mmol), gefolgt von EtOH (1,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 4 h erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Hexanen gewaschen, in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 114 mg eines braunen Feststoffs zu ergeben. Das Material wurde aus EtOH umkristallisiert, um 57 mg (41 %) der Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,67 (s, 3), 7,04 (s, 1), 7,21-7,23 (m, 1), 7,44-7,59 (m, 5), 8,03 (d, 2, J = 8,0), 8,15 (d, 2, J = 8,0), 11,61 (br s, 1), 13,84 (br s, 1). MS m/z: 301 (M+1).
  • Figure 02820002
    Beispiel 192 2-[Methyl(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amin]-1-phenylpropan-1-ol.
  • Zu einem 5 ml Wheaton-Röhrchen wurden 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (100 mg, 0,41 mmol) und Ephedrinhydrochlorid (Aldrich Chemical Company) (410 mg, 2,10 mmol), gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Kaliumcarbonat (0,71 g, 5,1 mmol) in Wasser (2,5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C für 20 h gerührt, konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert, um einen braunen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 23 mg (15%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,21 (d, 3, J = 6,8), 2,42 (s, 3), 3,21 (s, 3), 4,91 (m, 1), 5,02 (m, 1), 5,87 (br s, 1), 6,69 (s, 1), 7,18-7,85 (m, 10), 10,73 (br s, 1). MS m/: 373 (M+1), 371 (M-1).
  • Beispiel 193
    Figure 02830001
    2-Methyl-6-phenyl-4-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt durch Einsatz von 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (500 mg, 2,1 mmol), Pyrrolidin (Aldrich Chemical Company) (0,86 ml, 10,3 mmol) und K2CO3 (2,83 g, 20,5 mmol) in H2O (10 ml), um 0,722 g der freien Base als einen schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) und MeOH (0,5 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 2,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 40 Minuten wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,37 g (57%) der Titelverbindung als schmutzigweiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: >296°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,99-2,08 (m, 4), 2,57 (s, 3), 3,81 (m, 2), 4,18 (m, 2), 6,88 (s, 1), 7,49-7,57 (m, 3), 7,96 (d, 2, J = 6,9), 11,62 (br s, 1). MS m/z: 279 (M+1). Analyse berechnet für C17H18N4·HlCl·H2O: C, 61,35; H, 6,36; N, 16,83; Cl, 10,65. Gefunden: C, 61,55; H, 6,49; N, 16,75; Cl, 10,56.
  • Beispiel 194
    Figure 02840001
    trans-[(4-{[(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)amino]methyl}cyclohexyl)methyl](naphthylsulfonyl)aminhydrochlorid-hydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (300 mg, 1,2 mmol), trans-{[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]methyl}(naphthylsulfonyl)amin (Rueger, H. et al., WO 97/20823) (2,0 g, 6,1 mmol) und K2CO3 (1,7 g, 12,3 mmol) in H2O (8 ml). Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 473 mg (71%) der freien Base als einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in MeOH (5 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,9 ml, 0,9 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,19 g der Titelverbindung als schmutzigweiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: 165-170°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 0,71-0,88 (m, 4), 1,25 (m, 1), 1,53 (m, 1), 1,63-1,66 (m, 2), 1,76-1,78 (m, 2), 2,57 (s, 3), 2,63 (m, 2), 3,46 (m, 2), 6,93 (s, 1), 7,47-8,22 (m, 12), 8,68 (br s, 1), 9,28 (br s, 1), 13,23 (br s, 1), 14,04 (br s, 1), MS m/z: 540 (M+1). Analyse berechnet für C31H33N5O2S·HCl·2H2O: C, 60,82; H, 6,26; N, 11,44; Cl, 5,79; S, 5,24. Gefunden: C, 60,73; H, 6,16; N, 11,35; Cl, 5,91; S, 5,16.
  • Beispiel 195
    Figure 02850001
    (a) Ethyl-3-amino-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrrol-2-carboxylat.
  • Zu einem 250 ml Rundkolben wurden 4-Trifluormethoxybenzoylacetonitril (5,00 g, 21,8 mmol), p-Toluolsulfonsäureanhydrid (8,55 g, 26,2 mmol) und CH2Cl2 (100 ml) zugegeben. Zur obigen Lösung wurde dann Et3N (4,6 ml, 32,7 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 16 h Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen H2O und CH2Cl2 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH2Cl2 (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Natriumethoxid wurde frisch aus Na0 (1,76 g, 76,3 mmol) und absolutem Ethanol (50 ml) in einem ofengetrockneten 250 ml Rundkolben, ausgerüstet mit einem positivem Fluß an N2-Gas, hergestellt. Zur obigen Lösung wurde dann eine Lösung des rohen orangen Feststoffs und von Diethylaminoalonathydrochlorid (5,54 g, 26,2 mmol) in Ethanol (85 ml) und THF (7 ml) tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt und in vacuo konzentriert. Wasser und EtOAc wurden zugegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 x) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen dunkelroten Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:9 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 2,58 g (38%) der Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. Schmp.: 175,0-178,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,30 (t, 3H, J = 7,0), 4,24 (q, 2H, J = 7,0), 5,12 (br s, 2), 6,04 (d, 1H, J = 2,3), 7,35 (d, 2H, J = 8,6), 7,88 (d, 2H, J = 8,6), 10,86 (br s, 1H); MS m/z: 314 (M+1); IR (Nujol, cm–1): 3446, 3313, 1669; Analyse berechnet für C14H13F3N2O3: C, 53,51; H, 4,17; N, 8,91. Gefunden: C, 53,24; H, 4,28; N, 8,81.
  • Figure 02860001
    (b) 2-Methyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Ethyl-3-amino-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 195(a)) (2,24 g, 7,1 mmol), trockenem HCl-Gas in Acetonitril (60 ml) und dann 6%igem Natriumhydroxid (30 ml) und Ethanol (50 ml), um 1,68 g (76%) der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,31 (s, 3), 6,81 (s, 1), 7,43 (d, 2, J = 8,6), 8,05 (d, 2, J = 8,6), 11,81 (br s, 1), 12,36 (br s, 1). MS m/z: 310 (M+1), 308 (M-1).
  • Figure 02860002
    (c) [4-(4-Chlor-2-methylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenoxy]trifluormethan.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Methyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 195(b)) (1,67 g, 5,4 mmol) und POCl3 (12,6 ml, 135 mmol), um 1,32 g (75%) der Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 2,80 (s, 3), 6,93 (s, 1), 7,38 (d, 2, J = 8,5), 7,80 (d, 2, J = 8,5). MS m/z: 328, 330 (M+1); 326, 328 (M-1).
  • Figure 02870001
    (d) Trifluor[4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenoxy]methanhydrochlorid-monohydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Verwendung von [4-(4-Chlor-2-methylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenoxy]trifluormethan (Beispiel 195(c)) (650 mg, 2,0 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml, 9,9 mmol) und K2CO3 (2,7 g, 20 mmol) in H2O (15 ml), um 351 mg (47%) der freien Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml, 1,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,156 g der Titelverbindung als schmutzigweiße Kristalle zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,70-1,72 (m, 6), 2,57 (s, 3), 4,06-4,07 (m, 4), 6,93 (s, 1), 7,56 (d, 2, J = 8,6), 8,13 (d, 2, J = 8,6), 12,01 (br s, 1), 14,21 (br s, 1). MS m/z: 377 (M+1). Analyse berechnet für C19H19F3N4O·HCl·H2O: C, 52,97; H, 5,15; N, 13,00; Cl, 8,23. Gefunden: C, 53,01; H, 5,13; N, 12,90; Cl, 8,34.
  • Beispiel 196
    Figure 02880001
    (a) 6-Phenyl-2-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Einsatz von Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (2,05 g, 8,9 mmol), trockenem HCl-Gas in Butyronitril (70 ml) und dann 6%igem wäßrigem Natriumhydroxid (30 ml) und Ethanol (50 ml), um 2,12 g (94%) der Titelverbindung als einen grauen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 0,92 (t, 3, J = 7,4), 1,67-1,77 (m, 2), 2,55 (t, 2, J = 7,4), 6,80 (s, 1), 7,32-7,46 (m, 3), 7,93 (d, 2, J = 7,6), 11,77 (br s, 1), 12,29 (br s, 1). MS m/z: 254 (M+1).
  • Figure 02880002
    (b) 4-Chlor-6-phenyl-2-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Einsatz von 6-Phenyl-2-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 196(a)) (2,12 g, 8,4 mmol) und POCl3 (15,7 ml, 168 mmol), um 1,46 g (64%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 1,01 (t, 3, J = 7,4), 1,85-1,94 (m, 2), 2,99 (t, 2, J = 7,7), 6,95 (s, 1), 7,45-7,53 (m, 3), 7,76 (d, 2, J = 7,9), 8,95 (br s, 1).
  • Figure 02890001
    (c) 6-Phenyl-4-piperidyl-2-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-6-phenyl-2-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 196(b)) (500 mg, 1,8 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,91 ml, 9,2 mmol) und K2CO3 (2,54 g, 18 mmol) in H2O (15 ml), um 534 mg (91 %) der freien Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,7 ml, 1,7 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O kristallisiert, um 0,324 g der Titelverbindung als schmutzigweiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: 258,0-262,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 0,92 (t, 3, J = 7,4), 1,67 (m, 6), 1,72-1,81 (m, 2), 2,77 (t, 2, J = 7,4), 4,02-4,03 (m, 4), 6,86 (s, 1), 7,45-7,53 (m, 3), 7,91 (d, 2, J = 7,0 ), 12,00 (br s, 1). MS m/z: 321 (M+1). Analyse berechnet für C20H24N4·HCl·H2O: C, 64,07; H, 7,26; N, 14,96; Cl, 9,46. Gefunden C, 64,16; H, 7,31; N, 15,01; Cl, 9,57.
  • Beispiel 197
    Figure 02890002
    (a) Ethyl-3-amino-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrol-2-carboxylat.
  • Diese Verbindung (5,2 g, 37%) wurde gemäß dem in Beispiel 195(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3-Trifluormethylbenzoylacetonitril (10 g, 46,9 mmol) und wurde aus Toluol umkristallisiert. Schmp.: 181,5-182,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,31 (t, 3H, J = 7,0), 4,25 (q, 2H, J = 7,0), 5,12 (br s, 2H), 6,15 (d, 1H, J = 2,6), 7,58 (d, 2H, J = 8,1), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 11,06 (br s, 1H); MS m/z: 298 (M+1); IR (Nujol, cm–1): 3441, 3356, 1641; Analyse berechnet für C14H13F3N2O2: C, 56,38; H, 4,39; N, 9,39.1 Gefunden: C, 56,10; H, 4,48; N, 9,14.
    Figure 02900001
    (b) 2-Methyl-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Ethyl-3-amino-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 197(a)) (5,05 g, 17,0 mmol), trockenem HCl-Gas in Acetonitril (120 ml) und dann 6%igem wäßrigem Natriumhydroxid (70 ml) und Ethanol (120 ml), um 2,82 g (57%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,32 (s, 3), 6,94 (s, 1), 7,65-7,67 (m, 2), 8,21-8,22 (m, 1), 8,37 (s, 1), 11,83 (br s, 1), 12,50 (br s, 1). MS m/z: 294 (M+1).
  • Figure 02900002
    (c) 4-Chlor-2-methyl-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Methyl-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 197(b)) (2,82 g, 9,6 mmol) und POCl3 (18 ml, 192 mmol), um 1,33 g (45%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,79 (s, 3), 6,99 (s, 1), 7,63-7,73 (m, 2), 8,14 (d, 1, J = 7,6), 8,40 (s, 1).
  • Figure 02910001
    (d) 2-Methyl-4-(3-pyrrolinyl)-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 197(c)) (400 mg, 1,3 mmol), 3-Pyrrolin (Aldrich Chemical Company) (0,49 ml, 6,4 mmol) und K2CO3 (1,78 g, 12,8 mmol) in H2O (10 ml), um 422 mg (96%) der freien Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,3 ml, 1,3 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,226 g der Titelverbindung als schmutzigweiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: >270°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,61 (s, 3), 4,61 (m, 2), 5,06 (m, 2), 6,16 (d, 2, J = 18), 7,11 (s, 1), 7,79-7,83 (m, 1), 7,89 (d, 1, J = 7,9), 8,29 (d, 1, J = 7,9), 8,35 (s, 1), 11,74 (br s, 1). MS m/z: 345 (M+1). Analyse berechnet für C18H17F3N4·HCl·H2O: 54,21; H, 4,55; N, 14,05; Cl, 8,89. Gefunden: C, 54,21; H, 4,39; N, 13,80; Cl, 8,75.
  • Beispiel 198
    Figure 02920001
    6-(3-Chlorphenyl)-2-methyl-4-(3-pyrrolinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-(3-chlorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 70(d)) (474 mg, 1,7 mmol), 3-Pyrrolin (Aldrich Chemical Company) (0,65 ml, 8,5 mmol) und K2CO3 (2,35 g, 17 mmol) in H2O (10 ml), um die freie Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,7 ml, 1,7 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,317 g (54%) der Titelverbindung als schmutzigweiße Kristalle zu ergeben. Schmp.: 287,5-293,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,60 (s, 3), 4,60 (m, 2), 5,06 (m, 2), 6,14 (d, 2, J = 14), 7,04 (s, 1), 7,57-7,60 (m, 2), 7,95-7,98 (m, 1), 8,13 (s, 1), 11,64 (br s, 1). MS m/z: 311 (M+1). Analyse berechnet für C17H15ClN4·HCl·1,25H2O: C, 55,24; H, 5,04; N, 15,16; Cl, 19,18. Gefunden: C, 55,24; H, 4,92; N, 15,02; Cl, 18,98.
  • Figure 02920002
    Beispiel 199 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(3-pyrrolinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-(4-fluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 73(c)) (413 mg, 1,6 mmol), 3-Pyrrolin (Aldrich Chemical Company) (0,61 ml, 7,9 mmol) und K2C3 (2,18 g, 15,8 mmol) in H2O (10 ml), um die freie Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,6 ml, 1,6 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,334 g (64%) der Titelverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,60 (s, 3), 4,58 (m, 2), 5,05 (m, 2), 6,13 (d, 2, J = 12), 6,92 (s, 1), 7,37-7,44 (m, 2), 8,03-8,09 (m, 2), 11,65 (br s, 1). MS m/z: 295 (M+1). Analyse berechnet für C17H15FN4·HCl·1,25H2O: C, 57,82; H, 5,27; N, 15,87; Cl, 10,04. Gefunden: C, 57,82; H, 5,29; N, 15,71; Cl, 9,94.
  • Figure 02930001
    Beispiel 200 (a) Ethyl-3-amino-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2-carboxylat.
  • Die Titelverbindung (2,43 g, 31%) wurde gemäß dem in Beispiel 195(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzoylacetonitril (5,57 g, 26,0 mmol) und aus Toluol umkristallisiert. Schmp.: 184,0-185,0°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,30 (t, 3H, J = 7,0), 4,24 (q, 2H, J = 7,0), 5,12 (br s, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,72 (d, 1H, J = 8,5), 8,14 (s, 1H), 10,95 (br s, 1H); MS m/z: 299 (M+1); IR (Nujol, cm–1): 3440, 3337, 1638; Analyse berechnet für C13H12Cl2N2O2: C, 52,19; H, 4,04; N, 9,36; Cl, 23,70. Gefunden: C, 52,20; H, 4,12; N, 9,23; Cl, 23,53.
  • Figure 02940001
    (b) 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Ethyl-3-amino-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 200(a)) (2,35 g, 7,9 mmol), trockenem HCl-Gas in Acetonitril (60 ml) und dann 6%igem wäßrigem Natriumhydroxid (35 ml) und Ethanol (60 ml), um 2,25 g (97%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,31 (s, 3), 6,91 (s, 1), 7,69 (d, 1, J = 8,4), 7,91-7,93 (m, 1), 8,27 (s, 1), 11,84 (br s, 1), 12,50 (br s, 1).
  • Figure 02940002
    (c) 6-(3,4-Dichlorphenyl)-4-chlor-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 200(b)) (2,25 g, 7,7 mmol) und POCl3 (18 ml, 191 mmol), um 1,07 g (45%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,80 (s, 4), 6,93 (s, 1), 7,58 (m, 2), 7,84 (s, 1), 8,71 (br s, 1).
  • Figure 02950001
    (d) 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(3-pyrrolinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-methyl-6-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 200(c)) (400 mg, 1,3 mmol), 3-Pyrrolin (Aldrich Chemical Company) (0,49 ml, 6,4 mmol) und K2CO3 (1,77 g, 13 mmol) in H2O (10 ml), um 381 mg (86%) der freien Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,1 ml, 1,1 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH umkristallisiert, um 0,121 g der Titelverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,37 (s, 3), 4,37 (m, 2), 4,82 (m, 2), 5,92 (d, 2, J = 17), 6,85 (s, 1), 7,62 (d, 1, J = 8,5), 7,77-7,79 (m, 1), 8,12 (s, 1), 11,40 (br s, 1). MS m/z: 346 (M+1). Analyse berechnet für C17H14Cl2N4·HCl·1,75H2O: C, 49,39; H, 4,52; N, 13,56; Cl, 25,75. Gefunden: C, 49,39; H, 4,41; N, 13,46; Cl, 25,84.
  • Figure 02950002
    Beispiel 201 (a) 2-(2-Methylpropyl)-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Beispie 68(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (2,50 g, 10,9 mmol), trockenem HCl-Gas in Isovaleronitril (50 g) und dann 6%igem wäßrigen Natriumhydroxid (35 ml) und Ethanol (50 ml), um 1,77 g (61%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 0,92 (d, 6, J = 7,0), 2,13-2,16 (m, 1), 2,44 (d, 2, J = 7,0), 6,79 (s, 1), 7,32-7,49 (m, 3), 7,93 (d, 2, J = 7,8), 11,74 (br s, 1), 12,28 (br s, 1). MS m/z: 268 (M+1), 266 (M-1).
  • Figure 02960001
    (b) 4-Chlor-2-(2-methylpropyl)-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-(2-Methylpropyl)-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 201(a)) (1,77 g, 6,6 mmol) und POCl3 (15,5 ml, 165 mmol), um 0,59 g (31%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): δ 0,99 (d, 6, J = 6,2), 2,34 (m, 1), 2,93 (d, 2, J = 6,2), 6,99 (s, 1), 7,27-7,42 (m, 3), 7,80 (m, 2).
  • Figure 02970001
    (c) 2-(2-Methylpropyl)-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridmonohydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-(2-methylpropyl)-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 201(b)) (588 mg, 2,1 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (1,0 ml, 10,3 mmol) und K2CO3 (2,85 g, 21 mmol) in H2O (15 ml), um die freie Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (2,0 ml, 2,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisieren, um 0,313 g (40%) der Titelverbindung als orange Kristalle zu ergeben. Schmp.: 226,0-229,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,19 (d, 6, J = 7,0), 1,93 (m, 6), 2,40-2,50 (m, 1), 2,92 (d, 2, J = 7,0), 4,28-4,30 (m, 4), 7,13 (s, 1), 7,72-7,81 (m, 3), 8,18 (d, 2, J = 8,3), 12,25 (br s, 1). MS m/z: 335,5 (M+1). Analyse berechnet für C21H26N4·HCl·H2O: C, 64,85; H, 7,52; N, 14,41. Gefunden: C, 65,12; H, 7,32; N, 14,18.
  • Beispiel 202
    Figure 02970002
    2-Ethyl-6-phenyl-4-(2-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Ethyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 68(b)) (500 mg, 1,7 mmol), 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (Aldrich Chemical Company) (1,1 ml, 8,5 mmol) und K2CO3 (2,35 g, 17 mmol) in H2O (15 ml), um 410 mg (68%) der freien Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,2 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,42 g der Titelverbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben. Schmp.: 170,0-171,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,36 (t, 3, J = 7,5), 2,91 (t, 2, J = 7,5), 3,08 (t, 2, J = 5,8), 4,32 (t, 2, J = 5,8), 5,29 (s, 2), 6,92 (s, 1), 7,27-7,41 (m, 4), 7,53-7,60 (m, 3), 8,00 (d, 2, J = 7,3), 11,97 (br s, 1), 14,42 (br s, 1). MS m/z: 355,5 (M+1). Analyse berechnet für C23H22N4·HCl·H2O: C, 67,56; H, 6,16; N, 13,70. Gefunden: C, 67,27; H, 6,10; N, 13,47.
  • Beispiel 203
    Figure 02980001
    (a) 6-Phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol.
  • In einem 1 Liter Rundkolben wurden Ethyl-3-amino-5-phenylpyrrol-2-carboxylat (Beispiel 66(b)) (20 g, 87 mmol), gefolgt von Essigsäure (435 ml) und H2O (44 ml) zugegeben. Kaliumcyanat (21,2 g, 261 mmol) gelöst in 70 ml H2O wurde dann tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O und Ether gewaschen, getrocknet, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu dem obigen Feststoff in einem 1 l-Rundkolben wurde 6%iges wäßriges Natriumhydroxid (435 ml) zugegeben. Die Suspension wurde unter Rückfluß für 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von 12 N HCl auf pH 6 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit H2O gewaschen, in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 15,2 g (77%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 6,29 (s, 1), 7,33-7,43 (m, 3), 7,85 (d, 2, J = 7,3), 10,62 (br s, 1), 10,85 (br s, 1), 12,19 (br s, 1). MS m/z: 226 (M-1).
  • Figure 02990001
    (b) 2,4-Dichlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Eine Mischung von 6-Phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol (Beispiel 203(a)) (6,0 g, 26,6 mmol) und POCl3 (210 ml, 229 mmol) in einem 500 ml Rundkolben wurde bei 120°C für 60 h erwärmt. POCl3 wurde in vacuo entfernt, um einen dunkelroten Rückstand zu ergeben. Eiswasser wurde zugegeben, und der pH der Reaktionsmischung wurde auf pH 6 durch die Zugabe von wäßrigem NH3 bei 0°C eingestellt. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 2,84 g (40%) der Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 6,95 (s, 1), 7,50-7,66 (m, 3), 7,77 (d, 2, J = 8,1), 8,88 (br s, 1).
    Figure 03000001
    (c) 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2,4-Dichlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(b)) (2,84 g, 10,8 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (5,3 ml, 53,8 mmol) und K2CO3 (14,9 g, 108 mmol) in H2O (100 ml), um 3,23 g (96%) der Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,77 (m, 6), 3,83 (m, 4), 6,75 (s, 1), 7,37-7,55 (m, 3), 7,64 (d, 2, J = 7,3), 8,21 (br s, 1). MS m/z: 313, 315 (M+1); 311; 313 (M-1).
  • Figure 03000002
    (d) Dimethyl-(6-phenyl-4-piperidylpyrroln[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminhydrochloridhydrat.
  • Eine Mischung von 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (313 mg, 1 mmol), wäßrigem Dimethylamin (Aldrich Chemical Company) (40 Gew.-%, 1,5 ml, 12 mmol), 5 ml n-Butanol und 0,2 ml 12 N HCl in einem 25 ml Rundkolben wurde unter Rückfluß für 32 h unter einem Strom von N2 erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexanen gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 239 mg (74%) der Titelverbindung als orange Kristalle zu ergeben. Schmp.: >300°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,68 (m, 6), 3,19 (s, 6), 3,95 (m, 4), 6,70 (s, 1), 7,45-7,54 (m, 3), 7,86 (d, 2, J = 7,4), 11,58 (br s, 1), 12,22 (br s, 1). MS m/z: 322,5 (M+1). Analyse berechnet für C19H23N5·HCl·1,75H2O: C, 57,68; H, 7,04; N, 17,71; Cl, 10,61. Gefunden: C, 57,68; H, 6,99; N, 17,77; Cl, 10,85.
  • Beispiel 204
    Figure 03010001
    2-Methoxy-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Eine Mischung von 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (626 mg, 2 mmol), Natriummethoxid (Aldrich Chemical Company) (25 Gew.-%, 0,78 ml, 4,5 mmol) und 2 ml DMSO in einem 15 1 Rundkolben wurde unter Rückfluß für 72 h unter einem Strom von N2 erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Rückstand zwischen H2O und CH2Cl2 aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten CH2Cl2-Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:5 bis 1:2 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 217 mg (35%) der freien Base als einen violetten Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,75 ml, 0,75 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,117 g der Titelverbindung als leichtgrüne Kristalle zu ergeben. Schmp.: 270-276°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,73 (m, 6), 4,05 (m, 7), 6,75 (s, 1), 7,48-7,56 (m, 3), 7,92 (d, 2, J = 8,3), 11,87 (br s, 1), 13,87 (br s, 1). MS m/z: 309 (M+1). Analyse berechnet für C18H20N4O·HCl·H2O: C, 59,58; H, 6,39; N, 15,44; Cl, 9,77. Gefunden: C, 59,59; H, 6,49; N, 15,47; Cl, 9,90.
  • Beispiel 205
    Figure 03020001
    Methyl-(6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminhydrochloridmonohydrat.
  • Eine Mischung von 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (626 mg, 2 mmol), wäßrigem Methylamin (Aldrich Chemical Company) (40 Gew.-%, 3,1 ml, 35 mmol), 10 ml n-Butanol und 0,4 ml 12 N HCl in einem 25 ml Rundkolben wurde unter Rückfloß für 48 h unter einem Strom von N2 erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der Rückstand zwischen 5%igem NaHCO3 und CH2Cl2 aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinigten CH2Cl2-Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100:2 bis 100:5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 30 mg (5%) der freien Base zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,68 (m, 6), 3,19 (s, 6), 3,95 (m, 4), 6,70 (s, 1), 7,45-7,54 (m, 3), 7,86 (d, 2, J = 7,4), 11,58 (br s, 1), 12,22 (br s, 1). Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (5 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,1 ml, 0,1 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Rückstand in MeOH/H2O umkristallisiert, um 15 mg der Titelverbindung als orange Kristalle zu ergeben. Schmp.: 195-200°C. MS m/z: 308,5 (M+1). Analyse berechnet für C19H23N5·HCl·H2O: C, 59,74; H, 6,68; N, 19,35. Gefunden: C, 59,34; H, 6,69; N, 18,93.
  • Beispiel 206
    Figure 03030001
    6-Phenyl-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Zu der Mischung von 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (200 mg, 0,64 mmol) und 1-Phenylpiperazin (Aldrich Chemical Company) (0,49 ml, 3,2 mmol) in einem 50 ml Rundkolben wurde eine Lösung von K2CO3 (0,89 g, 6,4 mmol) in 10 ml H2O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 72 h unter einem Strom von N2 erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen H2O und CH2Cl2 aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinigten CH2Cl2-Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:5 bis 1:4 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 107 mg (38%) der freien Base als weiße Feststoffe zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (5 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,24 ml, 0,24 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Schaum in MeOH/H2O umkristallisiert, um 54 mg der Titelverbindung als schmutzigweiße Feststoffe zu ergeben. Schmp.: 267,5-270,0°C. MS m/z: 439,5 (M+1). 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,88 (m, 6), 4,07-4,15 (m, 12), 6,89 (s, 1), 7,00-7,02 (m, 2), 7,19 (d, 2, J = 8,0), 7,42-7,45 (m, 2), 7,63-7,72 (m, 3), 8,05 (d, 2, J = 7,6), 11,81 (br s, 1), 12,73 (br s, 1). Analyse berechnet für C28H32N6·1,5HCl·1,25H2O: C, 62,82; H, 6,63; N, 16,28; Cl, 10,51. Gefunden: C, 62,82; H, 6,68; N, 16,26; Cl, 10,63.
  • Beispiel 207
    Figure 03040001
    6-Phenyl-4-piperidyl-2-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-monohydrat.
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (250 mg, 0,80 mmol) in 2 ml Dioxan in einem 5 ml Wheaton-Röhrchen wurde Pyrrolidin (0,33 ml, 4,0 mmol) zugegeben. Das Röhrchen wurde verschlossen und bei 110°C für 44 h erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexanen gewaschen und an Luft getrocknet, um 225 mg (81%) der freien Base als leicht gelben Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (5 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,63 ml, 0,63 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Schaum in MeOH/H2O umkristallisiert, um 100 mg der Titelverbindung als leicht gelbe Kristalle zu ergeben. Schmp.: >272°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,68-1,70 (m, 6), 2,00 (m, 4), 3,57 (m, 4), 3,95-3,97 (m, 4), 6,67 (s, 1), 7,46-7,56 (m, 3), 7,88 (d, 2, J = 8,5), 11,57 (br s 1), 12,11 (br s, 1). Analyse berechnet für C21H25N5·HCl·H2O: C, 62,75; H, 7,02; N, 17,42; Cl, 8,82. Gefunden: C, 62,85; H, 6,93; N, 17,36; Cl, 8,70.
  • Beispiel 208
    Figure 03050001
    6-Phenyl-2,4-dipiperidylpyrrolo[3,2-d)pyrimidinhydrochlorid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 207 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (250 mg, 0,8 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,39 ml, 4,0 mmol) und Dioxan (2 ml), um 198 mg (69%) der freien Base als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (0,54 ml, 0,54 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Feststoff in MeOH/H2O umkristallisiert, um 38 mg der Titelverbindung als leicht gelbe Kristalle zu ergeben. Schmp.: >272°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,61-1,70 (m, 6), 3,74 (m, 4), 3,94 (m, 4), 6,71 (s, 1), 7,45-7,55 (m, 3), 7,87 (d, 2, J = 7,3), 11,61 (br s, 1), 12,44 (br s, 1). Analyse berechnet für C22H27N5·HCl: C, 66,40; H, 7,09; N, 17,60; Cl, 8,91. Gefunden: C, 66,25; H, 7,21; N, 17,48; Cl, 9,03.
  • Figure 03050002
    Beispiel 209 (a) 2-Cyclopropyl-6-(4-fluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(a) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Ethyl-3-amino-5-(4-fluorphenyl)pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 73(a)) (1,05 g, 4,2 mmol), trockenem HCl-Gas in Cyclopropylcyanid (40 g) und dann 6%igem wäßrigen Natriumhydroxid (30 ml) und Ethanol (70 ml), um 1,41 g der Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 0,77-0,83 (m, 4), 1,32 (m, 1), 1,75 (m, 1), 6,54 (s, 1), 7,09-7,14 (m, 2), 7,77-7,81 (m, 2), 11,85 (br s, 1), 12,04 (br s, 1). MS m/z: 270,5 (M+1).
  • Figure 03060001
    (b) 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-(4-fluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 68(b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Cyclopropyl-6-(4-fluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 209(a)) (1,14 g, 4,23 mmol), POCl3 (8 ml, 85 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,48 g, 2,1 mmol), um 0,97 g (80%) der Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,06-1,11 (m, 2), 1,18-1,22 (m, 2), 2,31-2,35 (m, 1), 6,83 (s, 1), 7,17-7,22 (m, 2), 7,74-7,77 (m, 2), 9,15 (br s, 1).
  • Figure 03060002
    (c) 2-Cyclopropyl-6-(4-fluorphenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-(4-fluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 209(b)) (437 mg, 1,5 mmol), Piperidin (Aldrich Chemical Company) (0,75 ml, 7,6 mmol) und K2CO3 (1,05 g, 7,6 mmol) in H2O (10 ml), um 399 mg (78%) der freien Base als einen beigen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des obigen Materials in CHCl3 (10 ml) wurde 1N etherische HCl (Aldrich Chemical Company) (1,2 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der erhaltene Rückstand in MeOH/H2O umkristallisiert, um 0,14 g der Titelverbindung als schmutzigweiße Kristalle zu ergeben. Schmpm: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,34-1,41 (m, 4), 1,88 (m, 6), 2,37-2,41 (m, 1), 4,18 (m, 4), 7,09 (s, 1), 7,62 (t, 2, J = 8,8), 8,21-8,25 (m, 2), 12,14 (br s, 1). MS m/z: 337 (M+1). Analyse berechnet für C20H21N4·HCl·0,25H2O: C, 63,80; H, 6,00; N, 14,88; Cl, 9,42. Gefunden: C, 63,82; H, 5,97; N, 14,91; Cl, 9,70.
  • Beispiel 210
    Figure 03070001
    4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl-2,2-dimethylpropanoat.
  • Zu der Mischung von 2-Methyl-4-piperidyl-6-(4-hydroxyphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 72) (385 mg, 1,25 mmol) und Pyridin (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben wurde Trimethylessigsäureanhydrid (Aldrich Chemical Company) (0,3 ml, 1,5 mmol) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 24 h unter einem Strom von N2 erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft und der Rückstand zwischen H2O und CH2Cl2 aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinigten CH2Cl2-Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 100:2,5 CHCl3/MeOH als Eluierungsmittel gereinigt, um 417 mg (85%) eines braunen Feststoffs zu ergeben. Er wurde in EtOH umkristallisiert, um 87 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Schmp.: 272-274°C: MLS m/z: 393,0 (M+1). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,38 (s, 9), 1,76 (m, 6), 2,60 (s, 3), 3,79 (m, 4), 6,72 (s, 1), 7,17 (d, 2, J = 8,6), 7,65 (d, 2, J = 8,6), 8,06 (br s, 1). Analyse berechnet für C23H28N4O2: C, 70,38; H, 7,19; N, 14,27. Gefunden: C, 70,52; H, 7,20; N, 14,32.
  • Beispiel 211
    Figure 03080001
    7-Brom-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 2-Methyl-6-phenyl-4-(piperidinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 35) (500 mg, 1,71 mmol) zugegeben, die in Eisessigsäure (15 ml) gelöst war. Zu dieser Lösung wurde Br2 (Aldrich Chemical Company) (90,0 ml, 1,8 mmol) tropfenweise über 2 min zugegeben. Die resultierende dunkle Mischung wurde mit H2O (10 ml) verdünnt und die Mischung auf 45°C erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Rohmaterial wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert und mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie mit 50% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 500 mg (79,4%) Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben. Schmp.: 239-240°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,74 (s, 6), 2,63 (s, 3), 3,83 (s, 4), 7,44 (t, 1, J = 2,4), 7,5 (t, 2, J = 7,0), 7,80 (d, 2, J = 7,1). MS m/z: 373,0 (M+1); 369,0, 371,0 (M-1).
  • Figure 03090001
    Beispiel 212 (a) 8-Azabicyclo[3.2.1]octanhydrochlorid.
  • Zu einem ofengetrockneten 100 ml Rundkolben wurde Tropan (2,5 g, 19,96 mmol), gefolgt von Toluol (20 ml) und a-Chlor-ethyl-chlorformat (3,2 ml, 30 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Mischung bei 120°C für 16 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in MeOH (20 ml) gelöst und unter Rückfloß bei 85°C für 3 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und das Produkt unter Vakuum getrocknet, um 2,90 g (98% Ausbeute) eines leicht braunen Feststoffs zu ergeben. MS m/z: 112,0 (M+1). 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,64 (m, 4), 1,95 (m, 6), 3,92 (s, 2), 9,24 (br d, 2, J = 7,3).
  • Figure 03090002
    (b) 4-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde NaOCH3 (250 mg, 1,03 mmol) und 8-Azabicyclo[3.2.1]octanhydrochlorid (Beispiel 212(a)) (152 mg, 1,03 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Dieser Mischung wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (125 mg, 0,513 mmol) zugegeben und die Mischung bei 180°C für 4 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie mit 50% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 95 mg (60% Ausbeute) eines leicht braunen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (88,0 mg, 0,277 mmol) wurde in heißem EtOAc (10 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (0,28 ml einer 1,0 M Lösung, 0,28 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 65 mg (66% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leichtbraunen Feststoff zu ergeben. Schmp.: >300°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,32 (m, 4), 2,63 (s, 3), 3,37 (s, 6), 5,26 (s, 2), 6,94 (s, 1), 7,61 (m, 3), 8,0 (d, J = 7,0, 2), 11,84 (s, 1), 14,2 (s, 1). MS m/z: 387,5 (M+1); 385,5 (M-1).
  • Figure 03100001
    Beispiel 213 (1-[2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-2-piperidyl)methan-1-olhydrochlorid.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (52 mg, 1,03 mmol) und 2-Hydroxymethylpiperidin (Aldrich Chemical Company) (237 mg, 2,06 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Mischung auf 180°C für 16 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie mit EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 125 mg (38% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,74 (m, 6), 2,59 (s, 3), 3,1 (m, 1), 3,8 (m, 1), 4,35 (t, 1, J = 10,9), 4,55 (m, 2), 6,72 (s, 1), 7,44 (m, 3), 7,65 (d, J = 7,3), 9,9 (br, 1). MS m/z: 323,5 (M+1); 321,5 (M-1).
  • Beispiel 214
    Figure 03110001
    (a) 6-Phenyl-2-(trifluormethyl)thiophen[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • Zu einem ofengetrockneten 100 ml Rundkolben wurde Methyl-3-amino-5-phenylthiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Company) (1,00 g, 4,29 mmol) zusammen mit Trifluoracetamidin (560 mg, 5 mmol) zugegeben und die Mischung auf 190°C für 16 h erwärmt. Als die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen konnte, wurde ein Feststoff in der Reaktion gebildet. Ethanol (50 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um 420 mg (33% Ausbeute) eines weißen Feststoffes zu ergeben. Schmp.: 245-246°C. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7,38 (m, 1), 7,48 (m, 2), 7,58 (dd, 1, J = 1, 6,8), 7,67 (s, 1), 7,72 (dd, 2, J = 1,2, 6,4). MS m/z: 297,0 (M+1); 295,0 (M-1).
  • Figure 03120001
    (b) 6-Phenyl-4-piperidyl-2-(trifluormethyl)thiophen[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde Methansulfonylimidazol (hergestellt durch das Verfahren, das von J. Michalski und Mitarbeitern in Phosphorus and Sulfur 1986, 26, 321, beschrieben ist) (67 mg, 0,372 mmol) und THF (10 ml) zugegeben, was auf 0°C unter Rühren unter N2 abgekühlt wurde. Zu dieser Lösung wurde Methyltriflat (Aldrich Chemical Company) (42 ml, 0,375 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt, bevor eine Lösung von 6-Phenyl-2-(trifluormethyl)thiophen[3,2-d]pyrimidin-4-ol (Beispiel 214(a)) (100 mg, 0,338 mmol) und 1-Methylimidazol (22 ml, 0,281 mmol), gelöst in THF (5 ml), zugegeben wurde. Die resultierende Lösung konnte sich auf Raumtemperatur über eine Dauer von 2 h erwärmen, und Piperidin (0,25 ml, 2,5 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt und dann in CHCl3 (50 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie mit 20% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 80 mg (67% Ausbeute) eines leicht gelben Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (48 mg, 0,132 mmol) wurde in heißem CH2Cl2 (5 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (0,132 ml einer 1,0M Lösung, 0,132 mmol) wurde zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um 50 mg (95% Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben. Schmp.: 168-169°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,7 (br, s, 6), 4,0 (s, 4), 7,52 (m, 3H), 7,91 (d, 2, J = 7,16), 8,03 (s, 1). MS m/z: 323,5 (M+1); 321,5 (M-1).
  • Beispiel 215
    Figure 03130001
    4-Indolinyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (350 mg, 1,44 mmol) und Indolin (Aldrich Chemical Company) (350 mg, 2,94 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Mischung auf 180°C für 1 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie mit 33% EtOAc/Hexanen gereinigt, um 250 mg (53% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (221 mg, 0,677 mmol) wurde in heißem EtOAc (15 ml) und MeOH (2 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (0,677 ml einer 1,0 M Lösung; 0,677 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 239 mg (97% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: >300°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,7 (s, 3), 4,87 (t, 2, J = 8,2), 7,0 (s, 1), 7,17 (t, 1, J = 7,5), 7,32 (t, 1, J = 7,6), 7,58 (m, 3), 8,0 (d, 2, J = 6,9), 8,53 (d, 1, J = 3,3), 11,7 (br, 1), 14,55 (br, 1). MS m/z: 327,0 (M+1); 325 (M-1). Analyse berechnet für C21H18N4·1,0HCl·1,25H2O: C, 65,45; H, 5,62; N, 14,54. Gefunden: C, 65,62; H, 5,62; N, 14,49.
  • Beispiel 216
    Figure 03140001
    (a) (2Z)-3-Brom-3-phenylprop-2-ennitril.
  • Zu einem ofengetrockneten 250 ml Rundkolben wurde Benzolyacetonitril (Avocado Chemical Company) (5,00 g, 34,4 mmol) und PBr3 (100 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 170°C unter Rühren unter N2 erwärmt. Nach 48 h konnte die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und wurde vorsichtig in Eis (500 g) gegossen, und CHCl3 (250 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit CHCl3 (125 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 200 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft, um 8,00 g (98% Ausbeute) eines schwarzen Öls zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6,35 (s, 1), 7,6 (d, J = 6,3,2), 7,4 (m, 3).
  • Figure 03140002
    (b) 3-Amino-5-phenylfuran-2-carbonitril.
  • Zu einem ofengetrockneten 150 ml Rundkolben wurde Glycolonitril (Aldrich Chemical Company) (4,6 g, 55 Gew.-% in H2O, 24,04 mmol), gefolgt von THF (100 ml) und MgSO4 (10 g) zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h gerührt, bevor eine Lösung von (2Z)-3-Brom-3-phenylprop-2-ennitril (Beispiel 216(a)) (2,5 g, 12,04 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde schnell bei Raumtemperatur gerührt, als NaH (1,0 g, 60% in Mineralöl, 25 mmol) vorsichtig in Portionen über 1 h zugegeben wurde. Die Mischung wurde in Eis (100 g) gegossen und für 10 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit einer Mischung aus 3:1 CHCl3:i-PrOH (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um 2,0 g (90,5% Ausbeute) eines Öls zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 4,01 (br, 2), 6,35 (s, 1), 7,4 (m, 3), 7,63 (d, 2, J = 7,1).
  • Figure 03150001
    (c) 2-Methyl-6-phenyl-4-(3-pyrrolinyl)furano[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 150 ml Rundkolben wurde N,N-Dimethylacetamid (1,02 ml, 11 mmol), gefolgt von POCl3 (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurde 3-Amino-5-phenylfuran-2-carbonitril (Beispiel 216(b)) (677 mg, 3,68 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 160°C für 36 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und Toluol (50 ml) zugegeben. Das Lösungsmittel, wurde wiederum verdampft in vacuo und zum Rohrückstand wurde 3-Pyrrolin (Aldrich Chemical Company) (2,00 g, 28,9 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 120°C für 1 h erwärmt und konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Rohmaterial wurde in CHCl3 (100 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und in vacuo verdampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Silicagelchromatographie mit 50 % EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Das Produkt wurde in 550 g (54%) als ein leicht gelber Feststoff isoliert. Die freie Base (510 mg, 1,84 mmol) wurde in heißem EtOAc (20 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (1,85 ml, 1,0 M Lösung, 1,85 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich sofort und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 565 mg (95% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Schmp.: 279-280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,65 (s, 3), 4,58 (s, 2), 5,01 (s, 2), 6,13 (d, 2, J = 20), 7,59 (m, 3), 7,65 (s, 1), 8,13 (d, 2, J = 5,9). MS m/z: 278,0 (M+1). Analyse berechnet für C17H15N3O·1,10HCl·1,1H2O: C, 60,54; H, 5,47; N, 12,46; Cl, 11,56. Gefunden: C, 60,58; H, 5,41; N, 12,44; Cl, 11,38.
  • Figure 03160001
    Beispiel 217 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylthiophen(3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 150 ml Rundkolben wurde N,N-Dimethylacetamid (1,07 ml, 11,5 mmol), gefolgt von POCl3 (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurde 3-Amino-2-cyano-5-(4-fluorphenyl)thiophen (Maybridge Chemical Company) (2,5 g, 11,45 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluß für 36 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) suspendiert und wiederum das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Etwa 500 mg Rückstand wurden entfernt und zu einem ofengetrockneten 50 ml-Rundkolben, gefolgt von Piperidin (10 ml), zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und auf 160°C für 2 h erwärmt. Der Kolben konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie mit 33% EtOAc/Hexanen gereinigt, um 250 mg eines leicht gelben Feststoffs zu erhalten. Die freie Base (223 mg, 0,681 mmol) wurde in heißem EtOAc (10 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (0,68 ml, 1,0 M Lösung, 0,68 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich sofort und die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde für eine weitere Stunde gerührt.: Der leichtgelbe Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum über Nacht getrocknet, um 240 mg (97% Ausbeute) eines leichtgelben Feststoffs zu ergeben. Schmp.: 285-287°C. 1H-NMR (DMSO-d6: 400 MHz): δ 1,76 (s, 6), 2,63 (s, 3), 4,13 (s, 4), 7,43 (t, 2, J = 8,8), 7,8 (s, 1), 8,01 (m, 2). MS m/z: 328,0 (M+1). Analyse berechnet für C18H18FN3S·1,25HCl·0,5H2O: C, 65,48; H, 5,35; N, 10,98; Cl, 11,64. Gefunden: C, 56,48; H, 5,40; N, 10,94; Cl, 11,64.
  • Figure 03170001
    Beispiel 218 2-Methyl-6-phenyl-4-pyrazolpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (350 mg, 1,44 mmol), gefolgt von Pyrazol (Aldrich Chemical Company) (196 mg, 2,88 mmol) und festem Na2CO3 (610 mg, 5,76 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und auf 190-200°C für 4 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und der Rückstand wurde in MeOH (25 ml.) gelöst. Die verbleibenden Salze wurden abfiltriert und die organische Schicht unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie mit EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 245 mg (62% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (238 mg, 0,865 mmol) wurde in heißem EtOAc (15 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (0,87 ml, 1,0 M Lösung, 0,87 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag bildete sich und die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde für 1 h gerührt. Der Rückstand wurde abfiltriert und unter Vakuum bei 60°C über Nachtgetrocknet, um 250 mg (93% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffes zu ergeben. Schmp.: 253-254°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,8 (s, 3), 6,83 (s, 1), 7,23 (s, 1), 7,58 (m, 3), 8,12 (d, 2, J = 6,4), 8,22 (s, 1), 8,88 (d, 1, J = 2,5), 12,0 (br s, 1). MS m/z: 276,0 (M+1). Analyse berechnet für C16H13N5·1,11HCl·0,9H2O: C, 57,86; H, 4,83; N, 21,09; Cl, 11,88. Gefunden: C, 58,01; H, 4,88; N, 20,79; Cl, 11,88.
  • Figure 03180001
    Beispiel 219 2-Methyl-6-phenyl-4-[1,2,4-triazolyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (350 mg, 1,44 mmol), gefolgt von 1,2,4-Triazol (Aldrich Chemical Company) (200 mg, 2,88 mmol) und festem Na2CO3 (610 mg, 5,76 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und auf 190-200°C für 4 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und der Rückstand wurde in MeOH (25 ml) gelöst. Die verbleibenden Salze wurden abfiltriert und die organische Schicht unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie mit 50% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 180 mg (45% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (168 mg, 0,608 mmol) wurde in heißem EtOAc (15 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (0,61 ml, 1,0 M Lösung, 0,61 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich und die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde für 1 h gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum bei 60°C über Nacht getrocknet, um 182 mg (96% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoff. Schmp.: 264-265°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,77 (s, 3), 7,22 (s, 1), 7,57 (m, 3), 8,10 (d, 2, J = 5,5), 8,6 (d, 1, J = 3,4), 9,64 (d, 1, J = 4,2), 11,87 (br m, 1). MS m/z: 277,0 (M+1); 275 (M-1).
  • Figure 03190001
    Beispiel 220 4-(2,5-Dimethyl-(3-pyrrolinyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (600 mg, 2,46 mmol) und eine cis- und trans-Mischung von 2,5-Dimethyl-3-pyrrolin (Aldrich Chemical Company) (717 mg, 7,38 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Mischung auf 180°C für 1 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Rohmaterial wurde mit MeOH zerrieben, um 550 mg (73% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (500 mg, 1,64 mmol) wurde in heißem EtOAc (15 ml) und MeOH (2 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (1,64 ml, 1,0 M Lösung, 1,64 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 550 mg (98% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: 242-243°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,42 (d, 6, J = 6,3), 2,54 (s, 3), 5,14 (br, 1), 5,65 (br, 1), 6,00 (s, 2), 6,84 (s, 1), 7,5 (m, 3), 7,85 (d, 2, J = 7,0). MS m/z: 358 (M+1). Analyse berechnet für C19H20N4·1,0HCl·0,90H2O: C, 63,91; H, 6,44; N, 15,69; Cl, 9,93. Gefunden: C, 64,01; H, 6,20; N, 15,5; Cl, 9,78.
  • Beispiel 221
    Figure 03200001
    (a) 3-Amino-5-phenylthiophen-2-carbonitril.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde Acetylmercaptoacetonitril (Maybridge Chemical Company) (2,00 g, 17,37 mmol) zugegeben, gefolgt von wasserfreiem EtOH (50 ml) und der tropfenweisen Zugabe von NaOCH3 (5,64 g, 21 Gew.-%, 17,37 mmol). Die resultierende Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -78°C mit einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine ethanolische Lösung von Vinylbromid, Beispiel 33a (3,8 g, 18,26 mmol) in wasserfreiem EtOH (10 ml) bei -78°C zugegeben. Nach Rühren für 1 h bei dieser Temperatur konnte die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen Rückstand zu belassen. Der Rückstand wurde in CHCl3 (100 ml) gelöst und mit 2,0 N NaOH (3 × 75 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um einen braunen Feststoff in 3,4 g (98% Ausbeute) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 4,48 (br, 2), 6,75 (s, 1), 7,39 (m, 3), 7,53 (dd, 2, J = 2,6). MS m/Z: 201 (M+1).
  • Figure 03200002
    (b) 2-Methyl-6-phenyl-4-[2-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)thiophen[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 150 ml Rundkolben wurde N,N-Dimethylacetamid (Aldrich Chemical Company) (1,07 ml, 11,5 mmol) gefolgt von POCl3 (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurde 3-Amino-2-cyano-5-phenylthiophen (Beispiel 221(a)) (2,5 g, 11,45 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfloß für 36 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) suspendiert und wiederum das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Etwa 750 mg Rückstand wurden entfernt und zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben zugegeben, gefolgt von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (4,0 ml, 31,9 mmol). Der Kolben wurde mit N2 gespült und auf 160°C für 2 h erwärmt. Der Kolben konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie mit 25% EtOAc/Hexanen gereinigt, um 250 mg eines leicht gelben Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (500 mg, 1,4 mmol) wurde in heißem EtOAc (20 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (1,4 ml, 1,0 M Lösung, 1,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich augenblicklich und die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde für weitere 1 h gerührt. Der leicht gelbe Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum über Nacht getrocknet, um 540 mg (98% Ausbeute) eines leicht orangen Feststoffs zu ergeben. Schmp.: 263-265°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,55 (s, 3), 3,00 (s, 2), 4,19 (t, 2, J = 5,7), 5,15 (s, 2), 7,17 (m, 3), 7,28 (d, 1, J = 4,0), 7,45 (m, 3), 7,71 (s, 1), 7,80 (m, 2). MS m/z: 375,0 (M+1). Analyse berechnet für C22H19N3S·1,0HCl·0,88H2O: C, 64,38; H, 5,35; N, 10,24; Cl, 8,77. Gefunden: C, 64,38; H, 5,10; N, 10,14; Cl, 8,76.
  • Beispiel 222
    Figure 03210001
    2-Methyl-6-phenyl-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)thiophen[3,2-d]pyrimidinhydrochloridhydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde N,N-Dimethylacetamid (Aldrich Chemical Company) (1,07 ml, 11,5 mmol) gefolgt von POCl3 (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurde 3-Amino-2-cyano-5-phenylthiophen (Beispiel 221(a)) (2,5 g, 11,45 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluß für 36 h erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) suspendiert und das Lösungsmittel wiederum unter vermindertem Druck verdampft. Etwa 750 mg Rückstand wurden entfernt und in einen ofengetrockneten 50 ml Rundkolben gegeben, gefolgt von 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (3,0 ml, 32,9 mmol). Der Kolben wurde mit N2 gespült und auf 160°C für 2 h erwärmt. Der Kolben konnte auf Raumtemperatur abkühlen und das Rohmaterial wurde durch Silicagelchromatographie mit 25% EtOAc/Hexanen gereinigt, um 325 mg eines leicht gelben Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (300 mg, 0,976 mmol) wurde in heißem EtOAc (15 ml) gelöst und wasserfreie etherische HCl (1,0 ml, 1,0 M Lösung, 1,0 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich augenblicklich und die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde für eine weitere Stunde gerührt. Der leicht gelbe Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum über Nacht getrocknet, um 320 mg (95,5% Ausbeute) eines leicht gelben Feststoffs zu ergeben. Schmp.: 279-281°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,59 (br s, 2), 2,85 (s, 3), 4,42 (t, 2, J =, 5,7), 4,87 (s, 2), 6,09 (d, 1, J = 10), 6,23 (d, 1, J = 9,9), 7,78 (m, 3), 8,04 (s, 1), 8,15 (m, 2). MS m/z: 308,0 (M+1). Analyse berechnet für C18H17N3S·1,0HCl·0,65H2O: C, 60,73; H, 5,47; N, 11,81; Cl, 10,05. Gefunden: C, 60,73; H, 5,32; N, 11,61; Cl, 9,95.
  • Figure 03220001
    Beispiel 223 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylfurano[3,2-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 150 ml Rundkolben wurde N,N-Dimethylacetamid (1,02 ml, 11 mmol) gefolgt von POCl3 (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurde 3-Amino-5-phenylfuran-2-carbonitril (Beispiel 216(b)) (677 mg, 3,68 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 160°C für 36 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und Toluol (50 ml) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde wiederum in vacuo verdampft und zum Rohrückstand wurde Piperidin (Aldrich Chemical Company) (3,00 ml, 30,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 160°C für 1 h erwärmt und konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Rohmaterial wurde in CHCl3 (100 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und in vacuo verdampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Silicagelchromatographie mit 50% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Das Produkt wurde in 200 mg (19% Ausbeute) als ein leicht gelber Feststoff isoliert. Die freie Base (181 mg, 0,617 mmol) wurde in heißem EtOAc (20 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (0,617 ml, 1,0 M Lösung, 0,617 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich augenblicklich, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 198 mg (97% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Schmp.: >290°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,75 (br s, 6), 2,58 (s, 3), 4,16 (s, 4), 7,61 (m, 4), 8,08 (d, 2, J = 6,8). MS m/z: 294,0 (M+1). Analyse berechnet für C18H19N3O·1,08HCl·1,82H2O. C, 59,11; H, 6,54; N, 11,49; Cl, 10,51. Gefunden: C, 59,11; H, 6,19; N, 11,42; Cl, 10,62.
  • Beispiel 224
    Figure 03230001
    1-(2-Furanylcarbonyl)-4-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperazinhydrochlorid-monohydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (500 mg, 2,05 mmol) und 1-(2-Furoyl)piperazin (Avocado Chemical Company) (810 mg, 4,10 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Mischung auf 180°C für 30 min erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50% EtOAc/CHCl3 als Eluierungsmittel gereinigt, um 500 mg (63% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (200 mg, 0,52 mmol) wurde in heißem EtOAc (10 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (0,52 ml einer 1,0 m Lösung, 0,52 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 205 mg (96% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: 192-193°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,54 (s, 3), 3,89 (br s, 4), 4,17 (t, 4, J = 4,3), 6,62 (q, 1, J = 1,7), 6,9 (s, 1), 7,05 (d, 2, J = 3,4), 7,4 (m, 3), 7,85 (s, 1), 7,93 (d, 2, J = 6,92). MS m/z: 388 (M+1). Analyse berechnet für C22H21N5O2·HCl·H2O: C, 59,79; H, 5,47; N, 15,85; O, 10,86; Cl, 8,02. Gefunden: C, 59,99; H, 5,33; N, 15,79; Cl, 8,06.
  • Beispiel 225
    Figure 03240001
    1-Acetyl-4-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperazinhydrochlorid.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 4-Chlor-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 1(e)) (500 mg, 2,05 mmol) und 1-Acetylpiperazin (Aldrich Chemical Company) (525 mg, 4,10 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit N2 gespült und die Mischung auf 180°C für 30 min erwärmt. Die Reaktion konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatograhie auf Silicagel mit 10% MeOH/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 600 mg (87% Ausbeute) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (400 mg, 1,2 mmol) wurde in heißem EtOAc (10 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (1,2 ml einer 1,0 M Lösung, 1,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 205 mg (96% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: 282-283°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,09 (s, 3), 2,61 (s, 3), 3,7 (s, 4), 4,14 (dt, J = 5,3, 14), 6,95 (s, 1), 7,54 (m, 3), 8,00 (d, 2, J = 6,88). MS m/z: 366 (M+1); 364 (M-1). Analyse berechnet für C19H21N5O·HCl: C, 60,76; H, 5,95; N, 18,65; O, 4,45; Cl, 10,19. Gefunden: C, 60,76; H, 5,90; N, 18,64; Cl, 10,15.
  • Beispiel 226
    Figure 03250001
    1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-4-methylsulfonyl)piperazinhydrochlorid-monohydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml-Rundkolben wurde 2-Methyl-6-phenyl-4-piperazinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 26) (400 mg, 1,36 mmol), suspendiert in wasserfreiem THF (20 ml), und Et3N (0,4 ml, 2,8 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und Methansulfonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (0,12 ml, 1,5 mmol) tropfenweise zugegeben und konnte sich auf Raumtemperatur über 30 min erwärmen. EtOAc (50 ml) wurde zu der Mischung zugegeben, die mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 50 ml) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl (75 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft, um 450 mg (89% Ausbeute) als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Die freie Base (440 mg, 1,2 mmol) wurde in heißem EtOAc (20 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (1,18 ml einer 1M Lösung, 1,18 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 460 mg (95,6% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: 280-282°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,54 (s, 3), 2,88 (s, 3), 3,29 (s, 4), 4,13 (t, 4, J = 4,62), 6,9 (s, 1), 7,51 (m, 3), 7,94 (d, 2, J = 6,85). MS m/z: 372 (M+1); 370 (M-1). Analyse berechnet für C18H21N5O2S·HCl·H2O: C, 50,46; H, 5,70; N, 16,35; Cl, 8,41. Gefunden: C, 50,71; H, 5,60; N, 16,22; Cl, 8,45.
  • Beispiel 227
    Figure 03260001
    1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl(phenylsulfonyl)piperazinhydrochlorid-monohydrat.
  • Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben wurde 2-Methyl-6-phenyl-4-piperazinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 26) (400 mg, 1,36 mmol), suspendiert in wasserfreiem THF (20 ml), und Et3N (0,4 ml, 2,8 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und Benzolsulfonylchlorid (Aldrich Chemical Company) (0,19 ml, 1,5 mmol) tropfenweise zugegeben und konnte sich auf Raumtemperatur über 30 min erwärmen. EtOAc (50 ml) wurde zur Mischung zugegeben, die mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 50 ml) extrahiert wurde. Die organische schicht wurde mit gesättigtem NaCl (75 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft, um 450 mg (89% Ausbeute) als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Die freie Base (500 mg, 1,15 mmol) wurde in heißem EtOAc (20 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (1,15 ml einer 1,0 M Lösung, 1,15 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 510 mg (94,1 % Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Schmp.: 242-243°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 2,4 (s, 3), 2,98 (t, 4, J = 4,6), 4,00 (t, 4, J = 4,7), 6,75 (s, 1), 7,37 (m, 3), 7,49 (t, 2, J = 7,8), 7,57 (t, 1, J = 7,5), 7,62 (d, 2, J = 7,2), 7,81 (d, 2, J = 6,7).1 MS m/z: 434 (M+1); 432 (M-1). Analyse berechnet für C23H24N5O2S·HCl·H2O: C, 56,63; H, 5,37; N, 14,36; Cl, 7,27. Gefunden: C, 56,63; H, 5,37; N, 14,27; Cl, 7,41.
  • Beispiel 228
    Figure 03270001
    (a) 5-Methyl-2-phenylfurano[3,2-b]pyridin.
  • Eine Mischung von 6-Iod-2-picolin-5-ol (Aldrich Chemical Company) (1,00 g, 4,29 mmol), Phenylacetylen (Aldrich Chemical Company) (0,66 ml, 6,01 mmol), Cl2Pd (PPh3)2 (15,1 mg, 0,21 mmol) und CuI (41,0 mg, 0,21 mmol) in Et3N (20 ml) wurde unter Rückfluß (100°C) für 16 h erwärmt. Das Erwärmen wurde beendet und nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit CH2Cl2 (100 ml) und NH4Cl (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigtem NH4Cl (50 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde gesammelt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt; um 821 mg (91%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,63 (s, 3), 7,07 (d, 1, J = 8,4), 7,15 (s, 1), 7,40 (dt, 1, J = 2,1, 7,4), 7,47 (t, 2, J = 7,8), 7,67 (d, 1, J = 8,6), 7,90 (dd, 2, J = 1,5, 7,2). MS m/z: 210 (M+1).
  • Figure 03280001
    (b) 5-Methyl-2-phenylfurano[3,2-b]pyridin-N-oxid.
  • Eine Mischung von 5-Methyl-2-phenylfurano[3,2-b]pyridine (Beispiel 228(a)) (507 mg, 2,43 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (0,84 g, Reinheit 60%, 2,91 mmol) in CHCl3 (20 ml) wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Die Mischung wurde langsam durch einen Frittentrichter mit einem basischen Aluminiumoxidpolster (20 g) filtriert. Das Polster wurde mit CHCl3 (50 ml) gewaschen und die organischen Lösungen vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 517 mg (95%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,64 (s, 3), 7,15 (d, 1, J = 8,4), 7,40 (d, 1, J = 8,4), 7,43-7,51 (m, 4), 7,89 (dd, 2, J = 1,4, 7,0). MS m/z: 226 (M+1).
  • Figure 03280002
    (c) 7-Chlor-5-methyl-2-phenylfurano[3,2-b]pyridine.
  • Zu einer Mischung von 5-Methyl-2-phenylfurano[3,2-b]pyridin-N-oxid (Beispiel 228(b)) (302 mg, 1,33 mmol) in CHCl3 (4 ml) wurde POCl3 (1,3 ml, 13,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 60°C erwärmt, wo sie für 16 h gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis (50 ml) gegossen. Der pH der Mischung wurde auf pH 8 mit der langsamen Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (15 ml) zugegeben. CHCl3 (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde gesammelt und die wäßrige Lösung mit CHCl3 (2 × 30 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 25:75 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 220 mg (68%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,63 (s, 3), 7,10 (s, 1), 7,15 (s, 1), 7,43 (t, 1, J = 7,3), 7,49 (t, 2, J = 7,8), 7,93 (d, 2, J = 7,9). MS m/z: 244 (M+1).
  • Figure 03290001
    (d) 5-Methyl-2-phenyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridinhydrochlorid.
  • Zu einer Mischung von 7-Chlor-5-methyl-2-phenylfurano[3,2-b]pyridine (Beispiel 228(c)) (365 mg, 1,50 mmol) und Piperidin (5 ml, 50,5 mmol) wurde DMF (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 120°C unter N2 für 26 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Der Rückstand wurde mit H2O (70 ml) und Et2O (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt und die organische Lösung gesammelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Et2O (2 × 40 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit H2O (50 ml), gesättigtem NaCl (70 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 300 mg (68%) von 5-Methyl-2-phenyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieses Material (298 mg, 1,02 mmol) wurde in EtOAc (20 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1 M etherische HCl (1,00 ml, 1,00 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen; um auf 25°C abzukühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum auf 25°C getrocknet, um 290 mg (59%) der Titelverbindung als ein weiß gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,67 (br s, 6), 2,49 (s, 3). 3,94 (br s, 4), 6,93 (s, 1), 7,46-7,54 (m, 4), 7,98 (dd, 2, J = 1,5, 7,6), 14,14 (s, 1). MS m/z: 293 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H20N2O·HCl·0,25H2O: C, 68,46; H, 6,50; N, 8,41; Cl, 10,64. Gefunden: C, 68,60; H, 6,44; N, 8,43; Cl, 10,56.
  • Beispiel 229
    Figure 03300001
    (a) 2-Butyl-5-methylfurano[3,2-b]pyridin.
  • Eine Mischung von 6-Iod-2-picolin-5-ol (Aldrich Chemical Company) (1,49 g, 6,33 mmol), 1-Hexin (Aldrich Chemical Company) (1,02 ml, 8,86 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (220 mg, 0,32 mmol) und CuI (60,0 mg, 0,32 mmol) in Et3N (25 ml) wurde unter Rückfluß (90°C) für 18 h erwärmt. Das Erwärmen wurde beendet und nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit CH2Cl2 (100 ml) und NH4Cl (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigtem NH4Cl (50 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde gesammelt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromtographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,08 g (92%) der Titelverbindung als ein gelb gefärbtes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3: 400 MHz): δ 0,94 (t, 3, J = 7,4), 1,43 (Hextett, 2, J = 7,5), 1,74 (Quintett, 2, J = 7,6), 2,62 (s, 3), 2,79 (t, 2, J = 7,6), 6,52 (s, 1), 6,99 (d; 1, J = 8,4), 7,53 (d, 1, J = 8,4). MS m/z: 190 (M+1).
  • Figure 03310001
    (b) 2-Butyl-5-methylfurano[3,2-b]pyridin-N-oxid.
  • Eine Mischung von 2-Butyl-5-methylfurano[3,2-b]pyridin (Beispiel 229(a)) (1,06 g, 5,61 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (1,94 g, Reinheit 60%, 6,73 mmol) in CHCl3 (50 ml) wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Die Mischung wurde langsam durch einen Frittentrichter mit einem basischen Aluminiumoxidpolster (30 g) filtriert. Das Polster wurde mit CHCl3 (50 ml) gewaschen und die organischen Lösungen vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,14 g (99%) der Titelverbindung als ein gelb gefärbtes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 0,95 (t, 3, J = 7,3), 1,41 (Hextett, 2, J = 7,4), 1,74 (Quintett, 2, J = 7,5), 2,60 (s, 3), 2,81 (t, 2, J = 7,5), 6,86 (s, 1), 7,07 (d, 1, J = 8,4), 7,26 (d, 1, J = 8,4). MS m/z: 207 (M+1).
  • Figure 03310002
    (c) 2-Butyl-7-chlor-5-methylfurano[3,2-b]pyridin.
  • Zu einer Mischung von 2-Butyl-5-methylfurano[3,2-b]pyridin-N-oxid (Beispiel 229(b)) (1,13 g, 5,51 mmol) in CHCl3 (3 ml) wurde POCl3 (5,1 ml, 55,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 80°C erwärmt, wo sie für 16 h gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis (100 ml) gegossen. Der pH der Mischung wurde auf pH 8 mit der langsamen Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (150 ml) eingestellt. CHCl3 (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung zu einem Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde gesammelt und die wäßrige Lösung mit CHCl3 (2 × 70 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 10:90 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 671 mg (54%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 0,96 (t, 3, J = 7,4), 1,43 (Hextett, 2, J = 7,4), 1,76 (Quintett, 2, J = 7,5), 2,60 (s, 3), 2,83 (t, 2, J = 7,7), 6,54 (s, 1), 7,02 (s, 1). MS m/z: 224 (M+1).
  • Figure 03320001
    (d) 2-Butyl-5-methyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridinhydrochlorid.
  • Zu einer Mischung von 2-Butyl-7-chlor-5-methylfurano[3,2-b]pyridin (Beispiel 229(c)) (329 mg, 1,45 mmol) und Piperidin (3 ml, 30,4 mmol) wurde eine Mischung von K2CO3 (0,85 g, 5,8 mmol) in H2O (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 100°C unter N2 für 16 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Der Rückstand wurde mit H2O (70 ml) und Et2O (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt und die organische Lösung gesammelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Et2O (2 × 40 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit H2O (50 ml), gesättigtem NaCl (70 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 310 mg (77%) an 2-Butyl-5-nnethyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieses Material (310 mg, 1,12 mmol) wurde in EtOAc (10 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (1,20 ml, 1,20 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde belassen, um auf 25°C abzukühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 5 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 25°C getrocknet, um 311 mg (69%) der Titelverbindung als ein weiß gefärbtes Pulver zu ergeben. Schmp.: 172-173°C. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 0,95 (t, 3, J = 7,4), 1,42 (Hextett, 2, J = 7,3), 1,69 (Quintett, 2, J = 7,7), 1,79 (br s, 6), 2,71 (s, 3), 2,79 (t, 2, J = 7,5), 3,85 (br, 4), 6,29 (s, 1), 7,01 (s, 1), 15,56 (s, 1). MS m/z: 2793 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C17H24N2O·HCl·0,5H2O: C, 64,24; H, 8,25; N, 8,82; Cl, 11,15. Gefunden, 64,42; H, 8,23; N, 8,75; Cl, 11,26.
  • Beispiel 230 und Beispiel 231
    Figure 03330001
    (a) 2-(4-Fluorphenyl)-5-methylfurano[3,2-b]pyridin.
  • Eine Mischung von 6-Iod-2-picolin-5-ol (Aldrich Chemical Company) (1,38 g, 5,86 mmol), 1-Ethinyl-4-fluorbenzol (Aldrich Chemical Company) (0,99 g, 8,21 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (205 mg, 0,29 mmol) und CuI (56 mg, 0,29 mmol) in Et3N (25 ml) wurde unter Rückfluß (90°C) für 16 h erwärmt. Das Erwärmen wurde beendet und nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit CH2Cl2 (100 ml) und NH4Cl (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigtem NH4Cl (50 ml) und gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde gesammelt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,17 g (88%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,66 (s, 3), 7,08 (s, 1)., 7,17 (t, 2, J = 6,7), 7,66 (d, 1, J = 8,3), 7,84-7,89 (m, 2). MS m/z: 228 (M+1).
  • Figure 03340001
    (b) 2-(4-Fluorphenyl)-5-methylfurano[3,2-b]pyridine-N-oxid.
  • Eine Mischung von 2-(4-Fluorphenyl)-5-methylfurano[3,2-b]pyridin (Beispiel 230(a)) (1,15 g, 5,07 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (1,75 g, Reinheit 60%, 6,08 mmol) in CHCl3 (40 ml) wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Die Mischung wurde langsam durch einen Frittentrichter mit einem basischen Aluminiumoxidpolster (40 g) filtriert. Das Polster wurde mit CHCl3 (2 × 50 ml) gewaschen und die organischen Lösungen vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,23 mg (95%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,63 (s, 3), 7,13-7,21 (m, 3), 7,39 (d, 1, J = 8,4), 7,41 (s, 1), 7,85-7,89 (m, 2). MS m/z: 244 (M+1).
  • Figure 03340002
    (c) 7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-5-methylfurano[3,2-b]pyridine.
  • Zu einer Mischung von 2-(4-Fluorphenyl)-5-methylfurano[3,2-b]pyridin-N-oxid (Beispiel 230(b)) (1,22 g, 5,02 mmol) in CHCl3 (2 ml) wurde POCl3 (5,0 ml, 50,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 100°C erwärmt, wo sie für 8 h gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis (50 ml) gegossen. Der pH der Mischung wurde auf pH 8 mit der langsamen Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (100 ml) eingestellt.
  • CHCl3 (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung zu einem Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde gesammelt und die wäßrige Lösung mit CHCl3 (2 × 70 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 775 mg (59%) der Titelverbindung als einen weiß gefärbten Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 2,63 (s, 3), 7,09 (s, 1), 7,11 (s, 1), 7,18 (t, 2, J = 8,6), 7,89-7,93 (m, 2). MS m/z: 262 (M+1).
  • Figure 03350001
    (d) 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridinhydrochlorid (Beispiel 230) und 5-Methyl-7-piperidyl-2-(4-piperidylphenyl)furano[3,2-b]pyridinhydrochlorid (Beispiel 231).
  • Zu einer Mischung von 7-Chlor-5-methyl-2-phenylfurano[3,2-b]pyridin (Beispiel 230(c)) (370 mg, 1,43 mmol) und Piperidin (5 ml, 50,5 mmol) wurde DMF (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 120°C unter N2 für 24 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Der Rückstand wurde mit H2O (70 ml) und Et2O (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde zu einem Scheidetrichter überführt und die organische Lösung gesammelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Et2O (2 × 40 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit H2O (50 ml), gesättigtem NaCl (70 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtrier und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 50:50 EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um 132 mg (30%) an 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridin als einen cremefarbenen Feststoff und 35 mg (7%) an 5-Methyl-7-piperidyl-2-(4-piperidylphenyl)furano[3,2-b] als einen hellbraun gefärbten Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 230: 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridin (132 mg, 0,42 mmol) wurde in EtOAc (5 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,50 ml, 0,5 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf 25°C abzukühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 2 ml), Et2O (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 25°C getrocknet, um 130 mg (27%) der Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver zu ergeben. Schmp.: >280°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,68 (br s, 6), 2,48 (s, 3), 3,94 (br s, 4), 6,95 (s, 1), 7,39 (t, 2, J = 8,6), 7,50 (s, 1), 8,07 (m, 2), 13,85 (s, 1). MS m/z: 311 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C19H19FN2O·HCl·0,25H2O: C, 64,95; H, 5,88; N, 7,98; Cl, 10,09. Gefunden: C, 65,18; H, 5,86; N, 7,93; Cl, 10,13.
  • Beispiel 231: 5-Methyl-7-piperidyl-2-(4-piperidylphenyl)furano[3,2-b]pyridin (31,0 mg, 0,08 mmol) wurde in EtOAc (5 ml) gelöst und zum Sieden erwärmt. Zur heißen Lösung wurde 1M etherische HCl (0,20 ml, 0,20 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde belassen, um auf 25°C abzukühlen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (2 × 2 ml), Et2 (3 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 25°C getrocknet, um 30 mg (6%) der Titelverbindung als einen braun gefärbten Feststoff zu ergeben. Schmp.: Zersetzung >170°C. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,54 (br s, 6), 1,64 (br s, 6), 2,43 (s, 3), 3,29 (br s, 4), 3,89 (br s, 4), 6,85 (s, 1), 7,10 (m, 1), 7,22 (s, 1), 7,80 (m, 2), 13,75 (s, 1). MS m/z: 376 (M+1 für freie Base). Analyse berechnet für C24H29N3O·2HC1·2,5H2O: C, 58,41; H, 7,35; N, 8,52; Cl, 14,37. Gefunden: C, 58,30; H, 7,28; N, 8,38; Cl, 14,18.
  • Figure 03360001
    Beispiel 232 (a) 7-Chlor-5-methyl-2-(4-fluorphenyl)pyrrolo-[3,2-b]pyridin.
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-2,4-dichlor-6-methylpyridin (5,3 g, 28,2 mmol) in NEt3 (190 ml) wurde (PPh3)2PdCl2 (1,4 g, 2,1 mmol) und CuI (400 mg, 2,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 4-Fluorphenylacetylen (4,5 g, 37,5 mmol) in 10 ml DMF langsam über eine Spritze zugegeben. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann auf 80°C für 96 h erwärmt. Die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde durch ein Celite-Polster filtriert. Das Celite wurde mit NEt3 gespült und das Filtrat in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 1:4 EtOAc:Hexanen gereinigt, um 2,91 g (40%) des Ausgangsmaterials, gefolgt von 2,97 g (55%, 91% basierend auf dem wiedergewonnenen Ausgangsmaterial) an 3-Amino-4-chlor-6-methyl-2-(2-phenylethinyl)pyridin als einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben. MS m/z: 243 (M+1). Das rohe Zwischenproduk (2,90 g, 11,1 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (250 ml) gelöst, CuI (310 mg, 16,3 mmol) wurde zugegeben und die Mischung auf 95°C für 19 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Rohprodukt durch Filtration gesammelt. Eine Chromatographie auf Silica mit 8:1 CHCl3:MeOH ergab 1,6 g (54%, 30% über zwei Schritte) von 7-Chlor-5-methyl-2-(4-fluorphenyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 2,50 (s, 3), 6,99 (s, 1), 7,11 (s, 1), 7,32 (t, 2, J = 8,8), 8,05 (m, 2), 11,78 (s, 1). MS m/z: 262 (M+H).
  • Figure 03370001
    (b) 5-Methyl-2-(4-fluorphenyl)-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin.
  • Eine Mischung von 7-Chlor-5-methyl-2-(4-fluorphenyl)pyrrolo[3,2-b]pyrimidin (1,5 g, 5,9 mmol) in 3:1 o-Xylol/Piperidin (20 ml) wurde auf 140°C in einem Teflon-verschlossenen Druckröhrchen für 5d erwärmt. Die Mischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit 5 ml einer 5:1 Mischung von CHCl3:MeOH verdünnt und lief durch eine kurze Säule von Silica, wobei mit 10:1 CHCl3:MeOH eluiert wurde. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, das Rohprodukt in 20 ml CHCl3 gelöst und 1 M HCl in Ether (8,0 ml, 8,0 mmol) langsam über eine Spritze zugegeben. Die Mischung wurde durch; Rotationsverdampfung getrocknet und mit einer 1:5-Mischung an EtOH:EtOAc zerrieben. Eine Filtration und Trocknung unter hohem Vakuum für 20 h ergab 1,45 g (70%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6; 500 MHz): δ 1,72 (b s, 6), 2,55 (s, 3), 3,76 (s, 4), 6,80 (s, 1), 6,89 (s, 1), 7,40 (t, 2, J = 8,8), 8,02 (m, 2), 11,82 (s, 1), 13,79 (s, 1). Analyse berechnet für C19H20F1N3·HCl·0,5H2O: C, 64,31; H, 6,25; N, 11,84. Gefunden: C, 63,95; H, 6,15; N, 12,21.
  • Beispiel 233
    Figure 03380001
    (7-Aminoheptyl)-(6-phenyl-4-piperidylprrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminhydrochloridhydrat.
  • Zu einem versiegelten 5 ml Röhrchen wurde 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyridmin (Beispiel 203(c)) (55 mg, 0,176 mmol), 1,7-Diaminoheptan (Aldrich Chemical Company) (92 mg, 0,703 mmol) und Pyridin (1,5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf 150°C für 3 h erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und Pyridin wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen und mit CHCl3 dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das resultierende rohe Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit MeOH/CHCl2/NH4OH (4:95:1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 30 mg (42%) eines leichtbraunen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (30 mg, 0,074 mmol) wurde in CH2Cl2 (2 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (0,11 ml einer 2M Lösung, 0,22 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc/Ether (1:1) (3 × 1 ml) gewaschen und über Vakuum getrocknet, um 25 mg (66%) der Titelverbindung als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 1,30-1,20 (m, 16), 2,90-2,95 (m, 2), 3,55-3,60 (m, 2), 4,11 (s, 4), 6,83 (s, 1), 7,60-8,30 (m, 9). MS m/z: 407 (M+1). Analyse berechnet für C24H34N6·3HCl·H2O: C, 54,00; H, 7,36; N, 15,74. Gefunden: C, 54,20; H, 7,02; N, 14,46.
  • Beispiel 234
    Figure 03390001
    (4-Aminobutyl)-(6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminhydrochloridhydrat.
  • Zu einem versiegelten 3 ml Röhrchen wurde 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin (Beispiel 203(c)) (56 mg, 0,18 mmol), 1,4-Diaminobutan (Aldrich Chemical Company) (158 mg, 1,80 mmol) und Pyridin (0,5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf 150°C für 6 h erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und Pyridin wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen und mit CHCl3 dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das resultierende rohe Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit MeOH/CH2Cl2/NH4OH (4:95:1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 25 mg (38%) eines leicht braunen Feststoffs zu ergeben. Die freie Base (30 mg, 0,074 mmol) wurde in CH2Cl2 (2 ml) gelöst, und wasserfreie etherische HCl (0,10 ml einer 2M Lösung, 0,20 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc/Ether (1:1) (3 × 0,5 ml) gewaschen und über Vakuum getrocknet, um 25 mg (77%) der Titelverbindung als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (MeOH-d6; 400 MHz): δ 1,90-2,10 (m, 10), 3,20-3,20 j(m, 2), 3,70-3,80 (m, 2), 4,20-4,30 (m, 4), 6,84 (s, 1), 7,70-8,20 (m, 5). MS m/z: 365 (M+1). Analyse berechnet für C21H28N6·3HCl·H2O: C, 51,28; H, 6,76; N, 17,08. Gefunden: C, 52,00; H, 6,81; N, 15,01.
  • Biologische Untersuchungen
  • Fütterungsuntersuchungen bei Mäusen
  • Protokoll für Icv-Verabreichung von Verbindungen in Ad-Lib-Futter von weiblichen OB/OB-Mäusen
  • Acht Wochen alte weibliche OB/OB-Mäuse (etwa 50 g) wurden von Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) erhalten und ihnen eine Woche gegeben, um sich an die Tieranlage vor dem Experiment zu gewöhnen. Die Tiere wurden in 10 Stück pro Käfig aufgenommen und wurden mit Futter und Wasser ad-lib versehen. Unmittelbar vor der Injektion wurden die Tiere aus dem Gruppengehäuse entfernt und leicht unter Verwendung von 4% Isofluorandampf anästhesiert. Eine freihändige intracerebroventrikuläre („icv") Injektion der Verbindungen wurde in einer 100%igen DMSO-Trägersubstanz in einem Volumen von 5 μl durchgeführt. Unmittelbar folgend der Injektion wurden die Tiere in Einzelkäfigen angeordnet und mit einer vorgewogenen Portion regulärer Futterpellets versorgt. Die Gesamtmenge an verbrauchtem Futter wurde 1, 2, 4 und 24 Stunden nach der Injektion gemessen. Die Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikante Abnahme der Futteraufnahme bei fettleibigen Tieren:
    I.C.V.-Behandlung 4-stündige Futteraufnahme (g ± S.E.M.)
    Trägersubstanz 0,61 ± 0,10
    Beispiel 3 5 0,29 ± 0,11*
  • Protokoll für Mäuseuntersuchungen
  • Protokoll für IP-Verabreichung von Verbindungen an männliche BALB-C-Mäuse
  • Männliche BALB-C-Mäuse (20-25 g) wurden von Charles Rivers (Wilmington, MA) erhalten und es wurde ihnen eine Woche gegeben, um sich an die Tierpflegeanlagen von Amgen zu gewöhnen. Die Tiere wurden in 10 Stück pro Käfig aufgenommen und wurden mit Nahrung und Wasser ad libitum versorgt. Zum Testen wurden die Mäuse für 18-20 Stunden (über Nacht) vor dem Start des Experiments gefastet. Am Tage des Experiments wurden die Mäuse aus dem Gruppengehäuse entfernt und in einzelne Käfige (ohne Futter) gebracht. Testverbindungen oder Trägersubstanzen wurden dann über die intraperitoneale Weise (i.p.) der Verabreichung verabreicht. Die Testverbindungen wurden in einer 2%igen Tween-Lösung suspendiert; die 2%ige Tween-Lösung wurde als die Trägersubstanzbehandlung (Kontrollgruppe) verwendet. Gruppengrößen für jede Behandlung waren 6-8 Tiere. Nach 30 min wurde vorgemessenes Futter in den Käfigen angeordnet. 2 Stunden später wurde das Futter wiederum gewogen. Der Unterschied zwischen dem Gewicht nach 2 Stunden und dem vorgemessenen Gewicht wurde als 2-stündige Futteraufnahme bezeichnet. Die folgenden Verbindungen zeigten wenigstens eine 10%ige Inhibierung bei der Fütterung im Mäusemodell mit 30 mg/kg (ip): Beispiele 9, 30, 32, 33, 35, 61, 63, 64, 65, 66e, 68c, 69c, 71e, 72, 73a, 76c, 77, 80d, 81d, 85, 92d, 93, 95c, 96, 97, 98, 101, 103, 107, 108, 111, 114, 116, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 130, 131, 194, 195d, 196c, 197, 198, 199, 215, 217, 218 und 232b.
  • Fütterungsuntersuchungen bei Ratten
  • Protokoll für Icv-Verabreichung von Verbindungen an Futter entzogenen, männlichen Long-Evans-Ratten
  • Erwachsene, männliche Long-Evans-Ratten (etwa 275 g) wurden von Charles River Laboratories (Wilmington, MA) erhalten, und es wurde ihnen eine Woche gegeben, um sich an die Tieranlagen zu gewöhnen. Die Tiere wurden einzeln gehalten und ihnen ad-lib-Zugang zu Futter und Wasser gegeben. Nach der Eingewöhnung wurden die Tiere anästhesiert (75 mg/kg Natriumnembutal) und 23 g-Kanülen (Plastics One, Roanoke, VA) in die rechte seitliche Hirnkammer implantiert. Allen Tieren wurde wenigstens eine 1-wöchige nachoperative Erholung vor irgendeinem Experiment gegeben.
  • Den Tieren wurde Futter 16 Stunden vor den Injektionen entzogen. Eine intracerebroventrikuläre Injektion der Verbindungen wurde in wachen, uneingeschränkten Tieren in einer DMSO-Trägersubstanz in einem Volumen von 20 μl durchgeführt. Unmittelbar folgend der Injektion wurden die Tiere zu ihrem eigenen Käfig zurückgebracht und mit einer vorgewogenen Portion an regulären Rattenfutterpellets versehen. Das insgesamt verbrauchte Futter wurde 2 und 4 Stunden nach der Injektion gemessen.
  • Die Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikante Abnahme der Futteraufnahme bei Futter entzogenen Tieren:
    I.C.V.-Behandlung 4-stündige Futteraufnahme (g ± S.E.M.)
    Trägersubstanz 8,69 ± 0,53
    Beispiel 1f 5,13 ± 1,40*
  • Protokoll für eine Icv-Verabreichung von NPY-Antagonisten gegen pNPY-induzierte Fütterung in gesättigten männlichen Long-Evans-Ratten
  • Erwachsene, männliche Long-Evans-Ratten (etwa 275 g) wurden von Charles River Laboratories (Wilmington, MA) erhalten, und es wurde ihnen eine Woche gegeben, um sich an die Tieranlage zu gewöhnen. Die Tiere wurden einzeln untergebracht und ihnen Zugang zu Futter und Wasser ad-lib gegeben. Nach der Eingewöhnung wurden die Tiere anästhesiert (75 mg/kg Natriumnembutal) und 23 g-Kanülen (Plastics One, Roanoke, VA) in die rechte seitliche Hirnkammer implantiert. Allen Tieren wurde wenigstens 1 Woche der nachoperativen Erholung vor irgendeinem Experiment gegeben.
  • Etwa 16 Stunden vor der Injektion wurde den Tieren Zugang zu 30 g eines Sucrose/Kondensmilch/Rattenfutterbreis zusammen mit ihrem regelmäßigen Futter gegeben. 90 min vor den Injektionen wurde das regelmäßige Futter entfernt aus den Käfigen und die Tiere mit einer frischen Portion des Hochsucrosebreis versehen. Eine intracerebroventrikuläre Injektion des Antagonisten oder der Trägersubstanz wurde bei wachen, nicht eingeschränkten Tieren in einer DMSO-Trägersubstanz in einem Volumen von 20 μl durchgeführt. Etwa 15 min nach der Verabreichung des Antagonisten oder der Trägersubstanz wurde den Tieren eine zweite 5 μl Injektion von entweder Wasser oder pNPY gegeben. Nach der zweiten Injektion wurde die Portion des Hochsucrosebreis gewogen und der gesamte Futterverbrauch 2 und 4 Stunden nach der Injektion gemessen.
  • Die Ergebnisse zeigen die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, ein NPY-induziertes Fütterungsverhalten bei Tieren signifikant zu inhibieren:
    I.C.V.-Behandlung 4-stündige Futteraufnahme (g ± S.E.M.)
    Trägersubstanz 5,29 ± 0,97
    Beispiel 2 3,35 ± 0,62*
  • Protokoll für eine IP-Verabreichung von Verbindungen bei gefasteten männlichen Long-Evans-Ratten
  • Männliche Long-Evans-Ratten (85-100 g) wurden von Harlan (Indianapolis, IN) erhalten, und ihnen wurde wenigstens eine Woche Eingewöhnungsdauer an die Tierpflegeanlagen bei Ambients gegeben. Die Tiere wurden einzeln gehalten und mit Futter und Wasser ad libitum versehen. Zum Testen wurden die Ratten für 18-20 Stunden (über Nacht) vor dem Start des Experiments gefastet. Am Testtag wurden die Testverbindungen oder die Trägersubstanz über die intraperitoneale Weise (i.p.) der Verabreichung verabreicht. Die Testverbindungen wurden in einer 2%igen Tween-Lösung suspendiert; die 2%ige Tween-Lösung wurde als die Trägersubstanzbehandlung (Kontrollgruppe) verwendet. Gruppengrößen für jede Behandlung waren 6-8 Tiere. Nach 30 min wurde abgemessene Futter in den Käfigen angeordnet. 2 Stunden später wurde das Futter wiederum gewogen. Der Unterschied zwischen dem Gewicht nach 2 Stunden und dem vorgemessenen Gewicht wurde als 2-stündige Futteraufnahme betrachtet. Die folgenden Verbindungen zeigten wenigstens eine 10%ige Inhibierung, bei der Fütterung im Mäusemodell bei 30 mg/kg (ip): Beispiele 32, 33, 35, 61, 63, 65, 66e, 68c, 69c, 70e, 71e, 72, 76c, 80d, 85, 90, 95c, 96, 97, 101, 102, 104, 108, 111, 116, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 134, 137, 141, 142, 143, 148, 150, 160, 168, 194, 195, 196c, 197d, 198, 200d, 202, 203, 209c, 216c, 217 und 232b.
  • Protokoll für eine MCP-1-Inhibierungsuntersuchung
  • Für Verbindungen dieser Erfindung kann gezeigt werden, eine monocytische Bindung von chemoattraktivem Protein 1 (MCP-1) unter Verwendung der in der WO 98/06703 beschriebenen Verfahren (hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen) zu inhibieren. Membrane zur Verwendung der MCP-1-Inhibierungsuntersuchung können wie folgt hergestellt werden. Menschliche monocytische Leukämiezelllinienzellen, THP-1 wurden zentrifugiert, zweimal in eiskaltem PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung) gewaschen, in eiskaltem Lysis-Puffer (5 mM HEPES (N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure)), pH 7,5, 2 mM EDTA, 5 μg/ml Leupeptin, 5 μg/ml Aprotinin, 5 μg/ml Chymostatin und 100 μg/ml Phenylmethansulfonylfluorid) bei einer Konzentration von etwa 5 × 107 Zellen/ml resuspendiert. Die Zellsuspension wird 10-15-mal unter Verwendung eines B-Pistills (z.B. kleiner Pistillgewebemahler von 0,07 mm Spielraum) auf Eis gestoßen. Kerne und Debris werden durch Zentrifugation bei 500-1.000 × g für etwa 10 Minuten bei etwa 4°C entfernt. Die überstehende Lösung wird in ein frisches Röhrchen überführt und bei 25.000 × g für etwa 30 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird aspiriert und das Pellet in Puffer (10 mM HEPES, pH 7,5, 300 mM Sucrose, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Aprotinin, 1 μg/ml Chymostatin und 10 μg/ml Phenylmethansulfonylfluorid) unter Verwendung eines Minihomogenisators resuspendiert, bis alle Klumpen sich wieder aufgelöst haben. Membrane werden aliquotiert und bei etwa -70°C, bis sie benötigt werden, eingefroren. Das gesamte Membranprotein kann mit einer Standardproteinuntersuchung bestimmt werden, wie einer Bradford-Proteinuntersuchung, BioRad, Richmond, CA.
  • Untersuchungen schließen typischerweise ein Mischen von etwa 10-20 μg des gesamten Membranproteins, einer Testverbindung in DMSO und etwa 0,2 nM I125-markiertem MCP-1 (Amersham, Arlington Heights, IL) in Untersuchungspuffer (10 mM HEPES, pH 7,2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 und 0,5% BSA) mit einem Endvolumen von etwa 100 μl ein. Nach etwa 30-60 Minuten bei Raumtemperatur wird die Untersuchung mit GF/C-Filtern (Whatman-Glasfaserfilter, Typ C) oder GFB-Unifilterplatten (Packard), voreingetaucht in 0,3% Polyethylenimin, filtriert und zweimal mit Untersuchungspuffer enthaltend etwa 0,5 M NaCl gewaschen. Die Filter werden getrocknet und in einem Szintillationszähler unter Verwendung eines Standardszintillationsfluids gezählt. Typischerweise reicht die Endkonzentration der Verbindung in der Untersuchung von etwa 0,05 μM bis etwa 100 μM. Negative Kontrollen enthalten die gleiche Konzentration an DMSO, wie sie in die Verbindung enthaltenden Untersuchungen vorliegt. Positive Kontrollen enthalten etwa 250-500 nM kaltes MCP-1 (Peprotech, Rocky Hill, NJ) in DMSO. IC50-Werte können für jede Verbindung unter Verwendung einer nicht-linearen logistischen Kurvenanpassung mit drei Parametern berechnet werden. Jede beobachtete nicht-spezifische Bindung wird von allen Daten vor der Analyse abgezogen.
  • Protokolle für CRF-Antagonist- und CRH-Bindungsproteininhibierungsaktivitätsbestimmung
  • Für Verbindungen dieser Erfindung kann gezeigt werden, CRF zu antagonisieren und/oder eine Bindung von CRH-Bindungsprotein unter Verwendung der in WO 98/05661, WO 98/08846 und WO 98/08847 (jede von diesen ist hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen) zu inhibieren.
  • Protokoll für Corticotropin-Freisetzungsfaktorantagonistaktivitätsbestimmung
  • Für Verbindungen dieser Erfindung kann gezeigt werden, Antagonisten einer CRF-Aktivität zu sein, unter Verwendung der in Endocrinology 116:1653-1659 (1985) und Peptides 10:179-188 (1985) (jede von diesen ist hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen) beschriebenen Verfahren.
  • Protokolle für Proteinkinaseinhibierungsaktivitätsbestimmung
  • Für Verbindungen dieser Erfindung kann gezeigt werden, Proteinkinasen und Zeltwachstum unter Verwendung der in WO 98/07726 beschriebenen Verfahren (hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen) zu inhibieren.
  • Protokolle für EGF-R-PTK-Inhibierungsaktivitätsbestimmung
  • Die Inhibierung der EGF-Rezeptor-spezifischen Proteintyrosinkinase (EGF-R-PTK) kann unter Verwendung der rekombinaten intrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors demonstriert werden, wie es in E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207:265-275 (1992) beschrieben wird. Eine Inhibierung der EGF-stimulierten, zellulären Tyrosinphosphorylierung im EGF-Rezeptor kann in der menschlichen A431-Epithlialkarzinomzelllinie mittels einer ELISA gezeigt werden, was in U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994) beschrieben wird. U. Trinks et al. beschreiben ebenfalls ein Verfahren zum Testen der Inhibierung einer EGF-Stimulierung von quieszenten BALB/c3T3-Zellen, um schnell die Exprimierung von c-fos-mRNA zu induzieren, was eine Vorbehandlung der Zellen mit Testverbindung einschließt.
  • Ein Verfahren (Meyer et al., Int. J. Cancer 43:851 (1989)) zum Selektieren von Verbindungen zur Inhibierung des Zellwachstums von EGF-abhängigen Zelllinien, wie der epidermoiden BALB/c-Mauskeratinocytzelllinie (Weissmann und Aaronson, Cell 32:599 (1983)), der A431-Zelllinie, einer Standardquelle von EGF-abhängigen Epithelialzellen (Carpenter und Zendegni, J. Anal. Biochem. 153:279-282 (1985)) und dergleichen ist wie folgt: BALB/MK-Zellen (etwa 10.000/Mikrotiterplattenbohrung) werden zu 96-Bohrungsmikrotiterplatten überführt. Eine Testverbindung (gelöst in DMSO) wird in einer Verdünnungsreihe von Konzentrationen zugegeben, so daß die Endkonzentration von DMSO nicht 1 % (v/v) übersteigt. Die Platten werden für etwa 3 Tage inkubiert, während welcher Zeit die Kontrollkulturen ohne Testverbindung in der Lage sind, wenigstens 3 Zellteilungszyklen zu unterliegen. Das Wachstum der MK-Zellen wird mittels einer Methylenblaufärbung gemessen (die Zellen werden mit Glutaraldehyd fixiert, mit Wasser gewaschen und mit 0,05% Methylenblau gefärbt). Nach dem Waschen wird die Färbung mit 3% HCl eluiert und die optische Dichte pro Bohrung der Mikrotiterplatte gemessen, wie mit einem Titertek Multiscan, bei 665 nm. Der IC50 der Testverbindung wird basierend auf den Zellzählungen berechnet.
  • Ein Verfahren für ein in-vivo-Selektieren der Verbindungen zur Inhibierung des Wachstums von Tumorzellen, wie dem menschlichen Epidermoidkarzinom A431 (ATCC-Nr. CRL 1555; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA; Santon et al., Cancer Research 46:4701-4705 (1986); und Ozawa et al., Int. J. Cancer 40:706-710 (1987)) ist wie folgt. Das menschliche Epidermoidkarzinom A431 wird in weibliche, nackte BALB/c-Mäuse (Bomholtgard, Dänemark) transplantiert. Von diesem Karzinom wird berichtet, ein Wachstum zu zeigen, das mit dem Ausmaß der Exprimierung des EGF-Rezeptors korreliert. Tumore mit einem Volumen von etwa 1 cm3, kultiviert in vivo, werden chirurgisch aus Versuchstieren unter sterilen Bedingungen entfernt. Diese Tumore werden zerkleinert und in 10 Volumenteilen (w/v) Phosphat-gepufferter Salzlösung suspendiert. Die Suspension wird s.c. injiziert (0,2 ml/Maus in Phosphat-gepufferter Salzlösung) in die linke Wange der Tiere. Alternativ können 1 × 106 Zellen aus einer in-vitro-Kultur in 0,2 ml einer Phosphatgepufferten Salzulösung injiziert werden. Eine Behandlung mit einer Testverbindung wird 5 oder 7 Tage nach der Transplantation begonnen, wenn die Tumore einen Durchmesser von 4-5 mm erreicht haben. Die Testverbindung wird verabreicht, mit unterschiedlichen Dosierungen für unterschiedliche Tiergruppen, einmal am Tag für 15 aufeinanderfolgende Tage. Das Tumorwachstum wird durch Messen des Durchmessers des Tumors entlang dreier Achsen, die senkrecht zueinander sind, gemessen. Die Tumorvolumina können unter Verwendung der Formel p × L × D2/6 (Evans et al., Brit. J. Cancer 45:466-8 (1982)) berechnet werden.
  • Protokolle zur Bestimmung einer Aktivitätsinhibierung von anderen Proteinkinasen
  • Verfahren zum Selektieren von Verbindungen zur Inhibierung von anderen Proteintyrosinkinasen, die in einer Signaltransmission vermittelt durch tropische Faktoren involviert sind, beispielsweise abl-Kinase (v-abl-Kinase), Kinasen aus der Familie der src-Kinasen (c-src-Kinase und c-erbB2-Kinase (HER-2)), und Serin/Threonin-Kinasen (Protein-Kinase C), die alle bei der Wachstumsregulierung und Transformation von Säugetierzellen involviert sind, einschließend menschliche Zellen, sind wie folgt. Eine Inhibierung von v-abl-Tyrosin kann unter Verwendung von [Val5]-Angiotensin-II und [γ- 32P]-ATP-Substraten in den Verfahren von Lydon et al. (Oncogene Research 5:161-173 (1990)) und Geissler et al. (Cancer Research 52:4492-4498 (1992)) bestimmt werden. Die Inhibierung von c-erbB2-Tyrosinkinase (HER-2) kann unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem oben beschriebenen EGF-R-TPK-Verfahren (House et al., Europ. J. Biochem. 140:363-367 (1984) bestimmt werden. Alternativ kann die Aktivität isolierter c-erbB2-Kinase bestimmt werden (Akiyama et al., Science 232:1644 (1986)).
  • Das Vorangehende ist lediglich für die Erfindung veranschaulichend und nicht beabsichtigt, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen zu beschränken.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 03500001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y N oder C(R6) ist; A N-H, N-R4, CR4R7, S, S(O), S(O)2 oder O ist; R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl- oder -Z(Q)-Rest ist; R1 ein Wasserstoff-, Halogen-, -OH-, -NO2-, NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkyl-, (C1-C4)alkoxy-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-cyclopropyl- oder -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-N(R10)2-Rest ist; R2 ein Wasserstoff-, -CF3- oder Methyl-Rest ist; R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C4)alkoxy-, -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkYl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR)10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; R4 ein (C1-C4)alkyl-Rest ist; R7 ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl, NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl- oder (C3-C10)cycloalkyl-Rest ist; X ein -(N((C1-C4)alkyl)-((C1-C4)alkyl)aryloxy-, -(N((C1-C4)alkyl))(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C4)alkoxy-, -(N((C1-C4)alkyl))(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(N((C1-C4)alkyl))(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(N((C1-C4)alkyl))(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)aryloxy-, -(N((C1-C4)alkyl))(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)maryloxy-, -(N((C1-C4)alkyl)-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)maryloxy, -(N((C1-C4)alkyl))-D(aryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D'(aryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(heteroaryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D'(heteroaryl)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(NR10SO2R5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(CON(R5)2)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(CO2R5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(N(R5)2)-, -N(R5)2-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(NR10CON(R5)2)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(NR10(CO)R5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(NR10CO2R5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D(COR5)-, -(N((C1-C4)alkyl))-D-Q-, -(N((C1-C4)alkyl)D'-Q- oder Q- Rest ist; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; oder X und A zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen eine 5-gliedrige bis 10-gliedrige, mono- oder bicyclische Heterocyclyleinheit bilden, die optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; D-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C4)alkyl)k- ist; Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxyeinheit von jedem X, R2 und R3 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen, -CF3, -OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; und vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, X, Y, R1, R2 und R3 1-3 ist; ferner vorausgesetzt, daß: (a) wenn A NH ist, Y N ist, R1 H oder Methyl ist und R3 Phenyl ist, dann (1), wenn R2 H ist, X nicht -NH2, -N(CH2CH3)2, Piperidinyl, Morpholinyl oder 4-Methylpiperazinyl ist; und (2) wenn R2 Methyl ist, X nicht -NH2 ist; (b) wenn A N-R4 ist, Y N ist, R H ist und R3 Alkyl ist, dann X nicht -NH2 ist; und (c) wenn A S ist, Y N ist, R2 H ist, R3 Phenyl ist und R1 NH2 oder Methyl ist, dann X nicht NH2, Morpholinyl, 1-Oxidothiomorpholinyl oder Thiomorpholinyl ist; und (d) wenn A S ist, Y N ist, R1 H ist, R2 H ist und R3 Phenyl ist, dann X nicht -NH-NH2 ist; und wobei jedes Alkyl, allein oder Kombination, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten (vorausgesetzt, daß es wenigstens zwei Kohlenstoffatome gibt), geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest bedeutet, enthaltend die bezeichnete Anzahl an Kohlenstoffatomen, wobei ein teilweise ungesättigter Alkylrest wenigstens eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, und wobei jedes Aryl, allein oder in Kombination, unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben definiert sind; wobei Aryl ausgewählt ist aus:
    Figure 03540001
    wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus:
    Figure 03540002
    Figure 03550001
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y N ist; A N-H oder N-R4 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y N ist; A N-H ist; R1 ein Brom-, Chlor-, Fluor-, -OH-, -NO2-, -NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkyl-, (C1-C2)alkoxy-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-cyclopropyl-, -NH2- oder -NH((C1-C2)alkyl)-Rest ist; R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C6)cycloalkyl)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; X ein -N((C1-C4)alkyl)2 oder ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, mit einem Stickstoffatomringelement, das unmittelbar an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das an X angrenzt, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; oder X und A zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen eine 8-gliedrige bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclyleinheit bilden, die optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; D -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C4)alkyl)k- ist; Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2; und jedes q unahängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxy-Einheit von jedem X, R2 und R3 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen-, -CF3, -OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; und vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, X, Y, R1, R2 und R3 1-2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y C(R6) ist; A N-H oder N-R4 ist; und R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Chlor-, Fluor-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y C(R6) ist; A N-H ist; R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Chlor-, Fluor-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; R1 ein Brom-, Chlor-, Fluor-, -OH-, -NO2-, -NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkyl-, (C1-C2)alkoxy-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-cyclopropyl, -NH2- oder -NH((C1-C2)alkyl)-Rest ist; R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C6)cycloalkyl)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; X ein -N((C1-C4)alkyl)2 oder ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, mit einem Stickstoffatomringelement, das unmittelbar an das Kohlenstoffatom angrenzend an X gebunden ist, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; oder X und A zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen eine 8-gliedrige bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclyleinheit bilden, die optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; D -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C4)alkyl)k- ist; Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxy-Einheit von jdem X, R2 und R3 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen, -CF3, -OCF3,-OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2; -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; und vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, X, Y, R1, R2 und R3 1-2 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, welche ist: 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-1,2,3,4,-tetrahydrochinolino-2-yl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; (S)-[1-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)pyrrolidon-2-yl]methan-1-ol; 1-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol; 4-Homopiperidyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-(4-methylphenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; Dimethyl[1-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(4-piperidyl)]amin; Dimethyl{[1-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)(2- piperidyl)]methyl}amin; 2-Isopropyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; cis/trans-4-(3,5-Dimethylpiperidinyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; [1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-3-piperidyl]methan-1-ol; 2,5-Dimethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-(3-Hydroxyphenyl)-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin; 7-Piperidyl-2-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin; 2-Cyclohex-1-enyl-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin Hydrochlorid; 2-Cyclohexyl-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin; 2-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)thiophen; 2-Methyl-6-phenyl-4-(3-pyridinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-1,3-thiazol; 2-Methyl-4-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(pyrrolinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-piperidinethanolyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-methylpiperidinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-ethylpiperidinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-Phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-ylamin; 2-Methylthio-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Ethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Cyclopropyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(3-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 4-Methoxy-1-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzen; 4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenol; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 4-Azetidinyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophen; 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-pyridyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-Adamantanyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-4-piperidyl-6-pyrazin-2-ylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]furan; 2,7-Dimethyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-Phenyl-4-piperidyl-2-(trifluormethyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; (6-Phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)propylamin; 6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-(2-methylcyclopent-1-enyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2,5-Dimethyl-3-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)thiophen; 2-Methyl-6-(4-phenylphenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 3-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-1-(phenylsulfonyl)pyrrol; 6-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(3-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(4-phenylpiperazinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-4-piperidyl-6-(3-(trifluormethyl)phenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(2,6-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-4-piperidyl-6-(4(trifluormethyl)phenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2,3,4-trichlorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 5-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-2H-benzo[d]1,3-dioxolan; 2-Methyl-4-piperidyl-6-(3,4,5-trifluorphenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]benzen; 2-Fluor-4-[2-methyl-4-pyridylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]phenol; 6-((3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; Trifluor[4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenylthio]methan; 6-(3,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan; 1,2-Dimethoxy-4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzen; 6-Fluoren-2-yl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-4-piperidyl-6-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-Indan-5-yl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 5-[2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan; 2,4-Dimethyl-5-[2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl]-1,3-thiazol; 2,7-Dimethyl-4-piperidyl-6-((4-trifluormethyl)phenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(4-Fluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 1-(2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-methoxybenzen; 4-(2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenol; 6-(3,5-Difluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 1-(2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzen; 4-(6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)morpholin; 1-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-(methylsulfonyl)benzen; 1,2,3-Trimethoxy-5-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzen; 7-Ethyl-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)furan; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(2-methylpiperidyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-Butyl-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2,6-Dimethyl-4-piperidyl-7-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 1-(4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)ethan-1-on; 2-Methyl-6-(4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 7-Fluor-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidyl-7-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 3-Methyl-2-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]thiophen; 4-Chlor-1-(((2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methyl)sulfonyl)benzen; 4-Methoxy-1-((2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methyl)benzen; 1-(2,6-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-methoxybenzen; 2-Methyl-6-(2-naphthyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 3,5-Dimethyl-2-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]thiophen; 7-Methoxy-2-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)benzo[b]furan; 6-((4-Fluorphenyl)methyl)-2-methyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 7-(4-Fluorphenyl)-2,6-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; ((2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)methoxy)benzen; 2,6-Dimethyl-7-phenoxy-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-(2-phenylethyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2,6-Dimethyl-7-benzyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 5-(2,7-Dimethyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-2H-benzo[d]1,3-dioxolan; 6-(3,4-Difluorphenyl)-2,7-dimethyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-oxid; 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-oxid; 8-Aza-8-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan; 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-4-(3-(trifluormethyl)phenyl)piperidin-4-oxid; 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperidin-2-on; 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-oxid; 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 4-((6S,2R)-2,6-Dimethylpiperidyl)-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[3,2-d]pyridin; 3-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenylamin; 4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenylamin; 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-4-naphthylsulfonyl)piperazin; 2-Methyl-6-phenyl-4-pyrrolidinylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; Trifluor(4-(2-methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenoxy)methan; 6-Phenyl-4-piperidyl-2-propylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-4-(3-pyrrolinyl)-6-(3-(trifluormethyl)phenyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(3-Chlorphenyl)-2-methyl-4-(3-pyrrolinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(3-pyrrolinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 6-Phenyl-4-piperidyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl-hydroxylamin; 6-(3,4-Dichlorophenyl)-2-methyl-4-(3-pyrrolinyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-(2-Methylpropyl)-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Ethyl-6-phenyl-4-(2-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Chlor-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; Dimethyl(6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amin; 2-Methoxy-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; Methyl(6-phenyl-4-piperidylpyrrolo]3,2-d]pyrimidin-2-yl)amin; 6-Phenyl-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Cyclopropyl-6-(4-fluorphenyl)-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 4-(2-Methyl-4-piperidylpyrrolo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)phenyl-2,2-dimethylpropanoat; 7-Brom-2-methyl-6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 4-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; (1-[2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-2-piperidyl)methan-1-ol; 4-Indolinyl-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-pyrazolpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-[1,2,4-triazolyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 4-(2,5-Dimethyl(3-pyrrolinyl)-2-methyl-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 1-(2-Furanylcarbonyl)-4-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperazin; 1-Acetyl-4-(2-methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)piperazin; 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl)-4-(methylsulfonyl)piperazin; 1-(2-Methyl-6-phenylpyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-yl(phenylsulfonyl)piperazin; 2-Methyl-5-phenyl-7,7a,8,9,10,11-hexahydro-1,3,11a-triaza-pyrrolo[3,2,1-de]phenanthridin; 5-Methyl-2-(4-fluorphenyl)-7-piperidylpyrrolo[3,2-b]pyridin; (7-Aminoheptyl)-(6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amin; (4-Aminobutyl)-(6-phenyl-4-piperidylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amin; 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin; 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin; 6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin; 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidinylfurano[3,2-d]pyrimidin; 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-piperidinylfurano[3,2-d]pyrimidin; 6-(tert-Butyl)-2-methyl-4-piperidinylthiopheno[3,2-d]pyrimidin-1-oxid; 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin-1-oxid; 6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin-1-oxid; 6-Phenyl-4-piperidyl-2-(trifluormethyl)thiophen[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(3-pyrrolinyl)furano[3,2-d]pyrimidin; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-piperidylthiopheno[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(2-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)thiopheno[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)thipheno[3,2-d]pyrimidin; 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidylfurano[3,2-d]pyrimidin; 5-Methyl-2-phenyl-7-piperidylfizrano[3,2-b]pyrimidin; 2-Butyl-5-methyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyrimidin; 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-7-piperidylfurano[3,2-b]pyridin; oder 5-Methyl-7-piperidyl-2-(4-piperidylphenyl)furano[3,2-b]pyridin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y N ist; und A S oder O ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y N ist; A S oder O ist; R1 ein Brom-, Chlor-, Fluor-, -OH-, -NO2-, -NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkyl-, (C1-C2)alkoxy-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-cyclopropyl-, -NH2- oder -NH((C1-C2)alkyl)-Rest ist; R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)-alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C6)cycloalkyl)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR)10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; X ein -N((C1-C4)alkyl)2 oder ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, mit einem Stickstoffatomringelement, das unmittelbar an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das an X angrenzt, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; oder Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; D -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C4)alkyl)k- ist; Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxy-Einheit von jedem X, R2 und R3 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen, -CF3, -OCF3,-OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; und vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, X, Y, R1, R2 und R3 1-2 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y C(R6) ist; A S oder O ist; und R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Chlor-, Fluor-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei Y C(R6) ist; A S oder O ist; R6 ein Wasserstoff-, -OH-, Chlor-, Fluor-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; R1 ein Brom-, Chlor-, Fluor-, -OH-, -NO2-, -NHOH-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkyl-, (C1-C2)alkoxy-, -(NR10)k((C1-C2)alkyl)k-cyclopropyl, -NH2- oder -NH((C1-C2)alkyl)-Rest ist; R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)((CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C6)cycloalkyl)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2), -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; X ein -N((C1-C4alkyl)2 oder ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, mit einem Stickstoffatomringelement, das unmittelbar an das Kohlenstoffatom angrenzend an X gebunden ist, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; oder Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; D -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C4)alkyl)k- ist; Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxy-Einheit von jedem X, R2 und R3 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen-, -CF3-, -OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; und vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, X, Y, R1, R2 und R3 1-2 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid derselben, wobei X ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, mit einem Stickstoffatomringelement, das unmittelbar an dem Kohlenstoffatom angrenzend an X gebunden ist, optional substituiert mit 1-2 Resten von R8.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung in einer Therapie.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung zur Modulation des Ernährungsverhaltens.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Fettsucht.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Tumorerkrankung.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündungserkrankung oder -störung.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung rheumatischer Arthritis; Osteoarthritis, Schmerz; Asthma, Psoriasis; Allergien; verallgemeinerter Angsterkrankung; Panik; Phobien; obsessiv-kompulsive Störung; posttraumatische Streßstörung; Schlafstörungen; streßinduzierte psychotische Anfälle; Schmerzperzeption; Fibromyalgie; Gemütsstörungen; Depression; Dysthemie; bipolare Störungen; Zyklothymie; chronisches Erschöpfungssyndrom; streßinduzierter Kopfschmerz; Krebs; reizbares Darmsyndrom; Crohn'sche Krankheit; spastischer Dickdarm; postoperativer Darmverschluß; Geschwür; Diarrhöe; Fieber; menschliche Immunodefizienzvirusinfektion (HIV); neurodegenerative Erkrankungen; Alzheimer-Krankheit; Parkinson-Krankheit; Huntington-Krankheit; Magen-Darm-Krankheiten; Eßstörungen; Anorexie; Bulimie nervosa; hämorrhagischer Streß; chemische Abhängigkeiten; Süchte; Drogen- oder Alkoholentzugssymptome; streßinduzierte psychotische Anfälle; Niedrig-T3(T4)-Syndrom; Syndrom von ungeeignetem antidiarrhötischem Hormon (ADH); Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Schädeltraumatas; Rückenmarkstrauma; ischämischer neuronaler Schaden; exzitotoxischer neuronaler Schaden; Epilepsie; Schlaganfall; Immunfehlfunktionen; muskuläre Spasmen; Harninkontinenz; senile Demenz des Alzheimer-Typs; Multiinfarktdemenz; amyothrophische laterale Sklerose; Bluthochdruck; Tachycardie; kongestiver Herzfehler; Osteoporose; Frühgeburt; Hypoglykämie; Diarrhö; oder Colonüberempfindlichkeit.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 12 zum Modulieren des Ernährungsverhaltens, Fettleibigkeit oder Diabetes.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für die Herstellung eines Medikaments zur Modulation des Ernährungsverhaltens, Fettsucht oder Diabetes.
  22. Verbindung der Formel
    Figure 03730001
    wobei A O, S, S(O), S(O)2, N-H, N-R4 oder CR4R7 ist; W -CN oder -C(O)L ist; wobei L ein Halogen- oder C1-C2-Alkoxy-Rest ist; R2 ein Wasserstoff-, -CF3- oder Methyl-Rest ist; R3 ein (C3-C10)cycloalkyl-, (C1-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)OH-, (C1-C8)alkoxy-(C1-(C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)N(R5)2-, -((C1-C8)alkyl)S(O)p((C1-C8)alkyl)-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(NR5SO2R5)-, -D'(CON(R5)2)-, -D'(CO2R5)-, -D'(NR5CON(R5)2)-, -D'(NR5(CO)R5)-, -D'(NR5CO2R5)-, -D'(COR5)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D((C3-C10)cycloalkyl)-, -D(NR5SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(CO2R5)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR5CON(R5)2)-, -D(NR5(CO)R5)-, -D(NR5CO2R5)-, -D(COR5)- oder -(NR5)k-D- Q-Rest ist; R4 ein (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)Alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2- oder (C1-C8)alkyl-Rest ist; jedes R5 und R7 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl- oder (C3-C10)cycloalkyl-Rest ist; D-(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D' -((C1-C8)alkyl)k- ist; Z D(NR5)k, D'(NR5)k, (NR5)kD oder (NR5)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q-, Alkoxy- oder Aryloxy-Einheit von jedem R2, R3, R4, R5, R7 und R8 optional substituiert ist mit einem oder mehreren Resten von Halogen, -CF3, -OCF3, -Z(COOH), -Z(OH), -Z(NO2), -Z(SH), -(C1-C8)alkyl, -(C1-C8)acyloxy, -(C3-C10)cycloalkyl, -S-((C1-C8)alkyl)k-aryl, -((C1-C8)alkyl)k-SO2NH-aryl, -S-(C1-C8)alkyl, -Z((C1-C8)alkoxy), -Z(aryloxy), -Z(aryl), -Z(heteroaryl), -Z((C3-C10)cycloalkyl), -Z(NR9SO2R9), -Z(CON(R9)2), -Z(CO2R9), -Z(N(R9)2), -Z(NR9CON(R9)2), -Z(NR9(CO)R9), -Z(NR9CO2R9), -Z(COR9), -Z(S(O)pR9) oder -Z(Q), wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C8)Alkyl-Rest ist, und wobei solche Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Q-Substituenten optional substituiert sind mit einem oder mehreren Resten von Halogen, -NO2-, -CF3, -OCF3, -N(R9)2, -C(O)R9, -CO2R9, -OR9, -SR9 oder (C1-C8)alkyl; und wobei jedes Alkyl, alleine oder in Kombination, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten (vorausgesetzt, daß es wenigstens zwei Kohlenstoffatome gibt), geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest bedeutet, enthaltend die bezeichnete Anzahl von Kohlenstoffatomen, wobei ein teilweise ungesättigter Alkylrest wenigstens eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, und wobei jedes Aryl, allein oder in Kombination, unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, wie sie oben definiert sind; wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus:
    Figure 03760001
    Aryl ausgewählt ist aus
    Figure 03760002
    vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, R2 und R3 0-3 ist; ferner vorausgesetzt, daß R2 nicht optional substituiert ist mit Phenyl oder Pyridyl, wenn A S ist und W Cyano ist; und weiter vorausgesetzt, daß R2 nicht substituiertes Phenyl ist, wenn A NH oder NR4 ist und W CO2Et ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei A O, S; S(O), S(O)2, N-H, N-R4 oder CR4R7 ist; W -CN oder -C(O)L ist; wobei L ein Halogen- oder C1-C2-alkoxy-Rest ist; R2 ein Wasserstoff-, -CF3- oder Methyl-Rest ist; R3 ein (C3-C10)cycloalkyl-, (C3-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)OH-, (C1-C8)alkoxy-(C1-(C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)N(R5)2-, -((C1-C8)alkyl)S(O)p((C1-C8)alkyl)-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR-, -(CH)2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -((C1-C8)alkyl)(CO2R5)-, -((C1-C8)alkyl)(COR5)-, D'(S(O)qR5)-, -D' (aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(NR5SO2R5)-, -D'(CON(R5)2)-, -D'(NR5CON(R5)2)-, -D'(NR5(CO)R5)-, -D'(NR5CO2R5)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D((C3-C10)cycloalkyl)-, -D(NR5SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR5CON(R5)2)-, -D(NR5(CO)R5)-, -D(NR5CO2R5)- oder -(NR5)k-D-Q-Rest ist; R4 ein (C1-C8)alkyl-, (C3-C10)cycloalkyl-, -Z((C1-C8)alkoxy)-, -Z(aryloxy)-, -Z(aryl)-, -Z(heteroaryl)-, -Z((C3-C10)cycloalkyl)-, -Z(NR5SO2R5)-, -Z(CON(R5)2)-, -Z(CO2R5)-, -Z(N(R5)2)-, -Z(NR5CON(R5)2)-, -Z(NR5(CO)R5)-, -Z(NR5CO2R5)-, -Z(COR5)-, -Z(S(O)pR5)- oder -Z(Q)-Rest ist; Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C8)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2- oder (C1-C8)alkyl-Rest ist; jedes R5 und R7 jeweils unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C8)alkoxy-, Aryl-, -NH2-, -NH((C1-C8)alkyl)-, -N((C1-C8)alkyl)2-, (C1-C8)alkyl- oder (C3-C10)cycloalkyl-Rest ist; D-(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C8)alkylk- ist; Z D(NR5)k, D'(NR5)k, (NR5)kD oder (NR5)kD' ist; wobei jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q-, Alkoxy- oder Aryloxy-Einheit von jedem R2, R3, R4, R5 und R7 optional substituiert ist mit 1-3 Resten von Halogen und 1-2 Resten von -CF3, -OCF3, -Z(COOH), -Z(OH), -Z(NO2), -Z(SH), -(C1-C8)alkyl, -(C1-C8)acyloxy, -(C3-C10)cycloalkyl, -S-((C1-C8)alkyl)k-aryl, -((C1-C8)alkyl)k-SO2NH-aryl, -S-(C1-C8alkyl, -Z((C1-C8)alkoxy), -Z(aryloxy), -Z(aryl), -Z(heteroaryl), -Z((C3-C10)cycloalkyl), -Z(NR9SO2R9), -Z(CON(R9)2), -Z(CO2R9), -Z(N(R9)2), -Z(NR9CON(R9)2), -Z(NR9(CO)R9), -Z(NR9CO2R9), -Z(COR9), -Z(S(O)PR9) oder -Z(Q), wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff oder (C1-C8)alkyl-Rest ist, und wobei solche Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Q-Substituenten optional substituiert sind mit 1-3 Resten von Halogen, -NO2, -CF3, -OCF3, -N(R9)2, -C(O)R9, -CO2R9, -OR9, -SR9 oder (C1-C8)alkyl.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei A O, S, N-H oder N-R4 ist; W -CN oder -C(O)L ist ist; wobei L ein Halogen- oder C1-C2-alkoxy-Rest ist; R2 ein Wasserstoff-, -CF3- oder Methyl-Rest ist; R3 ein (C3-C10)cycloalkyl-, (C3-C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)OH-, (C1-C8)alkoxy-(C1-(C8)alkyl-, -((C1-C8)alkyl)N(R5)2-, -((C1-C8)alkyl)S(O)p((C1-C8)alkyl)-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C8)alkoxy-, -(CH2)((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkYl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH)2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -((C1-C8)alkyl)(CO2R5)-, -((C1- C8)alkyl)COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(NR10SO2R5)-, -D'(CON(R5)2)-, -D'(NR10CON(R5)2)-, -D'(NR10(CO)R5)-, -D'(NR10CO2R5)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D((C3-C10)cycloalkyl)-, -D(NR10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)-, oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; R4 ein (C1-C4)alkyl-, (C3-C6)cycloalkyl-, -N(R5)2- oder -Z(Q)-Rest ist; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; oder Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2-, oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2-, (C1-C4)alkyl- oder (C3-C6)cycloalkyl-Rest ist; D-(CH2)m((C3-C10)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C8)alkylk- ist; Z D(NR10)k, D'(NR10)k, (NR10)kD oder (NR10)kD' ist; wobei jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxy-Einheit von jedem R2, R3, R4 und R5 optional mit 1-3 Resten von Halogen substituiert ist und 1-2 Resten von -CF3, -OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, -(C1-C4)alkyl, -(C1-C4)acyloxy, -(C3-C6)cycloalkyl, -S- ((C1-C4)alkyl)k-aryl, -((C1-C4)alkyl)k-SO2NH-aryl, Aryloxy, Aryl, -NR9SO2R9, CON(R9)2 -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9CON(R9), -NR9CO2R9, -COR9, -S(O)2(C1-C4)alkyl oder Q, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist, und wobei solche Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Q-Substituenten optional substituiert sind mit 1-2 Resten von Halogen, -NO2, -CF3, -OCF3, N(R9)2, -C(O)R9, -CO2R9, -OR9, -SR9 oder (C1-C4)alkyl; und vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, R2 und R3 0-2 ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei A O, S, N-H oder N-R4 ist; W -CN oder -C(O)L ist; wobei L ein Halogen- oder C1-C2-alkoxy-Rest ist; R2 ein Wasserstoff-, -CF3- oder Methyl-Rest ist; R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C4)alkoxy-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C4)alkoxy-, -(CH2)((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2_, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH)2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C10)cycloalkyl)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)- oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; R4 ein (C1-C4)alkyl-Rest ist; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; oder Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional mit 1-2 Resten von R8 substituiert ist; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C4)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C4)alkyl)-, -N((C1-C4)alkyl)2- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; D-(CH2)m((C3-C6)cycloalkyl)k(CH2)m- ist und D'-((C1-C4)alkyl)k- ist; Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxy-Einheit von jedem R2 und R3 optional substituiert ist mit 1-2 Resten Halogen, -CF3, -OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C4)alkyl-Rest ist; und vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl an Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Q-Einheiten in A, R2 und R3 0-1 ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei A O, S oder N-H ist; W -CN oder -C(O)L ist; wobei L ein Halogen- oder C1-C2-alkoxy-Rest ist; R2 ein Wasserstoff-, -CF3- oder Methyl-Rest ist; R3 ein (C3-C6)cycloalkyl-, (C3-C6)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)OH-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-, -((C1-C4)alkyl)N(R5)2-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mOH-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)OH-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)(C1-C2)alkoxy-, -(CH2)((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mN(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)N(R5)2-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)mS(O)pR5-, -(CH)2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(CO2R5)-, -(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)(CH2)m(COR5)-, -D'(S(O)qR5)-, -D'(aryloxy)-, -D'(aryl)-, -D'(heteroaryl)-, -D'((C3-C6)cycloalkyl)-, -D'(Q)-, -D(aryloxy)-, -D(aryl)-, -D(heteroaryl)-, -D(NR10SO2R5)-, -D(CON(R5)2)-, -D(S(O)qR5)-, -D(NR10CON(R5)2)-, -D(NR10(CO)R5)-, -D(NR10CO2R5)-, oder -(NR10)k-D-Q-Rest ist, vorausgesetzt, daß R3 nicht -SO2NH2 ist; wobei jedes R10 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; oder Q ein 4-gliedriger bis 10-gliedriger Heterocyclyl- oder Heteroarylring ist, der optional substituiert ist mit 1-2 Resten von R8; wobei jedes R8 unabhängig ein -OH-, Halogen-, -CF3-, -OCF3-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; jedes R5 unabhängig ein Wasserstoff-, -OH-, (C1-C2)alkoxy-, -NH2-, -NH((C1-C2)alkyl)-, -N((C1-C2)alkyl)2- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist; D-(CH2)m((C5-C6)cycloalkyl)k(CH2)m ist und D'-((C1-C4)alkyl)k- ist; Z(NR10)kD oder (NR10)kD' ist; jedes k unabhängig 0 oder 1 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; jedes p unabhängig eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; und jedes q unabhängig 1 oder 2 ist; und wobei jede Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Q- oder Aryloxy-Einheit von R3 optional substituiert ist mit 1-2 Resten von Halogen, -CF3, -OCF3, -OR9, -SR9, -NO2, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)acyloxy, -NR9SO2R9, -CON(R9)2, -CO2R9, -N(R9)2, -NR9CON(R9)2, -NR9(CO)R9, -NR9CO2R9, -COR9 oder -S(O)2(C1-C4)alkyl, wobei jedes R9 unabhängig ein Wasserstoff- oder (C1-C2)alkyl-Rest ist.
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