PT93028A - Processo para a preparacao de uma composicao contendo acido 5-(2,5-dimetil- fenoxi)-2,2-dimetil-pentanoico (gemfibrozilo) de libertacao prolongada - Google Patents
Processo para a preparacao de uma composicao contendo acido 5-(2,5-dimetil- fenoxi)-2,2-dimetil-pentanoico (gemfibrozilo) de libertacao prolongada Download PDFInfo
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Description
Descrição referente ã patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPA NY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Isaac Ghe-bre-Sellassie, Mahdi Fawzi e Uma Iyer, residentes nos E.U.A.), pa ra "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO CONTENDO ÃCIDO 5-(2,5-DIMETIL-FENOXI)-2,2-DIME-TIL-PENTANÕICO (GEMFIBROZILO) DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a formulações gemfibrozilo de libertação entérica.
Antecedentes O gemfibrozilo, ou ácido 5-(2,5-dimetil--fenoxi)-2,2-dimetil-pentanóico, é um agente anti-hiperlipopro-teinémico muito utilizado. Embora, aparentemente, seja absorvido através do tracto gastro-intestinal, a máxima absorção parece ocorrer no tracto gastro-intestinal superior e isto é verdadeiro apesar de fraca solubilidade de droga a pH ácido. ’ As tentativas anteriores para desenvol- ver formulações de libertação, como, por exemplo, sistemas de re N. - 1 -
servatório, não tiveram um sucesso considerável, produzindo bio--disponibilidade inadequada ou perfis de libertação inaceitáveis, Paradoxalmente, verifica-se que a realização de uma formulação de libertação controlada requere a desintegração ou erosão no e^ tômago e tracto gastro-intestinal superior. 0 Pedido Britânico 2.179.254 descreve composições de derivados analgésicos de ácido propiõnico (tal co mo ibuprofeno) revestidas com um copolímero meta-acrílico-acríld. co, depois com um copolímero de éster metacrílico, e finalmente com uma mistura de poli-sorbato 80 e hidroxipropil-metil-celulo-se. A EPO-A nQ. 8600802 descreve composições de libertação controlada de poli-etileno glicol e de um composto anfifílico. O Pedido Francês 2.554.717 descreve composições de libertação controlada que se utilizam como matriz de um copolímero vinilpirrolidona-acetato de vínilo e de um polímero acrílico reticulado com sacarose poli-alilo. (Ver também o Pe dido Belga 901007). A Patente Norte Americana nõ. 4.132.753 descreve grânulos de libertação controlada em que se aquece o me dicamento em pó de forma a depositar-se num material de cera finamente dividido. A Patente Norte Americana nQ. 4.195.084 descreve uma suspensão líquida de sitosterõis de óleo de polpa de madeira finamente moída para utilização na redução da hiper--colesteramia. A Patente Norte Americana nQ. 4.263.272 descreve três formulações componentes de ácidos da bílis que se libertam gradualmente ou em duas fases. A Patente Norte Americana nQ. 4.291.016 descreve composições farmacêuticas que possuem um núcleo de matriz revestido com hidroxipropil-metil-celulose. A Patente Norte Americana nQ. 4.533.562 descreve pastilhas revestidas com um polímero formador de pelícu la tal como hidroxipropil-metil-celulose e com um líquido plastjL [ ficante tal como polietileno glicol. * A Patente Norte Americana nQ. 4.661.162 2
descreve uma composição solúvel no intestino que contém uma mistura de um polímero solúvel no intestino tal como copolímeros de acrilato/metacrilato de (m)etilo e um polímero poli-aniónico tal como ácido algínico e os seus sais.
Descrição Pormenorizada A presente invenção refere-se a uma formulação desintegrãvel de gemfibrozilo que proporciona libertação imediata e entérica. Libertação entérica significa libertação no ambiente alcalino do tracto gastro-intestinal sem libertação substancial no ambiente ácido do estômago.
Especificamente esta invenção inclui uma pastilha comprimida a partir de uma mistura de, pelo menos, uma primeira e segunda granulações. A primeira granulação é constituída por partículas finamente divididas de gemfibrozilo puro ou de uma mistura em pó de gemfibrozilo com excipientes granulados com pelo menos um material celulose desintegrãvel em ácidos. A segunda granulação é constituída pela primeira granulação granulada de novo ou revestida com uma formulação desintegrãvel em al cális. A formulação desintegrãvel em alcãlis inclui pelo menos um polímero que é essencialmente solúvel em alcalis e essencialmente insolúvel em ácidos. A primeira granulação é constituída por partículas finamente divididas de gemfibrozilo puro ou de uma mistura em pó de gemfibrozilo com excipientes granulados com pelo menos um ligante desintegrãvel em ácidos tal como derivados de celulose ou polivinil-pirrolidona. Os derivados de celulose adequados incluem celulose micro-cristalina, hidroxi-alquil-celu loses solúveis em água tais como hidroxi-etil-celulose, hidroxi--propil-celulose, e hidroxi-propil-metil-celulose. São particularmente preferenciais as misturas de derivados de celulose. A segunda granulação é constituída pela primeira granulação de gemfibrozilo revestida ou granulada de no vo com pelo menos um polímero que é essencialmente solúvel em aJL cális e essencialmente insolúvel em ácidos. Os polímeros solú-| veis em alcális e insolúveis em ácidos adequados incluem ftala-tos de celulose, ftalatos de polivinilo, succinatos de celulose, 3 4
butiratos de celulose, ácidos poli-(meta)-acrílicos, e particularmente ácidos poli-(meta)-acrílicos parcialmente esterificados, Os ftalatos de celulose e os ácidos poli-(meta)-acrílicos parcialmente esterificados são particularmente preferências. A utilização de "meta" como um prefixo em parêntesis para os copolímeros (meta)-acrílicos indica que a molécula de polímero deriva de uma ou das duas espécies acrílico e meta-acrílico. Assim, o copolímero pode derivar de ácido acrílico e ácido meta-acrílico parcialmente esterificados em que os grupos éster são metilo e etilo. Podem estar presentes outros co -monómeros convencionais nos copolímeros desde que não prejudiquem a adequação dos copolímeros no presente sistema. Particular mente adequado é Eudragit L30D, um copolímero de características aniénicas com base no ácido poli-(meta)-acrílico parcialmente es terifiçado (sendo a proporção entre os grupos carboxi livres e os grupos carboxi esterificados de aproximadamente 1:1) e possuindo um peso molecular médio de aproximadamente 250.000.
As granulações dos primeiro e segundo componentes executam-se sequencialmente. Em cada um dos casos se gue-se as técnicas de granulação húmida, utilizando água e uma pequena quantidade de um agente tenso-activo, como, por exemplo, lauril-sulfato de sódio. A seguir â granulação inicial, uma parte é granulada de novo com o polímero essencialmente solúvel em alcális, insolúvel em ácidos, opcionalmente, em conjunto com um agente plastificante tal como citrato de tri-etilo e uma emulsão anti-espuma, ou revestida com o polímero essencialmente solúvel em alcális, insolúvel em ácidos.
Combinam-se, então, a primeira e segunda granulações numa proporção, entre si, compreendida entre aproximadamente 10:1 e aproximadamente 1:10, respectivamente. Esta pro porção pode variar para produzir o perfil de libertação desejado. Misturam-se as duas granulações com um ou vários excipientes de desintegração que funcionam para efectuarem a desintegração da pastilha no estômago. Os excipientes de desintegração adequados incluem um ou vários derivados de celulose dispersíveis na água tais como celulose micro-cristalina, croscarmelose de sódio, ami . do, derivados de amido tais como carboxi-metil-amido de sódio, e polivinil-pirrolidona reticulada. 4
Podem adicionar-se, em quantidades relativamente menores, auxiliares de processamento tais como agentes de separação, plastificantes, estabilizadores, lubrificantes e análogos. Os agentes de separação ou anti-espessamento adequados incluem caulino, talco, tri-silicato de magnésio, dióxido de silício, carbonato de cálcio e análogos. 0 talco é preferencial.
Os lubrificantes, incluindo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, dioxido de sílicio coloidal, ácido esteárico e polietileno glicol, podem também adicionar-se para auxiliarem na formulação.
Alternativamente, comprimem-se as duas granulações, formuladas independentemente, numa pastilha de duas camadas utilizando, então, um furador de pressão de duas camadas. A camada 1 constituída pela primeira granulação é comprimida pr_i meiro e a camada 2 constituída pela segunda granulação é, então, comprimida sobre a primeira camada. De forma semelhante a segunda granulação pode ser comprimida como um núcleo interior com a primeira granulação comprimida sobre o núcleo. A seguir as pastilhas são revestidas. 0 material de revestimento é um material com características de so lubilidade tais que o tornem insolúvel na boca mas facilmente so lúvel no ambiente ácido dos sucos gástricos do estômago. Tendo em consideração o manuseamento e embalagem, é preferencial que a substância de revestimento seja de natureza polimérica. Contudo, outros tipos de materiais de revestimento convencionais na especialidade farmacêutica podem substituir completamente ou parte do revestimento polimérico.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar adicionalmente a natureza desta invenção mas não podem con-siderar-se como sendo uma limitação do seu âmbito, o qual é exclusivamente definido pelas reivindicações em anexo. EXEMPLO 1
Primeira Granulação
Preparou-se a primeira granulação a par- 5
t. tir dos componentes seguintes:
Ingrediente___Partes em peso
Gemfibrozilo............................ 750.00
Celulose micro-cristalina............... 60.00
Hidroxipropil-celulose.................. 15.00
Lauril-sulfato de sódio................. 3.74 Ãgua purificada......................... 147.50
Misturaram-se os ingredientes anteriores e granularam-se.
Segunda Granulação
Preparou-se, então, uma segunda granula ção a partir dos componentes seguintes:
Ingrediente_Partes em peso lã Granulação........................... 414.37
Ftalato de hidroxipropil-metil celulose. 102.37
Hidroxipropil-celulose.................. 3.39
Citrato de tri-etilo.................... 31.08
Lauril-sulfato de sódio................. 0.46
Emulsão AD anti-espuma.................. 0.41 Ãgua purificada......................... 493.27
Formulação Final
Preparou-se, depois, a formulação final de pastilha a partir dos componentes seguintes: 6
Ingrediente_Partes em peso lã Granulação........................... 414.37 2ã Granulação........................... 552.60
Celulose micro-cristalina............... 73.03
Croscarmelose de sódio.................. 50.00
Talco................................... 5.00
Estearato de cálcio..................... 5.00
Utilizou-se a mistura final (aproximada-mente 1100 partes em peso) para pastilhas comprimidas que podem, por seu turno, ser revestidas em película pelas técnicas convencionais. EXEMPLO 2
Primeira Granulação
Preparou-se a primeira granulação como descrito no Exemplo 1.
Segunda Granulação
Preparou-se, então, uma segunda granulação a partir dos componentes seguintes:
Ingrediente_Partes em peso lã Granulação........................... 414.37
Eudragit L30D (30% em sólidos........... 363.36
Citrato de tri-etilo.................... 28.74
Emulsão AD anti-espuma.................. 0.41 Água purificada......................... 237.91
Formulação Final
Preparou-se, depois, a formulação final 7
de pastilha a partir dos componentes seguintes:
Ingrediente
Partes em peso 1§ Granulação.......................... 414.37 23 Granulação.................... 552.53
Celulose micro-cristalina.............. 73.10
Croscarmelose de sódio................. 50.00
Talco.................................. 5.00
Estearato de cálcio.................... 5.00
Utilizou-se a mistura final (aproximada-mente 1100 partes em peso) para pastilhas comprimidas que podem, por seu turno, ser revestidas em película pelas técnicas convencionais . EXEMPLO 3
Avaliaram-se as pastilhas preparadas de acordo com os Exemplos 1 e 2 para a sua velocidade de dissolução a pH 7,5 utilizando um aparelho USP II. Utilizaram-se seis ali-quotas. Os valores médios observados para a % de ingrediente ac-tivo dissolvido são como se segue:
Composição % de Ingrediente Activo 30 minutos 60 minutos Exemplo 1 77.4 98.6 Exemplo 2 82.6 96.9 8
Claims (1)
- k εκ33πππΓ»>7ϋ REIVINDICAÇÕES - 13 - Processo para a preparação de uma composição desintegrável contendo ácido 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-di metil-pentanóico (gemfibrozilo) que proporciona libertação imediata e entérica, caracterizado por se comprimir uma pastilha a partir de uma mistura de pelo menos uma primeira e uma segunda granulação, em que a primeira granulação ê constituída por parti cuias finamente divididas de gemfibrozilo granulado com pelo menos um ligante desintegrável em ácido e a segunda granulação é constituída pela primeira granulação regranulada ou revestida com uma composição desintegrável em alcali a qual é constituída pelo menos por um polímero essencialmente solúvel em alcali e in solúvel em ácido, estando a razão entre as duas granulações compreendida entre 10:1 e 1:10. 23 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polímero solúvel em alcali e insolúvel em ácido ser seleccionado entre o grupo constituído por ftalatos de celulose, ftalatos de polivinilo, succinatos de celulose, butira tos de celulose, ácidos poli(met)acrílicos, e ácidos poli(met)-acrílicos parcialmente esterifiçados. - 33 - Processo de acordo com a reivindicação * 2, caracterizado por o polímero solúvel em alcali e insolúvel em ácido ser um ftalato de hidroxi-alquil-metil-celulose ou um ãci- 9 t- sdo poli(met)acrílico parcialmente esterifiçado. - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o copolímero de (met) acrilato ser um copo-límero aniónico, derivado de acido metacrílico e acrílico parcialmente esterificados nos quais os grupos ester são metilo e eti lo, que tem um peso molecular médio de 250 000 aproximadamente sendo a relação entre grupos carboxi livres e grupos carboxi esterificados de 1:1. - 5B - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ligante desintegrável em ácido da primeira granulação ser um material celulósico ou um polivinil pirroljL dona. - 63 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ligante desintegrável em ácido da primei ra granulação ser constituído por celulose microcristalina e hi droxipropil celulose. - 7a - . Processo de acordo com a reivindicação ^ 1, caracterizado por o ligante desintegrável em ácido da primei- 10 4ra granulação ser polivinil pirrolidona. - 8§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pastilha ser constituída por um ou mais derivados celulósicos dispersíveis em água como excipientes de desintegração. 9§ Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por os excipientes de desintegração serem selec cionados entre o grupo constituído por celulose microcristalina, croscarmelose de celulose, amido, carboximetil-amido de sódio e polivinil pirrolidona reticulada. - 10S - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os excipientes de desintegração serem celulose microcristalina e croscarmelose de sódio. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 2 de Fevereiro de 1989, sob o número de série 305,083. 11 Lisboa, 1 de Fevereiro de 1990 © Α033ΠΪΒ 0Λ12
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