CS198236B2 - Method of producing n-/5-tetrazolyl/-4-oxo-4h-pyrimido/2,1-b/benzothiazole-3-carboxamides - Google Patents
Method of producing n-/5-tetrazolyl/-4-oxo-4h-pyrimido/2,1-b/benzothiazole-3-carboxamides Download PDFInfo
- Publication number
- CS198236B2 CS198236B2 CS772079A CS207977A CS198236B2 CS 198236 B2 CS198236 B2 CS 198236B2 CS 772079 A CS772079 A CS 772079A CS 207977 A CS207977 A CS 207977A CS 198236 B2 CS198236 B2 CS 198236B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- oxo
- benzothiazole
- pyrimido
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- SZXLBDVCHABEGD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzothiazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)CSC2=C1 SZXLBDVCHABEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 10
- PIINGSXUWUVNKU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical class S1C2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)O)C2=O PIINGSXUWUVNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- IVRZHCPGPPBIHN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical class C=1N=C2SC3=CC=CC=C3N2C(=O)C=1C(=O)NC1=NN=NN1 IVRZHCPGPPBIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BPXGVDLTYDVZDZ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C3=CC=C(OC)C=C3SC2=N1 BPXGVDLTYDVZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVLSUFUYXWYKA-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N3CC=CN=C3SC2=C1 RWVLSUFUYXWYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZZJXMXBRJPCF-UHFFFAOYSA-N 7,8-diethoxy-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C=3C=C(OCC)C(OCC)=CC=3SC2=NC=C1C(=O)NC1=NN=NN1 URZZJXMXBRJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZWXOQCGAIDCA-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3SC2=NC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 OPZWXOQCGAIDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILENOSUAEMVKMM-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C=3C=C(C)C(C)=CC=3SC2=NC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 ILENOSUAEMVKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTGCYDFFCOUOE-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=CN=C2SC3=C(N2C1=O)C=CC(=C3)F IWTGCYDFFCOUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCJPPTGLAHROBR-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-oxo-N-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound N1N=NN=C1NC(=O)C1=CN=C2SC3=C(N2C1=O)C=CC(=C3)C KCJPPTGLAHROBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXKERCISWENOV-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C3=CC=C(C)C=C3SC2=N1 DHXKERCISWENOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007930 O-acyl isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940046528 grass pollen Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYNGPDGJLZBOU-UHFFFAOYSA-N pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-4-one Chemical class C1=CC=C2N3C(=O)C=CN=C3SC2=C1 AAYNGPDGJLZBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
Description
Vynález se týká N-( 5-tetrazolyl )-4-oxo-4H-pyrimldo [ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamidů a jejich solí, způsobu výroby těchto látek, jakož i jejich využití pro řízení alergických reakcí.
O cyklickém systému pyrimido[2,l-b]benzothiazolu se nejprve zmiňuje ve své práci Antaki a spol., J. Chem. Soc., 551 (1951). Další příklady tohoto cyklického systému uvádějí Gompper a spol., Chem. Ber., 95, 2871 (1902), Galasko a spol., J, S. Afr. Chem. Inst., 22, 121 (1969), Dunwell a spol., J. Chem. Soc., (C) 2094 (1971) a Alaimo, J. Hetero. Chem., 10, 769 (1973).
Použití 4-oxo-4H-pyrlmido[2,l-b]benzothiazolů jako antivirálních látek uvádí US patent 3 538 086, zatímco Richardson a spol., J. Med. Chem., 15, 1203 (1972) prováděl zkoušky s podobnými sloučeninami jako antimikrobiálními látkami.
Alergické reakce, symptomy vznikající z interakce antigen — protilátka, se projevují nejrůznějšími způsoby a na různých orgánech a tkáních. Běžná alergická onemocnění jsou například:
alergické záněty nosní sliznice (alergické rýmy), které lze charakterizovat sezónním nebo stálým kýcháním, trvalou rýmou, kongescí nosní sliznice se svěděním a kongescí oční sliznice;
senná rýma — druh alergické rýmy vznikající z přecitlivělosti к pylu travin;
bronchiální astma — jedna ž nejvíce zneschopňujících a zeslabujících alergických reakcí; je to onemocnění charakterizované hyperreaktivitou průdušek při expozici různým imunogenním a neimunogenním podnětům, jejichž následkem dochází ke křečovým stahům průdušek, které jsou provázeny sípáním, к chvilkovým záchvatům а к obecně známé konstrikci dýchacích cest.
Mechanická obstrukce průchodu vzduchu pomocí bronchodilatancií, jejichž použití je provázeno úlevou. Naproti tomu antialergické látky brání uvolnění mediátorů anafylaktické reakce z tkáňových zásob, aby se předešlo vyvolání konstrikce průdušek těmito mediátory.
V poslední době popsal Сох a spol., Adv. in Drug Res., 5, 115 (1970) farmakologii jedné takové látky — dvojsodné soli „cromoglykátu“ [ 1,3-bis- (2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, Intal). Tato látka není sama o sobě bronchodilatancií, ale zprostředkovává její terapeutické účinky pomocí zvláštního funkčního mechanismu — inhibuje uvolnění mediátorů anafylaktické reakce — a je podávána profylakticky. Tato látka má nedostatečnou orální účinnost a je pro dosažení optimálních výsledků podá188236
198238 vána inhalací . ve formě pevné inhalační látky. Kromě toho, ačkoliv je účinná proti anafylaxi způsobené . imunoglobulinem E (IgE), je účinná· také proti anafylaxi způsobené imunoglobulinem G (IgG), ale pouze ve velkých dávkách (60—70% ochrana při aplikaci 100 a 300 mg/kg).
Přestože tyto výše zmíněné látky znamenají velký přínos při · léčení záduchy, mají četné z nich nežádoucí vedlejší účinky, protože působí jako stimulátory srdeční činnosti.
Nyní bylo zjištěno, že N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamidy obecného vzorce I,
ve kterém
Ri . znamená atom vodíku, alkylovou · skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu,, atom · chloru nebo fluoru,. trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo methylthioskupinu..
Rž představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s . 1 · až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom . chloru nebo fluoru nebo methylthloskupinu, nebo
Rl a . Rž společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendloxyskuplnu, a ' jejich . farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi, jsou cennými antialergickými látkami potlačujícími uvolňování mediátorů anafylaktické reakce u savců, včetně člověka, a zmenšujícími touto cestou sklon k . bronchokonstrikcí vyvolávané těmito .. mediátory. ' Zmíněné látky nejsou bronchodilatačními činidly. Tyto sloučeniny mají, na rozdíl . od Intalu, praktický význam jako prostředky proti anafylaxi . způsobené jak IgG, tak IgE, a to při podání orálním, intraperitoneálním 1 inhalačním.
Sloučeninami podle vynálezu, které mají zvláštní význam vzhledem ke své výrazné účinnosti při orálním podání v PCA testu jak proti . IgG, tak proti IgE, jsou ty látky obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkoxyskupinu ' s 1 až 3 atomy uhlíku. Druhou výhodnou skupinu pak tvoří ty sloučeniny, v nichž Rá znamená atom vodíku.
Antialergický charakter sloučenin podle vynálezu byl stanovován pasivním kožním anafylaktickým testem (PCA test) (viz Ova- ry, J. Immun., 81, 355, 1958). Při tomto PCA testu se normálním zvířatům intradermálně vstříkne protilátka obsažená v séru získaném z aktivně senzitizovaných zvířat. Zvířata . se potom vyprovokují intravenální aplikací směsi antigenu s barvivém, například Evansovou modří. Zvýšená kapilární permeabilita, která je důsledkem reakce antigen — protilátka, způsobuj‘e . prosakování barviva v místě, kde byla vstříknuta protilátka. Pokusná zvířata se pak udusí a intenzita reakce se zjistí změřením průměru a intenzity modrého zabarvení. na vnitřním povrchu kůže zvířete.
V souhlase s vynálezem se . sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi připravují tak, že se 5-aminotetrazol acyluje sloučeninou obecného . vzorce II,
(ID ve kterém
Ri a Rž mají shora uvedený význam, a
X představuje atom chloru, atom bromu, fenoxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-nitrofenoxyskupinu, fenylthioskupinu, 4-chlorfenylthioskupinu, 4-nitrofenylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, 1-imidazolovou skupinu, N-ftalimidoxyskupinu, N-sukcinimidoxyskupinu, 1-benzotriazoloxyskupinu, zbytek vzorce _O—C—NHRs ,
II
N—Rd kde Rí a Rd znamenají vždy cyklohexylovou nebo . N-morfolinoethylovou skupinu, nebo předsstavuje zbytek vzorce
R5—C—O— ,
II o
kde Rs znamená alkoxyskupinu s 1 . až 4 atomy uhlíku, a výsledný produkt se popřípadě převede působením báze na svoji . sůl s bází.
Acylaci je možno uskutečnit .tak, že se uvedou do styku ekvimolární množství obou výše zmíněných reakčních složek, ' v praxi se . však s výhodou používá 10—20% nadbytek 5-aminotetrazolu. Výchozí látkou shora uvedeného obecného vzorce II j’e příslušně substituovaný 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothiazol s aktivovanou karboxylovou skupinou. Protože kondenzace karboxylové funkce s aminovou funkcí neprobíhá bez . obtíží,
S je třeba 3-karboxylovou skupinu aktivovat. . Tuto aktivaci je možno provést například tak, že se 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b jbenzothiazol nechá nejprve zreagovat s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem. Výsledný imidazolid, vyrobený in sítu, se pak . nechá reagovat . s aminotetrazolem. Použití 1,1‘-karbonyldiimidazolu souborně popsal Staub v Angew. Chem. Internát. Ed., 1, 351 (1962 ).
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle. Jako takové je . míněno rozpouštědlo, které reaguje s reagujícími látkami nebo produktem a zmíněné reakční látky rozpouští . v požadovaném rozsahu. Nejužívanějším typem rozpouštědla . pro tuto reakci jsou vysoce polární . aprotická rozpouštědla, jako například hexamethylfosforamid, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, chloroform, benzen a dimethylacetamid. Zvláště používané rozpouštědlo je dimethylformamid. .
Reakční čas není omezený a závisí na reakční . teplotě,. koncentraci reagujících látek a jejich vzájemné reaktivitě. Pracuje-li se při teplotách parní lázně, je požadovaná reakční doba pro vytvoření aktivovaného imidazolidu 10—15 minut, zatímco reakce aktivovaného . imidazolidu s 5-aminotetrazolem vyžaduje reakční dobu 20 . až 60 minut. Delší reakční doby jsou nutné, pracuje-li se při . nižších reakčních teplotách.
Reakční látky 5-aminotetrazol .a 1,1‘-karbonyldiimidažol jsou komerčně snadno dosažitelné nebo je lze připravit podle postupů uvedených v literatuře. 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b Jbenzothiazoly se připravují podle postupu — Alaimo, J. Hetero. Chem., 10, · 769 (1973).
3-karboxylovou skupinu lze také aktivovat její konverzí . na celou řadu reaktivních derivátů. Chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny — připravené z příslušného oxalylchloridu nebo oxalylbromidu podle metody, kterou uvedel Adams a spol., J. Am. Chem. Soc., 42, 599 . (1920) — se kopuluje s 5-aminotetrazolem za vzniku požadovaného .produktu. Reakce probíhá podobným způsobem jako u imidazolidu, tj. v inertním rozpouštědle a v prostředí majícím teplotu parní lázně.
Arylestery odvozené například od fenolu,
4-chlorfenulu, 4-nitrothiofenolu a 2-merkaptopyridinu také aktivují 3-karboxylovou skupinu a usnadňují kopulační reakci. Tyto aktivní estery se připravují metodou, kterou uvádí Bodanszky a spol., J. Am. Chem. Soc., 81, 5688 (1959), a jsou používány v tomto postupu za podmínek již dříve . uvedených pro imidazolové deriváty.
Určité N-hydroxyslhučrniny, jako. například N-hydrhxysukcinimid, N-hydroxyftalimid a N-hydroxybenzotriazol, tvoří aktivní estery s . 3-karboxylovým podílem a jsou připravovány metodou podle Weglera a spol., US. patent 2 816 111. Reakční podmínky pro kopulaci s 5-aminotrtrazolem isou podobné podmínkám, které byly již dříve uvedeny.
Také diimidy vytvářejí s 3-karboxylovou skupinou aktivní meziprodukty. Tato příprava spočívá v reakci vhodné 3-karboxysloučeniny s N,N‘-disubstituovaným karbodiimidrm a v následné acylaci 5-aminotetrazolu s vytvořenou . O-acyIisomočovinhu. Také zde jsou . reakční podmínky podobné těm, při kterých .se provádí kondenzace 5-amínotetrazolu s odpovídající sloučeninou aktivovanou ve formě imidazolidu. Meziprodukty se připravují postupem, který popsali Sheehan . a spol. . v J. Am. Chem. Soc., 77, 1067(1955). '
3-^arboxylovou skupinu lze rovněž aktivovat tvorbou smíšeného anhydridů a. . organickou nebo anorganickou., kyselinou. S. výhodou se připravuje . smíšený anhydrid s alkylchlorformiátem postupem, .který . popsali Fischer a spol. v Helv. Chem. Acta, 47, .564 (1964). Takto připravený smíšený anhydrid se pak kondenzuje . s . 5-aminotetrazolem při teplotě . pohybující se . od teploty . místnosti do teploty . parní . lázně, v inertním rozpouštědle.
Jak již bylo. uvedeno výše, charakteristickým rysem kyselých sloučenin podle vynálezu je schopnost tvořit soli s . bázemi. Kyselá sloučenina podle .vynálezu se převádí na sůl s bází . reakcí s příslušnou báz·- ve vodném nebo nevodném prostředí. K přípravě shora zmíněných solí je možno používat bazická činidla velmi rozdílného· charakteru, zahrnující například organické . aminy, amoniak, hydroxidy, uhličitany, . kyselé uhličitany, . hydridy a alkoxidy . alkalických kovů, jakož i hydroxidy, hydridy, alkoxidy a uhličitany kovů alkalických zemin. . Jako reprezentativní příklady těchto bází je možno uvést . amoniak, primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, . benzylamin, p-toluidin, ethylamin, oktylamin, sekundární aminy, jako dicyklohexylamin, a terciární aminy, jako diethylanilin, N-methylpyrrolidin a N-methylmorfolin, dále hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, ethoxid sodný, methoxid draselný, hydroxid horečnatý, hydrid vápníku a hydroxid barnatý.
Výhodnými antialergickými činidly . podle vynálezu jsou .
N- (5-tetr azoly 1) -7,8-dimrthhxy-4-hXh-4H-pyrimido[ 2,1-b] benzothiazol-3- ,
-karboxamid,
N- (5-tetrazolyl) -7,8-dirthoxy-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid,
N- (5-tetrazolyl )-7-mrthoxy-4-hxh-4H-pyrimido [2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid,
N- (5-tetrazolyl) -7-f luhr-4-hXh-4H-pyrimido [2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid a .
N- (5-tetr azolyl) -4-oxo-4H-pyr Imido [ 2,1-b J benzothiazol-3-karboxamid, a Jejich soli s bázemi.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi ' jsou použitelné Jako ' profylaktická činidla k inhibici nebo zábraně uvolňování mediátorů anafylaktické reakce (alergie, bezprostředních hypersenzitivních . reakcí) a . výskytu alergických symptomů u savců. Pro takovéto účely se mohou podávat individuálně nebo ve . směsích s jinými látkami, například s theofyllinem nebo sympatomimetickými aminy. Lze je podávat samotné, ale' většinou se podávají s farmaceutickým nosičem, určeným na základě zvoleného způsobu podávání .a na základě standardní farmaceutické praxe. Mohou být kombinovány s různými; . k . . farmaceutickým účelům ' vhodnými inertními nosiči a' podávány ve formě tablet, kapslí, pastilek, tvrdých ' cukrátek, pudrů, aerosolových sprejů, vodných suspenzí .' nebo roztoků, Injekčních roztoků, léčivých nápojů, sirupů apod. Tyto nosiče zahrnují ' tuhá vehicula nebo plnidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická ' organická .. rozpouštědla. Kromě toho farmaceutické látky ' ' podle tohoto ' vynálezu ' mohou být pro orální použití vhodně slazeny a' aromatizovány ' . pomocí různých látek obecně používaných pro tyto účely.
Speciálně zvolený nosič a poměr účinné přísady k . nosiči jsou ovlivněny rozpustností a chemickou povahou terapeutických sloučenin, zvolenou cestou jejich podávání a potřebami standardní farmaceutické praxe. Jsou-li například sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány orálně ve formě tablet, ' lze používat taková plniva jako je laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý a orthofosforečnan vápenatý. Při přípravě tablet k ' účelům orálního podávání těchto sloučenin mohou být také používána různá rozvolňovadla, jako škrob, kyseliny alginové a ' určité komplexy . silikátů, společně s kluznými látkami, jako například se stearátem hořečnatým, laurylsulfátem sodným a mastkem. Pro orální podávání ve formě kapslí je z farmaceutického hlediska výhodné používat jako nosiče látky jako· je laktosa a vysocemolekulární polyethylenglykoly. ' Mají-li se pro orální podávání 'používat vodné suspenze, mohou se sloučeniny podle ' tohoto vynálezu kombinovat s emulgačními nebo suspenzotvornými látkami. ' Vedle jiných - látek lze též použít jako rozpouštědla ' ethanol, propylenglykol, glycerin, chloroform ' 'a jejich kombinace.
Za účelem parenterálního podávání a inhalace se mohou použít roztoky a suspenze těchto sloučenin v sezamovém nebo podzemnicovém oleji ' nebo ' ve vodných roztocích propylenglykolu. K tomuto účelu lze též používat sterilní vodné roztoky z farmaceutického hlediska vhodných, zde popsaných rozpustných solí. Tyto speciální roz8 toky jsou obzvláště vhodné k účelům intramuskulárního a subkutánního vstřikování, které by se dalo dobře využít jako' '' jedna z metod aplikace. V případě potřeby by měly být takové roztoky také vhodně pufrovány a tekuté ředidlo by mělo ' být nejdříve upraveno na isotonický roztok dostatečným množstvím glukózy nebo solného (fyziologického) roztoku.
S přihlédnutím na předchozí faktory se bere v úvahu, že účinná denní orální nebo intraperitoneální dávka sloučenin' podle tohoto vynálezu, která bude účinně . inhibovat nebo předcházet uvolňování mediátorů anafylaktické reakce v lidském těle, je pro tento organismus přibližně ' od -0 do 1500 mg na den, s preferovaným rozsahem asi od 10 do ' 600 mg v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách, popřípadě 0,2—12' mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto hodnoty jsou ilustrativní a mohou samozřejmě nastat individuální případy, kdy dávkování může ' být vyššího nebo nižšího rozsahu. Při ' pečlivé' kontrole může dávkování dosáhnout hranice ' až kolem 2 g za den.
Jestliže jsou sloučeniny podávány ' intravenálně ' nebo formou inhalace, ' je účinná denní dávka přibližně od 0,05 do 400 mg, přičemž je preferováno množství přibližně od 0,25 do 200 mg na den, popřípadě asi 0,005 mg až 4 mg na 1 kg tělesné hmotnosti v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách.
Sloučeniny mohou · být podávány formou inhalace, ' jestliže se jich používá jako . profylaktických látek, které zabrání uvolnění mediátorů anafylaktické reakce. Látky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat:
1. roztok nebo suspenzi vhodné účinné látky ve vodném prostředí výše uvedeného typu pro podávání prostřednictvím 'rozprašovače;
2. suspenzi nebo roztok účinné látky vé zkapalněném plynném nosiči, například dichlordifluormethanu nebo chlortrifluormethanu, pro podávání z přetlakové nádoby;
3. směs účinné látky a tuhého vehikula (například laktosyj ' pro podávání inhalačním zařízením pro látky v prachové formě.
Složení směsi vhodné pro inhalaci pomocí konvenčních rozprašovačů bude takové, že bude ' obsahovat 0,1 až 1 '% účinné látky a složení směsi používané v přetlakových nádobách bude ' obsahovat asi 0,5—2 % účinné látky. Směsi používané u prachových - inhalátorů mohou obsahovat poměry účinné látky k ředidlu asi 1 : 0,5 do 1 : 1,5.
Je třeba, aby přísada účinné látky vytvářela takový podíl ve složení směsí, aby se dosáhlo vhodné dávkovači formy. Samozřejmě je možné podávat několik dávkovačích forem přibližně ve stejnou dobu. Ačkoliv v určitých případech by mělo složení směsi obsahovat méně než 0,005 hmotnostních % přísady účinné látky, dává se přednost používání směsí obsahujících nejméně 0,005 '% účinné přísady — jinak by bylo' množství nosiče nadměrně velké. Účinnost vzrůstá s kon198238 centrací přísady účinné látky. Směs smí obsahovat 10, 50, 75, 95 % nebo ještě vyšší hmotnostní procento účinné přísady.
PCA test je mírou antialergické (zvláště antiastmatické) účinnosti sloučeniny. Sloučeniny, které inhibují pozitivní PCA test vyvolaný krysím imunochemickým protějškem lidského imunoglobulinu E (IgE) nebo reaginem, jsou považovány za sloučeniny mající antialergickou účinnost (C. Mota, Ann. N. Y. Acad. Sci., 103, 264, 1963).
Reagin je primárně imunoglobulin E (IgE) a je to základní imunoglobulin zodpovědný za alergické astma, anafylaxi, sennou rýmu, •za senzitivitu k některým druhům potravy a léků, i když nejnovější výzkum připisuje důležitou úlohu ' při zprostředkování alergických onemocněních protilátkám . třídy IgG. Jsou-li takové látky podány senzitizovanému organismu, lidskému nebo zvířecímu, dříve než tento organismus přijde do styku s antigenem nebo látkou, na kterou je alergický, zabrání alergické reakci, která by jinak nastala. Jsou proto základem postupu pro profylaktické léčení alergie nebo anafylaktických reakcí vyvolaných povahou reaginu.
Při pohledu z jiného hlediska, takové sloučeniny blokují uvolňování mediátorů, které je důsledkem reakce antigen—protilátka (alergické), jak je patrno z PCA testu při použití krysí homocytotropní protilátky — známé obdoby lidské protilátky reaginového charakteru. Inhibování reaginových reakcí antigen—protilátka u krys — zvířecí zkouška PCA testu — je považováno- za . reprezentativní pro inhibování lidských reagínových reakcí antigen—protilátka, které nastávají během alergické příhody.
PCA-test, použitý k ohodnocení účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu, ukazuje mimořádný vztah mezi - účinností těchto sloučenin a jejich využitím při léčení alergického astma. Schopnost látek ovlivňovat PCA reakce je měřena na krysích samečcích typu Charles River Wistar, 170—210 g. Reaginové antisérum, které je bohaté na IgE protilátky, se připraví podle postupu, který vypracoval Petillo a spol., Int. Arch. Allergy,
44, 309 (1973). Hyperlmunní antisérum, které je bohaté na IgG protilátky' k albuminu slepičího- vejce, se připraví postupem, který uvádí Orange a -spol., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). Reaglnové antisérum se vstříkne intradermálně' i. d. - do oholené kůže krysího hřbetu 48 hodin před vyprovokováním antigenem. 5 hodin před vyprovokováním se podobným způsobem vstříkne hyperimunňí' antisérum. Jako kontrola pro antihistaminické, antisérotoninové a jiné nespecifické typy blokování se těsně před vyprovokováním antigenem vstříkne na třetím místě i. d. 60,ug histamindihydrochloridu a 0,5 μ% sérotonin kreatininsulfátu; sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo . fyziologický roztok se potom podávají i. v. a bezprostředně následuje -vyprovokování 5 mg - vaječného- albuminu a 2,5 mg barviva Evansovy modře ve fyziologickém roztoku. V případě- orálního podávání se . Evansova modř a vaječný albumin aplikují 5 minut po podání léku.
Po 30 - minutách se zvířata udusí pomocí chloroformu, kůže ze hřbetu se stáhne, obrátí a připraví pro - vyhodnocení - testu. Každému místu vpichu - se přiřadí určitá hodnota, která se získá součinem průměru místa vpichu v mm a poměrného stupně 0,1, 0,5, 1, 2, 3 nebo 4, který odpovídá intenzitě zabarvení způsobeného barvivém. Hodnoty pro daná - místa vstřiku se vždy u každé skupiny 5 zvířat sečtou a porovnají se -s výsledky - získanými při kontrolách prováděných s, fyziologickým roztokem. Rozdíl je vyjádřen jako % blokování,- které je závislé na druhu použité sloučeniny.
U - reprezentativních sloučenin, z těch, které jsou předmětem vynálezu, je výše uvedeným postupem testována antialergické účinnost a výsledné účinnosti jsou uvedeny ve stupních (%) ochrany. Intal, dvojsodná sůl „cromoglykátu“, je připojen pro porovnání.
Testované sloučeniny mají výše- uvedený vzorce (1).
Účinnost sloučenin podávaných orálně nebo intravenózně je uvedena v příslušných tabulkách I a II.
188236 сэ со со о со о см ©
TABULKA I
со со со © о4
Ю г-н 1Л ’Ф
>ф ю со со сэ
© о оо о со о ©
Гх © см
© со
О 1Л
TABULKA II
IgE P. O. mg/kg IgG P. O. mg/kg
| Rl | R2 | 0,1 | 1,0 | 3,0 | 0,1 | 1,0 | 3,0 |
| СНзО— | H— | 85 | 57 | ||||
| Cl- | H— | 100 | 84 | ||||
| CH3O— | СНзО— | 79 | 45 | ||||
| H— | H— | 72 | 59 |
Následující příklady slouží pouze к ilustrativnímu účelu a nelze je vzhledem к tomuto vynálezu považovat za vyčerpávající. Existuje celá řada dalších variací, aniž se odchylují od celkového zaměření tohoto vynálezu.
Příklad 1
N- (5-tetrazolyl) -4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b ] benzothlazol-3-karboxamíd
К roztoku 36ď mg l,l‘-karbonyldiimidazolu v 6 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 140 °C přikape roztok 500 mg 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothiazolu v 6 ml suchého dimethylformamidu. Po tříhodinovém zahřívání se přidá 186 mg
5-aminotetrazolu a v zahřívání se pokračuje ještě 15 minut. Reakční směs se ochladí, vysrážený produkt se odfiltruje a překrystaluje se z dimethylformamidu. Získá se 200 mg žádaného produktu, tajícího při 330 až 332 °C.
Analýza: pro C12'H70žN7S vypočteno
46,0 % C, 2,3 % H, 31,3 % N,
45,9 o/o C, 2,4 % H, 31,6 % N.
Příklad 2
N- (5-tetrazolyl) -8-methyl-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid
Suspenze 1,2 g 3-karboxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b jbenzothiazolu a 827 mg Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se 15 minut zahřívá na parní lázni, к vzniklému čirému roztoku se bez přerušení zahřívání přidá 434 mg 5-aminotetrazolu a směs se zahřívá ještě 30 minut. Reakční směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se malým množstvím vody. Po vysušení se získá 1,2 g žádaného produktu ve formě bílé pevné látky, tající nad 300 °C.
Analýza: pro C13H9O2N7S vypočteno
47,7 0/0 c, 2,8 % H, 30,0 «/0 N,
П Л1О7ОПЛ
48,1 o/o c, 3,0 % H, 29,8 θ/ο N.
P ř í к 1 a d 3
N- (5-tetrazolyl) -8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2,1-b ] benzothlazel-3-karboxamid
К 829 mg 3-karboxy-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b jbenzothiazolu se přidá 533 mg Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a výsledná suspenze se na parní lázni zahřeje na 90 °C. Po patnáctiminutovém zahřívání se přidá 281 mg 5-aminotetrazolu a v zahřívání se pokračuje ještě 20 minut. Reakční směs se ochladí a vysrážený pevný produkt, který se začíná vylučovat již v průběhu zahřívání, se odfiltruje. Získá se 750 mg materiálu tajícího nad 300 °C, který po překrystalování z dimethylformamidu poskytne 590 mg vyčištěného produktu, tajícího nad 300 °C.
Analýza: pro C13H9O2N7S vypočteno
45.5 θ/ο C, . 2,6 % H, 28,6 °/o N,
45.6 % O, 2,7 0/0 H, 28,4 0/0 N.
Příklad 4
N- (5-tetrazolyl) -8-f luor-4-oxo-4H-pyrimido [2,1-b ] benzothlazol-3-karboxamld
К roztoku 1,3 g 3-karboxy-8-fluor-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b ] benzothiazolu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 892 mg 1,1‘-karbonyldiimidazolu, reakční směs se 15 minut zahřívá na parní lázni, načež se к ní bez přerušení zahřívání přidá 468 mg 5-aminotetrazolu a v zahřívání se pokračuje ještě 20 minut. Výsledná směs se ochladí, vysrážený produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 1,06 g žádaného produktu, tajícího nad 300 °C.
Analýza: pro Ci2HeO2N7FS vypočteno
43,5 ‘O/o C, 1,8 0/0 H, 29,6 % N, пя1р7рпп
43,5 % С, 2,1 O/o Η, 29,3 % Ν.
Příklad 5
Ν- (5-tetrazoly 1) -8-chlor-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamld
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se 1,4 g 3-karboxy-8-chlor-4-oxo-4H-pyrimidof 2,1-b Jbenzothiazolu nechá za zahřívání na parní lázni 15 minut reagovat s 892 mg Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v 60 ml dimethylformamidu, pak se přidá 468 mg
5-aminotetrazolu a reakční směs se zahřívá ještě 30 minut. Po ochlazení výsledné suspenze a. filtraci se získá 1,5 g žádaného produktu, tajícího nad 300 °C.
Analýza: pro C12H6O2N7CIS vypočteno
41,4 % C, 1,7 «/o H, 28,2 0/0 N, nalezeno
41.7 0/0 C, 2,1 o/o H, 27,8 θ/ο N.
Příklad 6
N- (5-tetrazolyl)-7,8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid
К suspenzi 2,0 g 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimldoj 2,1-b jbenzothiazolu ve 125 ml dimethylformamldu se přidá 1,3 g Ι,Γ-kárbonyldiimldazolu a výsledný roztok se zahřívá na parní lázni až do odeznění vývoje plynu (cca 20 minut). Po přidání 680 mg 5-aminotetrazolu se v zahřívání pokračuje ještě 1 hodinu, načež se výsledná suspenze ochladí a zfiltruje. Získá se l,8g žádaného produktu, tajícího nad 300 °C.
Analýza: pro C14H11O2N7S vypočteno
49,3 o/o C, 3,3 o/o H, 28,7 O/o N,
49.8 o/o c, 3,3 θ/ο H, 28,0 0/0 N.
Příklad 7
N- (5-tetrazolyl) -7,8-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid
Suspenze 1,5 g 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-bjbenzothiazolu a 892 mg l,l‘-karbonyldiimidazolu v 60 ml dimethylformamidu se 10 minut zahřívá 'na parní lázni, pak se к ní přidá 468 mg 5-aminotetrazolu a v zahřívání se pokračuje ještě 15 minut. Výsledná suspenze se ochladí, zfiltruje se a pevný materiál se překrystaluje z dimethyl14 formamidu. Získá se 970 mg žádaného produktu, tajícího nad 300 °C.
Analýza: pro C14H11O4N7S vypočteno
45,0 θ/ο C, 3,0 θ/ο H, 26,3 θ/ο n, nalezeno
45,0 0/0 C, 3,1 «/o H, 25,6 O/o N.
Příklad 8
N- (5-tetrazolyl) -7,8-diethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b] benzothiazol-3-karboxamid
Suspenze 1,7 g 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-bjbenzothiazolu a 892 mg l,l‘-karbonyldiimidazolu v 70 ml dimethylformamidu se 10 minut zahřívá na parní lázni. К horké reakční směsi se přidá 468 mg 5-aminotetrazolu a v zahřívání na parní lázni se pokračuje ještě 20 minut. Výsledná suspenze se ochladí, zfiltruje se a pevný materiál se překrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 1,1 g žádaného produktu, tajícího nad 300 °C.
Analýza: pro CioHisChNzS vypočteno
47,9 '0/0 c, 3,8 0/0 H, 24,4 0/0 N, nalezepo
48,0 % C, 3,8 % H, 24,5 % N.
Příklad 9
N- (5-tetrazolyl) -4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b ] benzothlazol-3-karboxamld
К suspenzi 360 mg 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-bjbenzothiazolu v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá ekvimolární množství triethylaminu, směs se ochladí na —5° Celsia, přidá se к ní po kapkách ekvimolární množství ethyl-chlorformiátu a směs se za chlazení míchá ještě 15 minut. К výsledné směsi se v jediné dávce přidá ekvimolární množství 5-aminotetrazolu, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přes noc se míchá, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s vodou. Po filtraci, vysušení a překrystalování z dimethylformamidu se získá žádaný produkt, identický s produktem připraveným v příkladu 1.
Příklad 10
N- (5-tetrazolyl) -4-oxo-4H-pyrlmldo[ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid
К směsi ekvimolárních množství 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazolu a
5-aminotetrazolu, suspendovaných v chloro15
198238 formu, se přidá ekvimolární množství dicyklohexylkarbodiimidu a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě · místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje a po promytí vo-
ZZísW wtót is Mííhý s připraveným v příkladu 1.
Příklad 11
N- (5-tetrazolyl )-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamid
Směs ekvimolárních množství 3-karboxy-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ] benzothlazolu a chloridu kyseliny šťavelové se v benzenu 1 hodinu zahřívá, pak se benzen odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dimethylformamidem. K roztoku se ' přidá ekvimolární množství 5-aminotetrazolu a reakční směs se nechá reagovat za míchání při teplotě místnosti. Vyloučený , pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se · překrystaluje z dimethylformamidu. Získá se produkt identický . s produktem · připraveným v příkladu · 1.
Příklad 12
-pyrimldo [ 2,1-b ] benzothiazol-3-karboxamld
K suspenzi 1,4 g 3-karboxy-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrlmido[2,1-b Jbenzothiazolu ve 25 ml methylenchloridu se přidá 556 mg triethylaminu. Výsledný roztok se ochladí v ledu a během 10 minut se k němu přidá 597 mg ethylchlorformlátu v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se za chlazení ledem míchá ještě dalších 20 minut, · pak se chlazení, přeruší a k směsi se přidá 468 mg a-amlnotearazolu ve 25 ml dimethylformamidu. Po· 1,5 · hod. se vyloučená sraženina odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,3 g · žádaného produktu, který je podle IČ spektroskopie identický s produktem · připraveným postupem podle příkladu 3.
Claims (3)
1. Způsob výroby N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyeímldo[ 2,1-b ] benzothiazol -3-karboxamidů obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo· fluoru, trlfluormethylovou skupinu, nltroskupinu, aminoskupinu nebo methylthioskupinu,
Rz představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, s 1 až 3 atomy , uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo fluoru nebo methylthioskupinu, nebo
Ri a Rz společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se 5-amínotetrazol acyluje sloučeninou obecného vzorce Π, fW ve kterém
Ri a Rz mají stiora uvedený význam, a
X představuje atom chloru, atom bromu, fenoxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-nitrofenoxyskupinu, fenylthioskupinu, 4-chlorfenylthioskupinu, 4-niteofenylthloskupinu, 2-pyridylthioskupinu, 1-imldazolovou skupinu, N-ftalimidoxyskupinu, N-sukcinimidoxyskupinu, 1-benzotriazoloxyskupinu, zbytek vzorce —O—C—NHR3 , II N—Ra
Rs—C—O— , II
I kde Rs a Rí znamenají vždy cyklohexylovou nebo N-morfolinoethylovou skupinu, nebo představuje zbytek vzorce
19Шв kde Rs znamená alkoxyskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výsledný produkt se popřípadě převede působením báze na svoji sůl s bází.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri a Rz mají význam jako v bodě 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se 5-aminotetrazol acyluje sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Ri a 'R2 mají význam jako v bodě 1 а X představu je 1-imidazolovou skupinu, a výsledný produkt se popřípadě převede působením báze na svoji sůl s bází.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti vysoce polárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující hexamethylfosforamid, dlmethylsulfoxld, dlmethylformamid, tetrahydrofuran, chloroform, benzen a dlmethylacetamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/671,030 US4041163A (en) | 1976-03-29 | 1976-03-29 | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198236B2 true CS198236B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=24692862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772079A CS198236B2 (en) | 1976-03-29 | 1977-03-29 | Method of producing n-/5-tetrazolyl/-4-oxo-4h-pyrimido/2,1-b/benzothiazole-3-carboxamides |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041163A (cs) |
| JP (1) | JPS52118497A (cs) |
| AR (1) | AR215886A1 (cs) |
| AT (1) | AT355030B (cs) |
| BE (1) | BE852485A (cs) |
| BG (1) | BG27757A3 (cs) |
| CA (1) | CA1079276A (cs) |
| CH (1) | CH606019A5 (cs) |
| CS (1) | CS198236B2 (cs) |
| DD (1) | DD130247A5 (cs) |
| DE (1) | DE2712079C3 (cs) |
| DK (1) | DK146160C (cs) |
| ES (1) | ES456944A1 (cs) |
| FI (1) | FI60871C (cs) |
| FR (1) | FR2346357A1 (cs) |
| GB (2) | GB1560923A (cs) |
| GR (1) | GR72695B (cs) |
| HU (1) | HU173643B (cs) |
| IE (1) | IE44031B1 (cs) |
| IL (1) | IL51616A (cs) |
| LU (1) | LU76970A1 (cs) |
| NL (1) | NL166945C (cs) |
| NO (1) | NO150044C (cs) |
| NZ (1) | NZ183634A (cs) |
| PH (1) | PH12757A (cs) |
| PL (1) | PL103466B1 (cs) |
| PT (1) | PT66321B (cs) |
| RO (1) | RO71888A (cs) |
| SE (1) | SE436570B (cs) |
| SU (1) | SU784782A3 (cs) |
| YU (1) | YU40669B (cs) |
| ZA (1) | ZA771485B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2810863A1 (de) * | 1978-03-13 | 1979-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4230707A (en) * | 1979-08-27 | 1980-10-28 | Warner-Lambert Company | Oxo-pyrido[1,2-a]thienopyrimidine compounds and methods for their production |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4414388A (en) * | 1979-11-23 | 1983-11-08 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides |
| US4423048A (en) * | 1979-11-23 | 1983-12-27 | Pfizer Inc. | Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| US4535081A (en) * | 1979-11-23 | 1985-08-13 | Pfizer Inc. | Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| DE3208218A1 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| JPS59163735U (ja) * | 1983-04-14 | 1984-11-02 | モリタ工業株式会社 | 家庭用風呂釜の給排気管装置 |
| US4457932A (en) * | 1983-07-22 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Anti-ulcer agents |
| US4762840A (en) * | 1984-02-13 | 1988-08-09 | Roussel Uclaf | Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity |
| US4879295A (en) * | 1986-09-27 | 1989-11-07 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use |
| US5063228A (en) * | 1990-05-31 | 1991-11-05 | A. H. Robbins Company, Incorporated | 4-(substitutedaminoethyl)-3,4-dihydro-2-alkylpyrimido[1,6-a]benzimidazol-1(2H)-ones as antiarrhythmic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH491944A (de) * | 1966-11-29 | 1970-06-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen |
-
1976
- 1976-03-29 US US05/671,030 patent/US4041163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-07 IE IE2675/76A patent/IE44031B1/en unknown
-
1977
- 1977-02-11 GB GB5759/77A patent/GB1560923A/en not_active Expired
- 1977-03-01 SE SE7702272A patent/SE436570B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 NO NO770782A patent/NO150044C/no unknown
- 1977-03-07 IL IL51616A patent/IL51616A/xx unknown
- 1977-03-08 PH PH19544A patent/PH12757A/en unknown
- 1977-03-11 ZA ZA00771485A patent/ZA771485B/xx unknown
- 1977-03-14 CA CA273,886A patent/CA1079276A/en not_active Expired
- 1977-03-15 BE BE1008009A patent/BE852485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-15 GR GR52996A patent/GR72695B/el unknown
- 1977-03-16 YU YU682/77A patent/YU40669B/xx unknown
- 1977-03-17 DK DK118277A patent/DK146160C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 AT AT183877A patent/AT355030B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 NL NL7702895.A patent/NL166945C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 CH CH337077A patent/CH606019A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 NZ NZ183634A patent/NZ183634A/xx unknown
- 1977-03-17 FI FI770848A patent/FI60871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 DE DE2712079A patent/DE2712079C3/de not_active Expired
- 1977-03-17 ES ES456944A patent/ES456944A1/es not_active Expired
- 1977-03-17 FR FR7708035A patent/FR2346357A1/fr active Granted
- 1977-03-18 PT PT66321A patent/PT66321B/pt unknown
- 1977-03-18 JP JP3024077A patent/JPS52118497A/ja active Granted
- 1977-03-18 LU LU76970A patent/LU76970A1/xx unknown
- 1977-03-22 BG BG7735760A patent/BG27757A3/xx unknown
- 1977-03-23 AR AR266945A patent/AR215886A1/es active
- 1977-03-25 RO RO7789795A patent/RO71888A/ro unknown
- 1977-03-28 HU HU77PI569A patent/HU173643B/hu unknown
- 1977-03-28 SU SU772465654A patent/SU784782A3/ru active
- 1977-03-29 PL PL1977197000A patent/PL103466B1/pl unknown
- 1977-03-29 DD DD7700198118A patent/DD130247A5/xx unknown
- 1977-03-29 CS CS772079A patent/CS198236B2/cs unknown
- 1977-05-10 GB GB19542/77A patent/GB1516964A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS198236B2 (en) | Method of producing n-/5-tetrazolyl/-4-oxo-4h-pyrimido/2,1-b/benzothiazole-3-carboxamides | |
| CA1098520A (en) | Optionally substituted 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h- pyrido¬1,2-a| pyrimidin-4-ones | |
| US4006237A (en) | Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
| NZ227125A (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE47965B1 (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| NZ213013A (en) | 3-acylaminomethylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE45744B1 (en) | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo (1,2-a)-quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| NZ199093A (en) | Imidazolyl-phenyl amidines | |
| US4017625A (en) | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor | |
| Schwender et al. | 11-Oxo-11H-pyrido [2, 1-b] quinazoline-8-carboxylic acid, an orally active antiallergy agent | |
| US4066766A (en) | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents | |
| CA1117112A (en) | Pyrido¬1,2-a|pyrimidine-3-n-(1h-tetrazol-5-yl| carboxamide derivatives | |
| US4031099A (en) | 4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7,8 tetrahydro-carbostyrils | |
| FI67706C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboxyl atr | |
| KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
| CS195731B2 (en) | Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides | |
| CS207499B2 (en) | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds | |
| PL166839B1 (en) | Method of obtaining novel 3-(mercaptoalkyl)-quinazolino-(1h,3h)-diones-2,4 | |
| KR800001139B1 (ko) | N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸류의 제조방법 | |
| KR790001315B1 (ko) | N-테트라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도[1,2-a] 퀴놀린-2-카복스아미드류의 제조방법. | |
| FI71158B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-xo-1h-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyror | |
| US4085213A (en) | Tetrazolo[A]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents | |
| US5306721A (en) | 3-(mercaptoalkyl)quinazoline | |
| US4141979A (en) | Tetrazolo[a]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents | |
| US3973020A (en) | 3-(2-Pyridinyl)-4(1H)-cinnolinone N-oxides |