EA011373B1

EA011373B1 - Модифицированное высвобождение фармацевтической композиции

Info

Publication number: EA011373B1
Application number: EA200500909A
Authority: EA
Inventors: Янез Керц
Original assignee: Лек Фармасьютиклз Д. Д.
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2009-02-27
Also published as: ATE396712T1; MXPA05006916A; BR0317682A; EA200500909A1; US7485322B2; CA2509976C; DE60321386D1; ES2305537T3; BRPI0317682B1; WO2004058230A1; PT1578406E; PL207776B1; US20040131669A1; AU2003286994A1; EP1578406A1; PL376099A1; CA2509976A1; EP1578406B1; DK1578406T3; SI1578406T1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, включающей корпус капсулы с покрытием, крышечку капсулы с покрытием или без покрытия, по меньшей мере одну таблетку и гранулят, включающие действующее вещество.

Description

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, а именно к новым фармацевтическим композициям с модифицированным высвобождением в форме флотирующих капсул.

В настоящем изобретении описаны приемлемые фармацевтические композиции для лекарственных веществ, имеющих абсорбционное окно в верхней части желудочно-кишечного тракта. Существует постоянная потребность в разработке новых фармацевтических композиций, которые задерживаются в желудке в течение установленного времени и могут определенным образом высвобождать лекарственное вещество из такой фармацевтической композиции с целью повышения биодоступности лекарственных веществ с абсорбционным окном.

В литературе описан ряд систем доставки, созданных различными технологическими способами, благодаря которым фармацевтические композиции сохраняются в желудке длительное время и могут заданным образом высвобождать действующее вещество в верхней части желудочно-кишечного тракта. Флотирующие фармацевтические композиции представляют одну из таких систем. Эти композиции имеют плотность ниже плотности содержимого желудка. Флотация может обеспечиваться за счет выделения газа, высвобождающегося при контакте с водой, гидрогеля, формирующегося при соприкосновении состава с компонентами желудка (гидродинамически балансирующая флотирующая система), или за счет сердцевины с низкой плотностью, к которой прилагается активное вещество.

В патентах И8 4140755, 4167558 и 4424235 описаны фармацевтические составы замедленного высвобождения, свободно флотирующие в желудочной жидкости определенное время, на протяжении которого практически все действующее вещество высвобождается. Основой является гидродинамически балансирующая система.

В патенте ϋδ 4126672 описаны фармацевтические капсулы замедленного высвобождения без покрытия, содержащие гидродинамически сбалансированную гомогенную смесь одного или нескольких действующих веществ и по меньшей мере одного гидрофильного коллоидного вещества, которое при контакте с водой формирует гель. В качестве гидроколлоидного вещества предпочтительно используется гидроксипропилметилцеллюлоза.

В патенте ϋδ 5198229 описаны составные флотирующие капсулы, у которых одна часть содержит действующее вещество, еще одна часть содержит воздух или какой-либо другой газ, обеспечивающий флотацию, и две отдельные части содержат инертный материал, набухающий при контакте с жидкостью.

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения было предложить фармацевтическую композицию, присутствующую в желудке более длительное время и пригодную для переработки лекарственных веществ с абсорбционным окном.

Настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию модифицированного высвобождения в форме капсул, предпочтительно флотирующих капсул.

Обычно капсулы состоят из двух частей, отличающихся длиной. Эти части также отличаются диаметром. Более длинная и короткая части капсулы представляют корпус и крышечку соответственно.

Композиция согласно настоящему изобретению содержит корпус капсулы с покрытием или без покрытия, крышечку капсулы с покрытием или без покрытия, гранулят, представляющий действующее вещество, и по меньшей мере одну таблетку, необязательно содержащую действующее вещество. Главным в настоящем изобретении является комбинация покрытий корпуса и крышечки, а также композиция гранулята и таблетки, обеспечивающая флотацию капсулы в содержимом желудка на протяжении определенного времени после перорального введения и контролируемое высвобождение действующего вещества из гранулята и таблетки в капсуле. Флотирующая капсула настоящего изобретения является относительно простой высвобождающей системой, которая может быть приготовлена обычными технологическими способами с использованием обычного технологического обрудования.

Покрытие капсул, плохо растворимое или нерастворимое в водной среде, предупреждает поступление воды в капсулы на протяжении заранее установленного времени; воздух, удерживаемый гранулятом в капсуле, обеспечивает флотирование капсулы. Обычно первым растворяется крышечка, при этом таблетка удерживает гранулят в корпусе капсулы. На протяжении этого периода действующее вещество высвобождается только из таблетки. Если первым растворяется корпус капсулы, действующее вещество сначала высвобождается из гранулята. На протяжении определенного периода времени разрушение покрытия и стенки капсулы приводит к высвобождению действующего вещества из гранулята и таблетки. Начало высвобождения зависит от композиции и толщины покрытия. Если крышечка не имеет покрытия или ее покрытие растворяется раньше покрытия корпуса, высвобождение действующего вещества начинается после растворения крышечки. После инициирования процесса высвобождения капсула может продолжать флотировать или держаться на поверхности среды определенное время, или она может погрузиться и разрушиться, при этом содержимое капсулы медленно распадается на основные составляющие.

Содержимое капсулы состоит из гранулята и по меньшей мере одной таблетки. Гранулят и, необязательно, таблетка содержат действующее вещество. Функция таблетки заключается в хранении/фиксировании гранулята внутри капсулы при приготовлении капсулы, обработке или пероральном введении капсулы. Скорость высвобождения действующего вещества из капсулы также зависит от ком

- 1 011373 позиции гранулята и таблетки. В присутствии воды таблетка и гранулят образуют гидрогель и действующее вещество медленно высвобождается из него путем диффузии через гидрогель или за счет разрушения гидрогеля. Высвобождение действующего вещества может контролироваться разрушением липофильной матрицы в случае присутствия липофильных компонентов. Капсулы настоящего изобретения могут содержать одну, две или несколько таблеток.

Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция может быть использована для широкого диапазона доз действующих веществ, имеющих абсорбционного окно в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, к которому относятся желудок, двенадцатиперстная кишка и тощая кишка. Примерами таких действующих веществ являются некоторые активные нуклеиновые кислоты или аминокислоты и их производные, пептидомиметики, противоязвенные средства, некоторые анальгетики, нейролептики, антидепрессанты, противоэпилептические средства, цитостатики, средства от мигрени, противовирусные вещества, антибиотики, противовоспалительные агенты, седативные вещества, антидиабетические средства, антигистаминные средства, терапевтические ионы, витамины, бронходилататоры, антигипертензивные средства, диуретики, гиполипидемические средства, средства против ожирения.

Приемлемые действующие вещества, например карбидопа, леводопа, метилдопа, верапамил, анаприлин, карведилол, атенолол, альбутерол, пирбутерол нифедипин, нимодипин, нкардипин, альмодипин, празоцин, гуанабенц, алопуринол, метопролол, окспренолол, баклофен, алопуринол, суматриптан, беназеприл, эналаприл, лизиноприл, каптоприл, хинаприл, моксиприл, индолаприл, олиндаприл, ретинаприл, спираприл, силазаприл, периндоприл, рамиприл, зофеноприл, фозиноприл, фурадонин, ацикловир, валацикловир, АЗТ, инозин, диданозин, пранобекс, трибавирин, видарабин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, ловастатин, селегилин, мидазолам, карбонат или цитрат лития, циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, бифентидин, нифентидин, роксатидин, омепразол, лансопразол, пентопразол, антациды, например карбонат магния, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, оксид магния, сукралфат, карбенолоксалон, мизопростол, пирензепин, телензепин, соли висмута, ципрофлоксацин, кларитромицин, амоксициллин, цефалексин и т.п., аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, витамин Е, фуросемид, топирамид, гипохлортиазид, орлистат. Также могут использоваться их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, чистые изомеры.

Доза действующего вещества зависит от его природы. Композиция согласно настоящему изобретению также применима для лекарственных средств, содержащих высокую дозу действующего вещества.

Основа корпуса и крышечки капсулы может быть преимущественно выполнена из материалов на полимерной основе, например гидроксипропилметилцеллюлозы, желатина и крахмала. Предпочтительно применяются капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

Покровный слой может быть нанесен на всю капсулу, или только на корпус, или только на крышечку. Покровный слой может быть одинаковым на корпусе и крышечке или разным. Если покрытия крышечки и корпуса разные, одно из них должно растворяться раньше другого. Покрытие может быть нерастворимым в кислой среде, плохо растворимым в кислой среде, плохо растворимым независимо от рН или нерастворимым независимо от рН. Если покрытие корпуса полностью нерастворимо, крышечка должна быть растворимой для обеспечения высвобождения действующего вещества из открывшейся части капсулы. Если крышечка полностью нерастворима, корпус должен быть растворимым, чтобы обеспечить высвобождение действующего вещества из капсулы. Если покрытие корпуса частично растворимо, крышечка может быть без покрытия, или ее покрытие может быть таким же, что и у корпуса, или ее покрытие может быть более растворимым по сравнению с покрытием корпуса. Если покрытие крышечки растворимо частично, корпус может быть без покрытия, или его покрытие может быть таким же, как у крышечки, или его покрытие может быть более растворимым по сравнению с покрытием крышечки. Начало высвобождения действующего вещества зависит от покровной композиции и толщины.

Покрытия, нерастворимые в кислой среде, могут быть сформированы из полимеров, например из ацетофталата целлюлозы, ацетомеллитата целлюлозы, ацетосукцината целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, простого эфира карбоксиметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера полиэфира стирола и малеиновой кислоты, сополимера полиэфира винилового эфира и малеиновой кислоты, сополимера винилацетата и кротоновой кислоты, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты и метакрилата, например Еибгадй Ь100, Еибгадй Ь100-55, Еибгадй Ε30Ό-55, Еибгадй 8100 или их комбинации.

Покрытия, нерастворимые независимо от рН, могут содержать этилцеллюлозу, сополимеры метакрилата/триметиламониоэтилметакрилата (например, Еибгадй КЬ РО, Еибтадй КЬ 100, Еибтадй ΚΕ30Ό, Еибтадй К8 РО, Еибтадй К8 100, Еибгадй Κ830Ό или их комбинации), нейтральный полимер метакрилата (например, Еибтадй НЕ 30 Ό, Еибтадй НЕ 40 Ό) или их комбинации.

Для слаборастворимых покрытий могут применяться любые комбинации перечисленных выше нерастворимых полимеров с растворимыми полимерами, например комбинации этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы или поливинилпирролидона, комбинация сополимера метакрилата/триметиламмонийэтилметакрилата (например, Еибтадй КЬ РО, Еибтадй КЬ 100, ЕибгадИ ΚΕ30Ό, Еибтадй К8 РО, ЕибгадИ К8 100, ЕибгадИ

- 2 011373

Κ830Ό или их комбинации) и гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы или метилцеллюлозы, комбинация полимера нейтрального метакрилата (например, Еибгадй ΝΕ 30 Ό, Еибгадй ΝΕ 40 Ό) и гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы или поливинилпирролидона.

Покрытия могут необязательно включать другие эксципиенты, обычно применяемые для покрытий, в том числе наполнители, например тальк, лактозу, полисахариды и др., пластификаторы, например дибутилсебацинат, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, адипиновую кислоту, кокосовое масло, олеиновую кислоту и т.п., красители, например диоксид титана, краплаки, пигменты и т.п., антиоксиданты и другие эксципиенты. Покрытия могут необязательно содержать биоадгезивные полимеры.

Наиболее пригодными покрытиями являются Асгу1-Ехе™ (фирма Со1огсоп) и комбинация этилцеллюлозы или §иге1еа8е® (фирма Со1огсоп) и гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы в соотношении от 80:20 до 10:90.

Асгу1-Ехе^т™ включает сополимер метакриловых кислот и метакрилата (Еибгадй Ь100-55). §иге1еа§е® включает полимер этилцеллюлозы.

Перед нанесением функционального покрытия капсулы или части капсул могут быть покрыты дисперсией (раствором или суспензией) гидрофильного полимера, например гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы.

Толщина покрытия может варьироваться от 5 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 100 мкм. Толщина покрытия корпуса капсулы может быть равной толщине покрытия крышечки капсулы, или отличаться от нее.

Покрытия могут быть произведены способами, которые традиционны для покрытия капсул в фармацевтической технологии. Покровная дисперсия может быть раствором или суспензией полимеров и других эксципиентов. Растворителями, используемыми для приготовления покровной дисперсии, могут быть вода, этанол, метанол, пропандиол, ацетон, этилацетат, уксусная кислота, гликоли, дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, толуол, метиленхлорид, бензол, этоксиэтилацетат, этиленгликольмоноацетат, этиллактат, моноэтилацетат, метилэтилкетон и их комбинации.

Покрытие могут наносить на пустые капсулы или их части (перед заполнением) или после заполнения гранулятом и таблетками.

Гранулят содержит действующее вещество и по меньшей мере одно гидрофильное или липофильное вещество, контролирующее высвобождение действующего вещества. Могут использоваться полимеры или вещества, не относящиеся к полимерам. Приемлемые полимеры могут быть выбраны из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, поливинилацетофталата, фталата гидроксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, метилгидроксиэтилцеллюлозы, полимеров и сополимеров акриловой и метакриловой кислот, сополимеров этилакрилата и метилакрилата, мальтодекстрина, ксантамовой смолы, гуаровой смолы, гуммиарабика, альгиновой кислоты и альгината натрия.

Приемлемые соединения, не относящиеся к полимерам, могут быть выбраны из карнаубского воска, цетилового спирта, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, моностеарата глицерина, пальмитостеарата глицерина, смеси моно-, ди- и триглицеридов и т.п. Предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу.

Гранулят может необязательно содержать другие эксципиенты, например различные наполнители, связующие, разрыхлители, агенты для скольжения, смазывающие и эксципиенты, повышающие абсорбцию лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта.

Приемлемые наполнители могут быть выбраны из микрокристаллической целлюлозы, порошковидной целлюлозы, лактозы, крахмала, пептизированного крахмала, сахарозы, глюкозы, маннита, сорбита, фосфата кальция, фосфорнокислого двузамещенного кальция, силиката алюминия, хлорида натрия, хлорида калия, карбоната кальция, сульфата кальция, декстратов, декстрина, мальтдекстрина, пальмитостеарата глицерина, гидрогенизированного растительного масла, каолина, карбоната магния, оксида магния, полиметакрилатов, талька и др. Предпочтительными наполнителями являются микрокристаллическая целлюлоза и лактоза. Приемлемыми связующими могут быть крахмал, пептизированный крахмал, желатин, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, альгинат натрия, гуммиарабик, карбомер, декстрин, этилцеллюлоза, гуаровая смола, гидрогенизированное растительное масло, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, глюкозный сироп, алюминиевый силикат магния, мальтодекстрин, полиметакрилат, зеин. Предпочтительно использют гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Приемлемые разрыхлители могут быть выбраны из крахмала, пептизированного крахмала, натриевой соли гликолята крахмала, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, полакрилина калия, поперечносшитого поливинил

- 3 011373 пирролидона, альгиновой кислоты, альгината натрия, коллоидного диоксида кремния, гуаровой смолы, алюмосиликат магния и др. Предпочтительными разрыхлителями являются натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы с поперечными сшивками и поперечносшитый поливинилпирролидон.

Приемлемыми агентами для скольжения могут быть стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, цетанол, стеарол, полиэтиленгликоли разного молекулярного веса, трисиликат магния, фосфат кальция, коллоидный диоксид кремния, тальк, порошковая целлюлоза, крахмал и др. Предпочтительным агентом для скольжения является коллоидный диоксид кремния.

Приемлемые смазывающие могут быть выбраны из стеариновой кислоты, стеарата кальция, магния, цинка или алюминия, силиконизированного талька, моностеарата глицерина, пальмитостеарата глицерина, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного растительного масла, нефтепродукта, легкого нефтепродукта, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, талька и др. Предпочтительными смазывающими являются стеарат кальция или магния и стеариновая кислота.

Приемлемые усилители абсорбции могут быть выбраны из поверхностно-активных агентов, жирных кислот, среднецепочечных глицеридов, стероидных детергентов (солей желчных кислот), ацилкапнитина и алканолоила холина (сложных эфиров капнитина и холина с жирными кислотами со средней или длинной цепью), Ν-ацильных производных альфа-аминокислот и Ν-ацильных производных аминокислот, не относящихся к альфа-аминокислотам, хитозанов и других мукоадгезивных полимеров. Особенно приемлемыми усилителями абсорбции являются дезоксихолат натрия, таурохолат натрия, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, каприловая кислота, докузат натрия, лаурат натрия, монолаурат глицерида, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитоолеиновая кислота, глицеринмоноолеат, таурохолат натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, эдентат натрия, цитрат натрия, β-циклодекстрин и салицилат натрия.

Гранулят может быть приготовлен способами, известными в области фармацевтики, например простым перемешиванием порошков (прямое смешивание) и сухим или влажным гранулированием.

Таблетка в капсуле может содержать одно или несколько действующих веществ. Действующие вещества в таблетке могут быть такими же, что и в грануляте, или другими. Композиция таблетки может быть качественно такой же, как в грануляте, и быть равной или отличаться от гранулята по процентному содержанию действующих веществ. Необязательно таблетка может быть приготовлена только из эксципиентов, без действующего вещества.

Флотирующая капсула согласно настоящему изобретению может включать одну или несколько таблеток. В зависимости от композиции эти таблетки могут быть одинаковыми или разными. Таблетки, включающие действующее вещество, могут необязательно комбинироваться с таблетками, включающими только неактивные ингредиенты. Необязательно могут использоваться таблетки, содержащие различные действующие вещества.

Таблетка включает по меньшей мере одно гидрофильное или липофильное вещество, контролирующее высвобождение действующего вещества. Для этого могут применяться вещества полимерной или неполимерной природы. К приемлемым полимерам относятся гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксиметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилгидроксиэтилцеллюлоза, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, сополимеры этилакрилата и метилакрилата, мальтдекстрин, ксантамовая смола, гуаровая смола, гуммиарабик, альгиновая кислота и альгинат натрия.

Таблетка может необязательно включать эксципиенты, например наполнители, связующие, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, агенты для скольжения, смазывающие и эксципиенты, которые повышают абсорбцию лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта.

К подходящим наполнителям относятся микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, лактоза, крахмал, пептизированный крахмал, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, фосфат кальция, фосфорнокислый двузамещенный кальций, силикат алюминия, хлорид натрия, хлорид калия, карбонат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстрин, мальтдекстрин, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное растительное масло, каолин, карбонат магния, оксид магния, полиметакрилаты, тальк и т.п. Предпочтительными наполнителями являются микрокристаллическая целлюлоза и лактоза.

Приемлемыми связующими являются крахмал, пептизированный крахмал, желатин, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, альгинат натрия, гуммиарабика, карбомер, декстрин, этилцеллюлоза, гуаровая смола, гидрогенизированное растительное масло, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, глю

- 4 011373 козный сироп, алюминиевый силикат магния, мальтдекстрин, полиметакрилаты, зеин. Предпочтительно использовать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Приемлемые разрыхлители могут быть выбраны из крахмала, пептизированного крахмала, натриевой соли гликолята крахмала, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с поперечными сшивками, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, полакрилина калия, поливинилпирролидона с поперечными сшивками, альгиновой кислоты, альгината натрия, коллоидного диоксида кремния, гуаровой смолы, алюминиевого силиката магния и др. Предпочтительно использовать натриевую соль гликолята крахмала, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы с поперечными сшивками и поливинилпирролидон с поперечными сшивками.

Приемлемые агенты для скольжения могут быть выбраны из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата алюминия, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, цетанола, стеарола, полиэтиленгликолей разного молекулярного веса, трисиликата магния, фосфата кальция, коллоидного диоксида кремния, талька, порошковой целлюлозы, крахмала и др. Предпочтительным агентом для скольжения является коллоидный диоксид кремния.

Приемлемыми смазывающими могут быть стеариновая кислота, стеараты кальция, магния, цинка или алюминия, силиконизированный тальк, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, нефтепродукт, легкий нефтепродукт, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк и др. Предпочтительными смазывающими являются стеараты кальция или магния и стеариновая кислота.

Приемлемые усилители абсорбции могут быть выбраны из поверхностно-активных агентов, жирных кислот, среднецепочечных глицеридов, стероидных детергентов (солей желчных кислот), ацилкарнитина и алканоила холина (сложные эфиры карнитина и холина с жирными кислотами со средней или длинной цепью), Ν-ацильных производных альфа-аминокислот и Ν-ацильных производных не альфааминокислот, хитозаны и другие мукоадгезивные полимеры. Особенно приемлемыми усилителями абсорбции являются дезоксихолат натрия, таурохолат натрия, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, каприловая кислота, дукозат натрия, лаурат натрия, монолаурат глицерида, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, нальмитоолеиновая кислота, глицеринмоноолеат, таурохолат натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, эдентат натрия, цитрат натрия, β-циклодекстрин и салицилат натрия.

Таблетки необязательно могут иметь покрытие.

Таблетки приготавливают с помощью способов, известных в фармацевтической технологии, представляющих прямое таблетирование смеси порошков или таблетирование гранулята, который приготавливается сухим или влажным гранулированием.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается приводимыми ниже примерами.

Пример 1_______________________________________________________

Гранулят:
Действующее вещество	95,0 мг
Метоцель К100МР	4,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	350 мг
Таблетка:
Действующее вещество	95,0 мг
Метоцель К100МР	4,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	215 мг

Общий вес двух таблеток	430 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: АсгуЬЕге	3,478 мг/см²
Крышечка капсулы без покрытия

Метоцель - торговое название гидроксипропилметилцеллюлозы.

Методика приготовления

Действующее вещество, метоцель и стеарат магния равномерно перемешивают. Часть гранулята прессуют в таблетки весом 215 мг. Легу1-е/е суспендируют в воде при постоянном перемешивании в течение 30 мин для получения 20% суспензии и просеивают через сито 0,250 мм. Образующуюся суспензию распыляют над корпусами капсул из ГПМЦ в перфорированном барабане для нанесения покрытия при температуре примерно 30°С для получения нужного количества покрытия.

Корпуса капсул с покрытиями наполняют гранулятом и двумя таблетками, после чего закрывают крышечками капсул без покрытия.

Тест на флотацию.

Капсулы помещают в среду для тестирования плавучести при 37°С, перемешивают с помощью маг- 5 011373 нитной мешалки при скорости 50 об/мин и фиксируют время флотации капсулы. Среда: 0,1 М НС1; флотация капсулы сохраняется 24 ч.

Среда: 0,001 М НС1; флотация капсулы сохраняется 6 ч. Пример 2

Гранулят:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель К100МР	9,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	410 мг
Таблетка:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель К100МР	9,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	278 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: АсгуГЕге	3,478 мг/см²
Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Действующее вещество, метоцель и стеарат магния равномерно перемешивают. Часть гранулята прессуют в таблетки весом 278 мг. Легу1-е/е суспендируют в воде при постоянном перемешивании в течение 30 мин для получения 20% суспензии, которую просеивают через сито 0,250 мм. Образующуюся суспензию распыляют над корпусами капсул из ГПМЦ в перфорированном барабане для нанесения покрытия при температуре примерно 30°С для получения нужного количества покрытия.

Корпуса капсул с покрытиями наполняют гранулятом и таблетками, после чего закрывают крышечками капсул без покрытия.

Тест на флотацию.

Капсулы помещают в среду для тестирования плавучести при 37°С, перемешивают с помощью магнитной мешалки при скорости 50 об/мин и фиксируют время пребывания капсулы наплаву.

Среда: 0,1 М НС1; флотация капсул сохраняется 24 ч.

Среда: 0,001 М НС1; флотация капсул сохраняется 6 ч.

Среда: фосфатный буфер рН 4,5; флотация капсул сохраняется 24 ч.

Пример 3

Гранулят:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,0 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	420 мг
Таблетка:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,0 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	322 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: АсгуГЕге	8,448 мг/ см²
Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Действующее вещество, метоцель и стеарат магния равномерно перемешивают. Часть гранулята прессуют в таблетки весом 322 мг. ЛегуГе/е суспендируют в воде при постоянном перемешивании в течение 30 мин для получения 20% суспензии, которую просеивают через сито 0,250 мм. Образующуюся суспензию распыляют над корпусами капсул из ГПМЦ в перфорированном барабане для нанесения покрытия при температуре примерно 30°С с целью получения нужного количества покрытия.

Тест на флотацию

Среда: 0,1 М НС1; капсулы флотируют 2 ч, плавучесть капсул сохраняется до 6 ч.

Среда: цитратный буфер рН 4,5; капсулы флотируют 1,5 ч, плавучесть капсул сохраняется до 4 ч.

- 6 011373

Пример 4

Гранулят:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель К100МР	4,5 мг
Еийга^й Ы00	4,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	460 мг
Таблетка:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,0 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	300 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: АсгуЕЕге	8,448 мг/см²
Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Действующее вещество, метоцель К100ЬУ и стеарат магния равномерно перемешивают и прессуют в таблетки весом 300 мг.

Действующее вещество, метоцель К100МР, Еибгадй и стеарат магния перемешивают для получения гомогенной смеси.

Легу1-е7е суспендируют в воде при постоянном перемешивании в течение 30 мин для получения 20% суспензии, которую просеивают через сито 0,250 мм. Образующуюся суспензию распыляют над корпусами капсул из ГПМЦ в перфорированном барабане для нанесения покрытия при температуре примерно 30°С для получения нужного количества покрытия.

Тест на флотацию

Капсулы помещают в среду для тестирования флотации при 37°С, перемешивают с помощью магнитной мешалки при скорости 50 об/мин и фиксируют время флотации.

Среда: 0,1 М НС1; капсулы флотируют 24 ч.

Среда: 0,001 М НС1; капсулы флотируют 24 ч.

Пример 5

Гранулят:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель К100МР	4,5 мг
НРМСР НР 50	4,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	460 мг
Таблетка:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,0 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	300 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: АсгуГЕге	8,448 мг/см²
Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Действующее вещество, метоцель К100ЕУ и стеарат магния равномерно перемешивают и прессуют в таблетки весом 300 мг.

Действующее вещество, метоцель К100МР, НРМСР НР 50 и стеарат магния перемешивают для получения гомогенной смеси.

Тест на флотацию

Среда: 0,1 М НС1; капсулы флотируют 24 ч.

Среда: 0,001 М НС1; капсулы флотируют 24 ч.

- 7 011373

Пример 6

Гранулят:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	4,5 мг
Авицель РН102	4,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	440 мг
Таблетка:
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,0 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	300 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: 8иге1еазе: ГПМЦ Е6=70:30	6,879 мг/см²
Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Действующее вещество, метоцель К100ЬУ, авицель и стеарат магния перемешивают для получения гомогенной смеси.

ГПМЦ Е6 растворяют в воде в течение 45 мин, 8иге1еа§е суспендируют в растворе ГПМЦ при постоянном перемешивании в течение 10 мин для получения 10% суспензии. Образующуюся суспензию распыляют над корпусами капсул из ГПМЦ в перфорированном барабане для нанесения покрытия при температуре примерно 40°С для получения нужного количества покрытия.

Тест на флотацию

Капсулы помещают в среду для тестирования флотации при 37°С, перемешивают с помощью магнитной мешалки при скорости 50 об/мин и фиксируют время флотации капсулы.

Среда: 0,001 М НС1; капсулы флотируют 4 ч.

Среда: цитратный буфер рН 4,5; капсулы флотируют 4,5 ч, сохраняют плавучесть 6 ч.

Среда: фосфатный буфер рН 4,5; капсулы флотируют 4 ч.

Пример 7_____________________________________________________________

Гранулят: Действующее вещество Метоцель КЮОЬУ Авицель РН102 Стеарат магния Общий вес гранулята Таблетка:	80,0 мг 9,5 мг 9,5 мг 1,0 мг 420 мг
Действующее вещество	90,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,0 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	300 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие полностью закрытых капсул: 8иге1еа8е: ГПМЦ Е6=70:30	7,358 мг/см²

Методика приготовления

Открытые капсулы с покрытием наполняют гранулятом и таблетками, после чего закрывают крышечками капсул с покрытием.

Тест на флотацию

- 8 011373

Среда: фосфатный буфер рН 4,5; капсулы флотируют 5 ч, сохраняя плавучесть до 5,5 ч.

Пример 8

Гранулят: Действующее вещество Метоцель КЮОЬУ	80,0 мг 9,5 мг
Авицель РНЮ2	9,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	560 мг
Таблетка:
Действующее вещество	80,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,5 мг
Авицель РНЮ2	9,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	180 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: 8иге1еа8е: ГПМЦ Еб =	6,510 мг/см²
60:40
Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Действующее вещество, авицель и стеарат магния равномерно перемешивают. Порцию гранулята прессуют в таблетки весом 180 мг. ГПМЦ Е6 растворяют в воде в течение 45 мин, 8иге1еа§е суспендируют в растворе ГПМЦ при постоянном перемешивании в течение 10 мин для получения 10% суспензии. Образующуюся суспензию распыляют над корпусами капсул из ГПМЦ в перфорированном барабане для нанесения покрытия при температуре примерно 40°С для получения нужного количества покрытия.

Корпуса капсул с покрытием наполняют гранулятом и таблетками, после чего закрывают крышечками капсул без покрытия.

Тест на флотацию

Среда: 0,001 М НС1; капсулы флотируют 3 ч, сохраняя плавучесть в течение 4 ч.

Среда: фосфатный буфер рН 4,5; капсулы флотируют 2 ч, сохраняя плавучесть в течение 3 ч. Пример 9

Гранулят:___________________________________________

Действующее вещество_______________________

Метоцедь КЮОЬУ_______________________

Авицель РН102____________________________

Стеарат магния_______________________________

Общий вес гранулята_________________________

Таблетка:___________________________________________

Действующее вещество______________________

Метоцель КЮОЬУ_______________________

Авицель РНЮ2__________________________

Стеарат магния________________________________

Общий вес таблетки__________________________

Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00____________________

Покрытие корпуса капсулы: 8иге1еазе: ГПМЦ Еб = 70:30

80,0 мг

9,5 мг

1,0 мг

560 мг

80,0 мг

9,5 мг

1,0 мг

180 мг

6,879 мг/см²

Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Тест на флотацию

Среда: 0,001 М НС1; капсулы флотируют 2 ч, плавучесть сохраняется до 5 ч.

Среда: фосфатный буфер рН 4,5; капсулы флотируют 4,5 ч, сохраняя плавучесть до 5 ч.

Пример 10

- 9 011373

Гранулят: Действующее вещество Метоцель КЮОЬУ	80,0 мг 9,5 мг
Авицель РН102	9,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес гранулята	560 мг
Таблетка:
Действующее вещество	80,0 мг
Метоцель КЮОЬУ	9,5 мг
Авицель РН102	9,5 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Общий вес таблетки	180 мг
Капсула: ГПМЦ, типоразмер 00
Покрытие корпуса капсулы: ЭЦ:ГПЦ = 60:40	6,500 мг/см²
Этилцеллюлоза (ЭЦ)	15,240 мг
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ)	10,160 мг
Триэтилцитрат	2,298 мг
Диоксид титана	7,756 мг
Тальк	2,546 мг
Этанол	384,222 мг
Крышечка капсулы без покрытия

Методика приготовления

Действующее вещество, метоцель, авицель и стеарат магния равномерно перемешивают. Порцию гранулята прессуют в таблетки весом 180 мг.

Гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и триэтилцитрат растворяют в этаноле и полученный раствор вносят в суспензию диоксида титана и талька в этаноле, суспензию гомогенизируют. Полученную суспензию распыляют над корпусами капсул из ГПМЦ в перфорированном барабане для нанесения покрытия при температуре примерно 30°С для получения нужного количества покрытия.

Тест на флотацию

Капсулы помещают в среду для тестирования флотации при 37°С, перемешивают с помощью магнитной мешалки при скорости 50 об/мин и фиксируют время флотации капсул.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая форма с замедленным высвобождением действующего вещества в виде флотирующей капсулы, включающая расположенные внутри капсулы по меньшей мере одну таблетку, содержащую или не содержащую действующее вещество, и гранулят, содержащий действующее вещество и по крайней мере одно вещество, которое контролирует высвобождение действующего вещества, в которой, по меньшей мере, корпус или крышечка капсулы имеет покрытие, которое в кислой среде не растворимо или плохо растворимо.
2. Фармацевтическая форма по п.1, в которой таблетка содержит действующее вещество.
3. Фармацевтическая форма по пп.1-2, в которой действующее вещество выбрано из действующих веществ, имеющих абсорбционное окно в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.
4. Фармацевтическая форма по пп.1-2, в которой действующее вещество выбрано из действующих веществ, относящихся к группам гипотензивных средств, пептидомиметиков, противоязвенных средств, анальгетиков, нейролептиков, антидепрессантов, противоэпилептических средств, цитостатиков, средств от мигрени, противовирусных средств, антибиотиков, противовоспалительных средств, седативных средств, антидиабетических агентов, антигистаминных средств, витаминов, бронхолитических средств, диуретиков, гиполипидемических средств, средств против ожирения.
5. Фармацевтическая форма по п.1, в которой корпус и крышечка капсулы изготовлены из гидроксипропилметилцеллюлозы.
6. Фармацевтическая форма по п.1, в которой корпус капсулы покрыт покровным материалом, не растворимым в кислой среде.
7. Фармацевтическая форма по п.1, в которой крышечка капсулы покрыта покровным материалом, не растворимым в кислой среде.
8. Фармацевтическая форма по п.1, в которой корпус капсулы покрыт покровным материалом, слабо растворимым в кислой среде.
9. Фармацевтическая форма по п.1, в которой крышечка капсулы покрыта покровным материалом,

- 10 011373 слабо растворимым в кислой среде.
10. Фармацевтическая форма по п.1, в которой корпус капсулы покрыт покровным материалом, являющимся комбинацией нерастворимого и растворимого полимеров.
11. Фармацевтическая форма по п.1, в которой крышечка капсулы покрыта покровным материалом, являющимся комбинацией нерастворимого и растворимого полимеров.
12. Фармацевтическая форма по п.1, в которой крышечка капсулы покрыта покровным материалом, который растворим лучше, чем покровный материал корпуса капсулы.
13. Фармацевтическая форма по п.1, в которой корпус капсулы покрыт покровным материалом, который растворим лучше, чем покровный материал крышечки капсулы.
14. Фармацевтическая форма по п.1, в которой корпус и крышечка капсулы покрыты одним и тем же покровным материалом.
15. Фармацевтическая форма по п.1, в которой толщина покрытий у корпуса и крышечки одинаковая.
16. Фармацевтическая форма по п.1, в которой толщина покрытий у корпуса и крышечки разные.
17. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытие корпуса капсулы содержит сополимеры акриловой и метакриловой кислот.
18. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытие крышечки капсулы содержит сополимеры акриловой и метакриловой кислот.
19. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытие корпуса капсулы содержит комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
20. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытие крышечки капсулы содержит комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
21. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытие корпуса капсулы содержит комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.
22. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытие крышечки капсулы содержит комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.
23. Фармацевтическая форма по п.1, в которой корпус капсулы имеет покрытие, а крышечка капсулы не имеет покрытия.
24. Фармацевтическая форма по п.1, в которой крышечка капсулы имеет покрытие, а корпус капсулы не имеет покрытия.
25. Фармацевтическая форма по п.1, в которой гранулят содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
26. Фармацевтическая форма по п.1, в которой гранулят необязательно содержит наполнители, связующие, разрыхлители, агенты для скольжения, смазывающие и эксципиенты, которые повышают абсорбцию лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта.
27. Фармацевтическая форма по п.1, в которой композиция таблеток и гранулята одинаковая.
28. Фармацевтическая форма по п.1, в которой композиция таблетки и гранулята разная.
29. Фармацевтическая форма по п.1, в которой таблетка включает по меньшей мере одно липофильное или гидрофильное вещество.
30. Фармацевтическая форма по пп.1 и 29, в которой таблетка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
31. Фармацевтическая форма по п.1, в которой таблетка необязательно содержит наполнители, связующие, разрыхлители, агенты для скольжения, смазывающие и эксципиенты, повышающие абсорбцию лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта.
32. Фармацевтическая форма по п.1, в которой таблетка не содержит действующее вещество.
33. Фармацевтическая форма по п.1, которая содержит одну, две или несколько таблеток.
34. Фармацевтическая форма по пп.1 и 33, в которой все таблетки содержат одинаковую композицию.
35. Фармацевтическая форма по пп.1 и 33, в которой композиции таблеток различны.
36. Фармацевтическая форма по пп.1 и 33, в которой таблетки содержат различные действующие вещества.