PL103466B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych n-/5-tetrazolilo/-4-keto-4h-pirymido-/2,1-b/-benzotiazolo-3-karbonamidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych N-/5-tetraizoldlo/-4-keto- -4H-pirymido-[2,l-b]benzotiazolo-3-karbonamidów o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alko- ksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylo¬ wa, atcm chloru lub fluoru, grupe trójfluorome- tylowa, nitrowa, aminowa lub metylotio, R2 ozna,- cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hydroksylowa, atcm chloru lub fluoru albo grupe metylotio, luib Ri i R2 razem oznaczaja grupe metylenodioksy lub etylenoddo- ^ksy, i ich soli, stosowanych do kontroli reakcji uczuleniowych organizmu.

Pirymido-[2,1-b]-benzoliaziolowy uklad pierscie¬ niowy po raz pierwszy zostal opisany przez An- taki'ego i innych w J. Chem. Soc, 551 (1951). Dal¬ sze przyklady takiego ukladu pierscieniowego zgloszone byly przez Gomppera i innych w Che., Ber., 95, 2871 (1962), Galasko i innych w J. S. Afr.

Chem. Inst.,, 22, 121 (1959), Dunwella i innych w J. Chem. Soc, (c) 2094 (1971) oraz Alaimo w J. Hetero. Chem., 10, 769 (1973).

Opis paitentowy Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3538068 dotyczy zastosowania 4-keto-4H-piiry- mido-[2>l-b]-benzotiazoli jako srodków przeciwwi- rusowych, zas w J. Med. Chem., 15, 1203 (1972) Ri- chairdson i inni opisali badania aktywnosci prze- ciwbakteryjnej przeprowadzone na podobnych ty¬ pach zwiazków.

Reakcje uczuleniowe,. bedace objawami reakcji typu antygan-przeciwcialo przejawiaja sde w róz¬ norodny sposób w poszczególnych narzadach i tkankach. Powszechne schorzenia alergiczne, takie jak uczuleniowy katar nosa objawia sie okresowym lub trwalym kichaniem, wyciekaniem z nosa, prze¬ krwieniem nosa wraz za swedzeniem i prze¬ krwieniem oczu; katar sienny oraz duza róz¬ norodnosc katarów nosa wynika z nadmiernej wrazliwosci na pyly kwiatowe, zas astma oskrze¬ lowa, jedna z najbardziej oslabiajacych organizm reakcji alergicznych, wynikajaca z nadmiernej wrazliwosci oskrzeli na dzialanie czynników pobu¬ dzajacych lub niepobudzajaeych, przejawia sie skurczem oskrzeli polaczonym z sapaniem, krót¬ kotrwalymi atakami i nadmiernym kurczeniem sie dróg oddechowych. Mechanicznemu zaciskaniu sie dróg oddechowych zasadniczo przeciwdziala sie za pomoca leków rozkurczajacych, które zapo¬ biegaja bólom objawowym. W przeciwienstwie do nich, srodki przeciwuczuleniowe zapobiegaja uwal¬ nianiu substancji posredniczacych w wywolywaniu anafilaksji (mediatorów), zmagazynowanych w tkankach. W ten sposób zapobiega sie skurczom oskrzeli wywolywanym przez mediatory.

Ostatnio, Cox i wspólautorzy opisali w Adv. in Drug Res., 5 (1970) farmakologie Intalu [sól dwu- sodowa 1,3-bis /2-karboksyohromonyloksy-5-/-2 103 466103 466 3 4 hydroksypropanu], bedacego jednym z takich srod¬ ków. Srodek ten nie jest lekiem rozkurczajacym lecz posredniczy w uzyskaniu efektów terapeu¬ tycznych dzieki wyjatkowemu mechanizmowi dzia¬ lania, który powodiuje zahamowanie wydzielania sie mediatorów anaftlaksji; srodek ten stosuje sie w celach profilaktycznych.

Ze wzgledu na brak skutecznosci przy podawa¬ niu doustnym, w celu uzyskania lepszych rezul¬ tatów lek ten stosuje sie na drodze inhalacji, w których srodek do wziewania stosuje sie w posta¬ ci ciala stalego. Mimo, iz jest on skutecznym srod¬ kiem przeciwko anafilaiksji wywolanej immuno- globulina E (Ig E), to jednak w przypadku anafi- laksji wywolanej im on skuteczny tylko wc-wczas, gdy stosuje sie go w duizych dawkach (przy dawkach 100 i 300 mg/kg sccpien zabezpieczania wynosi 60—70%).

Jakkolwiek wspomniane poprzednio srodki maja duze znaczseiie w leczeniu astmy, to jednak wiele z nich wywoluje niepozadane efekty uboczne w postaci pobudzenia serca.

Stwierdzono, ze N-/5-tetrazolilo/-4-keto-4H-p.rry- miao-[2,l-b]-benz3tiazolo-3-karbonarnidy o wzo¬ rze .1, w którym Ra oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylo- wa o 1—3 atcmaoh wegla, grupe hydroksylowa,. atom chloru, fluoru, -grupe trójfluordmetylowa, nitrowa, aminowa lub gruipe rnetylotio, R2 oznacza atcm wcdoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach weg¬ la, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, gru¬ pe hydroksylowa, sitom chloru, atom fluoru lub grupe metylotio, lub Rt i R2 razem oznaczaja gruipe metylenodicksy lub etylenodioksy i ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole zasadowe stanowia cenne srodki przeciwuczuileniowe. Sa one substan¬ cjami hamujacymi wydzielanie mediatorów ana- filaksji u ssaków, wlaczajac w to ludzi, i w ten sposób zmniejszaja sklonnosc do skurczu oskrzeli wywolanego przez mediatory. Zwiazki te nie sa lekami rozkurczajacymi. W przeciwienstwie do Intalu, wykazuja one w praktyce dzialanie zarów¬ no przeciwko immunoglobulinie E (IG E), jak i immuinoglobulinie G (Ig G) przy podawaniu do¬ ustnie, dootrzewnowo lub przez inhalacje.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 ze wzgledu na swoja wysoka aktywnosc przy podawaniu do¬ ustnym w tescie PCA, zarówno przeciwko immuno- globulinie E, jak i immunoglobulinie G sa zwiazki o wzorze 1, w których R± zawiera 1—3 atomów we¬ gla. Inna korzystna grupa zwiazków sa zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza atom wodoru.

Przeciwuczuleniowe wlasciwosci zwiazków o wzo¬ rze 1 ocenia sie na podstawie testu na „bierna skórna anafilaksje" (PCA) Ovary, J. Immun., 81, ] 355 1958). W tescie tym zdrowym zwierzetom za¬ szczepia sie sródskórnie przeciwciala wystepujace w surowicy czynnie uczulonych zwierzat. Nastep¬ nie zwierzeta poddaje sie próbie, szczepiac je do¬ zylnie antygenem zmieszanym z barwnikiem takim ( jak blekit Evansa. Zwiekszona przepuszczalnosc wloskowatych naczyn krwionosnych, spowodowa¬ na reakcja antygen — przeciwcialo powoduje wy¬ ciek barwnika z miejsca zaszczepienia przeciwcia¬ la. Zwierzeta poddawane testowi przeprowadza sie nastepnie w stan asfikcji, po czym na podstawie pomiaru srednicy oraz intensywnosci blekitnego zabarwienie skóry zwierzat okresla sie intensyw¬ nosc reakcji.

Zwiazki o wzorze 1 dogodnie wytwarza sie przez acylowanie 5-aminotetrazolu odpowiednio podsta¬ wionym 3-karboksy-4-keto-4H-pirymido-[2,l-b]- benzotiazolem, o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja poprzednio podane znaczenie, a gru¬ lo pa o wzorze 3 oznacza aktywowana grupe karbo¬ ksylowa. Acylowaniu poddaje sie reagenty w ilo¬ sciach w przyblizeniu równomolowych. W prakty¬ ce korzystnie jest stosowac 10—20 % nadmiar ami- notetrazolu.

Poniewaz reakcja grupy karboksylowej z ami¬ nowa grupa funkcyjna nie zachodzi latwo, przeto niezbedne jest aktywowanie grupy 3-karboksylo- wej. Przemiane prowadzi sie poddajac naijpierw reakcji 3-karboksy-4-keto-4H-pirymido-[2,l-b]-ben- zotiazol z 1,1-karbonylodwuimidazolem. Nastepnie otrzymany imidazolid. powstajacy in situ, poddaje sie reakcji z aminotetrazolem. Zastosowanie 1,1'- -karbonylodwuimidazolu opisal Staub w Angew.

Chem. Internat. Ed., 351 (1962).

Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku. Pod tym pojeciem nalezy rozumiec taki roz¬ puszczalnik, który nie reaguje w sposób dostrzegal¬ ny z substratami badz produktem, natomiast roz¬ puszcza wspomniane reagenty w znacznym stopniu.

Korzystnymi rodzajami rozpuszczalników dla tej reakcji sa silnie polarne, aprotyczne rozpuszczalni¬ ki, takie jak szesciometylofosforoamid, dwumetylo- sulfotlenek, dwumetyloformamid, czterohydrofu- ran, chloroform, benzen i dwumetyloacetamid.

Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest dwumetyloformamid.

Czas trwania reakcji nie jest wielkoscia kryty¬ czna i zalezy od temperatury reakcji, stezenia rea¬ gentów i ich wzajemnej reaktywnosci. Prowadzac reakcje w temperaturze lazni parowej czas potrzeb¬ ny do wytworzenia aktywnego imidazolidu wyno¬ si io—15 min., a czas trwania reakcji aktywnego imidazolidu z 5-aminotetrazolem wynosi 20—60 min.

Dluzszy czas reakcji jest konieczny w przypadku stosowania nizszych temperatur. -aminotetrazol i 1,1-karbonylodwuimidazol sa zwiazkami latwo dostepnymi w handlu lub tez mozna je wytworzyc sposobami opisanymi w lite¬ raturze. 3-karboksy-4-keto-4H-pirymido-[2,l-b]-ben- zotiazole wytwarza sie w sposób opisany przez Alaino w J. Hetero. Chem., 10, 769 (1973).

Grupe karboksylowa mozna równiez aktywowac, przeprowadzajac ja w liczne reaktywne pochodne.

Celem uzyskania pozadanego produktu, chlorek lub bromek kwasowy, wytworzony odpowiednio z chlorku lub bromku oksalilu w sposób opisany przez Adamsa i innych w J. Am. Chem. Soc. 42, 599 (1920), poddaje sie reakcji z 5-aminotetrazolem.

Reakcje prowadzi sie w podobny sposób jak w przypadku stosowania imidazolidu, tzr\. w obojet¬ nym rozpuszczalniku w temperaturze od tempera¬ tury otoczenia do temperatury lazni parowej.

Estry arylowe, na przyklad stanowiace pochod¬ ne fenolu, 4-chlorofen/olu, 4-ntt.rofenolu, tiofenolu, 4-chlorotiofenolu, 4-nitrotiofenolu i 2-merkapto- 40 50 \l«3 4«f pirydyny równiez airtywuja grupe 3^karboksylowa i ulatwiaja przebieg reakcji sprzegania. Estry ta¬ kie, wytwarzane w sposób opisany przez Bo-r danszky'ego i innych w J. Am. Chem. Soc., 81, 5688 (1959), stosuje sie w sposobie wedlug wyna- 5 lazku w warunkach opisanych poprzednio dla sto¬ sowania imidazolidu.

Niektóre zwiazki N-hydroksylowe, takie jak N- -hydroksystrikc^iMd, N-hydroksyftalimid i N-hy- droksybenzotriazol równiez tworza aktywne estry h> z reszta 3^karboksylowa. Wytwarza sie je jak ujawniono w opisie patentowym Stadiów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 2 816111. Reakcje z 5-ami- notetrazolem przeprowadza sie w podobnych wa¬ runkach jak opisano poprzednio. is Bównfez dWuijffiidy tworza aktywne pochodne z grupa 3-karboksylowa. W tym celu odpowiedni zwiazek 3-karboksylowy poddaje sie dzialaniu N^-dwupodstawionych karbodwuimicBów, po czym wytworzonym Ó-acyloizarnocznikiem acyluje sie 20 S-aminotetrazoI. Takze w tym przypadku reakcje prowadzi sie w warunkach podobnych do tych, w Jakich przeprowadza sie reakcja 5-aminotefcrazolu z aktywnym imidazolidem. Produkty posrednie wy¬ twarza sie w sposób opisany przez Sheekana i in- 25 nydh w J. Am. Ohem. Soc., 77, 1067 (1955).

Grupe 3-karboksylowa mozna równiez aktywo¬ wac, przeprowadzajac ja w reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym w mieszany bez¬ wodnik. Korzystnie jest wytwarzac mieszany bez- 3© wodnik z chloromrówczanu aJkilu sposobem opi¬ sanym przez Fischera i inttych w Heilv. dhem.

Acta, 47, 564 (1964). Mieszany bezwodnik sprzega sie nastepnie z 5-aminotetrazolem w temperatu¬ rze od temperatury otoczenia do temperatury laz- 35 ni parowej w rozpuszczalniku obojetnym dla prze¬ biegu reakcji.

Jak wspomniano poprzednio, charakterystyczna cecha kwasowych zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku jesit ich zdolnosc do two- *> rzenia soli z zasadami. • Kwasowe zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku przeprowadza si*e w sole z zasadami w wyniku reakcji wymia¬ ny z odpowiednia zasada w wodnym lub niewod- nym srodowisku. Zasadowe reagenty stosowane 45 do wytwarzania wspomnianych soli moga byc róz¬ ne, na uwage zasluguja takie zasady jak aminy lub amoniak oraz wodorotlenki, weglany, wo¬ doroweglany, wodorki i alkoholany metali al¬ kalicznych, jak równiez wodorotlenki, wodór- ^ ki, alkoholany i weglany metali ziem alkalicz¬ nych. Przykladowymi zasadami sa amoniak, aminy pierwszorzedowe, takie jak propyloamina, butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzy- loamina, ptoluidyna, etyloamina, oktyloamina, 55 aminy drugorzedowe, takie jak dwucykloheksylo- amina, oraz aminy trzeciorzedowe, takie jak dwu- etyloamilina, N-rnetylopirolidyna i N-metylomorfo- lina, a ponadto wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu, etanolan sodu, meta- 60 nolan potasu, wodorotlenek magnezu, wodorek wapnia i wodorotlenek baru.

Korzystnymi zwiazkami o dzialaniu przeciwuczu- leniowym i ich zasadowymi solami sa N-/5-teitra- zoMlo/-7,»^wurnetokBy-4-keto-4H-pkymido-[2,l-b]-^ « benzotiazolo—3-karbonamid, N-/-5-tetrazolilo/-7,8- -dwuetoksy-4-keto-4H-pirymido-[2,l-b]-benzotiazo- lo-3-karbonamid, N-/5-tetrazolilo/-7-metoksy-4-ke- to«4H^pir^aiiido-[24TbJ-benzotiazolo^3-karbonamin, N-/5-tetrazolilo/-7-fluoro-4-keto-4H-piramido[2,l- -bJ-benzotiazolo-3-karbonamid i N-/5-tetrazolilo/-4- keto-4H-pirymido-[2^1 ^b] -benzotiazolo^3-karbona- mid. i Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z za¬ sadami stosowane sa jako srodki profilaktyczne hamujace lub zapobiegajace wydzielaniu mediato¬ rów anafilaksji (reakcje alergiczne, reakcje natych¬ miastowej nadmiernej wrazliwosci) i wystepowaniu objawów alergicznych u ssaków.

Mozna je stosowac indywidualnie lub w postaci mieszaniny z innymi srodkami, na przyklad z te¬ ofilina lub aniina-mi pobudzajacymi uklad wspól- czulny. Zwiazki te mozna podawac, jako takie lecz w zasadzie stosuje sie je razem z farmaceutycz¬ nym nosnikiem dobranym do sposobu zazywania .i standardowa praktyka farmaceutyczna. Na przy¬ klad, moina je laczyc z róznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojetnymi nosnikami i stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek^ proszków, aerozoli, wodnych zawiesin lub roztworów, roztwo¬ rów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Nosniki takie obejmuja stale rozcienczalniki lub wypelnia¬ cze, sterylne roztwory wodne i rozmaite nietok¬ syczne i rozpuszczalniki organiczne. Ponadto, kom¬ pozycje farmaceutyczne zawierajac zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku przeznaczo¬ ne do podawania droga doustna moga byc odpo¬ wiednio doslodzone lub moga zawierac powszech¬ nie stosowane do tego celu srodki smakowo-zapa¬ chowe.

Na wybór nosnika i jego ilosc w stosunku do skladnika aktywnego wplywa rozpuszczalnosc i charakter zwiazku terapeutycznego, sposób poda¬ wania oraz wymagania standardowej praktyki far¬ maceutycznej. Na przyklada w przypadku, gdy zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie w postaci tabletek, wówczas stosuje sie zarobki, takie jak laktoza, cytrynian sodu, weglan wapnia lub fosforan dwuwapniowy.

Przy wytwarzaniu tabletek do podawania doustne¬ go stosuje sie je razem z róznymi srodkami roz¬ sadzajacymi, takimi jak skrobia, kwasy alginowe lub niektóre kompleksy krzemianowe takze srodki smarne takie jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy i talk. Przy wytwarzaniu kapsu¬ lek do podawania doustnego korzystnymi substan¬ cjami stosowanymi w charakterze farmaceutycznie dopuszczalnych nosników sa laktoza oraz glikole polietylenowe o duzym ciezarze czasteczkowym.

Przy podawaniu doustnym w postaci wodnych za¬ wiesin, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna laczyc ze srodkami emulgujacymi lub suspendujacymi. Mozna równiez stosowac roz¬ cienczalniki, takie jak etanol, glikol propyleno¬ wy, gliceryna, chloroform lub ich kombinacje.

Do podawania pozajelitowego oraz do inhalacji stosuje sie roztwory lub zawiesiny zwiazków w oleju sezamowym lub arachidowym, badz w wod,-7 nych roztworach glikolu polietylenowego. Mozna takze stosowac sterylne roztwory wodne. Roztwo¬ ry takie sa szczególnie korzystne przy podawaniu domiesniowo lub podskórnie. Wodne roztwory za¬ wierajace dopuszczalne farmaceutycznie sole roz- 5 puszczone w czystej wodzie destylowanej mozna równiez podawac dozylnie, pod warunkiem, ze ich pH zostania uprzednio wlasciwie dobrane. Jezeli jeist to pozadane, roztwory takie powinny byc tak¬ ze odpowiednio zbuforowane", a ciekly rozcienczal- 10 nik nalezy najpierw uczynic izotonicznym za po¬ moca odpowiedniej ilosci fizjologicznego roztworu soli lub glukozy.

Majac pelne rozeznanie odnosnie powyzszych czynników przyjmuje sie, ze dla ludzi wielkosc 15' dziennej dawki zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku, skutecznie hamujacej lub wstrzymujacej wydzielanie mediatorów anafilaksji wynosi przy podawaniu doustnym lub dootrzewno- wo od okolo 10 do okolo 1511 mg, korzystnie od 20 okolo 10 do okolo 600 mg dziennie w dawkach pojedynczych lub podzielonych, lub od okolo 0,2 do , okolo 12 mg na kilogram wagi ciala. Powyzsze wartosci podano w celach ilustracyjnych. Moga oczywiscie istniec indywidualne przypadki gdy za- 25 lecane dawki sa wyzsze lub nizsze. Przy szczegól¬ nej kontroli wielkosc dawki mozna zwiekszyc na¬ wet do 2 g dziennie.

Przy podawaniu dozylnym lub na drodze inhala¬ cji skuteczna wielkosc dziennej dawki wynosi 'od 30 okolo 0,06 do okolo 400 mg, korzystnie od okolo <0y25 do .200 mg w dawkach pojedynczych lub po¬ dzielonych, lub od okolo 0,005 do 4 mg na kilo¬ gram wagi ciala.

Jesli zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy- 35 nalazku wstrzymujace wydzielanie mediatorów ijiafilakisiji stosuje sie profilaktycznie, mozna je podawac na drodze inhalacji. Kompozycje odpo¬ wiednie do inhalacji moga obejmowac (1) przy po¬ dawaniu z rozpylacza — .roztwór lub zawiesine 40 .skladnika aktywnego w cieklym srodowisku wspomnianego wyzej typu, (2) przy podawaniu z naczynia cisnieniowego zawiesine lub roztwór skladnika aktywnego w. plynie wytlaczajacym, ta- !kfrn jak dwuchlorodwufluorametan lub chlorotrój- 45 fluoroetan, (3) przy podawaniu na drodze inhalacji, w której srodek do wziewania jest w postaci ciala .stalego — mieszanine skladnika aktywnego ze sta¬ lym rozcienczalnikiem (tip. laktoza). Kompozycje ¦odpowiednie do inhalacji prowadzonych z konwen- 30 cjonalnego rozpylacza zawieraja od okolo 0,1 do okolo 1% skladnika aktywnego, zas kompozycje przeznaczone do inhalacji ze zbiorników cisnienio¬ wych zawieraja od okolo 0,5 do okolo 2% skladni¬ ka aktywnego. Stosunek skladnika aktywnego do 55 jozcienczalnika w kompozycjach przeznaczonych do inhalacji w postaci proszku wynosi ód okolo 1:0,5 do okolo 1:1,5.

Nieodzowne jest, aiby stezenie skladnika aktyw¬ nego w kompozycji bylo odpowiednie do uzyskania *° zadanej dawki. Oczywiscie czas podawania da¬ wek o róznej wielkosci bedzie w przyblizeniu jed¬ nakowy. Jakkolwiek w pewnych przypadkach moz¬ na stosowac kompozycje zawierajace mniej niz ©,006% wagowych skladnika aktywnego, to jednak « W 8 korzystnie jest stosowac kompozycje zawierajace nie mniej niz 0,005% skladnika aktywnego, w prze¬ ciwnym bowiem razie ilosc nosnika stanie sie nadmiernie duza. Aktywnosc wzrasta ze wzrostem stezenia skladnika aktywnego. Kompozycja moze zawierac 10, 50, 75, 95% wagowych lub nawet wie¬ cej skladnika aktywnego.

Test PCA jest pomiarem przeciwuczuleniowej (glównie przeciwastmatycznej) aktywnosci zwiazku.

Zwiazki hamujace pozytywny test PCA, wywola¬ ny u szczura przez immunochemiczny odpowiednik ludzkiej imimunogloibuliny E (Ig E) lub reaginy uwaza sie za zwiazki o aktywnosci przeciwoiczule- niowej' (C. Mota, Ann. N.Y. Acad, Sci.? 103, 264 (1963) (Reagina jest w zasadzie immuglobulina E/IgE/ i jest glównie odpowiedzialna za wystepo¬ wanie astmy uczuleniowej, anafilaksji, kataru sien¬ nego, wrazliwosci pokarmowej oraz niektórych objawów wrazliwosci na lekarstwa, jakkolwiek w tym ostatnim przypadku znaczaca role w wywo¬ lywaniu schorzen alergicznych przypisuje sie prze¬ ciwcialom typu IgE). Jezeli zwiazki takie podaje sie cierpia-cym na alergie osobnikom (ludziom badz zwierzetcm) zanim wejda one w kontakt z anty¬ genami lub substancjami na które sa uczulone, to beda one zapobiegaly reakcjom uczuleniowym, ja¬ kie w przeciwnym razie wystapilyby. Dlatego tez zwiazki takie stosuje sie profilaktycznie celem zapobiegniecia reakcjom uczuleniowym i anafi- laktycznym wywolywanym za posrednictwem re¬ aginy.

Inaczej mówiac, zwiazki takie wstrzymuja wy¬ dzielanie mediatorów powstajacych w reakcji uczu-* leriiowej typu antygen —przeciwcialo, jak zilustro¬ wano to w tescie PCAr w którym zastosowano szczurze homocytotropowe przeciwcialo — znany odpowiednik ludzkiego przeciwciala typu reaginy.

Zahamowanie u szczurów reakcji antygen — prze¬ ciwcialo wywolanej reagina (próba PCA na zwie¬ rzetach) uwaza sie za reprezentatywne równiez dla ludzi.

Test PCA zastosowany do oceny zwiazków wy¬ tworzonych wedlug wynalazku wykazuje dosko¬ nala wspólzaleznosc pomiedzy aktywnoscia zwia¬ zków a ich przydatnoscia ,w leczeniu astmy uczu¬ leniowej. Zdolnosc zwiazków do ingerowania w re¬ akcje PCA mierzono na samcach szczurów odmia¬ ny Charles River Wistar o wadze 170—210 g.

Antysurowice reaginowai bogata w przeciw.ciala typu IgE wytworzono w sposób opisany przez Pe- tallo i innych w Int. Aren. Allergy, 44 309 (1973).

Antysurowice o odpornosci zwiekszonej w stosunku do albuminy kurzej, bogata w przeciwciala typu IgG wytworzono w sposób opisany przez Orange i innych w J. Exptl. Med., 127, 767 (1968).

Czterdziesci osiem godzin przed próba antyge¬ nowa zaszczepiono sródskórnie w ogolone grzbie¬ ty szczurów antysoirowice reaginowa, zas na piec godzin przed próba w podobny sposób zaszczepio¬ no antysurowice o zwiekszonej odpornosci. Jako sprawdzian blokady antyhistaminowej, antyseroto- ninowej i blokad o charakterze niespecyficznym, bezposrednio przed próba antygenowa przeprowa¬ dzono trzecie szczepienie, wprowadzajac sródskór-103 466 nie 60 fig chlorowodorku histaminy i 0,5 ug kom¬ pleksu siarczanu serotoniny z kreatynina. Nastep¬ nie zaszczepiono dozylnie zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku lub fizjologiczny roztwór soli i bezposrednio po tym 5 mg albuminy kurzej i 2,5 mg Blekitu Evansa w fizjologicznym roztwo¬ rze soli. W metodzie doustnej Blekit Evansa i al¬ bumine kurza podaje sie po uplywie 5 min. od za-' zycia lekarstwa. Po uplywie 30 min. zwierzeta wprowadzano w stan asfikcji przy uzyciu chloro¬ formu i usuwano z grzbietów skóre, która podda¬ wano nastepnie obserwacja. W miejscach poszcze¬ gólnych iniekcji oznaczano iloczyn srednio znaków powstalych po szczepieniu (srednice mierzono w milimetrach), zas intensywnosc zabarwienia skóry okreslano wedlug skali 0,1, 0,5, 1, 2,3 lub 4. Na¬ stepnie dla kazdej grupy pieciu zwierzat poszcze¬ gólne znaki po iniekcji sumowano i porówny¬ wano ze znakami kontrolnymi powstalymi w wy¬ niku dzialania fizjologicznego roztworu soli. Rózni¬ ce wyrazano jako procent blokady 'wywolanej za¬ stosowaniem zwiazkoi wedlug wynalazku.

W opisany sposób poddano testom na aktywnosc przeciwuczuleniowa reprezentatywne zwiazki o wzorze lf wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku. Wyniki aktywnosci podano w procentach zabezpieczenia. Dla porównania podano równiez wyniki uzyskane dla dostepnego' w handlu Intalu.

W tablicy I i II podano aktywnosc zwiazków podawanych odpowiednio — doustnie i dozylnie.

Przyklad I. Wytwarzanie N-5/-tetrazolilo/-4- -keto-4H^pirymiido-[2 1 -to]-toenzatiazoio-3-karbona- midu. Do roztworu 360 mg 1,1-karbonylodwuimida- zolu w 6 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie kroplami w temperaturze 140°C roztwór 500 mg 3-karboksy-4-keto-4H-pirymido-'[2,l-b]-benzotia- zolu w 6 ml suchego dwumetyloformamidu. Po ogrzewaniu w ciagu 3 godzin do roztworu dodaje sie 186 mg 5-amimotetrazolu i ogrzewanie kontynu¬ uje sie w ciagu 15 minut. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie i wytracony osad odsacza. W wyniku rekrystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 200 mg pozadanego produktu o tem¬ peraturze topnienia 330—332°C.

Analiza: wartosci obliczone dla C^HyC^N-fS: C — 46,0, H = 2,3, N = 31,3 wartosci okreslone doswiadczal¬ nie: C = 45,9, H = 2,4, N =31,6. ' Przyklad II. Wytwarzanie N-/5-^tetrazolllo/-8- -incitylo-4-keto-4HHpirymidict[.2,l-fo] -benzotiazolo- karboksamid-3, zawiesine 1,2 g 3-karboksy-8-me- tylo-4-keto-4H-pirymido[2,l-b]-benzotiazolu i 827 mg l,r-karbonylodwuimidazolu ogrzewa sie na laz¬ ni parowej w ciagu 15 minut. Nie usuwajac kla¬ rownego roztworu w lazni dodaje sie 434 mg 5- -aminotetrazolu i ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a wytracony osad odsacza i przemy¬ wa niewielka iloscia wody. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 1,2 g pozadanego prodoiktu w postaci bia¬ lego ciala stalego o temperaturze topnienia po^ wyzej 300°C.

Analiza: wartosci obliczone dla CisH9O^N7S: C = 47,7, H = 2,8, N = 30,0 wartosci okreslone doswiadczal¬ nie: C = 48,1, H = 3,0, N *= 29,8.

Przyklad III. Wytwarzanie N-/5-tetrazolilo/- - 8-metofcsy-4-keto-4H-pirymido [2; 1-b]-benzotiazo- ló-3-karbonamidu. Do zawiesiny 829 mg 3-karbo- ksy-8-metoksy-4-kefo^H-pirymido-[2,l-b] -benzo- Tablica I. 1 IgE (dozylnie) mg/kg Ri CH8- CH30- F- Cl- CH3- CH3O- C2H50- H- Intal R2 CH3 H- H- H- H- CH3O- C2H50- H- 0,01 48 0,03 100 53 U,l 100 100 0,3 78 90 29 3,0 80 100 78 IgG (dozylnie) mg/kg 0,01 54 0,03 55 41 0,1 85 87 0,3 23 60 3,0 34 84 Tablica II IgE (doustnie) mg/kg Ri CH3O Cl- CH3O- H- R* H- H- CH3O- H- 0,1 85 72 1,0 79 3,0 100 IgG (doust¬ nie) mg/kg 0,1 57 59 1,0 45 3,0 84 55 60 tiazolu dodaje sie 535 mg l,l'-karbonylodwuimida- zolu i calosc ogrzewa do temperatury 90°C na lazni parowej. Po ogrzewaniu w ciagu 15 minut dodaje sie 281 mg 3-aminotetrazolu i ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 20 minut. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie, a wytracone cialo stale, które zaczyna sie pojawiac podczas ogrze¬ wania odsacza sae, uzyskujac 750 mg produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C. W wy¬ niku rekrystalizacji z dwumetyloformamidu otrzy¬ muje sie 590 mg czystego, produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C. "*11 Analiza: wartosci obliczone dla CuH^OjNyS: C = 45,5, H*= 2,61 N = 28,6 wartosci okreslone doswiadczal- x nie: C= 45,6, H = 2,7, N = 28,4.

Stosujac jako substancje wyjsciowa 5-amiiiote- 5 trazol i odpowiednio podstawiony 3-karbaksy-4-ke- to-4H-pirymido[2,l-b]-benzotiazol oraz postepujac w sposób opisany w przykladach I—III, wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazki: N-/5-tetrazolilo/-7- -etoksy-4-keto-4H-pirymido[2,l-b] benzotiazol-3- w -karbonaimid, NV5-tetrazolilo/-7-n-propoksy-4-ke- to-4H-pirymido[2,l-b]benzotiazolo-3~karbonamid, NV5-tetrazoUW-7-izopropoksy-4-keto-4H-piryrni- do[2,l-b]benzotiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazo- lilo/^7-etylo-4-keto-4H-pirymido [2,1^blbenzotiazo- w Jio-3-karbonamid, N-/5-tetrazólilo/-7-izopropylo-4- -keto~4H-pirymido [2,1-bJbenzo.tiaaolo-3-karbona- mid, N-/5^tetrazolilo/-S-metoksy-4-keto-4H-pirymi- do[2,l-b]benzotiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazoli- Jo/-8-n-propoksy-4-keto-4H-pirymido[2,l-b] benzo- * tiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazolilo/8-etylo-4- -keto-4H-pirymido[2,l-b]benzotiazolo-3-karbona- mld i N-/5-tetrazolilo/-8-izopropylo-4-keto-4H-pi- rymido[2,l-b]benzotiazolo-3-karbonamid.

Przyklad IV. Wytwarzanie N-/5-tetrazolilo/- -8-fluoro-4-keto-4H-pirymido[2,l-b]benzotiazolo- -3-karbohamid.

Do roztworu 1,3 g 3-karboksy-8-fluoro-4-keto- , -4H-pirymidof2,l-b]benzotiazolu w 50 ml dwume- 30 tyloformamidu . dodaje sie. 892 mg l,l'-karbonylo- dwuimidazolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa do temperatury laini parowej w ciagu 15 minut. Nie usuwajac otrzymanego roztworu z lazni dodaje sie 4$8 mg 5-aminotetrazolu i ogrzewanie konty¬ nuuje sie w ciagu 20 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a wytracony produkt odsa¬ cza, przemywa woda i suszy, uzyskujac 1,06 g produktu o temperaturze topnienia powyzej 30Q°C.

Analiza: wartosci obliczone ckla C^HtO^FS: C = 43,3, H = 1,8, N = 29,6 wartosci okreslone doswiadczal¬ nie: C = 43,5, H = 2 1, N ^ 29,3.

Przyklad V. Wytwarzanie N-/5-tetrazolilo/-8^ -cAloro-4-keto-4H-pirymido[2,l-b]benzotiazolo-3r -karbonamid. Postepujac w sposób opisany w przy- fctedzie IV poddaje sie reakcji 1,4 g 3-karboksy-S- 50 ^l^o-4^eto^H-pirymido[2^ z 892 rag: 'l>l/^aii>o«iyk)dwuimidaaolu w 60 ml dwume- tyloformaimidu, utrzymujac calosc w temperaturze lazni parowej w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie 468 mg S^aminotetra-zolu i calosc ogrzewa w 55 ciagu 30 minut. Otrzymana zawiesine chlodzi sie i saczy, uzyskujac 1,5 g produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C.

Analiza: wartosci obliczone dla CmK^OiNtCIS: C = 41,4, M H ~ 1,7, N "*= 28,2 wartosci oteesJone doswiadczal- ttie: C-41,7, H-'2,l, N = 27,8. ~ przyklad VI. Postepujac w sposób opisany W przykladach IV i V oraz stosujac jako zwiazki M 46t i* wyjsciowe odpowiedni 3-karboksy-4-keto-4H-piry- mido[2)l-b]benzotiazol oraz S^aminotetrazol i 1,1'- -karbonylodwui-midazol, wytwarza sie nastepujace prcdiikty: - N-/5-t^trazolilo/-8-tr6jfluorometylo-4-keto-4H- -pirymido[2,l-b]ben3otiazok>-3^karbonamid, N-/5- -tetrazolilo/-7,8-dwuchloro-4-keto-4H-pirymido * [2,l-.b]benzctiazolo-3^karbonamid, N-/5-tetTazolilo/- -7,8-dwufluoro-4-keto-4H^pirymido[2,l-b]benzotia- zolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazolilo/-8-fluoro-4-ke- to-4H-pirymido[2,l-b]benzotiazolo-3-karboksamid, N-ZS-tetrazoliloZ-S-chloro^-keto^H-piryTnido^l-b] benzotiazolo-3-ikaTbonamid, N-/5-tetrazomo/-8-trój- fluorometylo-8-fluoro-4-keto-4H-pirymido[2,l-b] benzotiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazolilo/-7-*lu- oro-8-ch!loro-4-keto-4H-pirymido[2,l-b3benzotiazo- lo-3-karbonamid i N-/5-tetrazolilo/-7-chloro-8-flu- oro-4-keto-4H-piryimido[2,l-b]benzotiazolo-3nkar- bpnamid.

Przyklad VII. Wytwarzanie N-/5-tetrazolilo/- -7,8-dwum8tylo-4-keto-4H-plrymidot2,l-bIbenzo- tiazolo-3-karbonamid. Do zawiesiny 2,0 g 3-karbo- ksy-4-keto-4H-pirymido{2,l-b]benzotiazolu w 125 ml dwumetyloformamidu dodaje* sie 1,3 g l,l'-kar- bonylodwuimidozolu i otrzymamy roztwór ogrzewa na lazni parowej ,az do zakonczenia wydzielania sie gazu (20 min.). Nastepnie dodaje sie 680 mg -aminotetrazolu i ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny. Otrzymana zawiesine chlodfei sie i saczy uzyskujac 1,8 g produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C. t Analiza: wartosci obliczone dla ChHuC^NtS: C = 4*9,3, H = 3,3, N = 28,7 wartosci okreslone doswiadczal¬ nie: C = 49,8, H = 3,3, N =. 28,0.

Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII i stosujac odpowiednie reagen¬ ty wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-/5-tetrazolilo/-7,8-dwuetylo-4-keto-4H-pirymi- do(2,l-b]benzotiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazoli- lo/-7,8-dwupropylo-4-keto-4H-piryinido[2,l-ib]bein- zotiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetraaolilo/-7l8-dwu- izc^ropylo-4-keto-4H-pi)rymiido[2,l-b]benzotiaizolo- -3-karbonamid, N-/5-tetrazolilo/-7^metylo-8-propy- lo^^e^o-4H^irymido[2,l-b]ben20tiazolo-3-karbo-( namid i N-/5-tetrazolilo/-7-propylo-8-metylo-4-ke- to-4H-piTymido{2,l-b]benzotiazolo-3-karbonaimid.

Przyklad IX. Wytwarzanie N-/5-tetrazolilo/- -7-metylo-8-chloro-4-keto-4H-pirymido[2,l-b]ben- zoUazolo-3-karbonamid. Do 115 ml dwumetyloace- tamidu dodaje sie 1,8 g 3-karboksy-4-keto-4H-pi- rymido{2,l-b]ben!zotiazolu, a nastepnie 1,3 g 1,1'- -karbonylodwuimidazolu i otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 15 minut.

Nastejpnie dodaje sie 680 mg 5-aaninotetrazolu i ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 35 minut. Za¬ wiesine chlodzi sie, saczy, a otrzymane cialo sta¬ le przemywa woda. Próbke analityczna zadanego produktu rekrystalizuje sie z duzej objetosci dwu¬ metyloformamidu.13 mm Przyklad X. Powtarzajac .sposób opisany w przy/kladzie IX i stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 o na- •stepujacycn znaczeniach podstawników: R2 14 c Ri CH3- C2H5- C2H5- n-CsH7- CF3- CF3- Cl- F- Cl- F- Cl- F- C1-" CH3- i-C3H7~ CH3- C2H5- n-C3H7- Ri CHjS- CH3S- CH3S- CHjS- CH3S- CH3S- CH3S- CH3S- Cl- F- CH3- n-CsH7- CH50- C2H5Q Przyklad XI. Wytwarzanie N-/5-tetr.azolilo/-5 -T^-dwumetoksy-^keto^H-pirymido^l-blbetizo- tiazolo-3-karboksamid. Zawiesine 1,5 g 3-karboksy- -4-keto-4H-pirymido[2,l-b]benzotiazolu i 892 mg l,l'-karbonylo-dwuimidazolu w 60 ml dwu/metylo- formamidu ogrzewa sie do temperatury lazni pa¬ rowej w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie 468 mg 5-aminotetrazolu i ogrzewanie kontynuuje w ciagu 15 minut. Zawiesine chlodzi sie i laczy, a otrzymane cialo stale rekrystalizuje sie z dwume- tyloformamidem, uzyskujac 970 mg produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C.

Analiza: wartosci obliczone dla C^HuO^tS: C = 45,0, H = 3,0, N = 26,3 wartosci okreslone doswiadczal¬ nie: C = 45,0, H = 3,1 N = 25,6.

Przyklad XII. N-/tetrazolilo/-7-metylotio-4jke- to-4H-pirymido[2,l-ib]benzotiazolo-3-karbO'na(mid.

Zawiesine zawierajaca 1,34 g 3-karboksy-4-keto- -4H-pirymido(2,l-b]benzótiazolu i 827 mg 1,1-kar- oonylodwuimidazolu w 50 ml dwrametyloformamidu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 20 minut.

Otrzymany roztwór poddaje sie dzialaniu 434 mg -aminotetrazolu i ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 20 minut. Zawiesine chlodzi sie i przesacza.

Otrzymany produkt mozna poddac dalszemu oczyszczaniu droga rekrystalizacji z dwumetylofor¬ niamidu.

Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XII i stosujac odpowiednie sub¬ stancje wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwia¬ zki o wzorze 1 o podobnych nizej znaczeniach podstawników: 40 45 50 55 Przyklad XIV. Powtarzajac sposób postepo¬ wania,, opisany w przykladzie XII i stosujac odpo¬ wiednie reagenty, wytwarza sie nastepujace zwia¬ zki: ' .' ''"'" .''''" N-/5-tetrazolilo/-7-metylo^8-metylotio-4-keto-. -4H-pirymido[2,1 -b]foenzotiazolo-3-karbonamid^ N-/5-itetrazolilo/-7-etylo-8-metylotio-4-keito^H^pi- rymido [2,l^b]beinzotiazolo-3-k-arbonamid, N-/5-lte- trazolilo/-7-metoksy-8-metyloJtdo-4-keto-4'H-pirymi- do [2,1-b] benzotiazolo-3^karbonarnid, N-/5-tetrazoli- lo/-7-propoksy-3-metylotio-4-keto-4H-pirymido [2,1-b] benzotiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazolilo/- -7-chloro-8-metylotio-4-keto^H^pirymido[2,l-b]ben- zotiazolo-3-karbonarnid. N-/5-tetrazolilb/-7-fluiQró-8- -metylotio-4-keito-4H-piry.miido[2,l^b]benzotiazólo-3- karbonamid i N-/5-tetrazolilo/-8-(trój[ElubrometyiÓT8- -metylotio-4-keto-4H-parymido[2,l-ib]benzotiazolo- -3-karbonamid.

Przyklad XV. Wytwarzanie N-/5^tetrazolid^-* ^8-nitro-4-keto-4H-pirymido[2,l-b]benzotiazolo-3- ^' ^karbonamid. 3-Karboksy-8-nitro-4-ketp-4H-piry- mido[2,l-b]l3enzotiazolo-3-karboriamid "(1,34 g)'i 827 mg ^r-karbonylodwuimidazolu wprowadza sie do' 60 ml dwumetyloacetamidu i otrzymana zawiesine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 15 minut.

Nastepnie, do roztworu dodaje sie 434 mg 5-aimi- notetrazolu i ogrzewanie kontynuuje sie w ciajgii minut. Zawiesine chlodzi sie i saczy. Otrzyma¬ ny produkt mozna poddac dalszemu oczyszczaniu " droga rekrystalizacji z dwumetyloformamidu.

Przyklad XVI. Stosujac odpowiednio podsta¬ wiony 3-karboksy-4-keto-4H^piTymido[2>l-b]berazo- tiazol oraz 5-aminotetrazol i karbonylodwuimidazidl i postepujac w sposób opisany w przykladzie XV, wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-/5-tetraizolilo/-8-nitro-7-metylotio-44ceto-4H- -pirymado[2,l-^blbenzotiazolo-S^karboriaimid1, N-/5- -tetrazolilo/-8Hnitro-7-metylo-4nketo-4H-piirymi- do{2,1-b]benzotia'zolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazoli- lo/-8-nitro-7-propylo-4-keto-4H^pirymido[2,14>]ibeti- zotiazolo-3-karbonaimid, N-/5-tetTazolilo/-8-nitró-7- -metokisy^^eto-4H^pirymido[2,l-b]benzotiazolo-3- -karbonamid, N-/5-tetrazoliW-8-ndtro-7-etoksy-4- -keto-4H-pirymido{2,l ^b]benzotiazolo-3-karbonaniid, N-/5-tetrazolilo/-8-ndtro-7-hydroksy-4Tketo-4H- -pirymido[2,l-b]benzotiazolo-3-karbonamid, N-/5- -tetrazolilo/-8-nitro-7^hloro-4-ke1o-4H-(piirymi- do[2,l-b]benzotia'zolo-3Mkarbonaimid i N-/5-tetrazo- lilo/-8-nitro-7-fluoro-4^ke,to-4H-pirymido[2,l-b]lbe zotiazolo-3-karbonamid.

Przyklad XVII. Wytwarzanie N-/5-tetrazoli- lo/-8-amino-4^keto-4H-pirymido[2,1-b]benzotiazo- lo-3-karbonamid. Do zawiesiny 4,5 g N-/5-tetrazo- lilo/-8-nitro-4-keto-4H^kyimddo[2,l^b]beinzotiazo- lo-3-karbonamidu w 50 ml wody i 25 ml dwumety¬ loformamidu dodaje sie 1 n wodny roztwór wodo¬ rotlenku sodowego w ilosci potrzebnej do uzyska¬ nia roztworu. Nastepnie dodaje, sie tlenek platyny (300 mg) i zawiesine wytrzasa w atmosferze wodo¬ ru przy cisnieniu poczatkowym 2,1 kg/cm2. Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilosci wodoru, zuzyty katalizator odsacza sie, a filtrat poddaje dzia¬ laniu 6 n roztworu kiwasu chlorowodoroweigo w ilosci odpowiedniej do uzyskania odczynu kwas-mm IG negb, oo stwierdza1 sie po czerwo(nym zabarwieniu papierka Congo. Zakwaszony filtrat rozciencza sie ml wody i chlodzi w lazni lodowej. Pozadany produkt saczy sie i rekrystalizuje z dwuimetylo- formaimddu.

Przyklad XVIII. Stosujac jako substancje wyjsciowa odpowiednie pirymido[2,l-b]benzotiazole wymienione w przykladzie XVI i postepujac w sposób opisany w przykladzie XVII, wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-/5-tetrazolilo/^Haniino^^ -4H^irymMo[2,14)]benzotiazolo-3-ka^ N- -/S-tetraizoiliilo/^Hamino-7-metyJo-4-keto--4H-pi midof^l-blbenaotiazoao-S-karbonamid-S, N-/5-tetra- zolilo/-8^miino-7^ropylo-4-keto-4H-pirymado ^W-to]»benzoitiazolo-3-karbonamid, N-/5-tetrazoli- 4*1-amino-7-metoksy-4^keto-4H-pi- rymido[2,l-b](beiizo1aaiza^ N-/5-tetrazo- !Uo/-8-amino-7^toksy^nke1x>^H-pdryniidD'[2,1-b] benzotiazolo-3-kafbonamid, N-/5-tetirazolilo/-8^ami- no-7-hydroksy-4nketó-4H-piryniido[2,14>](benzo«tia- zolo-S^aribonaimdd, N-/5Htetxazolillo/-8-amiLnO'-7- ^chlorp-4-keto-4H-ipirymido[2,l-b]benzotiazolo-3- karbonamid-3 i N-/5^tetra^olilo/^-airnino-7-fluoro- -4-keito-3H-pkymido[2,l-b][benzofa^ mmid. ^ Przykladi XIX. Wytwarzanie N-/5-tetrazoli- lo/-7-'hydix)fcsy-4^keto-4H^iTym zolO-3-kanSbonamid. Do zawiesiny 3-ka!rboksy-7-hy- diroksy-4^keto-4H-benzo[2rl-bpDen!zotiazolu (1,2 g) w 50 ml djwuimetyloformamiidii dodaje sie 827 m l,l'-karbonylodwuimidazolii i mieszanine reakcyjna ogrzewa do temperatury 35°C az do zakon¬ czenia wydzielania sie gazu. Nastepnie dodaje sie -aiminotetrazol (434 mg) i mieszanine ogrzewa w temperaturze lazni parowej w ciagu 20 minut.

Zawiesine chlodzi sie, saczy, a otrzymane cialo sta¬ le rekrystalizuje sie z dwumetyloformamidu.

HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- CH3 i-C3H7- CH3O- OsHsO- Cl- F- CH3S- CF3 HO- CH3- C2H5- F- Cl- CH3O- n-C3H70- CH3S- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- HO- 40 Przyklad XX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIX i stosujac odpowiednie sub¬ stancje wyjsciowe, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 o nastepujacych znaczeniach podstawników: 45 Rj R2 50 Przyklad XXI. Wytwarzanie N-/5-tetrazolilo/- 60 *5 -7,8-dwuetoksy-4-keto-4H-pirymido[2,l-b]benzotIa- zolo-3^karbonamid. Zawiesine 1,7 g 3-karboksy-4- ^keto-4H-piryTnido[2,l-b]ben -karbonylodwuimidazolu w 70 ml dwuimetylofor- mamidiu ogrzewa sie w temperaturze lazni paro¬ wej w ciagu 10 minut. Do goracej mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie 468 mg 5-aminótetrazolu i ogrzewanie na lazni parowej kontynuuje sie w ciagu 20 minut. Nastepnie zawiesine chlodzi sie, saczy, a cialo stale rekrystalizuje z dwumetylofor¬ mamidu, uzyskujac 1,1 g produktu o temperaturze topnienia powyzej 300°C.

Analiza: W^W\ wartosci obliczone dla Cu,H1504NTS: C = 47,9, H = 3,8, N = 24,4 wartosci okreslone doswiadczalnie: C = 4£,0, H = 3,8, N = 24,5.

Przyklad XXII. Wytwarzanie N/-5-tetrazoli- lo/-7,8-metylenodwuoksy-4-keto^HHpirymido[2,l^b] benzotiazolo-3-karlboksaimid. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie XXI pozada¬ ny produkt wytwarza sie z 840 mg 3-4carboksy-4- -keto-4H-pirymido[2,l-b]lbenzotiazolu, 535 mg 1,1'- -karbonylodwuNmidazolu i 281 mg 5-aminotetrazolu w 35 ml dwumetyloformainidu. Produkt mozna poddac dalszemu oczys>zczaniu droga rekrystaliza¬ cji z dwumetyloformamidu.

Przyklad XXIII. Wytwarzanie N-/5-tetrazoli- lo/-7,8-etylenodwuoksy-4-keto-4H-pirymido[2,l-b] benzotiazotlo-3-karboksamdd:. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie XXI pozadany produkt wytwarza sie z 880 mg 3-karboksy-4^keto- -4H-^pirymido[2,l-b]benzotiazolu, 535 mg l,l'-karbo- nylodwuimidazolu i 281 mg 5-aminotetrazolu w 40* ml dwumetyloformamidu.

Przyklad XXIV. Wytwarzanie N-/5-tetrazoli- lo/-4^keto-4H^pirymido [2,1-b]benzotiazolo-3^karbo- namidu. Zawiesine 300 mg 3-karboksy-4-keto-4H- -piryrnido[2,l^b]benzotiazolu w 6 ml czterohydrofu- ranu zadaje sie równomolowa iloscia trójetyloam*- ny i mieszanine chlodzi sie do temperatury —5°C.

Wkrapla sie równomolowa ilosc chloromrów- czanu etylu i calosc miesza w tej temperaturze w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie równomo¬ lowa ilosc 5-aminotetrazolu i pozostawia miesza¬ nine reakcyjna do ogrzania do temperatury poko¬ jowej. Po mieszaniu w ciagu nocy usuwa sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc zadaje woda. Odsaczony produkt po wysu¬ szeniu i przekrystalizowainiu z dwumetyloformami¬ du jest identyczny z produktem wytworzonym w przykladzie I.

Przyklad XXV. Wytwarzanie N-/5-tetrazo(li- lo/-4-keto-4H-pirymLdo[2,1 -b]benzotiazolo-3-karbo- namidu. Do mieszaniny równomolowych ilosci 3- -kar:boksy-4^keto-4H-pirymido{2,1 -]benzotiazolu i 5- -aminotetrazodu zmieszanej w chloroformie dodaje sie równemolowa ilosc dwucykloheksylolokarbo- dwuimidu i calosc miesza w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej. Produkt saczy sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu.103 466 17 18 Nie rózni sie on od produktu wytworzonego w przykladzie I.

Przyklad XXVI. Wytwarzanie N/5-tetrazoli- lo/-4-keto-4H-piryrrjiido[2,l-b]benzotiazolo-3-karibo- namidu. Mieszanine równomolowych ilosci 3-kar- boksy-4-keto-4H-pirymiido[2,l-b]benzoitiaizalu i chlorku oksalitu w benzeinie ogrzewa sie w ciagu jednej godziny. Benzen usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a pozostalosc w dwumetyloforma- midzie. Do roztworu dodaje sie równomolowa ilosc -aminotetrazolu i pozostawia calosc do wymiesza¬ nia w temperaturze pokojowej. Otrzymane cialo stale odsacza sie, przemywa woda i przekrystali- zowuje z dwiumetyloformamidu, otrzymujac pro¬ dukt taki sam jak otrzymany w przykladzie I,

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1." Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -/5-tetrazolilo/-4-keto-4H-pirymido[2,l-b]benzotia- zolo-3-karbooarnidów o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, atom chlo-ru lub flu¬ oru, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub metylotio, R2 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa za- 10 15 20 25 wierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hydroksyle-^ wa, atom chloru lub fluoru, albo grupe metylotio lub Ri i R2 razem oznaczaja gru|>e metylenodiok- sy lub etylenodioksy i ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli z zasadami, znamienny tym, ze 5-ami- notetrazol poddaje sie acylowaoiu zwiazkiem o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja poprzednio, podane znaczenie, a grupa o wzorze 3 oznacza ak¬ tywowana grupe 3-karboksylowa, w którym to wzo¬ rze 3X oznacza atom chloru, lub bromu, grupe fenoksylowa, 4-chlorofenoksylowa, 4-nitrofenoksy- lowa, fenylotio, 4-chilorofenylotio, 4-nitrofenylotio,

2. -pirydylotio, grupe 1-imidazolowa, N-ftalimidoksy- lowa, N-sukcynimidoksylowa, 1-beozotriazoloksylo- wa, grupe o wzorze 4, w którym kazdy z podstaw¬ ników R3 i R4 oznacza grupe cykloheksyiowa lub N-morfolinoetylowa lub grupe o wzorze R5COO-, w którym R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci silnie polar¬ nego rozpuszczalnika aprotycznego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie szesciometylofosfo- roamid, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloforma- mid, czterowodoirofuran, chloroform, ,benzen lub dwumetyloacetacmid.103 466 w r/^VHj Ri 0: 0 ^NhK if N-N i H Wzórl A„ I OV O" \ c 0^ ^X W&r3 INzór 2 -O-C-NHR, ii * N-R4 Wzór4 PZGraf. Koszalin D-657 95 egz. A-4 Cena 45 zl