JP2686566B2 - 慢性炎症性腸疾患の治療薬 - Google Patents

慢性炎症性腸疾患の治療薬

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Description

【発明の詳細な説明】 クローン病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
は、病に冒された患者の健康状態を非常に損なう重病で
あり、滅多に労働不能となることはないものの、おそら
くは相応の結果を伴なう根治的な外科的処理を要するも
のである。
今までのところはまだ原因療法の原理が得られていな
い。治療はサルファサラジンまたはメサラジンによって
なされているが、大抵は満足できるものではない。しば
しば多量のコルチコイドを使用することが必要となる。
最近の発見によれば、いわゆる超酸化物ラジカル（O2ラ
ジカル）およびそれらによって引き起こされた脂質の過
酸化が慢性炎症性腸疾患の発病および持続に重要な役割
を果たしている。それらの形成を抑制することにより、
上記疾患の効果的治療がなされるであろう。
腸内に形成される相当な割合の超酸化物ラジカルは、
プリン酸化（ヒポキサンチンおほびキサンチンからの尿
酸の形成）の過程で、腸のキサンチオキシダーゼの作用
によって発生する。このことは特に、アデニンおよびグ
アニンヌクレオチドの濃度の低下により明らかにされう
る。
二十年以上もの間、アロプリノール（キサンチンオキ
シダーゼの抑制薬）は、尿酸過剰血症や痛風の治療のた
めの標準的な治療薬となっている。アロプリノールは、
生体内において相当程度までオキシプリノールに変換さ
れ、そのオキシプリノールは、主代謝産物としてアロプ
リノールの長期作用の原因となっている。オキシプリノ
ール主体は吸収性が悪いけれども、場合によってはそれ
すらも痛風治療に用いられている。
此度、驚くべきことに、オキシプリノールおよび／ま
たはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウム
の塩は、腸内適用によりクローン病や潰瘍性大腸炎など
の慢性炎症性腸疾患を効果的に治療するのに適すること
が判明した。しかしながら、このためには小腸の中部お
よび／または下部領域で効力があるように、該有効物質
を処方することが必要である。このことは、経口剤は胃
液耐性であって、従って小腸の中部および／または下部
領域でのみ放出されることを意味する。一方、該有効物
質を浣腸剤の形態で経直腸的に使用することも可能であ
る。
オキシプリノールは極めて難溶性であり、従って尿酸
過剰血症や痛風の治療薬として使用するには、微細化さ
れた形状であっても充分には吸収されない。別の関係
で、これまでまだ記述されていない無定形または結晶形
のオキシプリノールのアルカリおよび／またはアルカリ
土類塩は、胃や小腸の上部領域で既に明らかに吸収さ
れ、従って尿酸過剰血症や痛風の治療に使用できるかも
しれないことが、本出願人により立証された。
ドイツ国公開未審査特許出願（DE−OS）3707999号か
ら、虚血後再灌流前の細胞損傷を軽減するために、アル
カリ金属塩、特にナトリウム塩の静脈投与によってオキ
シプリノールを使用することは公知である。しかしなが
ら、実施例から純粋なナトリウム塩でなく、塩と過剰の
水酸化ナトリウム溶液との混合物が使用されたことがわ
かる。特に約１〜２％溶液のpH値が11.5または12.0であ
ることから、当然の結果としてこうことが言える。本出
願人によって始めて純粋な結晶形で生成されたナトリウ
ム塩は、５％水溶液中でpH値9.7を示し、一水和物とし
て結晶する。
英国特許出願GB−Ａ−975,850号には、キサンチンオ
キシダーゼ抑制薬である４−ヒドロキシピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン、および4,6−ジヒドロキシピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジンが、有効化合物として記述され
ていることが記載されている。そこには該化合物は、そ
の低い毒性、僅かの副作用、および排泄や排出または代
謝低下を伴なわない長い滞留時間の点で際立っているこ
とが記載されている。該化合物は、これらの薬の投与後
血液および尿中の尿酸量が極めて減少し、その代りにヒ
ポキサンチンとキサンチンの増加した排泄が続いて起こ
ったとの効果をもたらした。このことから当然の結果と
して、該化合物は痛風治療のための治療薬として適して
いることになる。
欧州特許出願EP−Ａ−0.062,000号には、炎症の治療
薬として４−アミノサリチル酸の作用が記載されてい
る。
豪州特許出願AT−Ａ−352,686号には、種々の薬の小
カプセル化、それらの中にはアロプリノールも記載され
ている。このためには、アロプリノールはジメチロール
尿素とゼラチンの存在下で分散されて均質化される。カ
プセル懸濁層は、該混合物を40℃で毎分5,000回の中回
転数で分散し、pH値を４に調節するとすぐに、30重量％
の硫酸ナトリウム溶液を加えて氷水で８℃まで冷却する
ことにより得られる。次いで30重量％のタンニン酸溶液
を加える。
欧州特許出願EP−Ａ−0,261,439号には、ピリミド
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体を含有する、動脈
硬化症の治療薬が記載されている。そこには、該化合物
は血中脂肪含有量を低減する薬として記載されている。
さらに、薬理作用として血小板の凝集抑制も記載されて
いる。
本発明は、薬理学的に有効量のオキシプリノールおよ
び／またはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモ
ニウムの塩からなる薬効成分と担体とを含有する慢性炎
症性腸疾患治療薬であって、該薬効成分を小腸の中部お
よび／または下部領域でのみ放出するように、腸溶被覆
剤されているか、あるいは浣腸剤とされている慢性炎症
腸疾患治療薬にある。
本発明の好ましくは対象は、経口適用に適しており、
胃液耐性であって、かつ小腸の中部および／または下部
領域でのみ放出されることを特徴とする薬である。好ま
しくは該薬は、上記オキシプリノールをアルカリおよび
／またはアルカリ土類塩の形態で無定形または結晶形で
含有し、胃液耐性の錠剤またはカプセルとして供給され
ることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、上記オキシプリノールおよ
び／またはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモ
ニウムの塩を懸濁または溶解させて含有する薬であっ
て、胃液耐性のカプセルの形態で供給される。
本発明の別の対象は、上記オキシプリノール及び／ま
たはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウム
の塩を固体、懸濁または溶解した状態で含有し、浣腸剤
の形態で与えられる薬である。
本発明に係る経口的に適用される薬は、一般に単位用
量当り50〜800mgの有効物質を含有する。浣腸剤は一般
に単位用量当り50〜800mgの有効物質を含有する。
慢性炎症性腸疾患の治療において、上記オキシプリノ
ールが腸内に留まることは極めて重要であるにもかかわ
らず、粘膜との良好な接触を確実にするために、腸の炎
症を起こした部分、すなわち小腸または大腸の下部領域
でオキシプリノールを溶解させるのに、薬は滴してい
る。このために、有効物質は易溶性の状態、またはコロ
イド状もしくは分散状態で供給されなければならない。
そのような製剤については、有効物質を胃液耐性なもの
として処方して、小腸の中部または下部領域でのみ放出
するように留意しなければならない。もちろん、そのよ
うな製剤を経直腸的に浣腸剤の形態で使用することも可
能である。
本発明によれば、さらにオキシプリノールおよび／ま
たはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウム
の塩と、従来よりも使用されている薬のサルファサラジ
ンまたはメサラジンとを、一緒に使用することもでき
る。
胃液耐性の製剤は一般に、pH値３より上でのみ、好ま
しくはpH5〜7.5の範囲でのみ溶解して、消化管の領域に
だけ有効物質を放出するコーチングを有しており、よっ
て相応じて高いpH値が付与されている。コーチングとし
て適するのは、例えばアクリル酸のポリマー（ユードラ
ガイト Eudragite）、特に水に分散しうる形態のもの
およびそれらの混合物、並びにヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよびその誘導体、すなわちフタレート、
アセテートスクシネートまたはセルロースアセテートフ
タレート等のセルロース誘導体などの公知の表面コーチ
ングである。この処方により、オキシプリノールは小腸
の下部領域および大腸でのみ放出されて、キサンチンオ
キシダーゼの効果的な抑制を引き起こし、これにより炎
症性メディエイタとして作用する超酸化物ラジカルの生
成を防ぐ。結果として、オキシプリノールおよび／また
はそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウムの
塩は、急性期においてもまた再発の防止においても慢性
炎症性腸疾患の治療に適していることがわかった。
経口適用では、薬理学的に有効な量は一般に一日当り
100〜800mgであり、直腸適用では一日当り50〜500mgで
ある。
上記新規な、無定形または結晶形のオキシプリノール
のアルカリおよびアルカリ土類塩の製造は、それ自体公
知の方法により行なわれる。それらは微細化されたオキ
シプリノールに比べてずっと容易にかつ迅速に溶解する
ので、有効物質をより速くより大量に供給するだけでな
く、同時にこのことは有効物質の血清中への吸収の増大
をもたらす。これは、尿酸過剰血症や痛風に苦しむ患者
にとって望ましいことであろう。しかしながら、特定の
生薬処方により吸収の比率を制限することも可能であ
る。オキシプリノールは供給量では非常に耐容性があ
り、また胃臓を通してうまく排泄させるので、有効物質
の低い吸収は損なわない。キサンチンオキシダーゼを効
果的に抑制するために、充分な量のオキシプリノールを
腸内部に供給することは、慢性炎症性腸疾患の治療にお
いて重要なことであり、これにより、炎症のメディエイ
タとして作用する超酸化物ラジカルの形成を防ぐ。
本発明に係る薬に加えて、更に本発明の対象は、オキ
シプリノールおよび／またはそのアルカリ、アルカリ土
類もしくはアンモニウムの塩を、慢性炎症性腸疾患の腸
内治療薬の製造に使用することである。
最後に、本発明の対象は、薬理学的に有効量の該オキ
シプリノールおよび／またはそのアルカリ、アルカリ土
類および／またはアンモニウムの塩を適用することによ
る、慢性炎症性腸疾患の腸内治療法である。
以下の実施例において、本発明の種々の対象をより十
分に説明する。
実施例１ ナトリウムオキシプリノールの製造 純粋オキシプリノール１重量部を脱イオン水16.5〜17
重量部に懸濁する。90℃に至るまで攪拌加熱しながら、
純粋水酸化ナトリウムの30％溶液を40℃よりそのつどpH
11となるまで添加し、熱いうちに濾過する。約25℃まで
急冷して結晶性スラリーを形成し、更に１〜２℃まで冷
却する。結晶性スラリーを分離し、数回純粋メタノール
で洗浄し、そして60℃で乾燥する。
収率 約80％のナトリウムオキシプリノール。
母液処理により15％追加して得られる。
ナトリウムオキシプリノールの性質 実験式： C5H3N4O2Na；H2O 分子量 192.1 上記ナトリウム塩は一ナトリウムオキシプリノール一
水和物である。塩は白色であり、微細な針状に結晶す
る。水溶液中ではアルカリと反応し、５％溶液はpH値9.
7である。その溶解度は： 25℃の水で15.8g/l ０℃の水で7.2g/l; 25℃のメタノール水（容積で3:1）で2.0g/lである。
塩は大気中で安定であり、約70℃までの乾燥温度に耐
える。その熱溶液から、希塩酸（10％）によりオキシプ
リノールを殆ど定量的に沈殿させることができる。
実施例２ ナトリウムオキシプリノールの製造 純粋メタノール25lと脱イオン水2.6lとの混合物に、
乾燥オキシプリノール1kgを懸濁し、１時間以内に純粋
水酸化ナトリウム（NaOH）525gと脱イオン水4.725lの溶
液を、攪拌しながら添加する。結晶性スラリーを形成
し、これを３時間の攪拌後分離し（吸引濾過または加圧
吸引濾過）、一回ずつ純粋メタノール10lで洗浄し、そ
して60℃で乾燥する。
収率 約95％のナトリウムオキシプリノール。
実施例３ カリウムオキシプリノールの製造 実施例２におけるように、オキシプリノールを90％メ
タノールに懸濁し、次いで水酸化カリウム（KOH）と反
応させる。
収率 約85％のカリウムオキシプリノール。
実施例４ マグネシウムオキシプリノールの製造 純粋オキシプリノール（２モル）と塩化マグネシウム
１モルの水懸濁液を、過剰の強塩基性イオン交換樹脂
（例えば、ダウエックス（DOWEX 1 SBR）またはアンバ
ーライト（Amberlite IRA 400）と約60℃で攪拌しなが
ら反応させ、樹脂を分離し、そして蒸発後マグネシウム
塩をイソプロパノールで沈殿させる。マグネシウム塩は
無定形で得られる。
実施例５ 腸溶コーチングナトリウムオキシプリノール錠の製造 実施例１に従うナトリウムオキシプリノール113.7g
を、微結晶セルロース30g、架橋ポリビニルピロリドン
6.0g、およびポリビニルピロリドン（平均分子量約25,0
00）2.1gと乾燥状態で混合し、水で湿潤させて、得られ
た粒状物を乾燥し、次いでステアリン酸マグネシウム1.
2gと混合する。粒状物から直径3mm、高さ1.6mmのタブレ
ットをプレス加工し、これをヒドロキシプロピルメチル
セルロースで予備隔離し、次いで水分散性で胃液耐性の
ヒドロキプロピレンメチルセルロースアセテートスクシ
ネートのコーチングで被覆する。pH値7.0より皮膜は急
速に溶解して、服用形態から有効物質の迅速な遊離を可
能にする。
皮膜タブレットを固体ゼラチンのカプセルに充填して
もよい。また、粒状物を固体ゼラチンのカプセルに充填
することもできるし、最終カプセル胃液耐性のコーチン
グを付すこともできる。
実施例６ 腸溶コーチングナトリウムオキシプリノール錠の製造 実施例５に従うタブレット用粒状物から、重量336m
g、ナトリウムオキシプリノールの含有量250mgのタブレ
ットをプレス加工する。当然、該粒状物から量のより少
ないかたまちはより多いタブレットが製造するかもしれ
ない。実施例５に従う予備隔離後、タブレットを水分散
性で胃液耐性のヒドロキプロピンメチルセルロースアセ
テートスクシネートのコーチングで被覆する。
pH値7.0より皮膜は急速に溶解して、服用形態から有
効物質の迅速な遊離を可能にする。
実施例７ 有効物質の遅延放出を伴なう腸溶コーチングナトリウム
オキシプリノール錠の製造 実施例５に従うタブレット用粒状物から、直径2mm、
高さ1.2mmのタブレットをプレス加工し、そしてそれ自
体公知の方法でユードラガイトの皮膜、特に水分散性の
ものやその混合物を設けるか、あるいは腸通過の間に有
効物質の遅延放出をもたらす同様の皮膜ワニスを設け
る。次いで、実施例５に従って胃液耐性の皮膜層を設け
る。要求される剤型のものを処方するために、小タブレ
ットを固体ゼラチンのカプセルに充填する。
実施例８ 有効物質の遅延放出を伴なう腸溶コーチングオキシプリ
ノール錠の製造 オキシプリノール152.1gを空気噴出微粉砕機で微細化
し、実施例７に従って処理して固体ゼラチンカプセルと
する。
実施例９ 有効物質の遅延放出を伴なう腸溶コーチングカリウムオ
キシプリノール錠の製造 実施例５に従う粒状物を、ナトリウム塩の代わりにカ
リウムオキシプリノールを用いて調整する。粒状物から
治療に適した量、好ましくはタブレット当り60〜340mg
のタブレットをプレス加工することができる。タブレッ
トに、腸内で遅延遊離をもたらす胃液耐性のコーチング
を付す。
実施例10 ナトリウムオキシプリノール浣腸剤の製造 微細化されたナトリウムオキシプリノールを、0.1〜
３％のナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中
で、微細化されたナトリウムオキシプリノールを、パラ
ヒドロキシ安息香酸エステル等の通常の防腐剤と少量の
脱泡剤、好ましくはシリコーン脱泡剤を添加して、任意
に調整した濃度、好ましくは容積100m1当り50〜500mgの
濃度で懸濁し、そして浣腸剤用びんに充填する。
実施例11 オキシプリノール浣腸剤の製造 微細化されたナトリウムオキシプリノールを、実施例
10に従って浣腸剤の製造に用いる。
実施例12 TNB（トリニトロベンゼンスルホン酸）により引き起こ
された鼠の大腸炎における、ナトリウムオキシプリノー
ルの消炎効果の組織学的決定 10匹の鼠（体重:200−250g）に、TNB25mg（30％エタ
ノール溶液0.25m1中の）直腸注入より、大腸炎を起こさ
せた。同じように処置された10匹の動物グループは、TN
B投入後３〜21日目から、グルコース溶液0.5m1に溶解し
たナトリウムオキシプリノール5mgを経口的に咽喉さぐ
りにより８時間間隔で受けた。別の10匹の動物グループ
は、上記30％エタノール溶液0.25m1のみを直腸注入によ
り受け、もう10匹の動物は対照とされた。
TNBで処置された動物の腸（直腸）は、II〜III度の慢
性再発性大腸炎を示した。数匹の動物においては、特に
リンパ小球上に位置する表面上皮領域に不完全なびらん
が、粘膜下組織には極めて厚い湿潤巣が、また周囲の脂
肪組織内には大量の血管周囲の肥満細胞が鑑札された。
TNBおよびナトリウムオキシプリノールで処置された動
物は、明らかにより僅かに特徴的な炎症的症状（Ｉ度）
を示し、リンパ球および肥満細胞の若干の増加と軽い浮
腫を示した。
実施例13 TNB（トリニトロベンゼンスルホン酸）により引き起こ
された鼠の大腸炎における、ナトリウムオキシプリノー
ルの消炎効果の生化学的決定 実施例13で特徴づけられた動物グループからの腸サン
プルを、21日目にプリンヌレオチドおよび脂質過酸化生
成物（チオバルビツル酸−反応物質:TBA−RS）の含有量
において実験した。TNBオキシプリノールグループ、エ
タノールグループおよび対照グループで、アデニンヌク
レオチドとグアニンヌクレオチドの含有量は大きくは違
わなかったが、一方、TNBグループではATPは61％に、GT
Pは40％い、そして総アデニンヌクレオチドは71％に減
少した。
TNB適用後にTBA−RSの増大した濃度は、ナトリウムオ
キシプリノールの添加によって46％まで低下し、これに
より対照値よりも低くなっている。従って、ナトリウム
オキシプリノールはTNBによって引き起こされるアデニ
ンヌクレオチドとグアニンヌクレオチドの減少、および
増大する脂質過酸化を防ぐものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ザイムズ、ヴェルナー ドイツ連邦共和国、ベルリン、デーデー エァ−1136、フランツ−メット−シュト ラーセ、16 (72)発明者 ヴェルナー、アンドレアス ドイツ連邦共和国、ベルリン、デーデー エァ−1152、アルテ−ヘラースドルフェ ル−シュトラーセ、366 (56)参考文献 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏ ｌ．（24）（1987）（米），ｐ．125− 128 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏ ｌ．（23）（1987）（米），ｐ．31−33 Ｇｕｔ．（28）（1987）（英），ｐ. 190−195 「生化学辞典」（昭59−４−10）東京 化学同人、ｐ．301−302

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬理学的に有効量のオキシプリノールおよ
    び／またはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモ
    ニウムの塩からなる薬効成分と担体とを含有する慢性炎
    症性腸疾患治療薬であって、該薬効成分を小腸の中部お
    よび／または下部領域でのみ放出するように、腸溶被覆
    剤とされているか、あるいは浣腸剤とされている慢性炎
    症腸疾患治療薬。
  2. 【請求項２】経口剤である請求項１に記載の慢性炎症腸
    疾患治療剤。
  3. 【請求項３】オキシプリノールがアルカリおよび／また
    はアルカリ土類の塩として、無定形もしくは結晶の状態
    で含まれる、腸溶被覆された錠剤もしくはカプセル剤で
    ある請求項１に記載の慢性炎症腸疾患治療剤。
  4. 【請求項４】上記薬効成分が懸濁もしくは溶解状態で含
    まれる、腸溶被覆された錠剤もしくはカプセル剤である
    請求項１に記載の慢性炎症腸疾患治療剤。
  5. 【請求項５】上記薬効成分が固体、懸濁もしくは溶解状
    態で含まれる浣腸剤である請求項１に記載の慢性炎症腸
    疾患治療剤。
  6. 【請求項６】上記薬効成分を単位用量当り50〜800mg含
    有する請求項１乃至４の内のいずれかの項に記載の慢性
    炎症腸疾患治療剤。
  7. 【請求項７】上記薬効成分を単位用量当り50〜500mg含
    有する請求項５に記載の慢性炎症腸疾患治療剤。
  8. 【請求項８】上記薬効成分が更にサルファサラジンもし
    くはメサラジンを含有する請求項１乃至７の内のいずれ
    かの項に記載の慢性炎症腸疾患治療剤。
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