CN1044590A - 持续释放二甲苯氧庚酸组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备提供了既可直接释放又可肠释放的可崩解的二甲苯氧庚酸组合物的方法，其中包括压制具有至少一种酸性可崩解的粘结剂的二甲苯氧庚酸的第一颗粒和第二颗粒的混合物，第二颗粒是由用碱性可崩解的组合物重新造粒或包衣的第一颗粒，其碱性可崩解组合物至少是一种基本上碱性可溶和酸性不溶的聚合物。
Description
本发明涉及肠释放二甲苯氧庚酸组合物。
二甲苯氧庚酸即5-（2，5-二甲苯氧基）-2，2-二甲基戊酸，是一种广泛地作为抗高脂蛋白血症的药剂，虽然似乎在整个肠胃道中被吸收，但最大的吸收作用似乎出现在上胃肠道，尽管该药在酸性PH值时溶解度很差。
先前研制缓释药组合物的努力，如贮存系统，一直未获得相当的成功，产生的组合物或者生物利用率不好，或者释放曲线不能令人接受。自相矛盾的是，似乎要想得到持久释放的组合物，必须要在胃中崩解或溶蚀。
英国专利申请2，179，254公开了一些先用甲基丙烯酸一丙烯酸共聚物包衣，然后用甲基丙烯酸酯共聚物包衣，最后用多乙氧基醚80和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣的止痛的丙酸衍生物（如异丁苯丙酸）的组合物。
Epo-A 8600802公开了聚乙烯乙二醇和两亲化合物的缓释组合物。
法国专利申请2，554，717公开的缓释组合物，使用乙烯基吡咯烷酮一乙烯基醋酸酯共聚物和用聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物作为基质（也可参见比利时申请901007）。
美国专利4，132，753公开了可控的释药颗粒，其中药物粉末被加热以陷入到很细的腊类材料中。
美国专利4，195，084公开了一种用于降低高血胆甾醇的细微的妥尔油谷甾醇的液体混悬剂。
美国专利4，263，272公开了逐渐释药或分两个阶段释药的胆汁酸的三组分组合物。
美国专利4，291，016公开了具有用羟丙基甲基纤维素包裹的基质芯的药物组合物。
美国专利4，533，562公开了用成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素和一种液体增塑剂，如聚乙二醇包衣的片剂。
美国专利4，661，162公开了一种肠溶性组合物，它含有肠溶组合物，如（m）丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸酯共聚物和多阴离子聚合物如藻酸及其盐类的混合物。
本发明涉及二甲苯氧庚酸可崩解的组合物，该组合物既提供直接释放又可以肠内释放。所谓肠释放意指在肠道的碱性环境中释放，在胃的酸性环境中基本上不释放。
本发明具体地指用至少第一和第二颗粒的混合物压成的片剂。第一颗粒含有磨细的纯二甲苯氧庚酸的颗粒或二甲苯氧庚酸与赋形剂的粉末混合物，它们是用至少一种酸可崩解的纤维素材料造粒的。第二颗粒含有用碱性可崩解的组合物重新造粒或包衣的第一颗粒，该碱性可崩解的组合物含有至少一种基本上是碱性可溶的和酸性不溶的聚合物。
第一颗粒含有用至少一种酸可分解的粘结剂如纤维素衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮造粒的纯二甲苯氧庚酸的磨细的粒子或二甲苯氧庚酸与赋形剂的粉末混合物，合适的纤维素衍生物包括微晶纤维、水溶性羟烷基纤维素如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，和羟丙基甲基纤维素。最好是纤维素衍生物的混合物。
第二颗粒含有或者是用至少一种聚合物包衣或者是再造粒的二甲苯氧庚酸的第一颗粒该聚合物基本上是碱性可溶的和基本上酸性不溶的。合适的碱性可溶和酸性不溶的聚合物包括纤维素邻苯二甲酸酯，聚乙烯基邻苯二甲酸酯，纤维素丁二酸酯，纤维素丁酸酯，聚（meth）丙烯酸，及部分酯化的聚（meth）丙烯酸。最好是纤维素邻苯二甲酸酯和部分酯化的聚（meth）丙烯酸。
在（meth）丙烯酸共聚物的括号中用“meth”作为词头表示该聚合物分子是由丙烯酸和甲基丙烯酸中之一或两者衍生的。因此，共聚物可以从酯基团是甲基和乙基的部分酯化的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生，其中酯在共聚物中也可以有其它通常的共聚体，只要它们不损坏该系统中公聚物的有用性，特别有用的是Eudragit L30D，一种其特性基于部分酯化的聚（meth）丙烯酸（游离羧基与酯化的羧基之比为1∶1）并且其平均分子量约为250，000的共聚物阴离子。
第一组分和第二组分的造粒分别地进行。在每种情况下，按照湿颗粒技术，用水和少量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，接着将原始颗粒一部分或者用基本上碱性可溶的，酸性不溶的聚合物、可以加入也可以不加入增塑剂如三乙基柠檬酸和防沫乳胶再造粒;或者用基本上碱性可溶的、酸性不溶的聚合物包衣。
然后将第一和第二颗粒分别以一种对另一种之比约为10∶1至约11∶10的比率混合。这种比率可以改变，以产生所需的释放曲线。将两种颗粒用一种或两种使该片剂在胃中有效地崩解的崩解赋形剂混合。合适的可崩解的赋形剂包括一种或多种水可分散的纤维素衍生物如微晶纤维、交联的羧基甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物如羧基甲基淀粉钠，和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
也可以加入少量的操作助剂如分散剂、增塑剂、稳定剂、润滑剂及其类似物质。所用的分散剂或抗稠合剂包括高岭土、滑石粉、硅酸三镁、二氧化硅、碳酸钙及其类似物。最好是滑石粉。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态的二氧化硅、硬脂酸，在组合物中也可以辅助加入聚乙烯乙二醇。
接着用两层压片冲头将分别形成的两种颗粒压制成两层片。首先压制由第一颗粒组成的层1，然后在第一层上压制由第二颗粒组成的层2。同样地，也可以将第二种颗粒压制成内芯，而将第一颗粒压在芯外。
接着将药片包衣。包片材料的溶解特性使它在口中是难溶的。而在胃液的酸性环境中是易溶的。为了便于操作和包装，包衣材料最好是聚合性的。但是，通常在制药技术中的其它类型的包衣材料也可以全部或部分地代替该聚合包衣。
下面的实施例将用于进一步表明本发明的特性，而不应将其解释为对本发明范围的限制，本发明的范围完全由所给出的权利要求加以限定。
实例1
第一颗粒
第一颗粒由下列组分制备：
组份 重量份数
二甲苯氧庚酸 750.00
微晶纤维素 60.00
羟基丙基纤维素 15.00
十二烷基硫酸钠 3.74
纯水 147.50
将以上的组分混合并造粒。
第二颗粒
然后用下面的组份制备第二颗粒：
组份 重量份数
第一颗粒 414.37
羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐 102.35
羟基丙基纤维素 3.39
三乙基柠檬酸 31.08
十二烷基硫酸钠 0.46
防沫AD乳胶 0.41
纯水 493.27
最后的组合物
接着用下面的组份制备最后的片剂：
组份 重量份数
第一颗粒 414.37
第二颗粒 552.60
微结晶纤维素 73.03
交联的羧基甲基纤维素钠 50.00
滑石 5.00
硬脂酸钙 5.00
将最后的混合物（大约1100份重量）压制成片，该药片接着可以用惯用技术进行薄膜包衣。
实例2
第一颗粒
如上所述的实施例1制备第一颗粒。
第二颗粒
由下面的组份制备第二颗粒：
组份 重量份数
第一颗粒 414.37
Eudragit L30D（30%固体） 363.36
三乙基柠檬酸 28.74
防沫AD乳胶 0.41
纯水 237.91
最终组合物
然后用下面的组份制备药片组合物：
组份 重量份数
第一颗粒 414.37
第二颗粒 552.53
微晶纤维素 73.10
交联的羧基甲基纤维素钠 50.00
滑石 5.00
硬脂酸钙 5.00
将最后的混合物（大约1100份重量）压成药片，该药片继之可以用惯用技术包裹上一层薄膜衣。
实例3
用按照实施例1和实施例2制备的药片使用USPⅡ装置计算在pH7.5中它们的溶解速率。使用了6个等分试样。溶解的活性组份（%）的平均数如下：
活性组份（%）
组合物 30分钟 60分钟
实例1 77.4 98.6
实例2 82.6 96.9
Claims (10)
1、制备一种既可以即时释放又可以肠释放的二甲苯氧庚酸可崩解组合物的方法，其中包括将含有至少第一颗粒和第二颗粒的混合物压制成片，所说的第一颗粒含有用至少一种酸可分解的粘结剂造粒的磨细的二甲苯氧庚酸的粒子，所说的第二颗粒含有用碱性可分解的组合物重新造粒或包衣的第一颗粒，其碱性可分解的组合物含有至少一种基本上是碱性可溶的和酸性不溶的聚合物。
2、根据权利要求1的方法，其中所说的碱性可溶的和酸性不溶的聚合物选自以下物质：纤维素邻苯二甲酸盐、聚乙烯基邻苯二甲酸盐、纤维素丁二酸盐、纤维素丁酸盐、聚（meth）丙烯酸，及部分酯化的聚（meth）丙烯酸。
3、根据权利要求2的方法，其中所述的碱性可溶和酸性不溶聚合物是羟基烷基甲基纤维素邻苯二甲酸盐或部分酯化的聚（meth）丙烯酸。
4、根据权利要求3的方法，其中所述的（meth）丙烯酸酯共聚物是由部分酯化的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生的阴离子共聚物，其中酯基团是甲基和乙基，其平均分子量约为250，000。
5、根据权利要求1到4的方法，其中所述的第一颗粒的酸可崩解粘结剂是纤维素材料或聚乙烯基吡咯烷酮。
6、根据权利要求5的方法，其中所述的第一颗粒的酸可崩解粘结剂包括微晶纤维素和羟基丙基纤维素。
7、根据权利要求5的方法，其中所述的第一颗粒的酸可崩解粘结剂是聚乙烯基吡咯烷酮。
8、根据权利要求1的方法，其中进一步的含有一种或多种压到片剂中的作为可崩解赋形剂的水可分散纤维素衍生物。
9、根据权利要求8的方法，其中所述的可崩解赋形剂选自以下物质：微晶纤维素、交联的羧基甲基纤维素钠、淀粉、羧基甲基淀粉钠、及交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
10、根据权利要求9的方法，其中所述的可崩解赋形剂是微晶纤维和交联的羧基甲基纤维素钠。
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