JPH0447664B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明の対象は、５−アミノサリチル酸−Ｏ−
サルフエート（５−アミノサルチル酸−Ｏ−サル
フエート）の生理的に無害の塩、その製法及び潰
瘍性大腸炎、限局性回腸炎、慢性非特異性炎症等
の疾病治療に適した、それらを含有する医薬であ
る。

従来の技術及び解決すべき課題 従来それら疾病を治療するための標準的薬剤は
ザルソースルフアピリジンである。この化合物は
大抵経口投与され、おそらく大腸で２つの代謝生
成物、５−アミノサリチル酸及びサルフアピリジ
ンに分解せられる。しばしば観察される副作用
は、そのサルフアピリジンによるものと思われる
一方、５−アミノサリチル酸が有効成分である様
に見受けられる。カーン他、ランセツト、２、
892（1977）参照。５−アミノサリチル酸は不安定
であるから、経口投与の場合は大腸まで運ばれて
行かない。それゆえ既にカーン等により上記の不
利を有しない新規物合成の可能性が考慮された
（カーン他、上述の文献）。

本出願人のドイツ特許公開公報3027013からサ
リチルアゾ安息香酸を含む、潰瘍性大腸炎、限局
性回腸炎、慢性非特異性炎症等の治療剤は知られ
ている。この薬剤は現に臨床的に調べられてお
り、効力が認められている。サリチルアゾ安息香
酸はしかし、毒物と懸念されできるだけ医薬には
含まれていない方がよいとされているアゾ基を含
んでいる。

本発明は従つてザルタソサルタフアピリジンの
欠点を有せず、少なくともサリチルアゾ安息香酸
と同程度に治療に使用できる様な、別の５−アミ
ノサリチル酸の誘導体を開発することを課題とす
るものである。

課題の解決手段： 今、５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエート
の生理的に無害の塩がそのために適しているこ
と、そしてその上、大腸で所望の５−アミノサリ
チル酸を長期且つ平均して遊離するという利点を
有することが見出された。

５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエートの生
理的に無実の塩は従来、文献には説明されていな
い。ケミカル アブストラクトにはなるほど、
「安息香酸、５−アミノ−２−スルホキシド」は
既に説明されているが、しかしその79，53744
（1973）にはドイツ特許公開公報2156556を引用し
ているだけであり、その公報にはヌクレオチツド
アミノ酸の、５−アミノ−３−スルホサリチレー
トしか説明されていない。５−アミノ−３−スル
ホサリチル酸はアミノサリチル酸のスルホン化に
より生成するものである。それに反して、本発明
の５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエートはス
ルホン酸ではなくて、そのアミノサリチル酸のフ
エノール性水酸基の硫酸エステルである。この硫
酸エステルは直接の合成法では従来製造出来なか
つた。

本発明によつて５−アミノサリチル酸−Ｏ−サ
ルフエートが５−ニトロサリチル酸アルキルエス
テルをカルボジイミド類及び硫酸を用いてエステ
ル化し、そのアルキルエステル基をアルカリ性で
加水分解し、得られた５−ニトロサリチル酸−Ｏ
−サルフエートを還元することにより、初めて製
造することができた。

アルキルエステルとしては、すべての低級アル
キルエステルが使用できるが、文献公知のエチル
エステルを使用するのがよい（P.チーメ．J.フユ
ア ブラク．ヘミー43，453（1891）参照）。同様
にしてメチルエステル、プロピルエステル、又は
ブチルエステルも勿論使用できる。

フエノール性水酸基のエステル化は本発明によ
ると、カルボジイミド類と硫酸とを反応させるこ
とで行われる。カルボジイミドとしては、そのエ
ステル化に使用される普通のカルボジイミドがす
べて使用できる。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドが特によい。最も近い工程で任意の順序で、そ
のアルキルエステル基はアルカリ性加水分解され
る。そして５−ニトロ基を５−アミノ基に還元す
る。アルキルエステル基のその加水分解はアルカ
ル性で行うのが良いがそれは、フエノール基の硫
酸エステルが酸に弱いからである。酸に対する敏
感性が極めて強いから、遊離の５−アミノサリチ
ル酸−Ｏ−硫酸は短時間で既に分解せられる。５
−ニトロ基の５−アミノ基への還元は、殊に自体
公知の方法で常圧、又は高められた圧力で触媒的
に水素化することにより簡単に行われる。

エステル基のアルカリ性加水分解が、どの様な
塩基で行われるかによつて、５−アミノサリチル
酸−Ｏ−硫酸エステルの対応する塩がすぐさま析
出する。その結晶性の良さ及び精製の容易さによ
つて、塩基としては苛性カリを使用するのがよ
い。このものは殊に、生理的に心配のない塩基に
数えられている。

このジカリウム塩の他の、生理的に心配のない
塩への変換は、自体公知の方法により例えば、適
当に負荷したイオン交換樹脂により行われる。

サルフアイトによるアゾ染料の分解についての
エンゲルの研究から（J.Am.Chem.Soc.51，3483
頁（1929））判る様に殊に、５−アミノサリチル
酸−Ｏ−硫酸エステルが生成するものと推測され
てきた。この場合、明らかに実験結果の誤つた解
釈が問題になつている。なぜならば、当時見出さ
れた生成物の性質は、決して有効な５−アミノサ
リチル酸−Ｏ−硫酸エステルもしくは本発明によ
る５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエートの生
理的無害の塩の性質と一致しないからである。殊
にそこに説明されている物質は強い酸に対し安定
であり、５モル塩酸中で長時間煮沸してはじめて
少しばかり分解するだけである。その上、５−ア
ミノサリチル酸−Ｏ−硫酸エステルを直接的に製
造するためのその実験は、当時そのものを絶対つ
くることが出来た筈のものと異なつている。

発明の効果： 本発明の５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエ
ートの生理的に無害の塩は、小腸では実際上分解
されることがないが、大腸ではおそらくそこに存
在する細菌及び酵素によつて徐々に、平均して所
望の５−アミノサリチル酸と生理的に懸念のない
サルフエートとに分解されるという驚くべき性質
を有している。本発明の物質はかくして、５−ア
ミノサリチル酸を理想的な形でその効力を発揮す
る場所に送り込むことを可能にする。

かくして本発明は、５−アミノサリチル酸−Ｏ
−サルフエートの生理的に無害の塩を含有する医
薬にも関する。硫酸エステルの比較的低分子の塩
が小腸で実際上吸収されることがなく、望ましい
ように大腸で分解され、それ故役にたつというこ
とは、確かに予期できいことであつた。

使用法： 本発明の医薬は錠剤、丸剤、並びに浣腸として
使用できる。分解はかくして、大腸ないし結腸で
はじめて行われるべきであるから、本発明の錠剤
や丸剤は小腸で溶けるのがよい。そのために例え
ば物が小腸のアルカリ性媒体中でしか溶けない様
な処方が選ばれる。ところでその様な目的は錠剤
や丸剤を小腸溶解性フイルムで被覆することによ
つて容易に達成できる。そしてその様なフイルム
は例えば、ローム社のオイドラギツトラツカー
（Eudragitlacken）で製造できる。

本発明の医薬を製造する場合に、錠剤や丸剤を
製造するための普通の補助剤はすべて使用でき
る。その様な補助剤としては、タルク、澱粉、セ
ルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポ
リピロリドン、ステアリン酸マグネシウム等があ
げられる。小腸溶解性処方を作るためには、アル
カリ性でしか分解しないか、又は溶解しない様な
特別のポリカルボン酸やその他のポリマーが適当
である。普通の小腸溶解性フイルム被覆も大抵
は、小腸のアルカリ性媒体中で初めて溶解又は分
解する様な酸性ポリマーからなつている。

生理的に懸念のない塩基はその有効性や吸収に
ついて、何等の決定的な役割を果たすことがな
い。その故実際上は、既述のカリウムの代わりに
ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモ
ニウム及び生理的に受け入れられるアミン類も塩
基として使用できる。

この発明の錠剤又は丸剤は普通、0.3ないし１
ｇの５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエートを
含有している。急性炎症を治療するには、大人で
は毎日１ないし６ｇの有効物質を経口的に投与す
る。長期療法における再発予防のためには、１な
いし４ｇを１日分とし、多くの個別用量に分けて
用いる。従来観察されたサンソスルフアピリジン
治療での副作用は、本発明の薬剤の場合には観察
されないので、本発明によると従来より多く投与
することができる。

その療法は普通経口で行われるが、その際腸溶
性錠剤、もしくはフイルム丸剤を使用するのがよ
い。特別の事情によつて、殊に腸内滞留時間が著
しく短縮されているような時は胃で溶解する錠剤
又は丸剤を使用することが出来る。

殊に定期治療の場合は、経口治療の代わりに浣
腸をすることも考慮される。その場合１日に１回
又は数回100mlの浣腸をすることができる。その
様な浣腸は１ないし６ｇ、殊に３ｇの５−アミノ
サリチル酸−Ｏ−サルフエートを100ml溶液中に
含有している。用意した浣腸はかくて10〜60殊に
30ｇの有効物質を1lの浣腸に含んでいる。

実施例 次記実施例には本発明による５−アミノサリチ
ル酸−Ｏ−サルフエートの生理的に無害の塩の製
法及び効力が示されている。

実施例 １ 氷浴中で74.26ｇのＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（DCC）を80mlのジメチルホル
ムアミド（DMF）に溶かした溶液に、60mlDMF
中10.14ｇの５−ニトロサリチル酸エチルエステ
ル（P.チーメ、J.フユアPrakt.Chem.43、453
（1891）参照）の冷溶液を入れる。次いで60mlの
DMF中、3.8mlの濃硫酸を加える。この懸濁液を
１時間氷浴中、次いで22時間室温で撹拌する。

氷浴中で冷却した後6.75ｇの無水炭酸カリの50
ml冷水溶液にいれる。この混合物を2.41の氷水に
混合する。75分後（氷水中）析出したジチクロヘ
キシル尿素を分離する。その濾過残留物を２回そ
れぞれ150mlの水で洗う。黄色の濾液をシロツプ
になるまで濃縮する。1500mlのジエチルエーテル
及び60mlのエタノールを加えると結晶ができる。
完全結晶化後これを濾過してジエチルエーテルで
洗いデシケーターで乾燥する。

収率 16.7ｇ ５−ニトロサリチル酸エチルエス
テル−Ｏ−サルフエート（カリ塩） 薄層クロマトグラフイー：硅酸ゲル；イソプロパ
ノール／クロロホルム／メタノール／水（37／
37／19／７、Ｖ／Ｖ） Rf＝0.74 16.7ｇの５−ニトロサリチル酸エチルエステル
−Ｏ−サルフエート（カリウム塩）を790mlの稀
水酸化カリ水溶液（4.4ｇKOH）に溶かし、室温
で放置し加水分解する。

次いで撹拌しながら、稀酢酸を徐々にPH８にな
るまで加える。820mlの水と3.16ｇのpd−触媒
（10％ BaSO4上、デグサ型 E50N）とを加え
たのち、強力な水素気流を導入する（反応を促進
するためには圧力容器中で操作することができ
る）。

完全に還元したのち（薄層クロマトグラフイ
ー）触媒を濾過し、濾液を90mlに濃縮する。濃縮
液を撹拌下、390mlの無水エタノールと混合する。
完全結晶の後、濾去し、洗いデシケーター中で乾
燥する。

収率 9.9ｇの５−アミノサリチル酸−Ｏ−サル
フエート（ジカリウム塩）。

薄層クロマトグラフイー：硅酸ゲル；イソプロパ
ノール／クロロホルム／メタノール／水（37／
37／19／７、Ｖ／Ｖ） Rf＝0.0 110℃で2N塩酸によるか、アリルサルフアター
ゼ（EC3.1.6.1）（ベーリンガー・マンハイム）を
用いて硫酸エステルを分解することによつて５−
アミノサリチル酸が得られる（薄層クロマトグラ
フイー上記システム、Rf＝0.38）。

分析のため、水溶液からエタノールを用い、再
度再沈澱させる。無色結晶、融点＞280℃ 分析結果 C7H5K2NO6SX H2O（327.4） Ｃ Ｈ Ｋ Ｎ Ｓ 計算値 25.7 2.2 23.9 4.3 9.8％ 実験値 25.6 2.1 23.8 4.2 9.8％ 実施例 ２ ５−アミノサリチル酸−Ｏ−スルフエートジカ
リウム塩（ASA−Ｓ）及び５−アミノサリチル
酸（ASA）とサリチルアゾ安息香酸（HB−313）
の吸収。

それぞれにつきラツトの大腸吸収（それぞれ２
ないし５匹）をテストした。ASAとASA−Ｓを
HPLC及びフルオレツセンスデテクターを用いて
測定した。

カラム RP−18（5μｍ）、120×4.6mm 溶出剤 アセトニトリル／0.2M リン酸塩、PH
7.5／1.25ｍＭ セチルトリメチルアンモニウムブロミド（30／
５／65；Ｖ、Ｖ、Ｖ） 流 速 １ml／分 デテクター フルオレツセンス、315／500nｍ ASA 初期値 5.41μｇ／ml (100%) 20分 4.87±0.39 90.0 40分 4.26±0.76 78.7 60分 3.12±0.39 57.7 ASA−Ｓ 初期値 10.93μｇ／ml (100%) 20分 10.65±1.60 97.4 40分 12.13±1.05 110.9 60分 10.37±0.91 94.9 ２mlのジオキサン溶液をイソアミルアセテート
で抽出し、苛性ソーダ水溶液で逆抽出し、448n
ｍで測定する。

HB−313 初期値 8.72μｇ／ml (100%) 20分 8.75±1.21 100.3 40分 8.58±0.95 98.4 60分 9.00±0.86 103.2 実施例 ３ 自由意志志願者による吸収と分解 有効物質 ASA−Ｓ HB−313 １回用量 2.74 3.00 (ASAとしてのｇ) （1.36） （1.60） Ac−ASA血清レベル（μｇ／ml） 服用後 ６時間 1.10 0.12 ８時間 0.97 0.46 12時間 0.52 0.98 24時間 − 0.65 25時間 0.50 − Ac−ASA蓄積尿排出（用量の％） 服用後 24時間 4.91 9.17 48時間 8.16 10.02 ASA ５−アミノサリチル酸 ASA−Ｓ ５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフ
エート Ac−ASA Ｎ−アセチル−５−アミノサリチル
酸 HB−313 サリチルアゾ安息香酸 上記成果はASA−ＳがHB−313同様に、小腸
中では実際上吸収されることがないが、大腸中で
は平均して且つHB−313よりも長時間にわたつ
てASAを遊離し、ASAは吸収され、且つ尿を経
て排出されることを示している。志願者には副作
用は全く観察されなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエートの
   生理的に無害の塩。 ２ ５−ニトロサリチル酸アルキルエステルをカ
   ルボジイミド類と硫酸とを用いてエステル化し、
   そのアルキルエステル基をアルカリ性で加水分解
   し、得られた５−ニトロサリチル酸−Ｏ−サルフ
   エートを還元することを特徴とする５−アミノサ
   リチル酸−Ｏ−サルフエートの生理的に無害の塩
   の製造方法。 ３ ５−ニトロサリチル酸アルキルエステルとし
   てエチルエステルを使用することを特徴とする特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ カルボジイミドとしてジシクロヘキシルカル
   ボジイミドを使用することを特徴とする特許請求
   の範囲第２項及び第３項の何れか一項記載の方
   法。 ５ アルカリ性加水分解を苛性カリで行い、得ら
   れたジカリウム塩を所望により次いで自体公知の
   方法で５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエート
   の生理的に無害の塩に変えることを特徴とする特
   許請求の範囲第２ないし４項の何れか一項記載の
   方法。 ６ ５−アミノサリチル酸−Ｏ−サルフエートの
   生理的に無害の塩を含有する潰瘍性大腸炎、限局
   性回腸炎及び慢性非特異性炎症の治療剤。