JPH0623104B2 - 治療作用をもつ新規な、スルホン樹脂を含有する医薬及びその製造方法 - Google Patents

治療作用をもつ新規な、スルホン樹脂を含有する医薬及びその製造方法

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JPH0623104B2 JP60046298A JP4629885A JPH0623104B2 JP H0623104 B2 JPH0623104 B2 JP H0623104B2 JP 60046298 A JP60046298 A JP 60046298A JP 4629885 A JP4629885 A JP 4629885A JP H0623104 B2 JPH0623104 B2 JP H0623104B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療作用のある化合物とイオン交換樹脂との塩
を含む医薬及びその製造方法に関するものである。
シス（±）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン及びシス（±）−３−アセチルオキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンと名付けられる医薬化合物は既知
であり、それらの光学活性異性体もまた既知である。例
えばジルチアゼンと呼ばれる右旋性の異性体であるシス
−３−アセチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
はその例である。
この種の化合物の１製法が田辺製薬の特願昭44-102252
（１９６９年）に記載されている。
ジルチアゼンは通常可溶性塩の形で投与され、その医薬
としての半減期は３〜４時間である。従って必要な血中
濃度を維持するためには１日の内に繰返し投与する必要
がある。この欠点があるため、３〜４時間毎に投与する
という非実用性が避けられず、また投与の直後には血中
濃度のピークが現れて望ましくない副作用が伴いうるの
で、本化合物をより広範に頻繁に使用する妨げになって
いる。
われわれの驚異的な発見による新しい経口投与化合物に
これらの欠点は克服された。その化合物は投与後遅れて
治療作用成分を放出するもので、この化合物がもってい
るスルホン型陽イオン交換樹脂はその酸基の一部がシス
（±）−３−アセチルオキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンとシス（±）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン及びそれらの光学活性異性体から選ばれ
る上述の治療作用ある成分の塩に転換されていることを
特徴としている。
ジルチアゼムの３位のアセチル基は加水分解を受ける傾
向があるため、この化合物は水溶液中であまり安定では
ない。
ある溶媒中である温度、pH条件下に操作するとき、この
アセチル基は陽イオン交換樹脂と反応している間は加水
分解を受けないという発見は驚くべきことであった。
樹脂との反応を行なうのに適した条件は、０℃と２５℃
の間でpH５〜７の水またはアルコール−水の混合溶媒を
用いることである。
反応溶液のpHを制御するにはpHがその範囲内にある緩衝
液を用いる。緩衝剤としては無機酸でも有機酸でも使う
ことができ、その望ましい例はWalpoleによる酢酸(G.S.
Walpole,J.Chem.Soc.,１０５，２５０１（１９１４
年）），Srensenによるクエン酸ナトリウム(S.P.L.Sren
sen,Biochem.Z.,２１，１３１（１９０９年）），又はS
rensenによるリン酸塩(S.P.L.Srensen,Biochem.Z.,２
２，３５２（１９０９年））である。
使用された陽イオン交換樹脂はスルホン樹脂のような強
酸型のものである。スルホン型樹脂は実際に薬剤の放出
が遅延し、pHによって殆んど影響されず、それゆえ胃腸
の全域に亘ってほぼ一定の作用を保つことができる。
使用できるスルホン樹脂はスルホン化スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体又はジビニル架橋のスルホン化ポリ
スチレン樹脂である。これらは“Amberlite”（アンバ
ライト，ローム・ハースの商品名），“Dowex”（ダウ
エクス，ダウ・ケミカルの商品名），“Zeo Karb”（ゼ
オカルブ，パームチットの商品名）のように種々の名称
で市販されている。しかし強酸基を持つ他の市販樹脂で
も即席の製品製造に不都合はないことは明白であり、本
発明はある決った架橋度や粒子径の一群の樹脂に限定さ
れるものではない。
以下の実験の部に用いられたタイプの“Dowex”樹脂で
は特に優れた結果が得られた。
本発明は特に上記定義された樹脂を目的とし、その樹脂
は酸基の一部を治療作用ある成分の塩の形とし、残りの
酸基はアルカリ金属又はアルカリ土金属塩の形になって
いるのが特徴である。ここでアルカリ金属というのは望
ましくはナトリウム又はカリウムである。
アルカリ土金属ではカルシウムが望ましい。
本発明のもう一つの目的は、前に定義した樹脂であっ
て、３０〜６０％（重量で）の治療作用のある化合物と
前述の緩衝液などで緩衝された水分を含有するのを特徴
とする樹脂である。この緩衝液は５〜７のpHを持つのが
望ましい。
樹脂中に閉込められて残っている緩衝された水の全量
は、全製剤重量の７〜１５％である。
さらに望ましいのは、pH６〜７のナトリウム塩緩衝のク
エン酸溶液を含む緩衝液を用いることである。
実際に使っているうちに分ったのであるが、樹脂中に緩
衝液が存在することが絶対に必要な条件であった。
事実、緩衝液と本発明の活性化合物を含有する樹脂のみ
が必要な時間の間保つことができるのである。
反対に、樹脂内の緩衝液の存在はちょうど蒸留水から出
る湿気と同じで、これがないとジルチアゼムは放置する
間に崩壊してしまうので工業的製剤が不可能になる。
この新化合物製造の操作を特徴付けるのは；(a)該樹脂
は酸型をもち、遊離の塩基型の上記治療作用ある成分の
水−アルコール溶液と接触する際、２０〜２５℃の温度
において樹脂酸基の１０〜５０％が塩の形になって結合
しているような樹脂と活性成分の比を選び、かつ上記、
水−アルコール溶液はメタノール、エタノール及びイソ
プロパノールより選ばれるアルコールと水を含み、その
割合は水１部に対してアルコール３部となる；(b)残余
の樹脂酸基はアルカリ金属又はアルカリ土金属塩との反
応で塩の形に転換されており；(c)得られた樹脂は上述
の緩衝液の１つで洗浄される。
本発明の新化合物を製造する他の方法は、アルカリ又は
アルカリ土金属塩となっているスルホン樹脂を治療作用
ある化合物を緩衝液に溶かした溶液に接触させる方法で
ある。
そのほか、本新化合物の製法として適した方法に、スル
ホン樹脂（その酸基は予めシス（＋）−３−ヒドロキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとの塩に、またアルカ
リ又はアルカリ土金属塩の形に転換されているもの）を
酢酸無水物又は他の酢酸誘導体と室温以上８０℃までの
温度で反応させ、最後に前出の緩衝液の１つで樹脂を洗
浄する方法である。
新化合物（樹脂上のジルチアゼム）は小腸内で徐々に放
出され、薬物効果を徐々に発揮しはじめ、その効果は永
く持続する。このことは冠状動脈拡張作用によって確認
される（第１表中モルモットのバソプレシン“Ｐ”によ
り誘起される冠状動脈発作の抑制）、さらにジルチアゼ
ム（樹脂上の）の毒性はジルチアゼム塩酸塩の毒性より
も明かに低い（第２表）。
本発明はまたその有効成分として上述の薬物の少くとも
１種以上を含有する薬剤組成物を目的としている。これ
らの組成物は可能な限り経口投与として用いられるよう
意図しており、その形状は粉末、錠剤、被覆錠剤、板状
又は筒状カプセル、粒、又は乳液あるいはシロップであ
る。
実施例１ ナトリウム塩及びシス（＋）−３−アセチルオキシ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒド
ロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）塩の混合
樹脂塩 水分含有量６４％（重量で）のDowex 50W-X4(H+)樹脂１
３９ｇ、遊離塩基型ジルチアゼム５０ｇ及びアルコール
６００ｍと水２００ｍの混合溶媒を２０〜２５℃で
約５時間攪きまぜる。
その後過して樹脂を回収し、２％NaHCO3水溶液を振と
うしながら２回加える。再び過して樹脂を回収し、pH
５の酢酸緩衝液で洗浄、大気中に放置してその含水量を
約１０％まで下げる。
回収樹脂は１１２ｇであり、重量で４０％のジルチアゼ
ムを含んでいる（数字は塩酸塩として見積ったもの）。
同様の方法で次の樹脂塩を製造する。
ナトリウム塩とシス（−）−３−アセチルオキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩 ナトリウム塩とシス（＋）−３−アセチルオキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩 カリウム塩とシス（＋）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（デアセチルジルチアゼム）
塩との混合塩 カリウム塩とシス（±）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン塩との混合塩次の第３表に
は、擬似緩衝液（胃液及び腸液擬似のもの、ただし酵素
を含まず）中で37.5mg（塩基として算出した値）のジル
チアゼムを含む樹脂１００mgから放出されるジルチアゼ
ムのパーセントを掲げてある。このテストはブーラー社
製のMLI-50型回転式恒温攪拌機を用い、温度は37±0.5
℃、７０ｍ管中で毎段階５０ｍの緩衝液を入れ、あ
る一定の時間後懸濁液を傾けて流し出した。
溶解したジルチアゼムの量は236nmにおける紫外吸収値
で測定し、放出されたジルチアゼムのパーセント値は始
め樹脂中に存在したジルチアゼム量に対する値である。
緩衝液の調製： 溶液(A)：リン酸２水素ナトリウム８ｇを水1,000c.
c.に溶解する。
溶液(B)：リン酸水素２ナトリウム9.47ｇを水1,000
c.c.に溶解する。
pH1.2の緩衝液：NaCl４ｇと0.5NHCl176c.c.に水を
加えて1,000c.c.とする。pHを調べて稀釈HClで調整す
る。
pH7.0の緩衝液：NaCl4.6ｇを溶液(A)４００c.c.と
溶液(B)６００c.c.を混ぜた中に加える。pHを調べてNaO
HとH3PO4で目的とする値にする。
pH7.4の緩衝液：NaCl4.4ｇを溶液(A)２００c.c.と
溶液(B)８００c.c.を混ぜた中に加える。pHを調べ、２
溶液の一方を使って目的の値に調整する。
実施例２ ナトリウム塩とシス（＋）−３−アセチルオキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（樹脂上のジルチアゼン）塩
の混合塩 水分含有量約６５％のDowex 50W-X4(Na+)樹脂１５７
ｇ，pH５のWalpole酢酸塩緩衝液1,000c.c.及びジルチア
ゼム塩酸塩５０ｇの混合物を２０〜２５℃で５５時間振
とうする。混合物を過し空気中に放置して、緩衝液の
形で存在する水分が約１０％に下るまで待つ。
回収樹脂塩の重量は約９０ｇで、そのジルチアゼム含有
量（塩酸塩として算出した値）は重量で約３３％であ
る。
実施例３ ナトリウム塩とシス（＋）−アセチルオキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン塩の混合塩 水分含有量が６４％（重量）のDowex 50W-X4(H+)樹脂１
４ｇ，シス（＋）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン５ｇ及びアルコール６０ｍと水２０ｍ
の混合溶媒を混ぜて２０〜２５℃で約１２時間攪拌し
続ける。
この樹脂を過して回収し、２％NaHCO3溶液３０c.c.を
攪拌下２回加える。
再び過して樹脂を回収し、６０℃で２日間自然乾燥す
る。こうして調製した樹脂５ｇを密封管中で酢酸無水物
２０c.c.と５０℃で約２００時間反応させる。
この樹脂をもう一度過して回収し、pH6.4のSrensenク
エン酸ナトリウム溶液で繰返し洗浄、空気中に放置して
乾燥しその水分含有量を約１０％まで下げる。
回収した樹脂は重量で50.5％のジルチアゼム（塩酸塩と
して算出した値）を含んでいる。
実施例４ 次に挙げるのは薬剤組成物の例である。
(a) 硬質ゼラチンカプセル中にナトリウム塩及びジル
チアゼム塩となっている樹脂塩１２５mgを納めたもの、 (b) 硬質ゼラチンカプセル中にカリウム塩及びジアセ
チルジルチアゼム塩となっている樹脂塩１００mgを収容
したもの、 (c) 硬質ゼラチンカプセル中にナトリウムとジルチア
ゼムの混合樹脂塩１００mgと、ナトリウムとジアセチル
ジルチアゼムの混合樹脂２５mgを入れたもの。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療作用ある成分を徐放化した新規な径口
    投与薬剤化合物において、スルホン酸型陽イオン交換樹
    脂を含み、同樹脂の酸基が部分的に結合して、シス
    （±）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
    ノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
    フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オ
    ン，シス（±）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチ
    ルアミノ−エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
    トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
    Ｈ）オン及びそれらの光学活性異性体より選ばれる治療
    作用をもつ上記成分の塩の形となっていることを特徴と
    する医薬。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項において、製品の全
    重量の３０〜６０％が上記治療作用のある成分であるこ
    とを特徴とする医薬。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項または第２項におい
    て、該樹脂がスルホン化スチレン−ジビニルベンゼン共
    重合体及びスルホン化ジビニルベンゼン架橋ポリスチレ
    ンより選ばれた医薬。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第３項において、治療作用
    のある成分の塩に変換されていない樹脂中の酸基が、ナ
    トリウム又はカリウムなどのアルカリ金属の塩、又はカ
    ルシウムなどのアルカリ土金属の塩の形になっているこ
    とを特徴とする医薬。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第４項において、治療作用
    のある成分がシス（＋）−３−アセチルオキシ−５−
    〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ
    −２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
    ゼピン−４（５Ｈ）−オンであり、金属は望ましくはナ
    トリウム又はカリウムであることを特徴とする医薬。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第４項において、治療作用
    のある成分がシス（＋）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
    （ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−
    （４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
    ４−（５Ｈ）−オンであり、その金属がナトリウム又は
    カリウムであることを特徴とする医薬。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項ないし第６項のいず
    れれかにおいて、緩衝液によってpH５ないし７に緩衝さ
    れ、全化合物の重量の７ないし１５％に当る水分を保有
    することを特徴とする医薬。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第７項において、緩衝液が
    酢酸、クエン酸及びリン酸より選ばれる酸を緩衝剤とし
    て含むことを特徴とする医薬。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第８項において、緩衝液が
    pH６ないし７のナトリウム塩で緩衝されたクエン酸を含
    むことを特徴とする医薬。
  10. 【請求項１０】（ａ）酸型の樹脂が遊離塩基型の治療作
    用のある成分の水−アルコール溶液に接触せしめ、その
    際２０ないし２５℃の温度において樹脂の陽イオン基の
    １０〜５０％が塩の形で結合するような樹脂対活性成分
    比をとり、前記の水−アルコール溶液はメタノール、エ
    タノール及びイソプロパノールより選ばれるアルコール
    と水を含み、その比は水１部に対してアルコール３部と
    し；（ｂ）残りの樹脂中の酸基はアルカリ金属又はアル
    カリ土金属陽イオンとの反応で塩に転換せしめ；（ｃ）
    得られた樹脂を上記緩衝液で洗浄することを特徴とする
    治療作用をもつスルホン樹脂を含有する医薬の製造方
    法。
  11. 【請求項１１】特許請求の範囲第１０項において、該樹
    脂酸基を予めアルカリ金属又はアルカリ土金属塩の形に
    変換しておき治療作用のある成分の緩衝性水溶液に接触
    せしめることを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第１０項において、該樹
    脂の酸基を予めシス（＋）−３−ヒドロキシ−５−〔２
    −（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−２
    −（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
    ン−４（５Ｈ）−オンの塩に、あるいはアルカリ金属又
    はアルカリ土金属塩に変換せしめておき、これを室温以
    上８０℃までの温度で酢酸無水物と反応せしめ最後に同
    樹脂を上記緩衝液で洗浄することを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】特許請求の範囲第１ないし９項のいずれ
    かにおいて、薬剤的に容認しうるキャリアーを１種以上
    含むことを特徴とする医薬。
JP60046298A 1984-03-09 1985-03-08 治療作用をもつ新規な、スルホン樹脂を含有する医薬及びその製造方法 Expired - Lifetime JPH0623104B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19960A/84 1984-03-09
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