MXPA05006916A - Composicion farmaceutica de liberacion modificada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica de liberacion modificada novedosa que comprende el cuerpo de la capsula recubierto, la tapa de la capsula recubierta o no recubierta, cuando menos una tableta y un granulado que comprende a la sustancia activa.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN MODIFICADA La presente invención pertenece al campo de la tecnología farmacéutica, y se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación modificada novedosas en la forma de cápsulas flotantes. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para sustancias de fármaco que tienen una ventana de absorción en la parte superior del tracto gastrointestinal. Existe una necesidad constante de desarrollar nuevas composiciones farmacéuticas que se retengan en el estómago durante un tiempo previamente determinado, y hagan posible la liberación controlada de la sustancia de fármaco a partir de esa composición farmacéutica, con el objeto de mejorar la biodisponibilidad de las sustancias de fármaco con ventana de absorción. En la literatura, un número de sistemas de suministro, hechos mediante diferentes tecnologías, proporcionan composiciones farmacéuticas que permanecen en el estómago durante un período de tiempo prolongado, y hacen posible la liberación controlada de la sustancia activa en la parte superior del tracto gastrointestinal. Las composiciones farmacéuticas flotantes también son una de las opciones. Estas composiciones tienen una densidad que es menor que la densidad del contenido gástrico. La flotación se puede hacer posible mediante el gas liberado en contacto con agua, hidrogel, generado en contacto con una formulación con contenido gástrico (sistema flotante hidrodinámicamente balanceado), o un núcleo de baja densidad al que se le aplique la sustancia activa. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,140,755; 4,167,558 y 4,424,235, dan a conocer formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida que flotan libremente en el fluido gástrico durante un período de tiempo prolongado, durante el cual se libera s usta n ci a I m e n t e toda la sustancia activa desde las mismas. La base es el sistema hidrodinámicamente balanceado. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,126,672 da a conocer cápsulas farmacéuticas de liberación sostenida no recubiertas, que comprenden una mezcla homogénea hidrodinámicamente balanceada de una o varias sustancias activas y cuando menos una sustancia coloidal hidrofílica que, en contacto con agua, forma un gel. De preferencia, se utiliza hidroxi-propil-metil-celulosa como una sustancia hidrocoloide. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,198,229 da a conocer cápsulas flotantes complicadas que tienen una parte que contiene la sustancia activa, una parte que contiene aire o algún otro gas que proporcione flotación, y dos partes separadas que contienen un material inerte que se hincha al contacto con el fluido.

Descripción de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que tenga una residencia gástrica prolongada, y que sea adecuada para formular sustancias de fármaco con una ventana de absorción. La presente invención describe una composición farmacéutica de liberación modificada en una forma de cápsula, de preferencia una cápsula flotante. En general, las cápsulas consisten en dos partes de diferente longitud. También difieren ligeramente en el diámetro. La parte más larga y la parte más corta de la cápsula se consideran como un cuerpo de cápsula o una tapa de cápsula, respectivamente. La composición de la presente invención comprende un cuerpo de cápsula recubierto o no recubierto, una tapa de cápsula recubierta o no recubierta, un granulado que comprende una sustancia activa, y cuando menos una tableta que comprende opcionalmente la sustancia activa. La clave de la invención está en la combinación de los recubrimientos sobre el cuerpo y la tapa, y en la composición del granulado y la tableta que proporciona flotación de la cápsula en el fluido gástrico durante un período de tiempo previamente determinado después de su administración oral, y la liberación controlada de la sustancia activa a partir del granulado y la tableta en la cápsula. La cápsula flotante de la invención es un sistema de suministro relativamente simple que se puede preparar mediante procedimientos tecnológicos convencionales, y utilizando equipo tecnológico convencional . El recubrimiento de cápsula, debido a su insolubilidad o a su mala solubilidad en un medio acuoso, impide el influjo de agua hacia adentro de la cápsula durante un período de tiempo previamente determinado, y el aire atrapado por el granulado en la cápsula hace posible la flotación de la cápsula. En general, la tapa de la cápsula se disuelve primero, y la tableta retiene el granulado en el cuerpo de la cápsula. Durante este período de tiempo, se libera la sustancia activa solamente desde la tableta. Cuando se disuelve primero el cuerpo de la cápsula, primero se libera la sustancia activa del granulado. Después de un período de tiempo previamente determinado, el recubrimiento y las paredes de la cápsula se rompen, conduciendo a la liberación de la sustancia activa desde el granulado y la tableta. El inicio de la liberación se controla mediante la composición y el grosor de un recubrimiento. Si una tapa no está recubierta, o si se disuelve su recubrimiento antes del recubrimiento del cuerpo, la liberación de la sustancia activa empieza después de que se disuelve la tapa. Una vez que se inicia el proceso de liberación, la cápsula todavía puede flotar o permanecen boyante durante cierto período de tiempo en el medio, o puede hundirse y desintegrarse en donde el contenido de la cápsula se rompe lentamente hasta las partes básicas. El contenido de la cápsula consiste en un granulado y cuando menos una tableta. El granulado y opcionalmente la tableta contienen la sustancia activa. La tableta tiene una función de mantener/fijar el granulado adentro de la cápsula durante la producción, manejo, y administración oral de la cápsula. La velocidad de liberación de la sustancia activa a partir de la cápsula también depende de la composición del granulado y la tableta. En la presencia de agua, la tableta y el granulado forman un hidrogel, y se libera la sustancia activa lentamente a partir del mismo debido a la difusión a través del hidrogel y a la erosión del hidrogel. La liberación de la sustancia activa se puede controlar mediante la erosión de la matriz lipofílica en el caso de componentes lipofílicos. La cápsula de la invención puede comprender una, dos, o más tabletas. La composición farmacéutica de la presente invención tiene una amplia aplicación para la dosificación de sustancias activas que tengan una ventana de absorción en la parte superior del tracto gastrointestinal, es decir, en el estómago, duodeno, y yeyuno. Los ejemplos de estas sustancias activas son algunos ácidos nucleicos activos o aminoácidos y sus derivados, sustancias peptidomiméticas, agentes contra la úlcera, algunos analgésicos, anti-psicóticos, anti-depresivos, anti-epilépticos, agentes contra la migraña, sustancias anti-virales , antibióticos, agentes anti-inflamatorios, sedantes, agentes anti-d ¡abéticos , antihistaminas, iones terapéuticos, vitaminas, broncodilatadores, antihipertensivos, diuréticos, agentes hipolipémicos, agentes contra la obesidad. Las sustancias activas adecuadas son, por ejemplo carbidopa, levodopa, metildopa, verapamil, propanolol carvedilol, atenolol, albuterol, pirbuterol, nifedipina nimodipina, nicardipina, amlodipina, prazosina, guanabenz alopurinol, metoprolol, oxprenolol, baclofeno, alopurinol sumatriptano, benazepril, enalapril, Iisinopril, captopril quinapril, moxipril, indolapril, olindapril, retinapril espirapril, cilazapril, perindopril, ramipril, zofenopril fosinopril, nitrofurantoína, aciclovir, valaciclovir, AZT inosina, didanosina, pranobex, tribavirina, vidarabina simvastatina, pravastatina, atorvastatina, lovastatina selegilina, midazolam, carbonato o citrato de litio cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, bifentidina nifentidina, roxatidina, omeprazol, lansoprazol, pentoprazol antiácidos tales como carbonato de magnesio, carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, óxido de magnesio, sucralfato, carbenoloxalona, misoprostol, pirenzepina, telenzepina, sales de bismuto, ciprof loxacina, claritromicina, amoxicilina, cefalexina, y similares, ácido ascórbico, ácido fólico, vitamina E, furosemida, topiramida, hidroclorotiazida, orlistato. También utilizar sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, e isómeros puros. La dosis de la sustancia activa depende de la sustancia activa individual. La composición de la presente invención también es adecuada para medicamentos que tengan una alta dosis de la sustancia activa. Un cuerpo y tapa de cápsula se pueden hacer básicamente de materiales basados en polímeros, tales como, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, gelatina, y almidón. De preferencia, se utilizan cápsulas hechas de hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC). Una cápsula puede estar completamente recubierta, o se puede recubrir solamente el cuerpo de la cápsula o solamente la tapa de la cápsula. Un cuerpo y una tapa se pueden recubrir con recubrimientos iguales o diferentes. Si los recubrimientos de la tapa y del cuerpo son diferentes, un recubrimiento debe disolverse antes que el otro. Un recubrimiento puede ser insoluble en un medio ácido, pobremente soluble en un medio ácido, pobremente soluble independientemente del pH, ó insoluble independientemente del pH. Si un recubrimiento del cuerpo es completamente insoluble, una tapa debe ser soluble para proporcionar la liberación de la sustancia activa hacia una parte abierta de la cápsula. Si una tapa del cuerpo es completamente insoluble, el cuerpo debe ser soluble para hacer posible la liberación de la sustancia activa desde la cápsula. Si el recubrimiento del cuerpo es parcialmente soluble, la tapa puede no estar recubierta, puede estar recubierta con el mismo recubrimiento que el cuerpo de la cápsula, o puede estar recubierta con un recubrimiento que sea más soluble que el recubrimiento del cuerpo de la cápsula. Si un recubrimiento de tapa es parcialmente soluble, el cuerpo puede no estar recubierto, puede estar recubierto con el mismo recubrimiento que la tapa de la cápsula, o puede estar recubierto con un recubrimiento que sea más soluble que el recubrimiento de la tapa de la cápsula. El inicio de la liberación de la sustancia activa depende de la composición de recubrimiento y de su grosor. Los recubrimientos insolubles en un medio ácido se pueden formar a partir de polímeros, tales como ftalato de acetato de celulosa, melitato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa, succinato de acetato de hid roxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa-éter, ftalato de poli-acetato de vinilo, poliéster de copolímero de estireno y ácido maleico, poliéster de copo! í mero de vinil-éter y ácido maleico, copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de metilo, por ejemplo Eudragit L100, Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Eudragit S100, o sus combinaciones. Los recubrimientos que sean ¡nsolubles, sin importar el pH, pueden comprender eti I - ce I u I os a , copolímeros de metacrilato/trimetil-amonio-metacrilato de etilo (por ejemplo, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D, ó sus combinaciones), polímero neutro de metacrilato (por ejemplo, Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D), o sus combinaciones. Para los recubrimientos pobremente solubles, se pueden utilizar cualesquiera combinaciones de los polímeros insolubles mencionados anteriormente con polímeros solubles tales como, por ejemplo, combinaciones de etil-celulosa e hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, metil-celulosa, ó polivinil-pirrolidona, una combinación de copolímeros de metacrilato/trimetil-amonio-metacrilato de etilo (por ejemplo, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D, ó sus combinaciones), e hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, o metil-celulosa, una combinación de polímero de metacrilato neutro (por ejemplo, Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) e hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, metil-celulosa, o polivinil-pirrolidona. Los recubrimientos pueden comprender opcionalmente otros excipientes convencionalmente utilizados en recubrimientos, tales como rellenos, por ejemplo talco, lactosa, polisacáridos, y otros, plastificantes, por ejemplo sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, polietilenglicol, ácido adípico, aceite de coco, ácido oleico, y similares; colorantes, por ejemplo dióxido de titanio, lacas, pigmentos, y similares; antioxidantes y otros excipientes. Los recubrimientos pueden comprender opcionalmente polímeros bioadhesivos. Los recubrimientos particularmente adecuados son Acryl-EzeMR (fabricante Colorcon), y una combinación de etil-celulosa o Surelease® (fabricante Colorcon) e hidroxi-propil-metil-celulosa ó hidroxi-propil-celulosa en una proporción de 80:20 a 10:90. Acryl-EzeMR comprende copolímero de ácido metacrílico y metacrilato Eudragit L100-55. Surelease® comprende etil-celulosa como un polímero. Antes de la aplicación de un recubrimiento funcional, una cápsula o las partes de la cápsula se pueden recubrir con una dispersión (solución o suspensión) de un polímero hidrofílico, por ejemplo hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa.

El grosor del recubrimiento puede variar de 5 a 200 mieras, de preferencia de 10 a 100 mieras. El grosor del recubrimiento del cuerpo de la cápsula puede ser igual o diferente al grosor del recubrimiento de la tapa de la cápsula. Los recubrimientos se pueden aplicar mediante técnicas que son convencionales para el recubrimiento de cápsulas en la tecnología farmacéutica. Una dispersión de recubrimiento puede ser una solución o suspensión de polímeros y otros excipientes. Los solventes utilizados para la preparación de la dispersión del recubrimiento pueden ser agua, etanol, metanol, propan-2-ol, acetona, acetato de etilo, ácido acético, glicoles, d i el o ro m eta n o , dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, tolueno, cloruro de metileno, benceno, acetato de etoxi-etilo, monoacetato de etileng licol , Iactato de etilo, mono-acetato de etilo, metil-etil-cetona, y sus combinaciones. Las cápsulas o sus partes se pueden recubrir vacías (antes de llenarse), o se pueden recubrir las cápsulas ya llenadas con el granulado y las tabletas. Un granulado contiene una sustancia activa y cuando menos una sustancia hidrofílica o lipofílica que controla la liberación de la sustancia activa. Se pueden utilizar sustancias poliméricas o no poliméricas. Se pueden seleccionar polímeros adecuados a partir de hidroxi-propil- celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, metil-celulosa, etil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de poli-acetato de vinilo, ftalato de h i d r oxi-m e t i I -ce I u I o s a , poli-alcohol vinílico, polivinil-pirrolidona, metil-hidroxi-etil-celulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo y acrilato de metilo, maltodextrina, goma de xantano, goma guar,. acacia, ácido algínico, y alginato de sodio. Las sustancias no poliméricas adecuadas se pueden seleccionar a partir de cera de carnauba, alcohol cetílico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerol, palmito-estearato de glicerol, una mezcla de mono-, di-, y tri-glicéridos, y similares. De preferencia se utilizan hidroxi-propil-metil-celulosa, metil-celulosa, y e t i I - ce I u I o s a . El granulado puede comprender opcionalmente otros excipientes, tales como diferentes rellenos, aglutinantes, desintegrantes, derrapantes, lubricantes, y excipientes que mejoren la absorción de fármacos a partir del tracto gastrointestinal. Los rellenos adecuados se pueden seleccionar a partir de celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, fosfato ácido de calcio, silicato de aluminio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, dextranos, dextrina, maltodextrina, palmito-estearato de glicerol, aceite vegetal hidrogenado, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polimetacrilatos, talco, y otros. Los rellenos preferidos son celulosa microcristalina y lactosa. Los aglutinantes adecuados pueden ser almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, carboxi-metil-celulosa de sodio, polivinil-pirrolidona, ácido algínico, alginato de sodio, acacia, carbómero, dextrina, e t i I - ce I u I o s a , goma guar, aceite vegetal hidrogenado, metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, jarabe de glucosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, polimetacrilatos, zeína. De preferencia, se utilizan hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y polivinil-pirrolidona. Los desintegrantes adecuados se pueden seleccionar a partir de almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada, carboxi-metil-celulosa de calcio, metil-celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, poliacrilin-potasio, polivinil-pirrolidona reticulada, ácido algínico, alginato de sodio, bióxido de silicio coloidal, goma guar, silicato de magnesio y aluminio, y otros. Los desintegrantes preferidos son glicolato de almidón de sodio, carboxi-metil-celulosa reticulada de sodio, y polivinil-pirrolidona reticulada. Los derrapantes adecuados pueden ser estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, ácido esteárico, ácido palmítico, cetanol, cetanol, estearol, polietilengiicoles de diferentes pesos moleculares, trisilicato de magnesio, fosfato de calcio, dióxido de silicio coloidal, talco, celulosa en polvo, almidón, y otros. El derrapante preferido es dióxido de silicio coloidal. Los lubricantes adecuados se pueden seleccionar a partir de ácido esteárico, calcio, magnesio, zinc, o estearato de aluminio, talco siliconizado, monoestearato de glicerol, palmito-estearato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, aceite mineral ligero, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril-sulfato de sodio, estea ri l-f u marato de sodio, talco, y otros. Los lubricantes preferidos son estearato de calcio o de magnesio, y ácido esteárico. Los mejoradores de absorción adecuados se pueden seleccionar a partir de agentes de actividad superficial, ácidos grasos, glicéridos de cadena mediana, detergentes esteroidales (sales biliares), acil-carnitina, y alcanoil-colina (ésteres de carnitina y colina, y ácidos grasos de cadena mediana y de cadena larga), derivados N-acílicos de alfa-aminoácidos, y derivados N-acílicos de no-alfa-aminoácidos, quitosanos y otros polímeros mucoadhesivos. Los mejoradores de absorción especialmente adecuados son desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, polisorbato 80, Iauril-sulfato de sodio, dodecil-sulfato de sodio, ácido octanoico, docusato de sodio, laurato de sodio, monolaurato de glicérido, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmito-oleínico, mono-oleato de glicerilo, taurocolato de sodio, ácido etilen-diamina-tetra-acético, edentato de sodio, citrato de sodio, ß-ciclodextrina, y salicilato de sodio. El granulado se puede preparar mediante técnicas convencionalmente conocidas en el campo farmacéutico para la preparación de granulados, por ejemplo, mezcla simple de polvos (mezcla directa), y la granulación seca o húmeda. La tableta en la cápsula puede comprender una o más sustancias activas. Las sustancias activas en la tableta pueden ser iguales que las que están en el granulado, o pueden ser diferentes. La composición de tableta se puede expresar cualitativamente por el porcentaje de la misma o como diferente de la composición granulada. O p ci o n a I m e nte , la tableta se puede preparar a partir de excipientes solamente, sin sustancia activa. La cápsula flotante de la presente invención puede comprender una o más tabletas. De acuerdo con la composición, estas tabletas pueden ser iguales o diferentes. Las tabletas que comprendan la sustancia activa opcionalmente se pueden combinar con tabletas que comprendan solamente ingredientes inactivos. Opcionalmente se pueden utilizar tabletas que contengan diferentes sustancias activas. La tableta comprende cuando menos una sustancia hidrofílica o lipofílica que controle la liberación de la sustancia activa. Para este propósito, se pueden utilizar sustancias poliméricas o no poliméricas. Los polímeros adecuados incluyen hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, metil-celulosa, etil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de poli-acetato de vinilo, ftalato de hidroxi-metil-celulosa, poli-alcohol vinílico, polivinil-pirrolidona, m e ti I - h i d roxi-e t i I - ce I u I o s a , polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo y acrilato de metilo, maltodextrina, goma de xantano, goma guar, acacia, ácido algínico, y alginato de sodio. Las sustancias no poliméricas adecuadas pueden ser cera de carnauba, alcohol cetílico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerol, palmito-estearato de glicerol, una mezcla de mono-, di-, y tri-glicéridos, y similares. De preferencia se utilizan hidroxi-propil-metil-celulosa, metil-celulosa, y etil-celulosa. La tableta puede comprender opcionalmente excipientes, tales como, por ejemplo, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, tensoactivos, derrapantes, lubricantes, y excipientes que mejoren la absorción de fármacos a partir del tracto gastrointestinal. Los rellenos adecuados incluyen celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, fosfato ácido de calcio, silicato de aluminio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, dextranos, dextrina, maltodextrina, palmito-estearato de gllcerol, aceite vegetal hidrogenado, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polimetacrilatos, talco, y similares. Los rellenos preferidos son celulosa microcristalina y lactosa. Los aglutinantes adecuados pueden ser almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, ca r b oxi-m e ti I -ce I u I os a de sodio, polivinil-pirrolidona, ácido algínico, alginato de sodio, acacia, carbómero, dextrina, etil-celulosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, jarabe de glucosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, polimetacrilatos, zeína. De preferencia, se utilizan hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y polivinil-pirrolidona. Los desintegrantes adecuados se pueden seleccionar a partir de almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada, carboxi-metil-celulosa de calcio, metil-celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, poliacrilin-potasio, polivinil-pirrolidona reticulada, ácido algínico, alginato de sodio, bióxido de silicio coloidal, goma guar, silicato de magnesio y aluminio, y otros. De preferencia se utilizan glicolato de almidón de sodio, carboxi-metil-celulosa reticulada de sodio, y polivinil-pirrolidona reticulada. Los derrapantes adecuados pueden ser estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, ácido esteárico, ácido palmítico, cetanol, cetanol, estearol, polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares, trisilicato de magnesio, fosfato de calcio, dióxido de silicio coloidal, talco, celulosa en polvo, almidón, y otros. El derrapante preferido es dióxido de silicio coloidal. Los lubricantes adecuados pueden ser ácido esteárico, calcio, magnesio, zinc, o estearato de aluminio, talco siliconizado, monoestearato de gllcerol, palmito-estearato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, aceite mineral ligero, polietilenglicol, benzoato de sodio, I au ri l-s u If ato de sodio, estearil-fumarato de sodio, talco, y otros. Los lubricantes preferidos son estearato de calcio o de magnesio, y ácido esteárico . Los mejoradores de absorción adecuados se pueden seleccionar a partir de agentes de actividad superficial, ácidos grasos, glicéridos de cadena mediana, detergentes esteroidales (sales biliares), acil-carnitina, y alcanoil-colina (ésteres de carnitina y colina, y ácidos grasos de cadena mediana y de cadena larga), derivados N-acílicos de alfa-aminoácidos, y derivados N-acílicos de no-alfa-aminoácidos, quitosanos y otros polímeros mucoadhesivos. Los mejoradores de absorción especialmente adecuados son desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, polisorbato 80, Iauril-sulfato de sodio, dodecil-sulfato de sodio, ácido octanoico, docusato de sodio, laurato de sodio, monolaurato de glicérido, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmito-oleínico, mono-oleato de glicerilo, taurocolato de sodio, ácido etilen-diamina-tetra-acético, edentato de sodio, citrato de sodio, ß-ci clodextri na , y salicilato de sodio. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir. Las tabletas se preparan empleando las técnicas conocidas en la tecnología farmacéutica, es decir, mediante la formación directa de tabletas con la mezcla de polvos, o mediante la formación de tabletas con el granulado, el cual se prepara mediante granulación húmeda o seca. La presente invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita, mediante los siguientes ejemplos: Ejemplo 1: Methocel es un nombre comercial para hidroxi-propil-metil-celulosa. Método de preparación: La sustancia activa, Methocel, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, con un peso de 215 miligramos.

Se suspendió Acryl-Eze en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20 por ciento, y se tamizó a través de una malla de 0.250 milímetros. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsulas de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y dos tabletas, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas. Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: HCI 0.1 ; una cápsula flota durante 24 horas. Medio: HCI 0.001 M; una cápsula flota durante 6 horas. Ejemplo 2: Granulado: Sustancia activa 90.0 mg Methocel K100MP 9.5 mg Estearato de Mg 1.0 mg Peso total del granulado 410 m g Tableta: Sustancia activa 90.0 mg Methocel K100MP 9.5 m g Estearato de Mg 1.0 m g Peso total de la tableta 278 mg Cápsula: HPMC tamaño No.00 Recubrimiento del cuerpo de la 3.478 mg/cm2 cápsula: Acryl-Eze Tapa de cápsula no recubierta Método de preparación: La sustancia activa, Methocel, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, con un peso de 278 miligramos. Se suspendió Acryl-Eze en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20 por ciento, y se tamizó a través de una malla de 0.250 milímetros. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsulas de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas. Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: HCI 0.1 M; una cápsula flota durante 24 horas. Medio: HCI 0.001 M; una cápsula flota durante 6 horas. Medio: regulador de fosfato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 24 horas. Ejemplo 3: Granulado: Sustancia activa 90.0 mg Methocel K100LV 9.0 mg Estearato de Mg 1.0 m g Peso total del granulado 420 mg Tableta: Sustancia activa 90.0 mg Methocel K100LV 9.0 mg Estearato de Mg 1.0 mg Peso total de la tableta 322 mg Cápsula: HPMC tamaño No.00 Recubrimiento del cuerpo de la 8.448 mg/cm2 cápsula: Acryl-Eze Tapa de cápsula no recubierta Método de preparación: La sustancia activa, Methocel, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, con un peso de 322 miligramos. Se suspendió Acryl-Eze en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20 por ciento, y se tamizó a través de una malla de 0.250 milímetros. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsulas de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas. Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: HCI 0.1 M; una cápsula flota durante 2 horas, permanece boyante durante 6 horas. Medio: regulador de citrato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 1.5 horas, permanece boyante durante 4 horas. Ejemplo 4: Granulado: Sustancia activa 90.0 mg Methocel K100MP 4.5 m g Eudragit L100 4.5 mg Estearato de Mg 1.0 mg Peso total del granulado 460 mg Tableta: Sustancia activa 90.0 mg Methocel K100LV 9.0 mg Estearato de Mg 1.0 m g Peso total de la tableta 300 mg Cápsula: HPMC tamaño No.00 Recubrimiento del cuerpo de la 8.448 mg/cm2 cápsula: Acryl-Eze Tapa de cápsula no recubierta Método de preparación: La sustancia activa, Methocel K100LV, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea, y se comprimieron en tabletas, con un peso de 300 miligramos. La sustancia activa, Methocel K100MP, Eudragit, y estearato de magnesio, se mezclaron para obtener una mezcla homogénea. Se suspendió Acryl-Eze en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20 por ciento, y se tamizó a través de una malla de 0.250 milímetros. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsulas de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con la mezcla y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas. Prueba de flotación : La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación dé la cápsula. Medio: HCI 0.1 ; una cápsula flota durante 24 horas. Medio: HCI 0.001M; una cápsula flota durante 24 horas. Ejemplo 5: Método de preparación: La sustancia activa, Methocel K100LV, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea, y se comprimieron en tabletas, con un peso de 300 miligramos. La sustancia activa, Methocel K100MP, HPMC HP 50, y estearato de magnesio, se mezclaron para obtener una mezcla homogénea. Se suspendió Acryl-Eze en agua con agitación constante durante 30 minutos para obtener una suspensión al 20 por ciento, y se tamizó a través de una malla de 0.250 milímetros. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsulas de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con la mezcla y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas. Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: HCI 0.1 M; una cápsula flota durante 24 horas. Medio: HCI 0.001M; una cápsula flota durante 24 horas.

Ejemplo 6: Método de preparación: La sustancia activa, Methocel K100LV, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea, y se comprimieron en tabletas, con un peso de 300 miligramos. La sustancia activa, Methocel K100LV, Avicel, y estearato de magnesio, se mezclaron para obtener una mezcla homogénea. Se disolvió HPMC E6 en agua durante 45 minutos, y se suspendió Surelease en una solución de HPMC con agitación constante durante 10 minutos, para obtener una suspensión al 10 por ciento. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas. Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: HCI 0.001 M; una cápsula flota durante 4 horas. Medio: regulador de citrato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 4.5 horas, permanece boyante durante 6 horas. Medio: regulador de fosfato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 4 horas.

Ejemplo 7: Método de preparación: La sustancia activa, Methocel K100LV, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea, y se comprimieron en tabletas, con un peso de 300 miligramos. La sustancia activa, Methocel K100LV, Avicel, y estearato de magnesio, se mezclaron para obtener una mezcla homogénea. Se disolvió HPMC E6 en agua durante 45 minutos, y se suspendió Su re léase en una solución de HPMC con agitación constante durante 10 minutos, para obtener una suspensión al 10 por ciento. La suspensión resultante se roció sobre cápsulas de HPMC previamente cerradas en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Las cápsulas recubiertas se abrieron, se llenaron con la mezcla y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula recubiertas. Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: regulador de fosfato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 5 horas, permanece boyante durante 5.5 horas. Ejemplo 8: Granulado: Sustancia activa 80.0 mg Methocel K100LV 9.5 mg Avicel PH102 9.5 m g Estearato de Mg 1.0 mg Peso total del granulado 560 mg Tableta: Sustancia activa 80.0 mg Methocel K100LV 9.5 mg Avicel PH 102 9.5 m g Estearato de Mg 1.0 mg Peso total de la tableta 180 mg Cápsula: HP C tamaño No.00 Recubrimiento del cuerpo de la 6.510 mg/cm2 cápsula: Surelease: HPMC EC 60:40 Tapa de cápsula no recubierta Método de preparación: La sustancia activa, Avicel, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, con un peso de 180 miligramos. Se disolvió HPMC E6 en agua durante 45 minutos, y se suspendió Surelease en una solución de HPMC con agitación constante durante 10 minutos, para obtener una suspensión al 10 por ciento. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas.

Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: HCI 0.001 M : una cápsula flota durante 3 horas, permanece boyante durante 4 horas. Medio: regulador de fosfato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 2 horas, permanece boyante durante 3 horas. Ejemplo 9: Granulado: Sustancia activa 80.0 mg Methocel K100LV 9.5 m g Avicel PH 102 9.5 m g Estearato de Mg 1.0 mg Peso total del granulado 560 mg Tableta: Sustancia activa 80.0 mg Methocel K100LV 9.5 m g Avicel PH102 9.5 mg Estearato de Mg 1.0 m g Peso total de la tableta 180 mg Cápsula: HPMC tamaño No.00 Recubrimiento del cuerpo de la 6.879 mg/cm2 cápsula: Surelease: HPMC E6 70:30 Tapa de cápsula no recubierta Método de preparación: La sustancia activa, Avicel, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, con un peso de 180 miligramos. Se disolvió HPMC E6 en agua durante 45 minutos, y se suspendió Surelease en una solución de HPMC con agitación constante durante 10 minutos, para obtener una suspensión al 10 por ciento. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 40°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas.

Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: HCI 0.001M; una cápsula flota durante 2 horas, permanece boyante durante 5 horas. Medio: regulador de fosfato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 4.5 horas, permanece boyante durante 5 horas. Ejemplo 10: Granulado: Sustancia activa 80.0 mg Methocel K100LV 9.5 m g Avicel PH 102 9.5 m g Estearato de Mg 1.0 m g Peso total del granulado 560 mg Tableta: Sustancia activa 80.0 mg Methocel K100LV 9.5 m g Avicel PH102 9.5 mg Estearato de Mg 1.0 mg Peso total de la tableta 180 mg Cápsula: HPMC tamaño No.00 Recubrimiento del cuerpo de la 6.500 mg/cm2 cápsula: EC:HPC 60:40 Etil-celulosa 15.240 mg Hidroxi-propil-celulosa 10.160 mg Citrato de trietilo 2.298 mg Dióxido de titanio 7.756 mg Talco 2.546 mg Etanol 384.222 mg Tapa de cápsula no recubierta Método de preparación: La sustancia activa, Methocel, Avicel, y estearato de magnesio, se mezclaron de una manera homogénea. Una porción del granulado se comprimió en tabletas, con un peso de 180 miligramos. Se disolvieron hidroxi-propil-celulosa, etil-celulosa, y citrato de trietilo en etanol, y la solución resultante se agregó a la suspensión de dióxido de titanio y talco en etanol, y la suspensión se homogeneizó. La suspensión resultante se roció sobre cuerpos de cápsula de HPMC en un tambor de recubrimiento perforado a aproximadamente 30°C, para obtener una cantidad de recubrimiento apropiada. Los cuerpos de cápsula recubiertos se llenaron con el granulado y la tableta, y se cerraron con tapas de cápsula no recubiertas. Prueba de flotación: La cápsula se colocó sobre el medio para la prueba de flotación a 37°C, se agitó con un agitador magnético a 50 revoluciones por minuto, y se observó el tiempo de flotación de la cápsula. Medio: regulador de fosfato, pH de 4.5; una cápsula flota durante 4.5 horas, permanece boyante durante 5 horas.

Claims (42)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de liberación modificada en la forma de una cápsula, comprendiendo la cápsula: un cuerpo de cápsula recubierto o no recubierto, una tapa de cápsula recubierta o no recubierta, - cuando menos una tableta, un granulado, en donde cuando menos una parte de la cápsula está recubierta.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el granulado comprende una sustancia activa.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la tableta y el granulado comprenden una sustancia activa.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sustancia activa se selecciona a partir de las sustancias activas que tienen una ventana de absorción en la parte superior del tracto gastrointestinal .

5. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sustancia activa se selecciona a partir de las sustancias activas de los grupos de: antihipertensivos, sustancias peptidomiméticas, agentes contra la úlcera, analgésicos, anti-psicóticos, anti- 5 depresivos, anti-epilépticos, citostáticos, agentes contra la migraña, sustancias antivirales, antibióticos, agentes anti- infl amatorios, sedantes, agentes anti-diabéticos, antihistaminas, vitaminas, b ro n co d i I a t a d o res , diuréticos, agentes hipoiipémicos, agentes contra la obesidad. 10

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cuerpo de la cápsula y la tapa se hacen de hidroxi-propil-metil-celulosa.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el cuerpo de la cápsula se 15 recubre con un recubrimiento que es insoiubie en un medio ácido.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es insoiubie en un medio ácido. 20

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es insoiubie independientemente del pH.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con „, la reivindicación 1 , en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es insoluble independientemente del pH.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el cuerpo de la cápsula se 5 recubre con un recubrimiento que es pobremente soluble en un medio ácido.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es pobremente soluble en un medio j0 ácido.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es pobremente soluble independientemente del pH. 15

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es pobremente soluble independientemente del pH.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con 20 la reivindicación 1 , en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es una combinación de polímeros insolubles y solubles.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es una combinación de polímeros insoluoles y solubles.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la tapa de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es más soluble que un 5 recubrimiento del cuerpo de la cápsula.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cuerpo de la cápsula se recubre con un recubrimiento que es más soluble que el recubrimiento de la tapa de la cápsula. Q

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cuerpo y la tapa de la cápsula se recubren con el mismo recubrimiento.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el grosor del recubrimiento del 5 cuerpo es igual al grosor del recubrimiento de la tapa.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el grosor del recubrimiento del cuerpo de la cápsula y el de la tapa son diferentes.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con 0 la reivindicación 1,· en donde el recubrimiento del cuerpo de la cápsula comprende copolímeros de ácido acrílico y metacrílico.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de la tapa de la cápsula comprende copolímeros de ácido acrílico y m e t a c r ? I i c o .

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento del cuerpo de la cápsula comprende una combinación de etil-celulosa e 5 hidroxi-propil-metil-celulosa.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de la tapa de la cápsula comprende una combinación de etil-celulosa e hidroxi-propil-metil-celulosa. ]0

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento del cuerpo de la cápsula comprende una combinación de etil-celulosa e hidroxi-propi l-celulosa.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con 15 la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de la tapa de la cápsula comprende una combinación de etil-celulosa e hidroxi-propil-celulosa.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cuerpo de la cápsula está 20 recubierto, y la tapa de la cápsula no está recubierta.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la tapa de la cápsula está recubierta, y el cuerpo de la cápsula no está recubierto.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el granulado comprende cuando menos una sustancia lipofílica o hidrofílica.

31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicaciones 1 y 30, en donde el granulado comprende hidroxi-propil-met i l-celulosa.

32. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el granulado opcionalmente comprende rellenos, aglutinantes, desintegrantes, derrapantes, lubricantes, y excipientes que mejoran la absorción de fármacos a partir del tracto gastrointestinal.

33. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición de la tableta es igual que la composición del granulado.

34. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición de la tableta es diferente de la composición del granulado.

35. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la tableta comprende cuando menos una sustancia lipofílica o hidrofílica.

36. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicaciones 1 y 35, en donde la tableta comprende h id roxi-propil-meti l-celulosa.

37. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la tableta opcionalmente comprende rellenos, aglutinantes, desintegrantes, derrapantes, lubricantes, y excipientes que mejoran la absorción de fármacos a partir del tracto gastrointestinal.

38. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la tableta no contiene una sustancia activa.

39. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual comprende una, dos, o más tabletas.

40. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicaciones 1 y 39, en donde la composición de todas las tabletas es la misma.

41. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicaciones 1 y 39, en donde la composición de las tabletas es diferente.

42. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicaciones 1 y 39, en donde las tabletas contienen diferentes sustancias activas.