FI60871B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazol-3-karboxamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazol-3-karboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI60871B FI60871B FI770848A FI770848A FI60871B FI 60871 B FI60871 B FI 60871B FI 770848 A FI770848 A FI 770848A FI 770848 A FI770848 A FI 770848A FI 60871 B FI60871 B FI 60871B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- pyrimido
- tetrazolyl
- benzothiazole
- aminotetrazole
- Prior art date
Links
- -1 5-TETRAZOLYL Chemical class 0.000 title claims description 31
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 title 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- SZXLBDVCHABEGD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)CSC2=C1 SZXLBDVCHABEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 10
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 10
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PIINGSXUWUVNKU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical class S1C2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)O)C2=O PIINGSXUWUVNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVRZHCPGPPBIHN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C2SC3=CC=CC=C3N2C(=O)C=1C(=O)NC1=NN=NN1 IVRZHCPGPPBIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZWXOQCGAIDCA-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3SC2=NC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 OPZWXOQCGAIDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBIWKKPKTMGYOE-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-tetrazol-5-yl)-10ah-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-4-one Chemical class C12SC3=CC=CC=C3N2C(=O)C=CN1C1=NN=NN1 QBIWKKPKTMGYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)CCl CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICMOJDQOUBODS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7-propan-2-yloxy-N-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C3=CC(OC(C)C)=CC=C3SC2=NC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 QICMOJDQOUBODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAAPDMSZJODJJW-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical compound S1C2=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MAAPDMSZJODJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDWBNBKYCHXFV-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C3=CC(OCC)=CC=C3SC2=NC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 VZDWBNBKYCHXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQROPPYIBPWHP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C3=CC(F)=CC=C3SC2=NC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 CKQROPPYIBPWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPGIMOADOHZRX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC(Cl)=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)O)C2=O ZSPGIMOADOHZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKIZXVVDPBXIOJ-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(N2C3=O)C=1SC2=NC=C3C(=O)NC=1N=NNN=1 LKIZXVVDPBXIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDBHKSHUOTOFU-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C3=O)C=1SC2=NC=C3C(=O)NC=1N=NNN=1 KRDBHKSHUOTOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXGVDLTYDVZDZ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C3=CC=C(OC)C=C3SC2=N1 BPXGVDLTYDVZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- KCRSTPXSIZXTHF-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C1=CN=C2SC3=C(N2C1=O)C=C(C(=C3)OCC)OCC Chemical compound C(=O)(O)C1=CN=C2SC3=C(N2C1=O)C=C(C(=C3)OCC)OCC KCRSTPXSIZXTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 150000007930 O-acyl isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010070774 Respiratory tract oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RGBMMOMUOWOGBF-UHFFFAOYSA-N benzo[g][2,1]benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C3=NSC=C3C=CC2=C1 RGBMMOMUOWOGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical class SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
Description
-""--'•I r., .... KUULUTUSJULKAISU , n o n * jSjTÄ w <11> uTLAeenmessKMFT6UÖ n C (45) Patentti r?yöon :· 1 ly 13 04 1022 Patent aeddelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 D 5*13/0^ // C 0? D 257/06 SUOMI — FINLAND (21) Pttenttlhmkemu* — Pttuntaiwdkning 7708U8 (22) H»k*ml»pUvl — Amöknlngtdtg 17.03.77 (23) Alkuptlvt—Glltlghvtsdag 17.03.77 (41) Tullut julkiseksi — Blhrlt offsntllg 30.09.77
Patentti- ia rekistarihallitu· .... , .. .__. ... .
_ ' (44) Nlhtivlkslpsnen |> kuuLjulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelaen Ant&kan utlagd och utl.skriftsn publicerad 31,12.8l
(32)(33)(31) Pyr^«ty «tuolkeui —B«glrd prloritet 29.03.76 USA(US) 67IO3O
(71) Pfizer Inc., 235 East l+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Jasjit Singh Bindra, Groton, Conn., Saul Bernard Kadin, New London,
Conn., USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(5~tetratsolyyli)-l*-okso--)+H-pyrimido/2 ,l-b7bentsotiatsoli-3-karboksamidien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-(5-tetrazo-lyl) -Η-οχο-ϊ+Η-pyrimi do/2 ,l-b7benzotiazol-3~karboxamider
Keksinnön kohteena on menetelmä N-iö-tetratsolyylii-^-okso-4H-pyrimi doZ2,1-b7bentsotiatsoli-3-karboksiamidien valmistamiseksi. Näillä uusilla yhdisteillä on erityisesti antiallergista aktiivisuutta.
Pyrimido/i2 ,1-b/bentso1iatsoli-rengassysteemin ovat ensimmäisinä esittäneet Antaki et ai., J. Chem. Soc., 551 (1951). Muita esimerkkejä tästä rengassysteemistä ovat esittäneet:
Compper, et ai., Chem. Ber., 95, 2871 (1962), Galasko, et ai., J. S. Afr. Chem. Inst., 22, 121 (1969), Dunwell, et ai., J. Chem. Soc., (C) 2094 (1971), ja Alaimo, J. Hetero, Chem., 10, 769 (1973).
US-patenttijulkaisussa 3 5 38 0 86 U-okso-i+H-pyrimido^ ,1-li7bent-sotiatsoleja esitetään käytettäviksi virustenvastaisina aineina, 2 60871 kun taas Richardson et ai., J. Med. Chem. 15, 1203 (1972) osoittavat kokeilla samankaltaiset yhdisteet antimikrobisiksi aineiksi.
Allergiset reaktiot, jotka ovat oireita antigeeni-vasta-aine-reaktiosta, ilmenevät monella eri tavalla eri elimissä ja kudoksissa. Tavallisia allergisia häiriötiloja ovat esimerkiksi allerginen nuha, jolle on tyypillistä vuodenajoista riippuva tai jatkuva aivastelu, vuotava nenä, nenän tukkoisuus ja silmien kutina ja verestäminen; heinänuha, joka on allergisen nuhan eräs laji, joka johtuu yliherkkyydestä heinän siitepölylle; keuhkoastma, yksi pahimmin invalidisoivista ja kuntoa alentavista reaktioista, jolle taudille on tunnusomaista keuhkoputkien yliherkkyys useille erilaisille immunogeenisilie tai ei-immunogeenisille ärsykkeille, mistä on seurauksena keuhkoputkien kouristus, huohottava hengitys , lyhytaikainen paroksysmi ja ilmatiehyeiden laajalti levinnyt supistustila.
Ilmateiden mekaanin tukkeutuminen saadaan tavallisesti autettua käyttämällä keuhkoputkia laajentavia aineita, joilla saadaan oireiden lievennys. Antiallergiset aineet vaikuttavat tästä poiketen estäen ana-fylaksiavälittäjäaineiden vapautumisen kudoksista estäen siten välittäjäaineiden aiheuttaman keuhkoputkisupistuman ilmenemisen.
Äskettäin Cox et ai., Adv., in Drug Res., 5, 115 (1970) ovat kuvanneet yhden tällaisen aineen, dinatriumkromoglykaatin £l,3-bis-(2-karboksikromon-5-yylioksi)-2-hydroksipropaani, Intal7 farmakologian. Se ei ole keuhkoputkien laajentaja, vaan välittää terapeuttisen vaikutuksen ainutlaatuisella mekanismilla estäen anafylaksia-välittäjäaineiden vapautumisen, ja sitä käytetään ennalta ehkäisevänä. Siltä puuttuu vaikutus suun kautta otettuna, ja parhaiten tulosten saamiseksi sitä annetaan sisäänhengitettynä kiinteänä inhalanttina. Lisäksi, vaikka se on tehokas immunoglobuliini E:n (IgE) aiheuttamaan yliherkkyyteen, se vaikuttaa immunoglobuliini G:n (IgG) aiheuttamaan yliherkkyyteen vain korkeina annoksina (60-70 %:n suoja annoksilla 100-300 mg/kg).
ί 3 ! i 60871
Vaikka edellä mainitut aineet ovat osaltaan huomattavasti parantaneet astman käsittelymahdollisuuksia, monilla niistä on kuitenkin ei-toivottuna sivuvaikutuksena sydäntä kiihottava vaikutus .
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten . ,γ
^ ^—O
N---
H
terapeuttisesti käyttökelpoisten N.(5-tetrasolyyli)-4-okso-4H-pyrimido /2,1-b/bentsotiatsolien valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi, kloori, fluori tai amino R2 on vety, 1-3 hiili-atomia sisältävä alkoksi, kloori tai fluori.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita antiallergisia aineita, so. aineita, jotka estävät anafylaksia-välittäjäainoidon vapautumisen imettäväisillä, mukaanlukien ihminen, ja tällä tavoin alentavat välittäjäaineiden keuhkoputkia supistavaa vaikutusta.
Ne eivät ole keuhkoputkenlaajentajia. Ne ovat Tntalista poiketen käyttökelpoisia sekä IgG:n että IGE:n aiheuttamassa yliherkkyydessä, kun niitä annetaan oraalisti, intraperitoneaalisti tai inha-laationa.
4 60871
Erityisen kiinnostavia kaavan I mukaisista yhdisteistä on niiden hyvän oraalisen aktiviteetin vuoksi PCA-koneessa sekä IgG:n että IgE:n aiheuttamassa allergiassa ovat sellaiset, joissa on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi. Toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne yhdisteet, joissa on vety.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antiallerginen vaikutus arvioidaan passiivisessa ihoanfylaksiakokeessa (PCA-koe) (Ovary. J. Immun., 81, 355, 1958). PCA-kokeessa normaaleille eläimille annetaan ihonalaisena ruiskeena (i.d.) vasta-aineita aktiivisesti herkistettyjen eläinten seerumissa. Eläimille annetaan sitten suonensisäisesti (i.v.) antigeeniä sekoitettuna väriaineeseen, kuten Evans'in siniväriin. Antigeeni-vasta-ainereaktion aiheuttama kohonnut kapillaariläpäisevyys saa aikaan värin leviämisen vasta-aineinjek-tiokohdasta. Sitten koe-eläimet tapetaan tukehduttamalla, ja reaktion voimakkuus määritetään mittaamalla siniväritäplän läpimitta ja voimakkuus eläimen nahan sisäpinnalla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 5-aminotetrasoli asyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava: τ> - —s Λ 60871 jossa R1 ja R9 merkitsevät samaa kuin yllä, ja ryhmä C on aktivoitu Z /' \ 3- karboksiryhmä, jossa X on Cl, Br, fenoksi, * ' u x
4- kloorifenoksi, 4-nitrofenoksi, fenyylitio, 4-kloorifenyylitio, 4-nitrofenyylitio, 2-pyridyylitio, 1-imidatsoli, N-ftaali-imidoksi , N-sukkinimidoksi, 1-bentsotriatsoloksi, -0-C-NHR,, jossa R„ ja R
Il 3 merkitsevät kumpikin sykloheksyyliä tai N-R^ N-morfolinoetyyliä, tai R^-C-O-, jossa Rj- on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi.
S
Tämä asylointi suoritetaan saattamalla reaktantit kosketuksiin toistensa kanssa noin ekvimolaarisina määrinä. Käytännössä on edullista, että aminotetratsolia on 10-20 %:n ylimäärä.
Koska karboksyyliryhmän kondensaatio aminojohdannaisen kanssa ei tapahdu helposti, on tarpeen aktivoida 3-karboksiryhmä. Aktivointi suoritetaan saattamalla 3-karboksi-4-okso-4H-pyrimido/,*2 ,1-b7bentso-tiatsoli ensin reagoimaan 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa. Saatu in situ valmistettu imidatsolidi saatetaan sitten reagoimaan amino-tetratsolin kanssa. 1,1-karbonyylidi-imidatsolin käyttöä on kuvannut Staub, Angew. Chem. Internat. Ed., 1 , 351 (1962).
Reaktio suoritetaan reaktioinertissä liuottimessa. Tällaisella tarkoitetaan liuotinta, joka ei sanottavasti reagoi reaktion osanottajien eikä tuotteen kanssa, ja liuottaa sopivassa määrin reaktion osanottajia. Edullisia liuotintyyppejä tähän reaktioon ovat erittäin polaariset, aproottiset liuottimet, kuten heksametyylifosforiamidi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, kloroformi, bentseeni ja dimetyyliasetamidi. Erityisen edullinen liuotin on dimetyyliformamidi.
Reaktioaika ei ole kriittinen, ja se on riippuvainen reaktio-lämpötilasta, reaktanttien väkevyydestä ja niiden suhteellisesta reaktiokyvystä. Kun käytetään höyryhaudelämpötilaa, niin reaktioon aktivoidun imidatsolidin valmistamiseksi kuluu 10-15 minuuttia, kun taas reaktioon aktivoidun imidatsolidin ja 5-aminotetratsolin kesken kuluu 20-60 minuuttia. Käytettäessä alempia reaktiolämpötiloja tarvitaan pitempiä reaktioaikoja.
Reagensseja, 5-aminotetratsolia ja 1,1-karbonyylidi-imidat-solia on helposti kaupallisesti saatavina tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. 3-karboksi-4-okso-4H-pyrimido /2,1-bjbentsotiatsoleja valmistetaan Alaimon, J. Hetero, Chem., 10, 769 (1973) esittämällä menetelmällä.
60871 3-karboksiryhmä voidaan aktivoida myös muuttamalla se joksikin sen useista mahdollisista johdannaisista. Happokloridi tai -bromidi, jotka on valmistettu vastaavasti oksalyylikloridista tai -bromidista Adams'in et ai., J. Am. Chem. Soc.,42, 599 (1920), esittämällä menetelmällä, voidaan liittää 5-aminotetratsoliin halutun tuotteen muodostamiseksi. Reaktio suoritetaan samankaltaisissa olosuhteissa kuin imidatsolidi-reaktio eli reaktioinertissä liuottimessa huoneen tai höyryhaudelämpötilassa.
Aryyliesterit, kuten fenoli-, ^-kloorifenoli-, 4-nitrofenoli- , tiofenoli-, 4-klooritiofenoli-, 4-nitrotiofenoli- ja 2-merkaptopyri-diiniesterit aktivoivat myös 3-karboksiryhmän ja tekevät kondensaa-tioreaktion helpommaksi. Näitä aktiivisia estereitä voidaan valmistaa Bodanszky'n et ai., J. Am. Chem. Soc., 81, 5688 (1959), kuvaamalla menetelmällä, ja niitä käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä samankaltaisissa olosuhteissa kuin edellä imidatsolidijohdannaisten reaktiossa käytetyt.
Tietyt N-hydroksiyhdisteet, kuten N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksiftaali-imidi ja N-hydroksibentsotriatsoli muodostavat 3-karboksiryhmän kanssa aktiviisia estereitä, ja niitä valmistetaan Wegler'in, et. ai., US-patenttijulkaisu 2 816 111, esittämällä menetelmällä. Reaktio-olosuhteet reaktiossa 5-aminotetratsolin kanssa ovat samankaltaiset kuin edellä on esitetty.
Di-imidit muodostavat myös aktiivisia välituotteita 3-karboksiryhmän kanssa. Tässä valmistuksessa sopivaa 3-karboksiyhdistettä käsitellään sopivalla N,N-disubstituoidulla karbodi-imidillä, minkä jälkeen 5-aminotetratsoli asyloidaan muodostuneella 0-asyyli-isoureal-la. Reaktio-olosuhteet ovat jälleen samat kuin 5-aminotetratsolin reaktiossa vastaavan aktivoidun imidatsolidiyhdisteen kanssa. Välituotteet valmistetaan menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Sheekan et ai., J. Am. Chem. Soc., 77, 1067 (1955).
3-karboksiryhmä voidaan aktivoida myös orgaanisen tai epäorgaanisen hapon seka-anhydridillä. Edullisessa reaktiossa muodostetaan seka-anhydridi alkvyliklooriformiaatin kanssa Fischer'in et ai.,
Helv. Chem. Acta, 47 , 564 (1964),, esittämällä menetelmällä. Seka-anhydridi liitetään 5-aminotetratsoliin reaktioinertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja höyryhaude lämpötilan väliin.
Kuten edellä jo mainittiin, eräs tyypillinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuus on niiden kyky muodostaa emäs-suoloja. Esillä olevan keksinnön happamet yhdisteet muutetaan emässuo-loiksi saattamalla tällainen hapan yhdiste kosketuksiin sopivan emäksen 7 60871 kanssa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa. Näiden suolojen valmistukseen käytetyt emäksiset reagenssit voivat luonteeltaan vaihdella, ja niihin kuuluvat orgaaniset amiinit, ammoniakki, alka-limetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, hydridit ja -alkoksidit, sekä maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -alkoksi-dit ja -karbonaatit. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat ammoniakki, primaariset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamii-ni, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini, etyyliamiini, oktyyliamiini, sekundaariset amiinit, kuten disyklohek-syyliamiini, ja tertiääriset amiinit, kuten dietyylianiliini, N-metyylipyrrolidiini ja N-metyylimorfoliini·, natriumhydroksidi , ka-liumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, natriummetoksidi, kaliummetoksi-di, kalsiumhydridi ja bariumhydroksidi.
Edullisia antiallergisia aineita ovat N-(5-tetratsolyyli)- 7,8-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimido/2,l-b7bentsotiatsoli-3-karboksami-di , N- ( 5-tetratsolyyli )-7,8-dietoksi-*4-okso-4H-pyrimidoZ2 ,l-b7bentso-t iät soli-3-karboks amidi , N-(5-tetratsolyyli)-7-metoksi-4-okso-14H-pyrimidoZ2 ,l-b7bentsotiatsoli-3-karboksamidi, N-(5-tetratsolyyli)-7-fluori-4-okso-4H-pyrimido/2,l-b7bentsotiätsoli-3-karboksamidi ja N-(5-tetratsolyyli)-4-okso-HH-pyrimido/2,l-b7bentsotiätsoli-3-karboksamidi ja niiden emässuolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat ovat käyttökelpoisia ennaltaehkäisevinä aineina estämään anafylaksiavälittäjäaineiden (anafylaksia tarkoittaa välitöntä allergista yliherkkyysreaktiota) vapautumista ja allergisten reaktioiden esiintymistä imettäväisillä. Niitä voidaan antaa lääkkeeksi tällaisessa käytössä yksinään tai seoksina muiden aineiden kanssa, esimerkiksi teofylliinin tai sympatomimeettisten amiinien kanssa. Niitä voidaan antaa yksinään, mutta yleensä ne annetaan yhdessä sellaisen farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka sopii valittuun lääkeantotapaan ja on farmaseuttisen käytännön mukainen.
Ne voidaan yhdistää esimerkiksi erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin kantaja-aineisiin ja muodostaa tableteiksi, kapseleiksi, pastilleiksi, trokeiksi, kovapastilleiksi, jauheiksi, aerosolisuihkeiksi, vesisuspensioiksi tai -liuoksiksi, injektioliuoksiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi tms. Tällaisia kantaja-aineita ovat kiinteät laimennus- ja täyteaineet, steriilit vesiväliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet. Lisäksi keksinnön
, V
8 60871 mukaiset oraalit koostumukset voidaan sopivasti makeuttaa ja maustaa erilaisilla tähän tarkoitukseen tavallisesti käytetyillä aineilla.
Kantaja-aine ja aktiivisen aineosan suhde kantaja-aineeseen valitaan ottaen huomioon terapeuttisen aineen liukoisuus ja kemiallinen luonne, valittu 1ääkkeenantotapa ja farmaseuttinen standardi-käytäntö. Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan esim. oraalisti, käytetään täyteaineina laktoosia, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaat-tia tai dikalsiumfosfaattia. Tablettien valmistukseen voidaan käyttää myös erilaisia hajoamista edistäviä aineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoja ja tiettyjä kompleksisia silikaatteja yhdessä liukas-tusaineiden, kuten magnesiumstearaatin, natriumlauryylisulfaatin tai talkin kanssa. Oraaliin lääkeantoon kapselimuodossa käytetään farmaseuttisesti hyväksyttävinä kantaja-aineina edullisesti laktoosia ja korkean molekyylipainon omaavia polyetyleeniglykoleja. Kun oraaliin lääkeantoon valmistetaan vesisuspensioita, yhdisteet yhdistetään emulgointi- tai suspendointiaineiden kanssa. Voidaan käyttää myös laimennus aineita, kuten etanolia, propyleeniglykolia, glyserolia ja kloroformia ja näiden yhdistelmiä sekä muita aineita.
Parenteraaliin lääkeantoon ja inhalaatioon voidaan käyttää näiden yhdisteiden liuoksia tai suspensioita seesamöljyssä tai maa-pähkinämaaöljyssä tai liuoksia vesipitoisessa propyleeniglykolissa, sekä tässä esitettyjen liukoisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen vesiliuoksia. Nämä liuokset ovat erityisen sopivia intra-muskulaariin ja subkutaaniin injektioon, milloin tällaista lääke-antoa halutaan käyttää. Vesiliuokset, kuten suolojen liuokset puhtaaseen tislattuun veteen, ovat myös sopivia intravenöösiin injektioon edellyttäen, että niiden pH on etukäteen säädetty sopivaksi. Tällaiset liuokset tulisi myös tarpeen mukaan sopivasti puskuroida ja laimennustase tulisi saattaa isotoniseksi riittävällä suola tai glukoosilisäyksellä.
Edellä esitetyn perusteella sopivana tehokkaana oraalisena tai intraperitoneaalisena keksinnön mukaisen yhdisteen päiväannoksena voidaan ihmisellä pitää noin 10 - noin 1500 mg, edullisesti noin 10 - noin 600 mg päivässä yhtenä annoksena tai jaettuna useimmaksi annokseksi, eli noin 0,2 - noin 12 mg/kehonpaino-kg estää tehokkaasti anafylaksiavälittäjäaineiden vapautumisen ihmisellä. Nämä ovat ohjearvoja, ja ne voidaan tietenkin yksityistapauksissa tarpeen mukaan ylittää tai alittaa. Huolellisen tarkkailun alaisena potilas voi ottaa jopa noin 2 g:n annoksen päivässä.
9 60871
Intravenöösissä tai inhalaatiolääkeannossa tehokas päivittäinen annos on noin 0,05 - noin 400 mg päivässä, edullisesti noin 0,25-200 mg päivässä eli noin 0,005 - 4 mg/kenonpaino-kg yhtenä annoksena tai useampana osa-annoksena.
Ennaltaehkäisevänä aineena estämään anafylaksiavälittäjä-aineiden vapautumista yhdisteistä voidaan antaa inhalaationa. Inha-laatioon sopivat koostumuset voivat olla (1) aktiiviaineen liuoksena tai suspensiona yllä mainittua tyyppiä olevassa nesteväliaineessa, jolloin ne sopivat lääkeantoon sumuttimella, (2) aktiiviaineen suspensiona tai liuoksena nesteytetyssä ponnekaasussa, kuten dikloori-difluorimetaanissa tai klooritrifluorietaanissa, jolloin ne sopivat lääkeantoon paineastiasta, tai (3) aktiiviaineen ja kiinteän laimen-nusaineen (esim. laktoosi) seoksena, jolloin ne sopivat lääkeantoon jauheinhalaatiolaitteen avulla. Sopivat koostumukset inhalaatioon tavanomaista sumutinta käyttäen sisältävät noin 0,1 - noin 1 % aktiivista aineosaa, ja paineastiaa käyttäen ne sisältävät noin 0,5 - noin 2 % aktiivista ainetta. Jauheinhalanttikoostumukset voivat sisältää aktiivista ainetta laimennusainetta suhteessa noin 1:0,5 - noin 1:1,5.
Aktiivisen aineen osuuden koostumuksen tulee olla sellainen, että koostumuksella saadaan sopiva annostus. On selvää, että samalla kertaa voidaan antaa useita annosyksiköitä. Vaikkakin joissakin tapauksissa voitaisiin käyttää koostumuksia, jotka sisältävät aktiivista aineosaa alle 0,005 paino-%, on edullisempaa käyttää koostumuksia, jotka sisältävät vähintään 0,005 % aktiivista aineosaa, koska muuten kantaja-aineen määrä tulee liian suureksi. Aktiivisuus kasvaa aktiivisen aineen pitoisuuden mukaan. Koostumukset voivat sisältää 10, 50, 75, 95 ja jopa korkeimpia paino-%-määriä aktiivista aineosaa.
PCA-kokeella mitataan yhdisteen antiallerginen (varsinkin astman vastainen) aktiviteetti. Sellaisten yhdisteiden, joilla saadaan rotan ihmisen immunoglobuliini E:tä (IgE) immunokemiallisella vastineella eli reagiinilla positiivinen PCA-koe, katsotaan olevan antiallergisesti aktiivisia (C. Mota. Ann. N:Y. Acad. Sei., 103, 264, 1963) (reagiini on primäärisesti immunoglubuliini E:tä /IgE7, ja se on allergisen astman, anafylaksian, heinänuhan, ruoka-aine-herkkyyden ja tiettyjen lääkeaineherkkyysilmiöiden pääasiallinen aiheuttaja, vaikka viime aikoina on osoitettu, että IgG-luokan vasta- 10 60871 aineilla on merkitsevä osa allergisten tautinen synnyssä). Annettaessa tällaisia yhdisteitä herkistetylle ihmiselle tai eläimelle ennenkuin tämä joutuu kosketuksiin antigeenien tai aineiden kanssa, joiden suhteen se on allerginen, nämä yhdisteet estävät allergisen reaktion, joka muuten syntyisi. Niitä käyttäen on siten saatu menetelmä luonteeltaan reagiinivälitteisten allergisten tai anafylaksia-reaktioiden ennaltaehkäisyyn.
Toisin sanoen tällaiset yhdisteet estävät antigeeni-vasta-ainereaktiosta (allerginen reaktio) johtuvien välittäjäaineiden vapautumisen, mikä on osoitettu PCA-kokeessa käyttäen rotan homosyto-triippista vasta-ainetta, joka vastaa tunnetusti ihmisen reagiini-vasta-ainetta. Kun yhdisteellä saadaan estettyä PCA-kokeessa koe-eläimellä, rotalla reagiini-antigeeni-vasta-ainereaktio, sen katsotaan pystyvän ehkäisemään ihmisen reagiini-antigeeni-vasta-ainereak-tiot, joita esiintyy allergisissa tiloissa.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden arbioinnissa käytetyllä PCA-koemenetelmällä on saatu erittäin hyvä korrelaatio tässä kokeessa saatujen aktivisuusarvojen ja niiden vaikutuksen välillä allergisen astman käsittelyssä. Yhdisteiden kyky vaikuttaa PCA-reaktioihin mitataan Charles River Wistar urosrotilla (paino 170-210 g). Reagiinien antiseerumi, joka sisältää paljon IgE-vasta-aineita, valmistetaan Petillo'n et ai., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973), esittämällä menetelmällä. Hyperimmuuni antiseerumi, jossa on runsaasti IgG kananmunan albumiinin vasta-aineita, valmistetaan Orangen et ai., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968), esittämällä menetelmällä.
48 tuntia ennen antigeenihaastetta, ruiskutetaan normaalin rotan ajeltuun selkään intradermaalisti (i.d.) reagiinista antiseerumia; 4 tuntia ennen haastetta injisoidaan hyperimmuunisia antiseerumeja samalla tavalla. Kolmanteen kohtaan injisoidaan i.d. 60 mcg hista-miinihydrokloridia ja 0,5 mcg serotoniinikreatiniinisulfaattia juuri ennen antigeenihaastetta antihistamiini-, antiserotoniini- ja mää-riittelemätöntä tyyppiä olevan salpauksen kontrolliksi; sitten annetaan i.v. keksinnön mukaisia yhdisteitä tai suolaliuosta ja välittömästi tämän jälkeen 5 mg muna-albumiinia ja 2,5 mg Evans'in siniväriä suolaliuoksessa. Lääkettä annettaessa oraalisti Evans'in siniväriä ja muna-albumiinia annetaan 5 minuuttia lääkeannon jälkeen. 30 minuuttia myöhemmin eläimet tukehdutetaan kloroformilla ja selkä-nahka poistetaan ja käännetään tarkastelua varten. Kullekin injektio- 11 60871 kohdalle lasketaan pisteluku kertomalla väritäplän läpimitta mm:einä värin voimakkuusastee 11a, jossa käytetään asteikkoa 0,1, 0,5, 1, 2, 3 ja 4. Kunkin 5 eläimen ryhmän määrätyn injektiokohdan pisteet lasketaan yhteen ja summaa verrataan vaslaavaan suolaliuosta saaneiden kontrollieläinten tulokseen. Erotus ilmaistaan %:eina, joka ilmoittaa käytetyn yhdisteen aikaansaaman salpauksen.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä kokeiltiin yllä kuvatulla menetelmällä niiden antiallergisen aktiviteetin selville saamiseksi, ja tulokset on ilmoitettu suojausasteena (%). Vertailukokeet suoritettiin käyttäen Intalia, dinatriumkromoglykaattia, joka on markkinoilla oleva antiallerginen lääke.
Kokeilluilla yhdisteillä oli seuraava kaava: R1 ,
Cri
oV
°//Cv-K-i
H
Taulukossa I on yhdisteiden aktiviteetti niitä oraalisti annettaessa ja taulukossa II intravenöösisti annettaessa.
12 60871
Oi Vi ^ H m oo f-|| γλ ro o
♦ CS SO
bO °
X
bO , xc-i r~> I ΙΟ Γ'Η *+ Λ CO oo °l >
M
<~>l O O m r-( «i 4 ui <f M o| oi vr oi olo o oo 4 CO O t''
fO| >H
M
r~i I 00 o σ> O o| ·" O' "
X
X bO ^ ^ V f~' o o
3 C 4 O O
M °l '-l -<
Ή S
3 > o| O ro (Ö .O O irt M oi ω
bO
M
O CO
• o I o 1 o »n
CO CO X
oj I ac i i i i a cm i eäloxxaaoox
| <—I
I I o <ö I O I O ιΛ +j n o i n n k e '-•[x — i <-» a s cnih
a u O Pm O U O U X
13 60871 bO oj
£ -A
bO
e . o! "b ° 4 0-
CD
bO r—(| f·» o> H *4 ιΛ «Λ oi bO oi o M 4 o \ ΓΟ| r* bo e
M
n · oi o»
A
CU
o , w C*' bO r-ii u-> es I—I h co f'' oi 3
1-1 I
3 °n <s| i i s i rfl oö I E3 a: u a:
E-« I
I I
o o tn I ro h| s ή a i « υ υ u ä 60871
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan kaksinnön menetelmä.
Esimerkki 1 N-( 5-tetratsolvvli)-4-okso-4H-pyrimidoZ.2 ,l-b/bentsotiatsoli-3-karboksamidi
Liuokseen, jossa on 360 mg 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 6 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 140°C:ssa tipottain 500 mg 3-karboksi-4-okso-4H-pyrimido/2,l-b7bentsotiatsolia 6 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. 3 tunnin kuumennuksen jälkeen lisätään 186 mg 5-aminotetratsolia, ja kuumennusta jatketaan vielä 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, ja saostunut tuote suodatetaan. Uu-delleenkiteyttämällä dimetyyliformamidista saadaan 200 mg haluttua tuotetta, sp. 330-332°.
Analyysi, laskettu kaavalle C 46,0 H 2,3 N 31,3
Saatu: C 45,9 H 2,4 N 31,6.
Esimerkki 2 N- (5-tetratsolyyli) -8-metyyli-4-okso-4H-pyrimidoZ.2,1-b/bent-sotiätsoli-3-karboksamidi
Suspensiota, jossa on 1,2 g 3-karboksi-8-metyyli-4-okso-4H-pyrimidi/2 ,l-b_7bentsotiatsolia ja 827 mg 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, kuumennetaan höyryhauteella 15 minuuttia. Poistamatta kirkasta liuosta höyryhauteelta siihen lisätään 434 mg 5-aminotetratsolia, ja kuumennusta jatketaan 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, saatu sakka suodatetaan ja pestään pienellä vesimäärällä. Kuivattuna haluttua tuotetta saatiin valkeana kiinteänä aineena 1,2 g, sp.^ 300°C.
Analyysi, laskettu kaavalle C^gHg02N^S: C 47,7 H 2,8 N 30,.
Saatu: C 48,1 H 3,0 N 29,8.
60871
Esimerkki 3 N- (5-tetratsolvvli)-8-metoksi-4-okso-4H-pyrimidoZ2 ,l-b_7bent-sotiatsoli-3-karboksamidi
Suspensioon, jossa on 829 mg 3-karboksi-8-metoksi-4-okso-4H-pyrimidoZ-2 , l-b7bentsotiatsolia, lisätään 535 mg 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja suspensiota kuumennetaan 90°C:ssa höyryhauteelia.
15 minuutin kuumennuksen jälkeen lisätään 281 mg 5-aminotetratsolia, ja kuumennusta jatketaan 20 minuuttia. Seos jäähdytetään, ja kuumennuksen aikana saostumisen alkanut sakka suodatetaan, saadaan 750 mg tuotetta, sp.> 300°C. Uudelleenkiteyttämällä dimetyyliform-amidista saadaan 590 mg puhdasta tuotetta, sp. >300°C.
Analyysi, laskettu kaavalle C^HgO^N^S: C 45,5 H 2,6 N 28,6
Saatu: C 45,6 H 2,7 N 28,4 Käyttäen lähtöaineina 5-aminotetratsolia ja sopivasti subs-tituoitua 3-karboksi-4-okso-4H-pyrimidoZ2,l-b/bentsotiatsolia ja noudattaen esimerkkien 1-3 menetelmää, saadaan seuraavat amidit: N-(5-tetratsolyyli)-7-etoksi-4-okso-4H-pyrimidoZ2,l-b7bentsotiätsoli- 3-karboksamidi, N-(5-tetratsolyyli)-7-n-propoksi-4-okso-4H-py-rimido£2,l-b7bentsotiatsoli-3-karboksisamidi, N-(5-tetratsolyyli)- 7- isopropoksi-4-okso-4H-pyrimidoZ2,l-b7bentsotiätsoli-3-karboksamidi , N- ( 5-tetratsolyyli )-7-etyyli-4-okso-4H-pyrimidoZ"2 , l-b7bentso- tiätsoli-3-karboksamidi, N-(5-tetratsolyyli)-7-isopropyyli-4-okso-4H-pyrimidoZ7,l-b7bentsotiatsoli-3-karboksamidi, N-(5-tetratsolyyli)- 8- metoksi-4-okso-4H-pyrimidoZ!2 , l-b7bentsotiätsoli-3-karboksamidi , N-(5-tetratsolyyli)-8-n-propoksi-4-okso-4H-pyrimidoZ7 ,l-b7bentso-tiätsoli-3-karboksamidi, N-(5-tetratsolyyli)-8-etyyli-4-okso-4H-pyrimidoZ.2 ,l-b/bentsotiatsoli-3-karboksamidi ja N-( 5-tetratsolyyli)- 8-isopropyyli-4-okso-4H-pyrimidoZ7 ,l-b7bentsotiätsoli-3-karboksamidi.
Esimerkki 4 N-(5-tetratsolyyli)-8-fluori-4-okso-4H-pyrimidoZ2,l-b7bentso-tlatsoli-3-karboksamidi
Liuokseen, jossa on 1,3 g 3-karboksi-8-fluori-4-okso-4H-pyrimido , l~b.7bentsotiatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 892 mg l,l’-karbonyylidi-imidatsolia, ja reaktioseosta kuumennetaan höyryhauteelia 15 minuuttia. Saatua liuosta pidetään edelleen höyryhauteelia, kun siihen lisätään 468 mg 5-aminotetratsolia, ja 16 60871 kuumennusta jatketaan 20 minuuttia. Seos jäähdytetään ja saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, saadaan 1,06 g, sp. > 300°C.
Analyysi, laskettu kaavalle C^HgC^N^FS: C *4 3 ,5 H 1,8 N 29,6 Saatu: C 43,5 H 2,1 N 29,3
Esimerkki 5 N-(5-tetratsolyyli)-8-kloori-4-okso-4H-pyrimidoZ2,1~k7bent-sotiatsoli-3-karboksamidi
Noudattamalla esimerkin 4 menetelmää 1,4 g 3-karboksi-8-kloori- 4-okso-4H-pyrimido£2 ,1-l27bentsotiatsoli saatetaan reagoimaan 892 mg:n kanssa 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia höyryhauteella 15 minuutin ajan. Lisätään 5-aminotetratsolia (468 mg), ja reaktioseosta kuumennetaan 30 minuuttia. Saatu suspensio jäähdytetään ja suodatetaan, saadaan 1,5 g, sp. ,> 300°C.
Analyysi, laskettu kaavalle ci 2H6°2N7C-*-S : C 41,4 H 1,7 N 28,2 Saatu: C 41,7 H 2,1 N 27,9
Esimerkki 6 N- (5-tetratsolyy li) -7,8-dimetyy li-4-okso-4H-pyrimido/^ , 1-fr7-bentsotiatsoli-3-karboksamidi
Suspensioon, jossa on 2,0 g 3-karboksi-4-okso-4H-pyrimido (2 ,1-b7bentsotiatsolia 125 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 1,3 g 1,11-karbonyylidi-imidatsolia, ja saatua liuosta kuumennetaan höyryhauteella, kunnes kaasunkehitys lakkaa (20 min). Lisätään 680 mg 5-aminotetratsolia, ja kuumennusta jatketaan tunnin ajan.
Saatu suspensio jäähdytetään ja suodatetaan, saadaan 1,8 g, sp.
> 30 0°C.
Analyysi, laskettu kaavalle ^ C^N^S : C 49,3 H 3,3 N 28,7
Saatu: C 49,8 H 3,3 N 28,0
Esimerkki 7 N-(5-tetratsolyyli)-7,8-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimidoA2 ,1 -bj-bentsotiatsoli-3-karboksamidi
Suspensiota, jossa on 1,5 g 3-karboksi-7,8dimetoksi-4-okso-4H-pyrimido/2,1-bjbentsotiatsolia ja 892 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan höyryhauteella 10 minuuttia. Lisätään 468 mg 5-aminotetratsolia ja kuumennusta jatketaan 15 minuuttia. Saatu suspensio jäähdytetään ja suodatetaan. Saatu kiinteä i7 6 0 8 71 aine kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista, saadaan 970 mg, sp. > 300°C.
Analyysi, laskettu kaavalle ^O^N^S: C 45,0 H 3,0 N 26,3
Saatu: C 45,0 H 3,1 N 25,6
Esimerkki 8 N- ( 5-tetratsolyy li) -7,8-dietoksi-4-okso- 4H-pyrimido^2 bentsotiatsoli-3-karboksamidi
Suspensiota, jossa on 1,7 g 3-karboksi-7,8-dietoksi-4-okso-4H-pyrimido£2 ,1 -b7bentsotiatsolia ja 892 mg 1 ,1 ’-karbonyylidi-im.idatso-lia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan höyryhauteella 10 minuuttia. Kuumaan reaktioseokseen lisätään 468 mg 5-aminotetratsolia, ja kuumennusta höyryhauteella jatketaan 20 minuuttia. Suspensio jäähdytetään, suodatetaan, ja kiinteä aine kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista, saadaan 1,1 g, sp. > 300°C.
Analyysi, laskettu kaavalle C„ CH„ c0.,N„S: C 47,9 H 3,8 N 24,4
Ib Ib H /
Saatu: C 48,0 H 3,8 N 24,5
Esimerkki 9 N-(5-tetratsolyyli)-4-okso-4H-pyrimido/2,1-ta7bentsot iatsoli- 3-karboksamidi
Suspensiota, jossa on 360 mg 3-karboksi-4-okso-4H-pyrimido ^2,1-b7-bentsotiatsolia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään ekvimolaarisella määrällä trietyyliamiinia, ja seos jäähdytetään -5°C:een. Seokseen tiputetaan ekvimolaarinen määrä etyylikloorifor-miaattia, ja seosta sekoitetaan kylmänä 15 minuuttia. Lisätään yhtenä annoksena ekvimolaarinen määrä 5-aminotetratsolia, ja reaktioseos saa lämmetä huoneen lämpötilaan. Sekoitetaan yli yön, liuotin poistetaan tyhjössä, ja jäännöstä käsitellään eetterillä. Tuote suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista. Se on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 10 N- (5-tetratsolyy li) -4-okso-4H-pyrimido<{2 ,1 -b_7ben tsotiatsoli-3- karboksamidi
Seokseen, jossa on ekvimolaariset määrät 3-karboksi-4-okso-4H-pyrimido-£2,1-b7bentsotiatsolia ja 5-aminotetratsolia suspensoituina kloroformiin, lisätään ekvimolaarinen määrä disykloheksyylikarbodi-imidiä, ja seosta sekoitetaan yön yli. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista. Se on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
18 60871
Esimerkki 11 N- (5-tetratsolyyli)-4^okso-4H-pyrimidoZJ2 , 1 ~k7bentsot i ats oli - 3- karboksamidi
Seosta, jossa on ekvimolaariset määrät 3-karboksi-4-okso-4H-pyri-mido-Z.2 ,1-b7bentsotiatsolia ja oksalyylikloridia bentseenissä , kuumennetaan tunnin ajan. Bentseeni poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dimetyyliformamidiin. Sitten lisätään ekvimolaari-nen määrä 5-aminotetratsolia, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään dimetyyliformamidista, jolloin saadaan esimerkin 1 tuotteen kanssa identtinen tuote.
Esimerkki 12 N- (5-tetratsolyy li) - 8-metoksi-4-okso-4H-pyrimido/j2 ,1 -b/- bentsotiatsoli-3-karboksamidi
Suspensioon, jossa on 1,4 g 3-karboksi-8-metoksi-4-okso-4H-pyrimido£2 ,l-b/bentsotiatsoliä 25 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 555 mg trietyyliamiinia. Saatu liuos jäähdytetään jäähauteessa, ja sitä käsitellään 10 minuutin ajan 597 mgrlla etyyliklooriformiaattia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan jäähaudelämpötilassa vielä 20 minuuttia, jäähaude poistetaan ja seokseen lisätään 468 mg 5-aminotetratsolia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia. 1,5 tunnin kuluessa saadaan sakka, joka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,3 g haluttua tuotetta. IR-spektri osoittaa, että tuote on identtinen esimerkissä 3 valmistetun kanssa.
Claims (4)
19 60871 Patenttivaatimus : Menetelmä kaavan I mukaisten Y^j|-s R2 N.. k -J j ΟΓ NH \ I 'N-N H terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(5-tetratsolyyli)-4-okso-4H-pyri-mido^2 ,l-bJbentsotiatsoli-3-karboksiamidien valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-3 hiili-atomia sisältävä alkoksi, kloori, fluori tai amino R2 on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi, kloori tai fluori, tunnettu siitä, että 5-aminotetratsoli asyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava: II ” Xj c jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja ryhmä C on aktivoitu 3-karboksiryhmä, jossa X on Cl, Br, fenoksi, H ^
0 X ' 1 M 60871 20 4-kloorifenoksi, 4-nitrofenoksi, fenyylitio, 4-kloorifenyylitio, 4- nitrofenyylitio, 2-pyridyylitio, 1-imidatsoli, N-ftaali-imidoksi, N-sukkinimidoksi, 1-bentsotriatsoloksi, -0-C-NHR-, jossa R_ ja R. II 3 3-4 N-R^ merkitsevät kumpikin sykloheksyyliä tai N-morfolinoetyyliä, tai Rr-C-O-, jossa R, on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi. o „ o 0 4 21 Λ Λ « 60871 Förfarande för framställning av terapeutiskt anväridbara N-( 5-tetrazoly 1) - M--oxo-UH-pyri mi do £2 ,1 -b/bensotiazol- 3-karboxamider med formeln ^ _ R2 1 N—N _/
0 NH \ V_N H väri R1 är väte, alkyl med 1-3 kolatomer, alkoxi med 1-3 kolatomer, klor, fluor eller amino är väte, alkyl med 1-3 kolatomer, alkoxi med 1-3 kolatomer, klor eller fluor, kännetecknat därav, att man acylerar 5-aminotetrazol med en förening med formeln -s 11
0 X | väri R och R har ovan nämnda betydelse C betecknar en aktiverad l\ 3-karboxigrupp väri X är Cl, Br fenoksi,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67103076 | 1976-03-29 | ||
| US05/671,030 US4041163A (en) | 1976-03-29 | 1976-03-29 | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770848A FI770848A (fi) | 1977-09-30 |
| FI60871B true FI60871B (fi) | 1981-12-31 |
| FI60871C FI60871C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=24692862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770848A FI60871C (fi) | 1976-03-29 | 1977-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazol-3-karboxamider |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041163A (fi) |
| JP (1) | JPS52118497A (fi) |
| AR (1) | AR215886A1 (fi) |
| AT (1) | AT355030B (fi) |
| BE (1) | BE852485A (fi) |
| BG (1) | BG27757A3 (fi) |
| CA (1) | CA1079276A (fi) |
| CH (1) | CH606019A5 (fi) |
| CS (1) | CS198236B2 (fi) |
| DD (1) | DD130247A5 (fi) |
| DE (1) | DE2712079C3 (fi) |
| DK (1) | DK146160C (fi) |
| ES (1) | ES456944A1 (fi) |
| FI (1) | FI60871C (fi) |
| FR (1) | FR2346357A1 (fi) |
| GB (2) | GB1560923A (fi) |
| GR (1) | GR72695B (fi) |
| HU (1) | HU173643B (fi) |
| IE (1) | IE44031B1 (fi) |
| IL (1) | IL51616A (fi) |
| LU (1) | LU76970A1 (fi) |
| NL (1) | NL166945C (fi) |
| NO (1) | NO150044C (fi) |
| NZ (1) | NZ183634A (fi) |
| PH (1) | PH12757A (fi) |
| PL (1) | PL103466B1 (fi) |
| PT (1) | PT66321B (fi) |
| RO (1) | RO71888A (fi) |
| SE (1) | SE436570B (fi) |
| SU (1) | SU784782A3 (fi) |
| YU (1) | YU40669B (fi) |
| ZA (1) | ZA771485B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2810863A1 (de) * | 1978-03-13 | 1979-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4230707A (en) * | 1979-08-27 | 1980-10-28 | Warner-Lambert Company | Oxo-pyrido[1,2-a]thienopyrimidine compounds and methods for their production |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4414388A (en) * | 1979-11-23 | 1983-11-08 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides |
| US4423048A (en) * | 1979-11-23 | 1983-12-27 | Pfizer Inc. | Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| US4535081A (en) * | 1979-11-23 | 1985-08-13 | Pfizer Inc. | Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| DE3208218A1 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| JPS59163735U (ja) * | 1983-04-14 | 1984-11-02 | モリタ工業株式会社 | 家庭用風呂釜の給排気管装置 |
| US4457932A (en) * | 1983-07-22 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Anti-ulcer agents |
| US4762840A (en) * | 1984-02-13 | 1988-08-09 | Roussel Uclaf | Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity |
| US4879295A (en) * | 1986-09-27 | 1989-11-07 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use |
| US5063228A (en) * | 1990-05-31 | 1991-11-05 | A. H. Robbins Company, Incorporated | 4-(substitutedaminoethyl)-3,4-dihydro-2-alkylpyrimido[1,6-a]benzimidazol-1(2H)-ones as antiarrhythmic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH491944A (de) * | 1966-11-29 | 1970-06-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen |
-
1976
- 1976-03-29 US US05/671,030 patent/US4041163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-07 IE IE2675/76A patent/IE44031B1/en unknown
-
1977
- 1977-02-11 GB GB5759/77A patent/GB1560923A/en not_active Expired
- 1977-03-01 SE SE7702272A patent/SE436570B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 NO NO770782A patent/NO150044C/no unknown
- 1977-03-07 IL IL51616A patent/IL51616A/xx unknown
- 1977-03-08 PH PH19544A patent/PH12757A/en unknown
- 1977-03-11 ZA ZA00771485A patent/ZA771485B/xx unknown
- 1977-03-14 CA CA273,886A patent/CA1079276A/en not_active Expired
- 1977-03-15 BE BE1008009A patent/BE852485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-15 GR GR52996A patent/GR72695B/el unknown
- 1977-03-16 YU YU682/77A patent/YU40669B/xx unknown
- 1977-03-17 DK DK118277A patent/DK146160C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 AT AT183877A patent/AT355030B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 NL NL7702895.A patent/NL166945C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 CH CH337077A patent/CH606019A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 NZ NZ183634A patent/NZ183634A/xx unknown
- 1977-03-17 FI FI770848A patent/FI60871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-17 DE DE2712079A patent/DE2712079C3/de not_active Expired
- 1977-03-17 ES ES456944A patent/ES456944A1/es not_active Expired
- 1977-03-17 FR FR7708035A patent/FR2346357A1/fr active Granted
- 1977-03-18 PT PT66321A patent/PT66321B/pt unknown
- 1977-03-18 JP JP3024077A patent/JPS52118497A/ja active Granted
- 1977-03-18 LU LU76970A patent/LU76970A1/xx unknown
- 1977-03-22 BG BG7735760A patent/BG27757A3/xx unknown
- 1977-03-23 AR AR266945A patent/AR215886A1/es active
- 1977-03-25 RO RO7789795A patent/RO71888A/ro unknown
- 1977-03-28 HU HU77PI569A patent/HU173643B/hu unknown
- 1977-03-28 SU SU772465654A patent/SU784782A3/ru active
- 1977-03-29 PL PL1977197000A patent/PL103466B1/pl unknown
- 1977-03-29 DD DD7700198118A patent/DD130247A5/xx unknown
- 1977-03-29 CS CS772079A patent/CS198236B2/cs unknown
- 1977-05-10 GB GB19542/77A patent/GB1516964A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60871B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazol-3-karboxamider | |
| USRE42152E1 (en) | Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity | |
| JP4954064B2 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての二環式複素環 | |
| KR970001528B1 (ko) | 신규 키산틴 유도체 | |
| EP0705100B1 (en) | Therapeutic substituted guanidines | |
| DK160279B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater | |
| CA2566809A1 (en) | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication | |
| CS159591A3 (en) | Azole derivatives, process for their production and pharmaceutical containing them | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| CZ20031538A3 (cs) | Substituované 2-anilinobenzimidazoly a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| SK319892A3 (en) | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonamide derivatives, method of their poduction and their using for manufacture of medicines with immunomodulating effect | |
| JPS62265270A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| CA1117112A (en) | Pyrido¬1,2-a|pyrimidine-3-n-(1h-tetrazol-5-yl| carboxamide derivatives | |
| KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
| CS195731B2 (en) | Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides | |
| CS207499B2 (en) | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds | |
| CS241476B2 (en) | Method of substituted n-5-tetrazolyl-1-oxo-1h-thiazolo- (3,2-a )pyrimidine-2-carboxamides production | |
| EP0143461A2 (en) | Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0298134A1 (en) | Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same | |
| KR800001139B1 (ko) | N-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸류의 제조방법 | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH0124146B2 (fi) | ||
| KR790001315B1 (ko) | N-테트라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도[1,2-a] 퀴놀린-2-카복스아미드류의 제조방법. | |
| US4349674A (en) | Quinoalinyl esters of carbamimidothioic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |