KR800001139B1 - N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸류의 제조방법 - Google Patents

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Description

N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸류의 제조방법

본 발명은 N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]-벤조티아졸류와 그들의 염류 및 알러지 반응 조절제로서의 그들의 사용에 관한 것이다.

피리미도[2,1-b]벤질티어졸환계(環系, ring system)은 처음 안타키등(Antaki, et al. J. Chem. Soc., 551(1951)에 의해 보고되었다.

이 환계(環系)의 또 다른 예들이 곰퍼(Gompper, et al. Chem. Ber., 95 2871(1962), 갈락소(Glasko, et al, J, S, Afr. Chem. Inst. 22, 121(1969)와 알레이모(Alaimo, J. Hetero, Chem. 19, 769(1973) 등에 의해 보고되었다.

4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]-벤조티아졸이 항 바이러스제로서 사용된다는 것이 공지되었으며, 한편 리챠드슨 등(Richardson, et al., J. Med, Chem, 15 1203(1972)은 유산 화합물들을 항 미생물제로 시험하였다.

항원-항체상호 반응에 의한 증상인, 알러지 반응은 다양한 경로로, 여러조직 및 기관에서 나탄다.

일반적인 알러지 질환에는 예컨대 소양감 및 눈의 충혈과 함께 계절성 또는 다년성 재채기, 코흘림, 비(鼻)충혈등을 특징으로 하는 알러지성 비염 ; 풀의 화분(花粉)에의 과감각성(hypersensitivity)에 기인된 알러지성 비염의 일종인 고초열; 각종 면역원(原) 또는 비면역성 자극제에 노출된 기관지의 과-반응성(hyper-reactivity)에 의한 천식음을 동반하는 기관지 경련, 단기적인 격렬한 발작 및 과범위한 기도(氣道)협착등을 유발하는 알러지 반응중에서 가장 미약한 것중 하나인 기관지 천식이 있다. 기도내 기류의 기계적 폐쇄는 기관지 확장제의 사용에 의해 그 증상이 경감된다.

반면에 항 알러지제는 저장조직으로부터 아나필락시스(anaphylaxix)의 유리를 억제하므로 조정기(mediator)에 의한 기관지 수축의 유발을 막는다.

근래, 콕스 등(Cox, et al Adv. in Drug Res., 5, 115(1970)은 이런 제제중 하나인 디소디움 크로모글리케이트(disodium cromoglycate)[1,3-비스-(2-카복시크로몬-5-일옥시)-2-하이드록시 프로판, 인탈(Intal)의 약리작용을 서술했다. 이것은 기관지 확장제가 아니며, 아나필락시조정기의 유리를 억제하는 유일한 작용기전에 의하여 하나의 치료효과를 조정하며 예방적으로 투여된다. 이것은 경구적 유효성이 결여되어 있으며 최적 결과를 위해서는 고형흡입제로서 흡입시켜 투여한다. 또한 이것은 비록 이뮤노글로블린(immunoglobulin E, IgE)에 기인된 아니필락시스에 대해 유효하나 높은 용량에서는(100 및 300mg/kg에서 60-70%보호)이뮤노글로불린G(IgG)에 기인된 아니필락시스에 대해서도 유효하다.

비록 상기 언급된 화합물들이 천식치료에 탁월한 효과가 있으나 그들중 많은 것은 심장자극동의 바람직하지 못한 부작용을 나타낸다.

하기 구조식의 N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]-벤조티아졸-3-카복시미드류 및 그들의 제약상 허용되는 염기성염은 사람을 포함한 포유동물에서 아니필락시스 조정기의 유리를 억제하는 가치있는 항알러지제이며 조정기에 의한 기관지 수축성을 감소시킨다.

상기식에서 R₁은 수소, C₁~C₃의 알킬, C₁~C₃의 알콕시, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 트리폴로로메틸, 니트로, 아미노 또는 메틸티오 이며; R₂는 수소, C₁~C₃의 알킬, C₁~C₃의 알콕시, 하이드로시, 클로로, 플루오로, 또는 메틸티오이며; R₁과 R₂가 함께 연결된 경우 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다.

이들은 기관지 확장제가 아니다. 이들은 인탈(Intal)과는 달리 경구 및 복강내 투여 및 흡입시켜 투여했을 때 IgG와 IgE 계재 아나필락시스에 실질적으로 가치있다.

상기 구조식의 화합물중 R₁이 C₁~C₃의 알콕시인 화합물은 IgG 및 IgE에 대한 PCA 시험에서 의미있는 경구 활성을 나타내므로 특별한 관심을 끈다.

본 발명의 화합물들의 항알러지 작용은 수동 피부과민증(PCA) 검사로 측정된다(Ovary, J, Immun., 81, 355, 1958).

PCA 검사에서 자동적으로 감작된 동물로부터 얻은 혈청내 함유된 항체를 정상적인 동물에 피내(皮內)(i.d.) 주사한다. 그후 동물에 이반스블루(Evans′ Blue)와 같은 염료와 혼합한 항원을 정맥내주사한다. 항원-항체 반응에 의해 모세관 투과성이 증가하고 그 결과 염료가 항체를 주사한 부위로부터 누출된다. 시험동물을 질식시킨후, 동물피부의 내피에 청색의 직경 및 강도를 측정하여 반응의 강도를 결정한다.

본 발명의 화합물은 5-아미노테트라졸을 적당히 치환된 3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸과 함께 아실화시켜 편리하게 제조된다. 이 아실화반응은 거의 같은 몰량의 반응체를 접촉시킴으로써 수행된다.

실지로 10-20% 과량의 아미노테트라졸을 사용하는 것이 바람직하다.

카복실기와 아미노 관능기와의 축합은 용이한 반응이 아니므로 3-카복시기를 활성화하는 것이 필요하다. 이 전환은 우선 3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸을 1,1-카보닐디미다졸과 반응시켜 수행된다. 반응도중 생성된 이미다졸리드를 아미노테트라졸과 함께 반응시킨다.

1,1-카보닐이미다졸의 사용이 스타브(Staub, Angew, Chem, Internat, Ed., 1, 351(1962)에 의해 제조되었다.

반응은 반응-불활성 용매내에서 수행된다. 그런 용매란 반응체들 또는 생성물과 눈에 띌 절도로 반응하지 않는 것으로, 상기 반응체에 다소 녹는 용매를 말한다.

이 반응에서 바람직한 유형의 용매는 높은 극성의 반양성자(aprotic) 용매가 바람직하며 예컨대 헥사메틸포스포라미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 벤젠 및 디메틸아세트아미드가 있다. 특히 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.

반응 시간은 임게적인 것이 아니며 반응온도, 반응체의 농도 및 그들의 상대반응성에 달려있다.

증기욕온도를 사용했을 때, 활성 이미다졸리드를 형성하기 위한 반응시간은 10-15분을 요하며, 활성이 미다졸리드와 5-아미노테트라졸과의 반응은 20-60분의 반응시간을 요한다. 낮은 반응온도가 사용된 경우는 좀 더 긴 반응시간을 요한다. 5-아미노테트라졸과 1,1′-카보닐디이미다졸 시약들은 시중에서 쉽게 얻을 수 있으며, 또는 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 3-카복시-4-옥소4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸류는 알레이모(Alaimo)의 방법에 따라 제조된다[J. Hetero, Chem., 10, 769(1973)].

3-카복시기 또한 이것을 다수의 반응성 유도체 전환시켜서 활성화될 수 있다.

아담스의 방법(Adams, et el., J. Am. Chem. Soc., 42, 599(1920)에 따라 옥살릴 염화물 또는 취화물로부터 각기 제조된 산 염화물과 취화물을 5-아미노테트라졸과의 짝지음(coupled)시켜 소망의 생성물을 얻을 수 있다. 이 반응은 이미다졸리드 반응과 유사하게 수행되며 증기욕 온도하, 반응-불활성 용매내에서 수행된다.

페놀, 4-클로로페놀, 4-니트로페놀, 티오페놀, 4-클로로티오페놀, 4-니트로티오페놀 및 2-메르캅토피리딘과 같은 것의 에스테르인 아릴에스테르류 또한 3-카복시기를 활성화 시키며 짝지움 반응을 용이하게 한다.

이들 활성 에스테르류는 보단쯔키(Bodanszky, et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 5688(1959) 등의 방법에 따라 제조되며 본 방법에서 상기 조건하에서 이미다졸리드 유도체를 제조하는데 사용된다.

N-하이드록시석시니미드, N-하이드록시프탈리미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸같은 N-하이드록시 화합물 중 몇몇…3-카복시부분과 활성에스테르를 형성하며 웨글러등(Wegler, et al.,)의 방법에 의해 제조된다. 5-아미노테트라졸과의 짝지움반응조건은 앞서와 유사하다.

디이미드류 또한 3-카복시기와 함께 활성 중간체를 생성한다. 이 반응은 적당한 3-카복시 화합물을 필요한 N,N′-디치환카보디이미드로 처리하고 이어 5-아미노테트라졸을 형성된 0-아실 이소우레아로 아실화 시켜서 이루어진다. 반응조건은 5-아미노테트라졸을 상응하는 이미다졸리드 활성화 화합물과 짝지움 시킬때와 유사하다.

중간체들은 쉬칸 Sheekan, et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 1067(1955) 등의 방법에 의해 생성된다.

3-카복시는 또한 유기 또는 무기산과의 혼합무수물로부터 활성화될 수 있다. 휘시(Fischer, et al., Helv Chem. Acta, 47, 564(1964)등의 방법에 따라, 알킬클로로포르메이트와의 혼합무수물을 생성하는 것이 바람직한 반응이다.

혼합 무수물은 증기욕 온도하 반응 불활성 용매내에서 5-아미노테트라졸과 짝지움시킨다.

상술한 바와같이, 본 발명의 산성화합물의 특성은 그들이 염기성염을 생성할 수 있다는 점이다. 본 발명의 산류(acid congeners)들은 수성 비수성 매질내에서 적당한 염기와의 상호 반응에 의해 염기성염으로 전환될 수 있다.

상기 염류를 제조하는데 사용되는 적당한 염기성 시약은 그 속성이 다양하며, 예컨대 알칼리토금속 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 탄산염은 물론 유기아민, 암모니아, 알칼리금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 수소화물 및 알콕사이드와 같은 염기가 있다. 그런 염기로 대표적인 것은 암모니아; n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 사이클로헥실아민, 벤질아민, p-톨루이딘, 에틸아민-옥틸아민 같은 1급아민디사이클로헥실아민 같은 2급아민 디에틸아닐린, N-메틸피롤리딘 및 N-메틸물포린과 같은 3급아민; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 소디움에톡사이드 포타슘메톡사이드, 수소화칼륨, 수산화마그네슘 및 수산화바륨이 있다.

바람직한 항-알러지제 및 그들의 염기성 염에는 N-(5-테트라졸릴)-7,8-디메톡시-4-옥시-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드, N(5-테트라졸릴)-7,8-디에톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사이드, N-(5-테트라졸릴)-7-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드, N-(5-테트라졸릴)-7-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b] 벤조티아졸-3-카복사미드 및 N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드가 있다.

본 발명이 생성물 및 그들의 제약상 허용되는 염기성염은 아나필락시스(알러지, 직접 과민성 반응) 조정기(mediator)의 유기 및 포유동물에서의 알러지 증상의 발현을 억제 또는 방지하는데 예방제로서 유용하며, 단독 또는 예컨대 레오필린 또는 교감신경 흥분성 아민 같은 딴 제제와 혼합하여 이런 용도에 투약할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로 투여경로 및 표준약제 실험을 기초로 선택된 약제담체와 함께 투여된다. 예컨대 이들은 각종 제약상 허용되는 불활성 담체와 혼합되어 정제, 켑슐제, 로젠지제(lozenge), 트로키제, 경질캔디제, 산제, 에어로졸 분문제, 수성현탁제 또는 액제, 주사용액제, 엘릭실제, 시럽제 등으로 제제화될 수 있다.

이런 담체에는 고형 희석제 또는 충진제, 멸균 수성분산매, 각종 문독성 유기용매가 포함된다. 또한 본 발명의 경구용 약제 조성물은, 이런 목적에 통상 사용되는 여러시약으로 적당한 감미와 방향을 줄 수 있다.

담체의 선택 및 활성 성분의 담체에 대한 비율은 치료화합물의 용해도 및 화학적 성질, 투여경로 표준 약제실시의 요구에 영향을 받는다.

예컨대 본 발명의 화합물을 정제로 경구투여할 경우 예컨대 유당, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘 같은 부형제를 사용할 수 있다. 전분, 알긴산 및 몇몇 착-구산염과 같은 각종 붕해제는 스테아린산 마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 탈크와 같은 윤활제와 더불어 이들 화합물의 경구용 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 경구투여용 캡슐제에서는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜이 바람직한 제약상 허용되는 담체로 사용되는 물질중 하나이다. 경구투여용 수성현탁액에서 본 발명의 화합물은 또한 현탁제나 유화제와 혼합시킬 수 있다. 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 및 클로로포름 같은 희석제 및 이들의 조합활동을 사용할 수 있다.

비경구투여 및 흡입용으로 사용하기 위해 이들 화합물은 참기름 또는 낙화생유 중의 용액 또는 현탁액이나 수성프로필렌 글리콜중의 용액으로 사용할 수 있으며 물론 본문에 기재된 제약상 허용되는 가용성염의 무균 수용액으로도 사용할 수 있다. 근육내 및 피하주사가 바람직할 경우, 이들 용액은 그 용도에 적합한 것이어야 한다.

정제 증류수에 용해시킨 염의 수용액을 포함한 수용액들은 그들의 pH만 미리 적당히 조절된다면 정맥내 주사용으로 사용될 수 있다. 필요에 따라 이런 용액은 적당히 완충시키고, 희석액은 우선 충분한 식염수 또는 글우코스에 등장이 되게 한다.

상기요인들을 모두 고려해 볼때 사람의 경우 본 발명의 화합물을 경구 또는 복강내로 일일 용량 약 10-1500mg, 바람직하게는 1일 약 10-600mg을 1회에 또는 분복하여 또는 kg당 약 0.1-12mg을 사용하는 것이 인간에서의 아니필락시스 조정기의 유리를 억제 또는 방지하는데 유효할 것으로 생각된다.

이들 용량은 예를 들어 나타낸 것으로, 물론 좀더 높은 또는 낮은 용량이 가치있는 경우도 있다. 주의 깊은 감독하에 용량을 1일 약 2g까지 증량시킬 수 있다.

정맥내로 또는 흡입에 의해 투여할 경우 유효량은 1일 약 0.05-400mg 바람직하게는 약 0.25-200mg, 또는 kg당 약 0.005-4mg이며 1회에 또는 분복하여 사용한다.

아니필락시스 조정기의 유리를 막기 위한 예방제로서 사용할 경우, 화합물은 흡입시켜 투여될 수 있다.

흡입에 적합한 조성물들은 (1) 분무기를 통해 투여하기 위해, 활성성분을 상기액체매질 중의 용액 또는 현탁액으로 된 조성물, (2) 압력용기를 통해 투여하기 위해서 활성성분을 디클로로디플루오로 메탄 또는 클로로트리플루오로에탄과 같은 액체 포사(propellant)중의 현탁액 또는 용액으로된 조성물 또는 (3) 분말흡입 장치를 통해 투여 하기위해 활성성분과 고형 희석제(예, 유당)와의 혼합물로 이루어져 있다.

통상의 분무기로 흡입시키기에 적합한 조성물들은 약 0.1-1%의 활성성분으로 이루어지며 압력용기에 넣어 사용하기 위해서는 약 0.5-2%의 활성성분으로 구성된다. 분말흡입제용 조성물은 희석제에 대한 활성성분의 비율이 약 1:0.5-1:1.5이다. 활성성분은 적당한 제형이 얻어질 수 있는 그런 조성 비율을 형성하는 것이 필요하다. 명백히는 한번에 몇단위 제형이 투여될 수 있다. 비록 0.005중량%이하의 활성성분을 가진 조성물이 몇몇예에서 사용되나 활성성분 0.005중량% 이상을 함유한 조성물을 사용하는 것이 바람직하며; 그렇지 않으면 담체의 양이 과량이 된다. 활성은 활성성분의 농도에 따라 증가된다.

조성물은 10,50,75,95중량%의 활성성분 또는 그 이상도 함유할 수 있다.

PCA 검사는 화합물의 항-알러지(특히-항-천식)활성의 측정법이다.

인간의 이뮤노글로불린 E(IgE) 또는 리아진(reagin)과 유사한 쥐의 면역하학물질에 의해 유발된 양성 PCA 검사를 억제하는 화합물은 항-알러지 활성을 가진것으로 간주된다(C. Mota, Ann. N.Y. Acad, Sci., 103, 264(1963)(리아진은 1차적으로 이뮤노글로불린 E(IgE)이며, 비록 근래에는 알러지 질환의 매개에 의미있는 역할이 IgG계의 항체에 의한 것으로 생각되나, 알러지성 천식, 아나팔락시스, 고초열, 음식과민증 및 몇몇 약물과민증의 발현에 책임있는 주요한 이뮤노글로불린이다.

객체가 항원 또는 알러지성 물질과 접촉되기에 앞서 이들 화합물을 감작된 객체, 인간 또는 동물에 투여했을 때는 그렇지 않으면 일어났을지도 모르는 알러지 반응을 방지해 준다. 따라서 이들은 알러지 또는 리아진성 과민 반응의 예방적 치료방법을 제공해준다. 이들 화합물은 인간리아진 항체의 기지의 상관체인 쥐 동종 세포친화성 항체를 하용하는 PCA 검사에서 나타난 바와같이, 항원-항체(알러지)반응결과 생긴 조정기의 유리를 억제한다. PCA 검사의 시험동물인 쥐에서의 리아진성 항원-항체반응의 억제는 알러지 반응중 발생하는 인간의 리아진성 항원-항체 반응의 억제의 대표적인 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물을 평가하기 위한 PCA 반응 검사법은 화합물의 활성과 알러지성 천식 치료시 그들의 유용성과의 상관 관계를 나타내준다. PCA 반응을 방해하는 이들 화합물의 능력은 몸무게 170-210g인 찰리스 리버 위스터 숫컷쥐(male Charles River Wistar rats)에서 측정된다.

IgE 항체가 풍부한 리아징성 항 혈청은 페틸로등(Petillo. etal., Int. Arch. Aallergy, 44, 309(1973)의 방법에 따라 제조된다.

IgG 항체가 풍부한 달걀 알부민에 대한 초면역 항혈청(超免渡抗血淸)은 올렌지등(Orange et., J, Exptl Med., 127, 767(1968)의 방법에 따라 제조된다. 항원 공격(48 시간전에 리아진성-항 혈청을 정상쥐등의 털을 깎은 피부에 피내주사하고; 공격 5시간전에 초면역 항혈청을 유사한 방법으로 주사한다. 3째 부분에 60mcg의 히스타민 디클로라이드와 0.5mcg의 세로토닌크레아틴 설페이트를 항원공격에 앞서 항히스타민 항세로토닌의 저지 및 비특수성 유형의 저지제로서 피내주사한다.

본 발명의 화합물 또는 식염수는 정맥내 주사하여, 곧이어 달걀 알부민 5mg과 이반스 블루(Evans′s blue)염료 2.5mg의 식염수 용액의 공격이 뒤따른다. 경구투여시 이반스 블루 염료와 달걀 알부민은 약물투약 5분후에 투여한다. 30분 후 동물을 클로로포름으로 질식시키고 등어리 피부를 떼어 뒤집어 관찰한다. 성적은 각 주사부위에서의 생성물의 직경(mm)과 염표착색의 강도에 비례하여 0.1, 0.5,1,2,3 또는 4로 그 등급을 정한다. 주어진 주사부위의 성적을 동물 5마리씩의 각군에 대해 합계를 내고 식염수로 처리된 대조군과 비교한다. 그 차를 사용된 화합물에 따른 저지 퍼센트로 나타냈다.

본 발명의 대표적인 화합물들의 상기 방법에 따라 항-알러지 활성을 검사하며 결과 활성은 보호 등급(%)로 보고했다. 통상의 항-알러지제인 인탈(Intal), 디소디움 크로모클리케이트를 비교하기 위해 포함시켰다. 시험 화합물의 구조;

경구적 또는 정맥내로 투여된 화합물의 활성을 각각 표 I과 표 II에 표시했다.

[표 I]

[표 II]

하기의 실시예는 단지 설명하고자 하는 것이지 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 본 발명의 영역을 벗어나지 않는 한도 내에서 많은 변법이 가능하다.

[실시예 1]

N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사이드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 500mg의 무수 디메틸포름아미드(6ml) 용액을 140℃에서 1,1-카르보닐디이미다졸 360mg의 무수 디메틸포름아미드(6ml) 용액에 적가한다. 3시간 동안 가열한 후 5-아미노테트라졸 186mg을 가하고 15분간 더 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과했다. 이 메틸포름아미드로부터 재결정시켜 융점 330~332℃인 소망의 생성물 200mg을 얻는다.

C₁₂H₇O₂N₇S의 분석이론치 : C, 46.0; H, 2.3; N, 31.3

실측치 : C, 45.9; H, 2.4; N, 31.6

[실시예 2]

N-(5-테트라졸릴)-8-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-8-메틸-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 1.2g과 1,1-카보닐디이미다졸 82mg의 슬러리를 증기욕에서 15분간 가열한다.

열원을 제거하지 않고 청등한 용액에 5-아미노테트라졸 434mg을 가한다음 30분간 가열을 계속한다. 반응 혼합물을 냉각하고 결과 생긴 침전을 여과한 후 소량의 물로 세척한다. 건조시켜 융점 〉300℃인 흰색 고체 상태의 소망의 생성물 1.2g을 얻는다.

C₁₃H₉O₂N₇S의 분석이론치 : C, 47.7; H, 2.8; N, 30.0

실측치 : C, 48.1; H, 3.0; N, 29.8

[실시예 3]

N-(5-테트라졸릴)-8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 828mg의 현탁액에 1,1′-카보닐디이미다졸 535mg을 가하고 이 현탁액을 증기욕에서 90℃로 가열한다. 15분간 가열한 후 5-아미노테트라졸 281mg을 가하고 20분간 가열을 계속한다. 혼합물을 냉각하고, 가열중 생성되기 시작한 침전된 고체를 여과한다. 750mg., 융점 〉300℃ 디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점 〉300℃인 정제된 생성물 590mg을 얻는다.

C₁₃H₉O₃N₇S의 분석이론치 : C 45.5; H, 2.6; N, 28.6

실측치 : C, 45.6; H, 2.7; N, 28.4

5-아미노테르라졸과 적당히 치환된 3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸을 출발물질로 하고, 실시예 1-3의 방법을 사용하여 다음의 아미드를 합성한다;

N-(5-테트라졸릴)-7-에톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-n-프로폭시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-i-프로폭시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-에틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-i-프로필-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사이드; N-(5-테트라졸릴)-8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-n-프로폭시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤졸릴)-8-n-프로폭시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-에틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드 및 N-(5-테트라졸리)-8-i-프로필-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드.

[실시예 4]

N-(5-테트라졸릴)-8-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-8-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]-벤조티아졸 1.3g의 디메틸포름아미드 50ml 용액에 1,1′-카보닐디이미다졸 892mg을 가하고 반응 혼합물을 증기욕 온도에서 15분간 가열한다. 결과 생긴 용액을 증기욕으로부터 제거하지 않고 5-아미노테트라졸 468mg을 가한후 20분간 가열을 계속한다. 혼합물을 냉각하고 침전된 생성물을 여과한 후 물로 세척하고 건조한다. 1.06g, 융점〉300℃

C₁₂H₆O₂N₇FS의 분석이론치 : C, 43.5; H, 1.8; N, 29.6

실측치 : C, 43.5; H, 2.1; N, 29.3

[실시예 5]

N-(5-테트라졸릴)-8-클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

실시예 4와 유사한 방법으로, 3-카복시-8-클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸1.4g을 디메틸 포름아미드 60ml중, 증기욕 온도에서 15분간 1,1′-카보닐디이미다졸과 반응시킨다.

5-아미노테트라졸(468mg)을 가하고 반응 혼합물을 30분간 가열한다. 결과 생긴 현탁액을 냉각하고 여과한다. 1.5g, 융점, 〉300℃

C₁₂H₆O₂N₇CIS의 분석이론치 : C, 41.4; H, 1.6; N, 28.2

실측치 : C, 41.7; H, 2.1; N, 27.8

[실시예 6]

필요한 3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸, 5-아미노테트라 및 1,1′-카보닐디이미다졸을 출발물질로 하여 실시예 4와 5의 일반적인 방법에 따라 하기 생성물을 제조한다.

N-(5-테트라졸릴)-8-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7,8-디클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7,8-디플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-트리플루오로메틸-8-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-플루오로-8-클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드 및 N-(5-테트라졸릴)-7-클로로-8-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드.

[실시예 7]

N-(5-테트라졸릴)-7,8-디메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]-벤조티아졸 2.0g의 디메틸포름아미드 125ml 현탁액에 1,1′-카보닐디이미다졸 1.3g을 가하고, 결과 생긴 용액을 가스발생이 끝날때까지(20분) 증기욕에서 가열한다. 5-아미노테트라졸(680mg)을 가하고 1시간 가열을 계속한다. 결과생긴 현탁액을 냉각하고 여과한다. 1.8g, 융점〉300℃

C₁₄H₁₁O₂N₇S의 분석이론치 : C, 49.2; H, 3.3; N, 28.7

실측치 : C, 49.8; H, 3.3; N, 28.0

[실시예 8]

적당한 시약을 출발물질로 하고 실시예 7의 방법을 반복하여 하기의 유사체를 얻는다.

N-(5-테트라졸릴)-7,8-디에틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7,8-디-n-프로필-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7,8-디-i-프로필-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-메틸-8-n-프로필-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드 및 N-(5-테트라졸릴)-7-n-프로필-8-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드.

[실시예 9]

N-(5-테트라졸릴)-7-메틸-8-클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드.

디메틸아세트아미드 115ml에 3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 1.8g을 가하고 이어 1,1′-카보닐디이미다졸 1.3g을 가한 후 결과생긴 혼합물을 증기욕에서 15분간 가열한다.

5-아미노테트라졸 (680mg)을 가하고 35분간 가열을 계속한다. 현탁액을 냉각 여과하고 고체를 물로 세척한다. 소망의 생성물의 분석샘플을 다량의 디메틸포름아미드로부터 재결정시킨다.

[실시예 10]

필요한 출발 시약을 사용하고 실시예 9의 방법을 따라 하기 화합물을 제조한다.

[실시예 11]

N-(5-테트라졸릴)-7,8-디메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 1.5g과 1,1′-카보닐디이미다졸 892mg의 디메틸포름아미노 60ml중 현탁액을 증기욕 온도에서 10분간 가열한다. 5-아미노테트라졸(468mg)을 가하고, 15분간 가열을 계속한다. 결과 생긴 현탁액을 냉각 여과한다. 고체를 디메틸포름아미드로부터 재결정시킨다. 970mg, 융점〉300℃

C₁₄H₁₁O₄N₇S의 분석이론치 : C, 45.0; H, 3.0; N, 26.3

실측치 : C, 45.0; H, 3.1; N, 25.6

[실시예 12]

N-(5-테트라졸릴)-7-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 1.34g과 1,1′-카보닐디이미다졸 827mg를 함유한 디메틸포름아미드 50ml 현탁액을 증기욕에서 20분간 가열한다. 결과 생긴 용액을 5-아미노테트라졸 434mg으로 처리하고 20분간 가열을 계속한다. 현탁액을 냉각시키고 여과한다. 소망의 생성물은 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 정제할 수 있다.

[실시예 13]

적당한 시약을 출발물질로 하고 실시예 12의 방법을 사용하여 하기 생성물을 제조한다 :

[실시예 14]

필요한 시약을 출발물질로 하여 실시예 12의 방법을 반복하여 하기 생성물을 얻는다 :

N-(5-테트라졸릴)-7-메틸-8-메틸티오-4-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-에틸-8-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-메톡시-8-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-n-프로폭시-8-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-클로로-8-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-7-플루오로-8-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드 및 N-(5-테트라졸릴)-8-트리플루오로메틸-8-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드.

[실시예 15]

N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-8-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸(1.34g)과 1,1′-카보닐디이미다졸 827mg을 디메틸 아세트아미드 60ml에 가하고 이 현탁액을 증기욕에서 15분간 가열한다. 결과 생긴 용액에 5-아미노테트라졸 434mg을 가하고 20분간 가열을 계속한다. 현탁액을 냉각시키고 여과한다. 소망의 생성물은 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 정제할 수 있다.

[실시예 16]

적당히 치환된 3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸, 5-아미노테트라졸 및 카보닐디이미다졸을 출발물질로 하고 실시예 15의 방법을 적용하여 하기 생성물을 제조한다.

N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-n-프로필-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-에톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-하이드록시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드 및 N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-7-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드.

[실시예 17]

N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

N-(5-테트라졸릴)-8-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드(4.5g)를 물 50ml와 디메틸포름아미드 25ml에 현탁시킨 현탁액에 충분량의 1N-수산화나트륨 수용액을 가해 용액으로 한다.

산화백금(300mg)을 가하고 현탁액을 초기압력 30p.s.i. 에서 수소기류하에 교반한다. 이론량의 수소가 흡수될 때 폐 촉매를 여과하고 여액을 콩고-레드지에 산성이 되도록 충분량의 6N 염산으로 처리한다.

산성화된 여액을 물 25ml로 희석한 후 빙욕에서 냉각한다. 소망의 생성물을 여과하고 디메틸포름아마이드로부터 재결정 시킨다.

[실시예 18]

실시예 16으로부터의 적당한 피리미도[2,1-b]벤조티아졸을 출발물질로 하고 실시예 17의 방법을 사용하여 하기화합물을 제조한다;

N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-7-메틸티오-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-7-n-프로필-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-7-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-7-에톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드; N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-7-클로로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드 및 N-(5-테트라졸릴)-8-아미노-7-플루오로-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드.

[실시예 19]

N-(5-테트라졸릴)-7-하이드록시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-7-하이드록시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸(1.2g)의 디메틸포름아미드 50ml중 현탁액에 1,1′-카보닐이미다졸 827mg을 가하고 반응 혼합물을 가스발생이 멈출때까지 35℃로 가온한다. 5-아미노테트라졸(434mg)을 가하고 혼합물을 증기욕온도에서 20분간 가열한다.

현탁액을 냉각, 여화한 후 고체를 디메틸포름아미드로부터 재결정시킨다.

[실시예 20]

적당한 시약을 출발물질로 하고 실시예 19의 방법을 반복하여 하기 화합물을 얻는다.

[실시예 21]

N-(5-테트라졸릴)-7,8-디에톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 1.7g과 1,1′-카보닐디이미다졸 892mg의 디메틸포름(70ml) 중 슬러리를 증기욕 온도에서 10분간 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물에 5-아미노테트라졸 468mg을 가하고 증기욕에서 20분간 가열을 계속한다. 현탁액을 냉각시키고 여과한 후 고체를 디메틸포름아미드로부터 재결정 시킨다. 1.1g, 융점〉300℃.

C₁₆H₁₅O₄N₇S의 분석이론치 : C, 47.9; H, 3.8; N, 24.4

실측치 : C, 48.0·H, 3.8·N, 24.5

[실시예 22]

N-(5-테트라졸릴)-7,8-메틸렌디옥시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

실시예 21과 유사한 방법으로, 3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 840mg, 1,1′-카보닐디이미다졸 535mg과 5-아미노테트라졸 281mg을 함유한 디메틸포름아미드35ml 용액으로부터 소망의 생성물을 얻으며 이것은 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 정제할 수 있다.

[실시예 23]

N-(5-테트라졸릴)-7,8-에틸렌디옥시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 880mg과 1,1′-카보닐디이미다졸 535mg 및 5-아미노테트라졸 281mg을 함유한 디메틸포름아미드 40ml 용액으로부터 실시예 21과 유사한 방법으로 소망의 생성물을 얻는다.

[실시예 24]

N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 360mg의 테트라하이드로푸란 6ml 현탁액을 동몰량의 트리에틸아민으로 처리한 후 혼합물을 -5℃로 냉각한다. 동몰량의 에틸 클로로포르메이트를 적가하고 혼합물을 냉각된 곳에서 15분간 교반한다. 동몰량의 5-아미노테트라졸을 한번에 가하고 반응혼합물을 실온으로 가온한다.

하룻밤 교반한 후 용매를 진공제거하고 잔사를 물로 처리한다. 여과하고 건조하고 디메틸포름아미드로부터 재결정하여 실시예 1과 동일한 생성물을 얻는다.

[실시예 25]

N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸과 5-아미노테트라졸 동몰량을 클로로포름에 현탁시킨 혼합물에 동몰량의 디사이클로헥실카보디미드를 가하고, 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반시킨다. 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 디메틸포름아미드로부터 재결정 시킨다. 이것은 실시예 1의 생성물과 구별할 수 없다.

[실시예 26]

N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸과 옥살릴 클로라이드 동몰량의 벤젠 혼함물을 1시간동안 가열한다. 벤젠을 감압하에 제거하고 잔사를 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 동몰량의 5-아미노테트라졸을 디메틸포름아미드에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 결과 생긴 고체를 여과하고 물로 세척한 후 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 실시예 1의 생성물과 동일한 생성물을 얻는다.

[실시예 27]

N-(5-테트라졸릴)-8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-3-카복사미드

3-카복시-8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸 1.4g의 메틸렌클로라이드 25ml 중 슬러리에 트리에틸아민 556mg을 가한다. 결과 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 메틸클로로포르메이트 597mg을 함유하는 메틸렌클로라이드 5ml로 10분에 걸쳐 처리한다. 반응 혼함물을 빙욕 온도에서 20분더 교반한 후 욕을 제거하고 5-아미노테트라졸 468mg을 함유하는 디메틸포름아미드 25ml를 첨가한다. 1,5시간 후 형성된 침전을 여과하고 건조하여 소망의 생성몰 1.3g을 얻는다. 이 물질은 적외선 분광버에 의해 실시예 3의 생성물과 동일물질인 것으로 나타났다.

Claims (1)

1. 5-아미노테트라졸을 구조식 II의 화합물토아실화시키는 것을 특징으로 하는 구조식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염기성 염의 제조방법;

   

   상기 식에서 R₁온 수소, C₁~C₃의 알킬, C₁~C₃의 알콕시, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 메틸티오이고; R₂는 수소, C₁~C₃의 알킬, C₁~C₃의 알콕시, 하이드록시, 클로로, 플루오로 또는 메틸티오이며; R₁과 R₂가 함께 연결된 경우 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다.

   

   상기 식에서 R₁과 R₂는 상기 정의한 바와 같으며,

   

   는 활성화된 3-카복시기를 나타낸다.