CZ9904640A3 - Soli sertralinu a dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvolňováním sertralinu - Google Patents

Abstract

Dávkovači forma sertralinu s vytrvalým uvolňováním rychlostí 1 až 40 mgA/h. Dávkovači forma může vykazovat počáteční prodlevu, při které se sertralin uvolňuje rychlostí nepřevyšující 1 mhA/h. Sertralin ve formě L-asparátu, acetátu nebo Llaktátu, způsob přípravy těchto solí a farmaceutický prostředek, který tyto soli obsahuje aje vhodný pro ošetřování různých stavů a poruch.

Description

Soli sertralinu a dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvolňováním sertralinu

Oblast techniky

Vynález se týká některých solí sertralinu a dávkovačích forem s vytrvalým uvolňováním sertralinu majících zlepšený profil vedlejších účinků a způsobu léčení psychických a jiných nemocí spočívajícího v podávání sertralinu v dávkovačích formách s vytrvalým uvolňováním savcům včetně lidí, kteří takové ošetření potřebují.

Dosavadní stav techniky

Sertralin je selektivní inhibitor reabsorpce serotoninu (SSRI), který se hodí, například jako antidepresivní a anorektické činidlo a k léčení nutkavého chování, předmenstruační disforické poruchy, posttraumat ického stresu, chemické závislosti, poruch souvisejících s úzkostí, strachu a předčasné ejakulace (patentové spisy číslo U.S. 4 536518, mezinárodní zveřejněné přihlášky vynálezu číslo HO 92/18005, WO 92/00103 a americké patentové spisy číslo U.S. 5 130338, U.S. 4 971998,

U.S. 5 061728, U.S. 4 940731 a U.S. 4 962128). Sertralin je znám také jako (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl -1 -naftalenamin vzorce C12H17NCI2 a má strukturní vzorec

Cl • ·« · **···· · · · ·«·· • ·· ·· · ····

Sertralin se nejčastěji předepisuje k léčení depresivních onemocnění v obecné dávce 50 až 200 mg/den. Sertralin má eliminačni poločas 23 hodin a dávkuje se jednou denně.

Léčba pacientů začíná obvykle dávkou sertralinu 50 mg/den. Pokud se u pacientů neobjeví odezva na dávku 50 mg, přechází se na vyšší dávkování. S počáteční dávkou větší než 50 mg/den se obvykle pokud možno nezačíná, jelikož se má zato, že vedlejší účinky, jako zvracení, třes, pocení a poruchy zažívacího traktu, jsou závažnější při vyšších dávkách. Pokud je nutno dosáhnout účinnosti, mohou se vyšší dávky podávat postupným odměřováním z nižších dávek. Zlepšené formy dávkování sertralinu, které by vyvolávaly nižší nástup a/nebo nižší závažnost vedlejších účinků by byly výhodné, jalikož (1) by se zlepšila pohoda pacienta, (2) mohlo by se začít s dávkami vyššími než 50 mg/den bez nutnosti postupného odměřování. Začínat s vyššími startovacími dávkami by však bylo užitečné jako potenciálně ovlivňující nástup antidepresivního působení. Taková zlepšená forma dávkování sertralinu, která by umožňovala orální dávkování vysokých dávek sertralinu (například 200 mg a vyšších) s poměrně sníženými vedlejšími účinky, by tedy umožňovala širší terapeutickou aplikaci sertralinové terapie a zajišťovala by významné zlepšení snášenlivosti a pohody dávkování. Podobně by měla velkou cenu zlepšená forma dávkování, která by snižovala nástup a/nebo závažnost vedlejších účinků při nižších dávkách.

Podstata vynálezu

Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, spočívá podle vynálezu v tom, že uvolňuje sertralin do použitého prostředí rychlostí nepřevyšujuíci 0,8 mgA/h/kg, přičemž dávkovači forma (1) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu

-.

• · · · • · · · · 4 «»·· ··· · · · ···· v průběhu první hodiny po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 0,02 mgA/h/kg.

Vynález se tedy týká orální dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním sertralinu, která snižuje v porovnání s běžně podávanými tabletami s okamžitým uvolňováním, které uvolňují ekvivalentní jednorázově podávanou dávku, nástup a nebo závažnost gastrointestinálních (GI) a/nebo jiných vedlejších účinků jako je zvracení, třes a pocení. Dávkovači forma funguje tak, že uvolňuje sertralin rychlostí dostatečně nízkou ke zmírnění vedlejších účinků.

Dávkovači formy, které uvolní více než 70 % svého obsaženého sertralinu během jedné hodiny nebo dříve, nejsou vytrvale uvolňující a nespadají do rozsahu vynálezu. Tato skutečnost vylučuje z rozsahu vynálezu dávkovači formy s okamžitým uvolňováním obsahující 40 mg nebo méně sertralinu. Takové formy dávkování uvolňují technicky sertralin rychlostí menší než 40 mgA/h, nespadají však do rozsahu vynálezu, jelikož neuvolňují sertralin vytrvalým způsobem.

Vynález se týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním k podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho faramceutíčky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž dávkovači forma uvolňuje sertralin do použitého prostředí rychlostí nepřevyšujuící 0,8 mgA/h/kg, s výhodou rychlostí nepřevyšující 0,7 mgA/h/kg, přičemž dávkovači forma (1) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v první hodině po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 0,02 mgA/h/kg. Tato charakteristika dávkovači formy není závislá na velikosti jakéhokoli případného savce.

Vynález se také týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním vhodné k orálnímu podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho faramcentíčky přijatelnou sůl a farmaceuticky přija« telný nosič, přičemž dávkovači forma uvolňuje sertralin do použitého prostředí rychlostí nepřevyšující 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma (1) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v první hodině po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 1 mgA/h. Tento význak vynálezu popisuje dávkovači formu vhodnou k podávání savcům, jako jsou středně velcí dospělí lidé. Dávkovači forma podle vynálezu uvolňuje tedy sertralin rychlostí 1 až 40 mgA/h. Jednotlivé rychlosti uvolňování zahrnují 2 až 40 mgA/h, 3 až 40 mgA/h, 1 až 30 mgA/h, 2 až 30 mgA/h a 3 až 30 mgA/h. Výhodné jsou rychlosti uvolňování 1 až 30 mgA/h a 2 až 30 mgA/h. Nejvýhodnější rychlosti uvolňování jsou 1 až 25 mgA/h a 2 až 25 mgA/h.

Se zřetelem na dávkovači formu se výrazem uvolňuje sertralin míní (1) uvolňování sertralinu do zažívacího traktu savce (Gl) po požití nebo (2) uvolnění sertralinu do zkušebního prostředí in vitro k analyse dále popsaným testem in vitro. Použitým prostředím tedy mohou být buď tekutiny zažívacího traktu in vivo, nebo in vitro zkušební prostředí.

Vynález také zahrnuje rychlosti uvolňování sertralinu nižší než 25, 30 nebo 40 mgA/h, které mohou vytvářet ještě lepší profily vedlejších účinků, zejména u pacientů lehčích než 50 kg, například u dětí. Takže rychlost uvolňování sertralinu 7 mgA/h po požití představuje uvolňovací profil podle vynálezu a může být ještě účinnější ve zmírňování vedlejších účinků. Rychlost musí být ovšem dostatečná k zajištění terapeutického účinku, což znamená, že terapeuticky postačující množství sertralinu se má z dávkovači formy uvolnit dříve než dojde k jejímu vyloučení vyměšováním. Podle toho mají dávkovači formy podle vynálezu uvolňovat sertralin rychlostí nejméně 1 mgA/h.

Jednotka kg použitá zde v mgA/h/kg znamená kilogramy • · · · — · • · · · · · « • ·· · · · · ······ ·· « ·· ·· tělesné hmotnosti ošetřovaného savce.

Doba průchodu zažívacím traktem nerozpadavé dávkovači formy (například tablety nebo multičástice) od úst ke konečníku trvá přibližně 24 hodin. Dávkovači formy podle vynálezu uvolní nejméně 60 %, s výhodou nejméně 70 % svého obsahu sertralinu za 24 hodin. Absorpce sertralinu v dolním zažívacím traktu (Gl), obzvláště v tlustém střevu, je méně účinná než absorpce v horní části Gl traktu, tedy od tenkého střeva, jak objasněno v příkladu 3. Je tedy terapeuticky výhodné uvolnit méně sertralinu v dolní části Gl a více v horní části Gl. Podle toho je řízené uvolňování sertralinu z dávkovači formy podle vynálezu nejméně 60 %, s výhodou nejméně 70 % během 24 hodin, s výhodou během 18 hodin, nej výhodněji během 16 hodin.

Ačkoli shora definované dávkovači formy uvolňují obecně alespoň 70 % svého obsahu sertralinu během 24 hodin, může dávkovači forma podle vynálezu uvolnit v podstatě veškerý svůj sertralin dříve než za 24 hodin, pokud uvolňuje sertralin rychlostí nepřevyšující 40 ragA/h nebo 0,8 mgA/kg/h.

Pojem požití je zde synonymem pro spolknutí

Vynález se hodí zejména k podávání poměrně velkých množství sertralinu pacientovi. Množství sertralinu obsaženého v dávkovači formě je s výhodou nejméně 10 mgA a může být až 500 mgA nebo vyšší. Množství obsažené v dávkovači formě je výhodněji 25 mgA až 400 mgA. Dávkovači forma může být jednotková nebo dělená, tedy sestávající ze dvou nebo z několika jednotek (jako jsou tobolky nebo tablety, které společně, tvoří dávkovači formu), které jsou podány současně nebo přibližně současně .

Sertralin může být používán v dávkovačích formách podle vynálezu ve formě farmaceuticky přijatelných solí a také v ne6 vodné i v hydratované formě. Všechny tyto formy vynález zahrnuje. Použitý sertralin je s výhodou ve formě volné zásady, hydrochloridové, aspartátové, acetátové nebo laktátové soli. Pro jednoduchost se sertralin jakožto terapeuticky účinné množství nebo jako uvolňované množství označuje vždy jako aktivní sertralin zkratkou mgA což je forma volné zásady nikoliv soli a nehydratovaná mající molekulovou hmotnost 306,2. Množství mgA se může vhodně převádět na ekvivalentní množství jakékoli případné soli.

Dávkovači formou podle vynálezu jsou, jak bylo uvedeno, prostředky s vytrvalým uvolňováním. Dávkovači forma muže být ve tvaru tablety, kapsle, multičástice, multičástice v tabletě nebo v kapsli nebo balíčku (někdy nazývaném sáček). Jde také o kombinace dávkovačích forem, například zahrnujících jednu nebo několik tablet s vytrvalým uvolňováním uvnitř tobolkové obálky jako je želat inová obálka.

Pojem tableta zde zahrnuje lisované tablety, povlečené tablety, matricové tablety, osmotické tablety a ostatní formy známé v oboru a dále podrobněji popsané.

Pojem kapsle zde zahrnuje kapsle, u kterých se po požití obal kapsle rozruší k uvolnění částicového obsahu, který zajišťuje vytrvalé uvolňování a také kapsle, u kterých těleso kapsle zůstává v podstatě nedotčeno v zažívacím traktu.

Vynález se dále týká způsobu léčení psychiatrických a jiných nemocí, spočívajícího v podávání savcům, kteří to potřebují, včetně lidských pacientů, terapeuticky účinného množství sertralinu ve formě vytrvale se uvolňující orální formy, která uvolňuje sertralin shora popsanými rychlostmi uvolňování. Mezi takové nemoci patří oemocnění, o nichž je v oboru známo, že se léčí sertralínem, včetně nemocí shora uvedených.

·· ΦΦΦ* • · · · φ φ φ « · · · • •φ φφ · φ φ φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφφφφφ φφ · φφ φφ

Vynález se dále týká vytrvale se uvolňující dávkovači formy vhodné k podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž dávkovači forma uvolňuje sertralin in vitro rychlostí menší než 40 mgA/h, je-li rozpouštění testováno v přístroji USP-2 obsahujícím testovací prostředí sestávající z 900 ml acetátového pufru, majícího hodnotu pH 4,0, které je 0,075 M v chloridu sodném při teplotě 37 C takto:

1) je-li dávkovači formou tableta s vytrvalým uvolňováním nebo nerozpadavá kapsle, je přístroj USP-2 vybaven míchadlem s počtem otáček 50/min, nebo

2) je-li dávkovači formou multicástice, je přístroj USP-2 vybaven míchadlem s počtem otáček 100/min, za předpokladu, že dávkovači forma (a) neuvolňuje více než 70 % v ní obsaženého sertralinu v první hodině po začátku testu a (b) uvolňuje sertralin rychlostí nejméně 1 mgA/h.

Příklady dávkovačích forem spadajících do kategorie (1) jsou =

a) tablety s trvalým uvolňováním, jako jsou povlečené difúzní tablety, osmotické tablety a membránou povlečené bobtnavé hydrogelové tablety,

b) matricové tablety rozpadavé i nerozpadavé a

c) nerozpadavé kapsle: materiálem pouzdra má být neželatinový polymer jako je ethylcelulóza nebo acetát celulózy.

Příklady dávkovačích forem, spadajících do kategorie (2), jsou jednotkové dávkovači balíčky (známé též jako sáčky) a prášky pro suspendování v ústech. Ideálně představuje každá částice v mui1tičástici jako takové jednotku s vytrvalým uvolňováním. Částice mohou být formovány do větších jednotek, jako je lisování do tabletám podobných jednotek vhodnějších k polykání. Větší jednotky se však po spolknutí rozpadají rychleji.

Výrazem mul ti částice se míní soubor částic, přičemž • · 9 · 9 9

99 9 9 ·· ····

9 9 9 9

9999 99 99 každá částice je určena k poskytnutí řízeného uvolnění sertralinu. Ideálně tvoři každá částice v multičástici samostatnou jednotku s vytrvalým uvolňováním. Částice mohou být formovány do větších jednotek. Každá multičásticová částice obsahuje sertralin a jeden nebo několik excipientů potřebných k výrobě a pro použití. Velikost jednotlivých částic je přibližně 50 pm až přibližně 3 mm. Multičást icová forma sestává převážně z menších částic těchto velikostí a je zde někdy označována jako prášek. Multičástice sestávající převážně z větších částic v uvedeném rozmezí rozměrů se zde označují jako kuličky. Použitelné jsou také kuličky mimo uvedené rozmezí.

Každá z dávkovačích forem (1) nebo (2) může být začleněna do želatinové kapsle. Je-li dávkovači formou želatinová kapsle nebo jiný želatinový obal, testuje se dávkovači forma přístrojem USP-2, jak popsáno v odstavci (1) a (2) v závislosti na příslušné dávkovači formě, avšak s přísadou trypsinu do acetátového pufru ve množství 0,1 mg/ml. Obecně množství nebo velikost testované dávkovači formy má obsahovat ekvivalent nejvýše 200 mgA sertralinu. Obsahuje-li dávkovači forma více než 200 mgA, zvýší se úměrně množství acetátového pufru.

Použitým testovacím roztokem je roztok kyselina octová/ acetátový pufr s hodnotou pH 4,0, přičemž pufr je 0,075 M ve chloridu sodném, který má simulovat žaludeční šťávy. Testovací roztok se připraví přípravou 0,13M roztoku kyseliny octové ve vodě a pak převedením roztoku do systému kyselina octová/acetátový pufr přidáním hydroxidu draselného, zpravidla jako 0,5M vodného roztoku až do dosažení hodnoty pH 4,0. Pak se přidá postačující množství chloridu sodného k dosažení 0,075M ve o

chloridu sodném. Teplota roztoku se během testu udržuje 37 C.

Rychlost uvolňování in vitro se stanoví násobením vnesené dávky součinitelem 0, 8 a dělením tohoto čísla změřenou dobou, při které 80 % vnesené dávky se uvolní nebo rozpustí, jak je ·· • · · · · · • · · · « ·· ·

• · • · • · dále popsáno. Jestliže se během 24 hodin neuvolní 80 % sertralinu, podělí se mgA sertralinu uvolněného za 24 hodin 24 hodinami, čímž se získá rychlost uvolňování. Dále se již v žádné hodině neuvolní více než 40 mgA. Tak se podle vynálezu definuje dávkovači formu vytrvalého uvolňování vhodně provedeným testem in vitro ve standardním dobře známém přístroji. Jak shora uvedeno, nemá se v žádné další hodině testu uvolňovat více než 40 mgA. Přístroj USP-2, vybavený míchadlem, je dobře znám a je v literatuře popsán ( United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2).

Jednotková dávkovači forma se testuje vnesením do přístroje USP-2, opatřeného míchadlem, obsahujícího 900 ml popsaného β

testovacího roztoku o teplotě 37 C s otáčkami míchadla 50/min. Je-li dávkovači formou kapsle, testuje se stejným způsobem s tou výjimkou, že testovací roztok se doplní, aby obsahoval trypsinu 0,1 mg/ml. Filtrované podíly (obvykle 2 nebo 10 ml) rozpouštěcího prostředí se odebírají v různých okamžicích, nazývaných zde odběry (pull points“). Přesný čas, kdy je podíl odebrán, není obzvláště rozhodující, ačkoli mohou být odběry pro pohodlnost standardizovány. Podíl se zfiltruje a zjistí se obsah sertralinu chromatografií HPLC nebo jiným vhodným způsobem. Hodnoty se vynesou do grafu na osu y jako mgA uvolněného sertralinu (aktivního sertralinu) (nebo % uvolněné sertralinové zásady) v závislosti na čase na ose x. Zaznamená se čas, při kterém se uvolní 80 % dávky sertralinu.

K zaručení přesnosti výsledků se provede více než jedno, například tři nebo více, s výhodou šest jednotlivých měření a zjištěné rychlosti se zpruměrují.

Jak shora uvedenmo, vypočte se rychlost uvolňování in vitro 2 testů rozpouštění podělením množství sertralinu odpovídajícího 80% uvolnění (stanovené násobením vneseného množství 0,8) časem k dosažení 80% uvolnění. Například testuje-li se ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ··· · ·· ·· ··< · • · · • · · · • · · ·· ·

99 • 9 9 · • · · ·

9 9 9 · • · · ·

99 tímto způsobem 100 mgA orální dávkovači forma sertralinu a uvolní-li se 80 % vneseného sertralinu za 8 hodin, je rychlost uvolňování (100 mg x 0,8)/8 h, neboli 10 mgA/h, Dávkovači forma spadá tudíž do rozsahu vynálezu. V jiném příkladě, testujeli se in vitro 50 mgA orální dávkovači forma sertralinu a uvolní-li se 80 % vneseného sertralinu (v podobě sertralinové zásady) během 0,4 hodiny, pak je rychlost uvolňování (50 mg x 0,8)/0,4 h, neboli 100 mgA/h a dávkovači forma nespadá do rozsahu vynálezu.

Ačkoli existuje váce způsobů popisujících rychlost uvolňování drogy in vitro, (například konstanta prvního řádu, konstanta nulového řádu, počáteční rychlost), poskytuje shora popsaný způsob jasný test, který je nezávislý na mechanismu uvolňování sertralinu z dávkovači formy.

Jsou známy dávkovači formy okamžitého uvolňování sertralinu a jsou obchodbě dostupné (ZOLOFT^R, registrovaná obchodní známka Pfitzer lne.) jako tablety 50 mgA a 100 mgA. Jestliže se vyhodnotí tablety 50 mgA ZOLOFT shora popsaným testem rozpouštění in vitro, uvolní se průměrně 80 % obsaženého sertralinu (tedy rozpustí se v testovací kapalině) 0,7 hodin od začátku rozpouštěcího testu. Okamžité uvolnění sertralinu z 50 mgA tablet, odpovídá tudíž rychlostí 57 mgA/h, při výpočtu popsaným způsobem. Vyhodnocuj i - 1 i se dvě 100 mgA tablety ZOLOFT (celková dávka 200 mgA) popsaným rozpouštěcím testem, uvolní se 80 % obsaženého sertralinu 1,2 hodiny po začátku testu. Každá 100 mg tableta uvolní tedy sertralin rychlostí 67 mgA/h a uvolnění 200 mg dávky je 134 mg/h, počítáno shora popsaným způsobem. Jak patrno, objasňují popsané testy in vitro, ža takové dávkovači formy jsou mimo rozsah vynálezu.

Vynález se dále týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním sertralinu, vhodné k orálnímu podávání savcům, která vede k maximální koncentraci sertralinu v plasmě, Cmax, která ·♦ 4·Φ· ·· ··

«. · φ « φ φφ

Φ·Φ· ·· φφ ·· φ · φ φ φ φ φ φ • · φ · · φ φ · φ φφ ·* tralinu dávkuj e je menší než 80 % Cmax stanovené, když je stejná dávka sertralinu orálně podána ve formě okamžitého jednorázového uvolnění (jako je tableta k okamžitému uvolnění). Tento význak vynálezu definuje dávkovači formu s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu vhodným testem in vivo, který se provádí u příslušného druhu savců. Například k vyzkoušení, zda vytrvalé uvolňování sers orální dávky zmírňuje vedlejší účinky u lidí, se testovací dávka sertralinu polovině skupiny 12 nebo více lidí a po příslušné době vyplavení, (například po jednom týdnu) se stejné skupině podá jednorázová dávka k okamžitému uvolnění stejné síly. Druhé polovině se dávkuje jednorázová dávka k okamžitému uvolnění napřed, následovaná testovací dávkou sertralinu (s vytrvalým uvolňováním) a měří se hladiny sertralinu v plasmě v závislosti na čase. Po zjištění Cmax u každého jedince při každém ošetření, se stanoví průměrná Cmax. Jestliže je Cmax zkušební dávky sertralinu s vytrvalým uvolňováním menší než 80 % Cmax jdnorázové dávky, pak testovaná dávkovači forma zajišťuje zlepšení vedlejších účinků oproti jednorázové dávkovači formě a je v rozsahu vynálezu. V tomto provedení může být dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, upravená pro počáteční periodu zpoždění nebo bez ní, jak dále uvedeno. Okamžitým uvolněním se míní, že jednorázová dávka nebyla upravena prostředky ke zpomalení rozpadu nebo rozpuštění dávkovači formy.

Dávkovači formy, které vyhoví popsanému testu in vitro nebo popsanému testu in vivo (včetně právě popsaného testu Cmax), jsou v rozsahu vynálezu, jakožto dávkovači formy, které vyhoví všem takovým příslušným testům.

Jak shora uvedeno, dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním poskytují klesající Cmax vůči s okamžitým uvolňováním, obsahující

Cmax pro dávkovači formy stejná množství sertralinu. To znamená, že dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním vykazují Cmax, která je nižší nebo rovná 80 % Cmax zajištěné ek44 4444

44

Λ 4 4 4 4

44 4

4 4 4 4

4 9 9

4444 44

4 9 4 4

4 4 4 4

4 4 4 9 9

4 4 4 4

44 44 vivalentní dávkou s okamžitým uvolněním. Kromě toho zajišťují výhodné dávkovači formy celkové vystavení krve účinku drogy, které, v porovnání s ekvivalentními dávkovacími formami s okamžitým uvolňováním, neklesají úměrně jako je C_Hax vytrvalého uvolňování. Celkové vystavení krve účinku drogy se stanoví jako AUC, plocha pod křivkou získanou vynesením koncentrace drogy v plasmě (osa y) v závislosti na čase (osa x). AUC je obecně průměrná hodnota a průměruje se například pro všechny jedince v celé popsané studii. Stanovení AUC je známý postup (například Peter Welling, Pharmacokineties; Processes and Mathematics, Monografie ACS 185, Amer. Chem. Soc. Wash. D.C., 1986). Předpokládejme, že například vytrvalé uvolnění 100 mgA dávkovači formy sertralinu od A vykáže Cmax 65 % Cmax produkované jednorázovou dávkou 100 mgA sertralinu s okamžitým uvolněním. Ve výhodném provedení vykáže dávka s vytrvalým uvolňováním rovněž AUC, která je vyšší než 65 % jednorázové dávky.

Vynález se dále týká dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním sertralinu, která vykazuje počáteční zpožděné uvolňování sertralinu, když se dávkovači forma dostane do použitého prostředí, tedy například po požití následovaném popsaným vytrvalým uvolňováním sertralinu. Během zpožděné periody se v podstatě žádný sertralin neuvolní, přičemž označení v podstatě žádný sertralin zahrnuje velmi malé rychlosti uvolňování, menší než 1 mgA/h. Tento typ dávkovači formy je zde někdy označován jako zpožděné a vytrvalé uvolňování (delayed and sustained release). Zjistilo se, že některé vedlejší účinky sertralinu, jmenovitě nevolnost, opakované zvracení a průjem, jsou částečně nebo primárně způsobeny přímým stykem sertralinu s horní částí zažívacího traktu, především žaludku, spíše než zprostředkované systémíčky, tedy vystavením krevního oběhu účinku sertralinu po absorbování. Před klinickými studiemi na lidech, které autoři provedli (uvedenými v příkladu 6), nebyla povaha těchto tří lokálně zprostředkovaných vedlejších účinků sertralinu známa. Výhodné dávkovači formy podle vynálezu zahr13 φ

ΦΦ φφφφ φ φ φ φφφ φφ • φ · φφφφ φφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Φφ φφ nu j ί tedy dávkovači formy, které vykonávají místně a časově zpožděné uvolňování sertralinu po požití. Dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvolňováním, které vykazují místní zpoždění, zahrnují formy, které jsou citlivé na polohu v zažívacím traktu, které jsou nezávislé na čase a které mají mechanizmus, který silně a úplně zabraňuje uvolnění sertralinu v žaludku a který pak zahájí vytrvalé uvolňování, když dávkovači forma prošla do dvanáctémíku. Jakmile se jednou sertralin začne vytrvale uvolňovat, je vytrvalé uvolňování omezeno ve své rychlosti a míře, jak shora uvedeno, pro ”nezpožděné dávkovači formy vytrvalého uvolňování sertralinu. Dávkovači formy s místně zpožděným vytrvalým uvolňováním podle vynálezu zahajují vytrvalé uvolňování sertralinu do přibližně 30 minut, s výhodou přibližně 15 minut od průchodu žaludkem do dvanáctémíku.

Dávkovacími formami sertralinu s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu jsou formy, které po požití vykazují časové zpoždění dříve než započne vytrvalé uvolňování sertralinu. Časovým zpožděním se v této souvislosti rozumí zpoždění po požití, které není závislé na místě umístění dávkovači formy v zažívacím traktu. Časově zpožděné dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvolňováním vykazují zpoždění až tři hodiny po požití, s výhodou dvě hodiny, nejvýhodněji 1,5 hodin. Toto časové zpoždění minimalizuje vystavení horní části zažívacího traktu, obzvláště žaludku, sertralinu po orálním požití, čímž zmírňuje místně zprostředkované vedlejší účinky. Po prodlevě, vyvolané zpožděním, uvolňuje dávkovači forma sertralin omezenou rychlostí a měrou, jak shora uvedeno, pro nezpomalené dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním.

V patentových nárocích je dávkovači formou s vytrvalým uvolňováním dávkovači forma, která nemá zde uváděnou počáteční zpožďovací prodlevu. Zmínky v patentových nárocích o dávkovačích formách, majících zpožďovací prodlevu, jsou specifické v tom, že jsou zdůrazněny například jako dávkovači formy

Φ Φ * φ · φ

φφ φφ φ φ · φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ s vytrvalým uvolňováním mající zpožďovací prodlevu, jako časově nebo místně “zpožděné dávkovači formy plus vytrvale uvolňující nebo jako dávkovači formy mající počáteční prodlevu.

Přirozeně existuje přirozená perioda prodlevy, obvykle netrvající déle než 15 minut po požití, během níž je dávkovači forma smáčena, hydratována a i jinak ovlivňována tělovými tekutinami, takže se může začít rozpouštět a uvolňovat sertralin. Tato typická prodlevová nebo indukční perioda trvá přibližně 10 minut, přičemž dochází ke smáčení, a tato perioda je určena výrobou dávkovači formy, takže může být přibližně 15 minut až tři hodiny, s výhodou 15 minut až dvě hodiny. Jestliže indukční nebo prodlevová doba není delší než 15 minut, nepovažuje se většinou dávkovači forma za formu se zpožděným plus vytrvalým uvolňováním. Jde o formu s vytrvalým uvolňováním.

Vynález se tedy týká časově zpožděné vytrvale uvolňované dávkovači formy, vhodné k podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž tato dávkovači forma po požití příslušným savcem uvolňuje sertralin do savcova zažívacího traktu rychlostí menší než 1 mgA/h po dobu počáteční zpožďovací prodlevy až tří, s výhodou až dvou hodin, výhodněji 1,5 hodin a která pak uvolňuje sertralin rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, za předpokladu, že uvedená dávkovači forma neuvolní více než 70 % obsaženého sertralinu v první hodině po této časové prodlevě.

Dávkovači formou může být tedy dávkovači forma místně zpožděná a s vytvrvalým uvolňováním vhodná k orálnímu podání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž dávkovači forma po požití takovým savcem uvolní sertralin v žaludku ošetřovaného savce rychlostí menší než 1 mg/h a po průchodu do dvanácterníku ošetřovaného savce uvolňuje sertralin rychlostí 1 až

44

Λ 4 4 4

44

4 4

4 4

4444 44 • 4 ·»·« ·

4

4 4

4

4« forma uvolní ne více než hodině po vstupu do dva4 4

4 4

4 4

4 4

4 mgA/h, přičemž uvedená dávkovači 70 % obsaženého sertralinu v první nácterníku.

Uvedených testů in vitro může být použito ke zjištění, zda příslušná dávkovači forma spadá do rozsahu vynálezu nebo nikoli v závislosti na tom, zda nástup složky s vytrvalým uvolňováním je časově nebo místně zpožděn.

Je-li dávkovači forma časově zpožděna, může být test in vitro proveden přesně shora popsaným způsobem pro dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním, v nichž není časové zpoždění začleněno. Dávkovači forma uvolní sertralin rychlostí menší než 1 mgA/h v časovém úseku do nejvýše tří hodin, což odpovídá délce prodlevy, po níž pak následuje vytrvalé uvolňování sertralinu rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h. Podmínky, přístroj a zkušební prostředí mohou být jinak stejné jako pro čisté dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním. Podobně jako u jiných dávkovačích forem dávkovači formy s časovým zpožděním neuvolní více než 70 % zbylého obsaženého sertralinu v první hodině po této prodlevě.

Je-li dávkovači forma místně zpožděna v závislosti na hodnotě pH, týká se vynález dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním spouštěným hodnotou pH vhodné pro orální podání savcům, přičemž tato dávkovači forma mající počáteční zpožďovací prodlevu před nástupem vytrvalého uvolňování, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, a testovaná in vitro v přístroji USP-2 uvolní sertralin v O,1N kyselině chlorovodíkové rychlostí menší než 1 mgA/h za nejméně jednu hodinu, načež uvolní sertralin do fosfátového pufru s hodnotou pH 6,8 obsahujícího 1 % polysorbátu 80 rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolní více než 70 % zbylého obsaženého sertralinu v první hodině po této prodlevě.

·» »««4 ·· _· · · * · « • ♦· · » ·

9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9

9999 99 99 * »· • » · ·

9 9 9

9 9 9 9 • · · · ♦ · ··

Je-li dávkovači forma místně zpožděna na základě enzymového impulzu, týká se vynález orální dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním spouštěným enzymy, vhodné pro orální podání savcům, přičemž tato dávkovači forma, mající počáteční zpožďovací prodlevu před nástupem vytrvalého uvolňování, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, a testovaná in vitro v přístroji USP-2 uvolní sertralin v O,1N kyselině chlorovodíkové rychlostí menší než 1 mgA/h za nejméně 1 hodinu, načež uvolní sertralin do fosfátového pufru s hodnotou pH 6,8 obsahujícího 1 % polysorbátu 80 a v přítomnosti enzymu vhodného ke spuštění nástupu vytrvalého uvolňování rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolní více než 70 % zbylého, obsaženého sertralinu v první hodině po této prodlevě.

Při těchto testech in vitro je 1 mgA/h vypočten jako průměrné hodinové množství uvolněného sertralinu vypočteného za počáteční jednu hodinu nebo delší časový úsek testu odpovídajícího prodlevě zpoždění.

Vynález se týká snížení nástupu a závažnosti vedlejších účinků vyvolaných sertralinem. To je obzvlášť významné při vysokých dávkách například 100 mg a vyšších, při kterých může být výskyt vedlejších účinků vyšší. Tohoto účinku se dosahuje, kromě jiného, řízením rychlosti a stupně vystavení zažívacího traktu a systemické cirkulaci sertralinu u alespoň části pacientů s dávkami sertralinu, čímž se snižuje celkový nástup a závažnost sertralinem vyvolaných vedlejších účinků.

Připomíná se, že jsou známy různé typy dávkovačích forem s vytrvalým uvolňováním a běžně se jich v oboru používá k zajištění snížené frekvence dávek pro sloučeniny s krátkým poločasem životnosti a ke snížení kolísání koncentrací v plasmě, někdy majících zlepšený profil bezpečnosti a účinnosti zabraňováním četným vrcholům a průběhům koncentrací drog v plasmě ·· ·«» • « • ·« ·»··

9

9

9 • 9 • · • 9 • · ··

9

9

9

9 během dne. Jelikož je eliminace sertralinu z lidského těla charakterizována dlouhým poločasem 23 hodin, překvapuje, že dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním může mít nějakou přednost .

Vynález se dále týká nové a užitečné acetátové soli sertralinu, dále označované jako acetát sertralinu“, farmaceutických prostředků obsahujících acetát sertralinu, způsobu používání acetátu sertralinu a způsobu přípravy acetátu sertra1 inu.

Vynález se dále týká nové a užitečné L-laktátové soli sertralinu, dále označované jako L-laktát sertralinu, farmaceutických prostředků obsahujících L-laktát sertralinu, způsobu používání L-laktátu sertralinu a způsobu přípravy L-laktátu sertra1 i nu.

Vynález se dále týká nové a užitečné L-aspartátové soli sertralinu, dále označované jako L-aspartát sertralinu, farmaceutických prostředků obsahujících L-aspartát sertralinu, způsobu používání L-aspartát sertralinu a způsobu přípravy Laspartátu sertralinu.

Instantní acetátová sůl sertralinu je vysoce ve vodě rozpustná a jako taková se obzvlášť dobře hodí k použití jako dávkovači forma sertralinu pro řízené uvolňování, například pro vytrvalé uvolňování, pro zapouzdřený roztok v kapsli nebo pro zpožděné uvolňování. Kromě toho má acetát sertralinu výhodné mechanické vlastnosti a je fyzikálně i chemicky stálý. Tyto vlastnosti umožňují snadnou manipulaci se sertralinem během přípravy dávkovačích forem a výsledkem jsou tablety fyzicky i chemicky stálé při skladování a používání.

Instantní L-laktátová sůl sertralinu je vysoce ve vodě rozpustná a jako taková se obzvlášť dobře hodí k použití jako • · · • · · • ·· · ·· • · • · · ·

dávkovači forma sertralinu pro řízené uvolňování, například pro vytrvalé uvolňování, pro zapouzdřený roztok v kapsli nebo pro zpožděné uvolňování. Kromě toho má L-laktát sertralinu výhodné mechanické vlastnosti a je fyzikálně i chemicky stálý. Tyto vlastnosti umožňují snadnou manipulaci se sertralinem během přípravy dávkovačích forem a výsledkem jsou tablety fyzicky i chemicky stálé při skladování a používání.

Instantní L-aspartátová sůl sertralinu je vysoce ve vodě rozpustná a jako taková se obzvlášť dobře hodí k použití jako dávkovači forma sertralinu pro řízené uvolňování, například pro vytrvalé uvolňování, pro zapouzdřený roztok v kapsli nebo pro zpožděné uvolňování.

Vynález se tedy týká, kromě jiného, acetátu sertralinu. Zejména se týká acetátu sertralinu majícího krystalickou strukturu zjištěnou rtg-paprsky podle obr. 1 a rozměry atomové mřížky uvedené v tabulce IL-II.

Vynález se dále týká acetát.Xí hydrátu sertralinu. Týká se také způsobu léčení nechutenství jedinců trpících nechutenstvím nebo jeho symptomy, spočívajícího v podávání takovým jedincům acetátu sertralinu.

Vynález se týká také léčení impulsivních poruch, jako je trichoti 1lománie, patologická hráčská vášeň, kleptomanie a pyromanie u jedinců trpících jednou z takových poruch, spočívajícího v podávání účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení okusování nehtů u jedinců trpících okusováním nehtů, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení premenstruačního • · • ·

syndromu (zde nazývaného premenstruační dysphorická porucha) jedinců trpících premenstruačním syndromem podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení duševích poruch schizofrenického typu u jedinců trpících takovými duševními poruchami nebo symptomy jako jsou úzkost, vzrušivost, napětí, nadměrná agresivita, sociální nebo emocionální plachost podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení zánětlivých poruch, jako je lupénka a zánět kloubů u jedinců trpících zánětlivými poruchami, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení stavů vyznačujících se hyperaktivním imunitním systémem, jako je rheumatoidní arthritis a lupus u jedinců trpících takovými stavy, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení mentální deprese mentálně depresivních jedinců spočívající v podávání účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení poruch souvisejících s úzkost 1 ivostí, jako je náhlá úzkost, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu ve velkých prostranstvích, jednoduchý strach, sociální strach, posttraumatický stres, nutkavé chování a vyhýbavé chování osobnosti u jedinců trpících jednou nebo několika takovými s úzkostí souvisejícími poruchami, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká obzvlášť způsobu léčení poruch souvisejících s bázlivostí, popsaných v předchozím odstavci, kde porucha související s bázlivostí je nutkavého charakteru.

φ φ • ··

Vynález se týká také způsobu léčení chemické závislosti jedince trpícího chemickou závislostí, podáváním účinného množství acetátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících acetát sertralinu ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo rozpouštědle.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících acetát sertralinu majícího krystalickou strukturu zjištěnou rtg-paprsky podle obr. 1 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vynález se týká také způsobu přípravy acetátu sertralinu spočívajícího v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakci takové volné zásady s kyselinou octovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla.

Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde solí sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká dále způsobů přípravy acetátu sertralinu, spočívající v reakci volné zásady sertralinu s octovou kyselinou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká dále způsobů přípravy acetátu sertralinu, spočívající v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla, v reakci takové volné zásady s kyselinou octovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla a v izo21

láci acetátu sertralinu 2 produkovaného roztoku.

Vynález se také týká L-laktátu sertralinu. Zejména se týká L-laktátu sertralinu majícího krystalickou strukturu zjištěnou rtg-paprsky podle obr. 3 a majícího rozměry atomové mřížky uvedené v tabulce 48-2.

Vynále2 se také týká 2působu léčení nechutenství jedinců trpících nechutenstvím nebo jeho symptomy, spočívajícího v podávání účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům

Vynále2 se týká také léčení impulsivních poruch, jako je trichoti1lománie, patologická hráčská vášeň, kleptomanie a pyromanie u jedinců trpících jednou 2 takových poruch, spočívajícího v podávání účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také 2působu léčení premenstruačního syndromu (2de nazývaného premenstruační dysphorická porucha) jedinců trpících premenstruačn!m syndromem podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení okusování nehtů u jedinců trpících okusováním nehtů, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynále2 se týká také 2působu léčení duševních poruch schizofrenického typu u jedinců trpících takovými duševními poruchami nebo symptomy jako je úzkost, vzrušivost, napětí, nadměrná agresivita, sociální nebo emocionální plachost podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení zánětlivých poruch, jako je lupénka a zánět kloubů u jedinců trpících zánětlivými poruchami, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu • · takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení stavů vyznačujících se hyperaktivním imunitním systémem, jako je rheumatoidní arthritis a lupus u jedinců trpících takovými stavy, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení mentální deprese mentálně depresivních jedinců spočívajícího v podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení poruch souvisejících s úzkost 1 ivostí, jako je náhlá úzkost, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu ve velkých prostranstvích, jednoduchý strach, sociální strach, posttraumatický stres, nutkavé chování a vyhýbavé chování osobnosti u jedinců trpících jednou nebo několika takovými s úzkostí souvisejícími poruchami, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká obzvlášť způsobu léčení poruch souvisejících s úzkostí popsaných v předchozím odstavci, kde porucha související s úzkostí je nutkavého charakteru.

Vynález se týká také způsobu léčení chemické závislosti jedince trpícího chemickou závislostí, podáváním účinného množství L-laktátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-laktát sertralinu ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo rozpouštědle.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-laktát sertralinu majícího krystalickou strukturu zjištěnou rtg-paprsky podle obr. 3 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

• 4 • · ··

Vynález se týká také způsobu přípravy L-laktátu sertralinu spočívajícího v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakcí takové volné zásady s kyselinou mléčnou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla.

Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde solí sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je ethylacetát.

Vynález se týká dále způsobů přípravy L-laktátu sertralinu, spočívající v reakci mandelátu sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakci takové volné zásady s kyselinou L-mléčnou. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je ethylacetát.

Vynález se týká dále způsobů přípravy L-laktátu sertralinu, spočívající v reakci volné zásady sertralinu s L-mléčnou kyselinou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je ethylacetát.

Vynález se týká také způsobů přípravy L-laktátu sertralinu spočívajících v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady, v převedení uvedené volné zásady do organického rozpouštědla a v reakcí uvedené volné zásady sertralinu s kyselinou L-mléčnou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla a v izolování uvedeného L-laktátu sertralinu z uvedeného rozpouštědla.

Vynález se také týká L-aspartátu sertralinu.

Vynále2 se také týká způsobu léčení nechutenství jedinců trpících nechutenstvím nebo jeho symptomy, spočívajícího v podávání účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také léčení impulsivních poruch, jako je trichoti 11ománie, patologická hráčská vášeň, kleptomanie a pyromanie u jedinců trpících jednou z takových poruch, spočívající v podávání účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení okusování nehtů u jedinců trpících okusováním nehtů, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení premenstruačního syndromu (zde nazývaného premenstruační dysphorická porucha) jedinců trpících premenstruačním syndromem podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení duševních poruch schizofrenického typu u jedinců trpících takovými duševními poruchami nebo symptomy jako je úzkost, vzrušivost, napětí, nadměrná agresivita, sociální nebo emocionální plachost podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení zánětlivých poruch, jako je lupenka a zánět kloubů u jedinců trpících zánětlivými poruchami, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení stavů vyznačujících se hyperaktivním imunitním systémem, jako je rheumatoidní arthritis a lupus u jedinců trpících takovými stavy, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení mentální deprese mentálně depresivních jedinců spočívajícího v podávání účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká také způsobu léčení poruch souvisejících s úzkostí, jako jsou náhlá úzkost, všeobecný úzkostný stav, strach z pobytu ve velkých prostranstvích, jednoduchý strach, sociální strach, posttraumatický stres, nutkavé chování a vyhýbavé chování osobnosti u jedinců trpících jednou nebo několika takovými s úzkostí souvisejícími poruchami, podáváním takovým jedincům účinného množství L-aspartátu sertralinu.

Vynález se týká obzvlášť způsobu léčení poruch souvisejících s úzkostí popsaných v předchozím odstavci, kde porucha související s úzkostí je nutkavého charakteru.

Vynález se týká také způsobu léčení chemické závislosti jedince trpícího chemickou závislostí, podáváním účinného množství L-aspartátu sertralinu takovým jedincům.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-aspartát sertralinu ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo rozpouštědle.

Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících L-aspartát sertralinu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vynález se týká také způsobu přípravy L-aspartátu sertralinu spočívajícího v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady sertralinu, v převedení volné zásady sertralinu do organického rozpouštědla a v reakcí takové volné zásady s kyselinou asparagovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla.

• « φ · φ · • φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φ φ · φφφφ φφ φ Φ φφφφ

* φ φ φ φ φ φ φ φφ

Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde solí sertralinu je hydrochlorid sertralinu. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká dále způsobů přípravy L-aspartátu sertralinu, spočívajících v reakci soli sertralinu ve formě volné zásady s kyselinou asparagovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla. Vynález se týká zejména uvedené přípravy, kde rozpouštědlem je hexan.

Vynález se týká také způsobů přípravy L-aspartátu sertralinu spočívajících v reakci soli sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla k vytvoření volné zásady, v převedení uvedené volné zásady do organického rozpouštědla a v reakci uvedené volné zásady sertralinu s kyselinou asparagovou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla a v izolování uvedeného L-aspartátu sertralinu z uvedeného rozpouštědla.

Vynález také blíže objasňují připojené obrázky.

Seznam obrázků na výkresech

Na obr. 1 je charakteristická krystalická struktura zjištěná krystalograficky rtg-paprsky samotného krystalu acetátu sertralinu (rozměry atomové mřížky).

Na obr. 2 je obrazec rtg. difrakce dokládající, že acetát sertralinu je krystalický. (Svislá osa: intenzita (CPS), o

vodorovná osa: úhel dvě theta .)

Na obr. 3 je charakteristická krystalická struktura zjištěná krystalograficky rtg-paprsky samotného krystalu L-laktátu sertralinu (rozměry atomové mřížky).

Na obr. 4 je charakteristický obrazec rtg. difrakce dokládající, že L-laktát sertralinu je krystalický, žita (CPS), vodorovná osa: úhel dvě theta (Svislá osa= inten. ) ·· 99

9 9 9

99 •« 999 9

9 9

9999 99

99

9 9 9 • · β * • · · ·

9 9 9

99

Na obr. 5 je charakteristický obrazec rtg. difrakce dokládající, že L-aspartát sertralinu je krystalický. (Svislá osa: intenzita (CPS), vodorovná osa: úhel dvě theta °.)

Na obr. 6 je vynesená křivka PK/PD znázorňující závislost mezi koncentrací sertralinu v plasmě a průměrnými vizuálními analogovými poměry pro studii nevolnosti uvedenou v příkladech. (Svislá osa: míra nevolnosti, vodorovná osa^: koncentrace sertralinu v ng/ml.)

Vytrvalé uvolňování

Dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu je mošno realizovat v široké míře. Pro účely popisu mohou být bez omezení mnohá dále uvedená provedení začleněna do tříd podle konstrukce a principu funkce.

První dále popsanou třídou dávkovačích forem s vytrvalým uvolňováním je matricový systém, který zahrnuje příkladně bez záměru na jakémkoliv omezení 1) neerodující matrice, tablety, multičástice a systém založený na hydrogelu; 2) hydrofilně erodující, disperzní nebo rozpouštědlový matricový systém, tablety a multičástice a 3) povlečené matricové systémy. Druhou třídu tvoří zásobníkové systémy, u kterých je uvolňování drogy řízeno membránou, jako jsou kapsle, a povlečené tablety nebo multičástice. Třetí třídu tvoří systémy na osmotickém základě, jako jsou 1) povlečené dvovrstvové tablety; 2) povlečená homogenní jádra tablet; 3) povlečené multičástice a 4) osmotické kapsle. Čtvrtou třídu tvoří bobtnavé systémy, přičemž se droga uvolňuje nabobtnáním a protlačením jádrových složek průchodem povlakem nebo obklopující slupkou nebo vnější vrstvou.

Do první třídy patří matricové systémy, ve kterých je sertralin rozpuštěn, uložen nebo dispergován v matrici jiného materiálu, která slouží ke zpomalení uvolňování sertralinu do vodného prostředí (například do lumenální tekutiny zažívacího

ΦΦ φφφφ φφ φφ • φφφ · · • φφ φ · φ φ φφφ φ φφφ φ φ

ΦΦΦΦΦΦ φ· φφ φφ φ φ φ φ φ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ Φ· traktu). Když je sertralin rozpuštěn, uložen nebo dispergován v matrici tohoto druhu, dochází k uvolňování drogy v zásadě z povrchu matrice. Droga, začleněná do matrice, se tedy uvolňuje z dávkovači jednotky difúzí matricí do obklopující tekutiny nebo rozpouštěním nebo erozí povrchu dávkovači jednotky. V něktrých provedeních mohou oba mechanismy probíhat současně. Matricové systémy mohou být velké například velké tablety (přibližně 1 cm) nebo malé (< 0,3 cm). Systém muže být jednotkový, může být rozdělen, jak shora uvedeno, a sestávat z několika podjednotek (například několika tablet, které tvoří jedinou dávku), které se podávají v podstatě současně, může sestávat z několika malých tablet uvnitř kapsle, nebo ho může tvořit několik částic, zde označovaný jako nmultičást ice. Multičástice může mít četné formulační aplikace. Například může být multičástice použita jako malé kuličky nebo prášek k vyplnění kapsle nebo obálky, může být vylisována do tvaru tablety nebo může být použita jako taková ke smísení s potravou (například se zmrzlinou) ke zlepšení poživatě1nosti, nebo jí může být sáček, který se může dispergovat v kapalině, jako je ovocná šťáva nebo voda.

Četnost variant ovlivňujících uvolňování sertralinu z matricového provedení umožňuje rozsáhlou mnohostrannost v konstrukci dávkovačích forem z různých materiálů, velikostí a dob uvolňování. Příklady modifikací profilů uvolňování sertralinu z příkladných specifických provedení podle vynálezu jsou dále popsány.

Neerodující matricové tablety, které zajišťují vytrvalé uvolňování sertralinu, mohou být provedeny za použití sertralinu ve formě volné zásady nebo ve formě nejrůznějších solí, jako je hydrochlorid, laktát, acetát a aspartát sertralinu a materiálů ve vodě nerozpustných, jako jsou vosky, celulóza nebo jiné ve vodě nerozpustné polymery. Příkladně se jako materiály matrice, vhodné pro výrobu těchto dávkovačích formem, u29 •

Φ

4« 44

4 4 4 ···*

44

4

4 4

4 4

4444 44 váději mikrokrystalická celulóza, jako je Avicel (registrovaná obchodní známka společností FMC, Philadelphia, PA), včetně druhů mikrokrystalické celulózy, do kterých se přidávají pojivá, jako hydroxypropylmethylcelulóza, vosky, jako parafin, modifikované rostlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk, jakož také polymery, jako jsou celulóza, estery celulózy, ethery celulózy, polyívinylchlorid), poly( vinylacetát), kopolymery vinylacetátu a ethylenu a polystyren. Ve vodě rozpustná pojivá nebo činidla, modifikující uvolňování, která mohou být začleněna do matrice, zahrnují ve vodě rozpustné polymery, jako hydroxypropylcelulózu (HPC), hydroxypropylmethycelulózu (HPMC), methylcelulózu, poly-(N-vinyl-2-pyrrolidinon) (PVP), poly(ethylenoxid) (PEO), polyívinylalkohol) (PVA), xanthanovou klovat inu, carrageenan a jiné přírodní a syntetické materiály. Kromě toho zahrnují materiály, fungující jako činidla modifikující uvolňování, ve vodě rozpustné materiály jako jsou cukry a soli. Jakožto vhodné ve vodě rozpustné materiály se příkladně uvádějí laktoza, sacharóza, glukóza a mannitol, dále HPC, HPMC a PVP. Kromě toho mohou být do matric začleněny ke zvýšení rychlosti uvolňování sertralinu a k potenciálnímu zvýšení absorpce a tím biologické dostupnosti sertralinu, solubi1izační kyselé excipienty, jako jsou kyselina jablečná, citrónová, erythorbová, askorbová, adipová, glutamová, maleinová, akonitová a asparagová, a solubi 1 izační excipienty, jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, deriváty glyceridu, polyethylenglykolestery, polypropylenglykolestery, estery po1yhydrických alkoholů, polyoxyethylenethery, sorbitanestery, polyoxyethylensorbitanestery, sacharidové estery, fosfolipidy, blokové kopolymery polyethylenoxidpolypropylenoxidové a polyethylenglykoly, zejména do formulací matric, které uvolňují sertralin během šesti hodin nebo po delší dobu.

Vedle složek matricového systému, může velikost matricového systému ovlivňovat rychlost uvolňování sertralinu, a proto « · · • ·

«« 9999 velké matricové systémy, jako je tableta, budou mít odlišné složení od malých systémů, jako je multi část ice, k dosažení podobných profilů uvolňování. Vliv velikosti matricového systému na kinetiku uvolňování sertralinu je podobný chování známému ze studií difúze. Pro objasnění jsou v tabulce difúzní součinitele sertralinu matricí, potřebné k dosažení charakteristické doby k uvolnění po dobu 10 hodin pro matricové systémy rozdílných velikostí, které uvolňují sertralin mechanismem na difúzním základě (spíše než erosí nebo kombinací s erosním mechanismem).

poloměr (cm)_______diffusni součinitel (cm²/s)

0,0025 (průměr 50 um) 1,7 x 10'¹⁰

0,1 (průměr 2 mm) 3,0 χ 10^-7

0,5 (průměr 1 cm) 7,0 χ 10⁶

Z tabulky vyplývá, že diusní součinitele, potřebné k dosažení cílových charakteristik doby uvolňování, se mohou měnit řádově s žádoucí velikostí dávkovači jednotky. Matricové materiály, kterých může být použito k zajištění difúzních součinitelů sertralinu na spodním konci stupnice difúzních součinitelů, jsou polymery, jako acetát celulózy. Naopak materiály na horním konci stupnice jsou materiály například polymery, které jsou-li hydratovány, vytvářejí hydrogely. Rychlosti difúze pro kterékoli příslušné provedení mohou být podle toho přizpůsobeny volbou materiálů a strukturou matrice.

Jako další objasnění pro dosažení vytrvalého uvolňování se uvádějí neerodující matrice o částicích s průměrem přibližně 50 jam z polymerního materiálu, jako je acetát celulózy nebo podobný materiál, přičemž pomalu difundující materiál matrice kompenzuje charakteristiky malých částic. Na rozdíl od toho k získání vytrvalého uvolňování v případě velkých jednotek (například 1 cm) bude pravděpodobně potřeba materiálu více se podobajícího kapalině (například hydrogel) nebo s větší poro31 ·* ···* * * « • ·· zitou. Pro jednotky střední velikosti, například o průměru 1 mm, může být použito složení matrice se středními charakteristikami .

Připomíná se také, že efektivní difúzní součinitel sertralinu v matrici může být zvýšen na požadovanou hodnotu přidáním změkčovadel, póry nebo aditivy vytvářejícími póry, jak je v oboru známé. Použít lze i pomalu hydratujících materiálů k účinnému snížení difúzní rychlosti sertralinu, zejména v dobách krátce po podání. Kromě změny účinného difúzního součinitele je možno měnit rychlost uvolňování začleněním rozpustnějších forem solí (ve srovnání s volnou zásadou), jako je laktát, acetát nebo aspartát sertralinu nebo excipientů, jako jsou kyseliny a/nebo sloučeniny podobné povrchově aktivním sloučeninám, které rozpouštějí sertralin a minimalizují gelování, zejména v přítomnosti chloridových iontů.

Dalším systémem vytrvalého uvolňování neerodující matrice je sertralin dispergovaný v hydrogelové matrici. Toto provedení se liší od dále popisovaných tablet s hydrofilní matricí tím, že hydrogelem tohoto provedení není vylisovaná tableta rozpustného nebo erodovate1ného granulovaného materiálu, ale spíše monolytické síťoví polymeru. Jak známo, je hydrogelem polymer vytvářející vodou bobtnatelné síťoví. Geometrický tvar hydrogelu je libovolný, jako kapky, tablety a multi částice. Jako příklad se mohou tablety připravovat o sobě známými způsoby s obsahem 10 až 80 % zesíťujícího polymeru. Jakmile se jednou tablety vytvoří, může být polymer zesítěn použitím chemického zesíťovacího činidla jako je gluteraldehyd nebo UV-ozářením vytvářejícím hydrogelovou matrici. Hydrogely jsou výhodnými materiály pro matricové provedení, jelikož mohou absorbovat velké množství vody nebo mohou být upraveny k absorpci velkého množství vody, čímž umožni difúzi solvátované drogy uvnitř matrice. Difúzní součinitele drog v hydrogelech jsou charakteristicky vysoké a u gelů silně nabobtnalých vodou se φφ Φ· • φ φ · • ·· • · · φφφφ ·· φφ φφ φ · φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ« φφ může difúzní součinitel drogy v gelu blížit hodnotám pro čistou vodu. Tento vysoký difúzní součinitel umožňuje praktické rychlosti uvolňování z poměrně velkých jednotek (není tedy nutno vytvářet mikročástice). Ačkoli je možno hydrogelové jednotky připravovat, plnit sertralinem, skladovat, přepravovat a dávkovat v plně hydratovaném stavu, je výhodné, jsou-li skladovány, přepravovány a dávkovány v suchém stavu. Kromě toho pro stálost a pohodlnost může dávkování hydroge1ových jednotek v suchém stavu zajišťovat dobrou kinetiku uvolňování sertralinu díky kombinaci nabobtnání hydrogelu a difúzi drogy nabobtnalým hydrogelem (transport Čase II)). Jako vhodné materiály k vytváření hydrogelu se příkladně uvádějí hydrofilní vinylové a akrylové polymery, polysacharidy, jako je alginát vápenatý a poly(ethylenoxid). Obzvlášť výhodnými jsou poly(2-hydroxyethy1methakrylát), poly(akrylová kyselina), poly(methykrylová kyselina), poly(N-vinyl-2-pyrolidinon) , poly(vinylalkohol) a jejich vzájemné kopolymery a kopolymery s hydrofobními monomery, jako je methylmethakrylát a vinylacetát. Výhodnými jsou také hydrofilní polyuretany obsahující velké poly(ethylenoxid) ové bloky. Jinými vhodnými materiály jsou hydrogely představující interpenetrační síťoví polymerů, které se mohou vytvářet přísadou nebo kondenzační polymerací sloučenin, které mohou obsahovat příkladně shora uvedené hydrofilní a hydrofobní monomery.

Tablety s neerodující matricí je možno vyrábět běžnými tabletovacími způsoby obvyklými ve farmaceutickém průmyslu. Ve výhodném provedení tablet s neerodující matricí obsahují tablety 10 až 80 % sertralinu, 5 až 50 % nerozpustných matricových materiálů, jako je celulóza, acetát celulózy nebo ethylcelulóza a případně 5 až 85 % změkčovadla, činidel vytvářejících póry nebo solubi1izačních excipientů a případně přibližně 0,25 až 2 % tabletovacího mazadla, jako je stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, polyethylenglykol-8000, mastek nebo směsi **

Φ 9 9 9

99

9 9

9999 99

9 *

• · · • * » ·· «· • · · · • · · · • 9 9 · • « 9 9 • 9 9 · stearátu horečnatého s 1 aury1sulfátem sodným. Tyto materiály se mohou směšovat, granulovat a tabletovat za pomoci zařízení obvyklých ve farmaceutickém průmyslu.

Neerodující matricová mul tičástice obsahuje množství částic obsahujících sertralin, přičemž každá částice je směsí sertralinu s jedním nebo s několika excipienty volenými k vytváření matrice, schopné omezovat rychlost difúze sertralinu do vodného prostředí. Materiály matrice, vhodné k tomuto účelu, jsou obecně ve vodě nerozpustné materiály, jako jsou vosky, celulóza nebo jiné ve vodě nerozpustné polymery. Popřípadě mohou být materiály matrice případně formulovány s materiály rozpustnými ve vodě, kterých lze použít jako pojiv nebo jako činidel upravujících propustnost. Jakožto materiály vhodné k výrobě těchto dávkovačích forem se příkladně uvádějí mikrokrystalická celulóza, jako je Avicel (registrovaná obchodní značka společnosti FMC Corp, Philadelphie, PA), zahrnující druhy mikrokrystalické celulózy, ke kterým se přidávají pojivá, jako hydroxypropylmethyl celulóza, vosky jako parafin, modifikované rostlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk a podobné materiály, stejně jako syntetické polymery, jako je poly(vinylchlorid), ply(vinylacetát), kopolymery vinylacetátu a ethylenu a polystyren. Jakožto ve vodě rozpustná činidla, modifikující uvolňování, která se popřípadě mohou začleňovat do matrice, se příkladně uvádějí ve vodě rozpustné polymery jako je HPC, HPMC, methycelulóza, PVP, PEO, PVA, xantanová klovatina, carrageenan a jiné takové přírodní a syntetické materiály. Kromě toho materiály, které působí jako činidla upravující uvolňování, zahrnují ve vodě rozpustné materiály, jako jsou cukry nebo soli. Jakožto výhodné ve vodě rozpustné materiály se příkladně uvádějí laktóza, glukóza, stejně jako HPG, HPMC a PVP. Kromě toho se může do matricových multičástic začleňovat kterákoli solubi1izační kyselina nebo shora zmíněné excipienty typu povrchově aktivního činidla ke zvýšení rychlosti uvolňování sertralinu, ke zvýšení

9

9

9

• · • · • · • 4 ·· *··· celkového množství uvolněného sertralinu a potenciálně zvyšující absorpci a v důsledku toho biologickou dostupnost sertralinu, zejména z formulací matric, které uvolňují sertralin během šesti hodin nebo po delší dobu.

Výhodným způsobem výroby matricových mul tičástic je prot1ačováni/sféroidizace. Při tomto způsobu se sertralin spojí za vlhka s pojivém, protlačí se perforovanou destičkou nebo formou a nanese se na rotační disk. Extrudát se ideálně na rotačním disku rozláme na kousky, které se zaoblí na kuličky, sféroidy nebo zaoblené tyčinky. Při tomto způsobu je výhodné použít vodu k navhlčení hmoty a smísení s přibližně 20 až 75 % mikrokrystalické celulózy na směs odpovídající 80 až 25 % sertral inu.

Výhodným způsobem výroby matricových mul ti částic je také způsob rotační granulace. Při tomto způsobu se sertralin a excipienty jako mikrokrystalická celulóza umístí do rotorové misky v procesoru s fluidní vrstvou. Droga a excipient se fluidizuji při vstřikování roztoku, který váže drogu a excipienty na granule nebo na matricové multičástice. Vstřikovaným roztokem do fluidi začni vrstvy může být voda nebo vodné roztoky nebo suspense pojivových činidel jako je polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylce1ulóza. Výhodné složení pro tento způsob může být 10 až 80 % sertralinu, 10 až 60 % mikrokrystalické celulózy a 0 až 25 % pojivového činidla.

Další výhodný způsob výroby matricových mul tičástic zahrnuje nanášení sertralinu, excipientů tvořících matrici a popřípadě excipientů upravujících uvolňování nebo stabilizaci na očkovací jádra jako cukr známá jako nonpareils. Takové povlaky je možno provést mnoha způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu, jako povlékání nástřikem ve fluidní vrstvě, sušení nástřikem a granmulační způsoby, jako je granulace ve vznosu nebo rotační granulace. Povlaky mohou být naneseny

44 • 4 • 4

4444 44 z vodných, z organických nebo z taveninových roztoků nebo suspenzí .

• ·

Dalším výhodným způsobem výroby matricových mul tičástic je příprava voskových granulí. Při tomto způsobu se smísí žádané množství sertralinu s tekutým voskem k vytvoření homogenní směsi, ochladí se a protlačí se sítem k vytvoření granulí. Výhodnými materiály matric jsou voskové látky. Obzvlášť výhodným je hydrogenovaný ricinový olej a karnaubský vosk a stearylalkohol.

Dalším výhodným způsobem výroby matricových mul tičástic je použití organického rozpouštědla napomáhajícího smísení sertralinu s materiálem matrice. Této techniky lze použít v případě materiálu matrice s neobvykle vysokou teplotou tavení, což by v případě použití materiálu v taveném stavu způsobilo rozklad drogy nebo materiálu matrice, nebo by vedlo k nepřijatelné viskositě taveniny, která by zabránila smísení sertralinu s materiálem matrice. Sertralin a materiál matrice se může kombinovat s mírným množstvím rozpouštědla k vytvoření pasty a pak se protlačuje sítem za vytvoření granulí, ze kterých se rozpouštědlo odstraní. Alternativně může být sertralin a materiál matrice kombinován s dostatečným množstvím rozpouštědla k úplnému rozpuštění materiálu matrice a výsledný roztok (který může obsahovat částice pevné drogy) se vysuší rozprašovacím způsobem k vytvoření částicové dávkovači formy. Tomuto způsobu se dává přednost, je-li materiálem matrice syntetický polymer, jako je ether nebo ester celulózy. Běžně používanými rozpouštědly jsou pro tento účel aceton, ethanol, isopropanol, ethylacetát a směsi dvou nebo několika takových rozpouštědel.

Další způsob výroby matricových mul tičástic zahrnuje použití vodného roztoku nebo suspense sertralinu a materiálů tvořících matrici. Roztok nebo suspense může být sušen rozprašováním nebo nastříknut nebo nakapán do chladicí lázně nebo světelné komory k iniciaci zesítění materiálů matrice ztuhnutím částic. Tímto způsobem se mohou vyrábět matrice z latexu (například dispergovaná ethylcelulóza se změkčovadlem, jako je kyselina olejová nebo s těkavým s vodou mísitelným rozpouštědlem jako je aceton nebo ethanol) způsoby rozprašovacího sušení. Matrice mohou být také vyrobeny tímto způsobem zesítěním ve vodě rozpustného polymeru nebo klovatiny. Například alginát sodný může být zesítěn nástřikem do roztoku obsahujícího rozpustné sodné soli, polyvinylalkohol může být zesítěn nástřikem do roztoku obsahujícího gluteraldehyd a diakryláty a triakryláty mohou být zesítěny UV ozářením.

Po vytvoření se sertralinové matricové mul tičástice mohou mísit s 1isovatelnými excipienty, jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza a dikalciumfosfát a směs se vylisuje na tablety. S úspěchem se také používají desintegranty, jako je natriumglykolát škrobu nebo zesítěný poly(vinylpyrrolidon). Tablety, připravené tímto způsobem, se rozmělní po zavedení do vodného prostředí (jako je v zažívacím traktu), čímž odkryjí matricovou multičástici, ze které se sertralin uvolní. Sertra1 inové matricové mul tičástice mohou být také plněny do kapslí, jako jsou tvrdé želatinové kapsle.

Další provedení matricového systému má formu hydrofilní matricové tablety, která se popřípadě rozpustí nebo disperguje ve vodě obsahující sertralin a určité množství hydrofilního polymeru, postačující k zajištění řízení užitečného stupně uvolňování sertralinu. Sertralin se může z takových matric uvolňovat difúzí, erozí nebo rozpuštěním matrice, nebo kombinací těchto mechanizmů. Jako hydrofilními polymery, vhodné k vytváření hydrofilních matric se uvádějí HPMC, HPC, hydroxyethylcelulóza (HEC), PEO, PVA, xantanová klovatina, karbomer, karrageenan a zooglan. Výhodným materiálem je HPMC. Použít lze i jiných podobných hydrofilních polymerů. Při použití hydrofilní materiál nabobtná a popřípadě se rozpustí nebo dispergu• · • · • · • · je ve vodě. Rychlost uvolňování sertralinu z hydrofilní matrice může být řízena množstvím a molekulovou hmotností použitého hydrofilního polymeru. Obecně při použití většího množství hydrofilního polymeru, rychlost uvolňování klesá stejně jako při použití polymeru s vyšší molekulovou hmotností. Použití polymeru s nižší molekulovou hmotností rychlost uvolňování zvyšuje. Rychlost uvolňování může být také řízena použitím ve vodě rozpustných aditivů, jako jsou cukry, soli nebo rozpustné polymery. Příklady těchto aditivů jsou cukry, jako laktóza, sacharóza nebo mannitol, soli jako chlorid sodný, chlorid draselný, hydrogenuhličitan sodný a ve vodě rozpustné polymery jako je PVP, HPC s nízkou molekulovou hmotností nebo HMPC nebo methylcelulóza. Obecně platí, že zvyšováním podílu rozpustného materiálu ve formulaci se zvyšuje rychlost uvolňování. Přídavně mohou být do matricovéch tablet začleněny jakékoli solubilizační kyselinové shora zmíněné excipienty ke zvýšení rychlosti uvolňování sertralinu, ke zvýššení celkového uvolněného množství sertralinu a potenciálně ke zvýšení absorpce a v důsledku toho biologické dostupnosti sertralinu, zejména z formulací matric, které uvolňují sertralin během šesti hodin nebo po delší dobu. Tableta s hydrofilní matricí obsahuje obvykle hmotnostně přibližně 10 až 90 % sertralinu a hmotnostně přibližně 80 až 10 % polymeru.

Výhodné tablety s hydrofilní matricí obsahují hmotnostně přibližně 30 % až přibližně 80 % sertralinu, přibližně 5 % až přibližně 35 % HPMC, 0 až přibližně 35 % laktózy, 0 až přibližně 15 % PVP, 0 až přibližně 20 % mikrokrystalické celulózy a přibližně 0,25 % až 2 % stearátu hořečnatého.

K vytváření hydrofilních matricovéch systémů je možno použít polymery a/nebo klovatiny. Například homoplysacharidové klovatiny jako galaktomannany (například klovatina ze zrn svatojánského chleba nebo guarová klovatina) mohou zajišťovat synergický účinek, který při výrobě zajišťuje rychlejší tvarová• · • · • ·

ní a tužší matrice k uvolňování účinného činidla (podle amerických patentových spisů číslo 5 455 046 a 5 512 297). Ke zlepšení vlastností matric je případně možno použít zesíťujících činidel jako jsou vápenaté soli.

Formulace hydrofilních matric, které se popřípadě rozpouštějí nebo dispergují, mohou být vyrobeny ve formě mul tičástic. Hydrofilní matricové mul tičástice lze vyrobit shora popsaným způsobem pro neerodující multičástice. Výhodným výrobním způsobem může být vrstvení sertralinu, hydrofilního matricového materiálu a popřípadě činidel modifikujících uvolňování na cukrová jádra (například non-pareils) nástřikovým způsobem nebo se multičástice vytvářejí granulaci, jako je rotační granulace sertralinu, hydrofilního matricového materiálu a popřípadě činidla modifikujícího uvolňování.

Matricové systémy jako třída vykazují někdy nekonstantní uvolňování drogy z matrice. Může to být důsledkem difúzního mechanismu uvolňování drogy a modifikací geometrie dávkovači formy a/nebo povlékání nebo částečné povlékání dávkovači formy může dodávat konstantnější rychlosti uvolňování drogy, jak bude dále podrobně vysvětleno.

Podle dalšího provedení vynálezu se povléká sertralinová matricová tableta nepropustným povlakem a ponechá se otvor (například kruhový nebo hranatý otvor), kterým se převádí obsah tablety do vodného prostředí zažívacího traktu. Tato provedení popsal Ranade (americký patentový spis číslo U.S. 4 792448) a Hansson a kol. (J. Pharm. Sci. 77 str. 322 až 324, 1988). Rozměr otvoru je takový, že plocha vystaveného, pod otvorem ležícího sertralinu, tvoří méně než 40 % povrchu jednotky, s výhodou méně než přibližně 15 %.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem na části svého povrchu, na- 39 příklad na obou čelech tablety nebo na radiálním povrchu tablety .

• · · · ···· ·· ··

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem a otvor pro transport drogy se získá vyvrtáním otvoru v povlaku. Otvor může být pouze v povlaku nebo může být prodloužen jako průchozí cesta uvnitř tablety.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem a otvor pro transport drogy se získá vyvrtáním průchozí cesty celou tabletou.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta povléká nepropustným materiálem a jedna nebo více průchozích cest se vytvoří pro transport drogy odstraněním jednoho nebo několika pásků z nepropustného povlaku, nebo vytvořením jedné nebo několika drážek v povlaku, s výhodou na radiálním povrchu nebo tělese tablety.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta formuje do tvaru kužele a úplně se povlékne nepropustným materiálem. Průchozí dráha k uvolňování sertralinu se vytvoří odříznutím špičky kužele.

Podle jiného provedení se sertralinová matricová tableta formuje do tvaru polokoule a úplně se povlékne nepropustným materiálem. Průchozí dráha pro transport drogy se získá vyvrtáním otvoru uprostřed plochého čela polokoule.

Podle formuje do materiálem jiného provedení se sertralinová matricová tableta tvaru poloválce a úplně se povlékne nepropustným Průchozí dráha pro transport drogy se získá vyříznutím drážky v nepropustném materiálu (nebo odejmutím pásku) podél osy plochého čela poloválce.

• · · · · · • * · · • · « » · • ·· · · ♦ · · · · · · • · · · · · ···· · · · · · • ♦ · ♦ • · · · • 9 9 · • · 9 9 • · ··

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že popsané geometrické modifikace lze vyrábět rovnocenně několika způsoby. Například řezání a vrtání k získání průchozí dráhy k transportu drogy lze nahradit jinými způsoby například technikou vytvářející částečný povlak přímo.

Pojmem nepropustný materiál se míní materiál mající dostatečnou tloušťku a nepropustnost pro sertralin tak, že většina sertralinu se uvolní průchozí drahou spíše než nepropustným materiálem během doby záměrného uvolňování drogy (například několik hodin až přibližně jednoho dne). Takový povlak lze získat výběrem povlakových materiálů s dostatečně nízkým difúzním součinitelem pro sertralin a nanesením v dostatečné tloušťce. Jako materiály, vytvářející nepropustný povlak těchto provedení, se uvádějí v podstatě všechny materiály mající difúzní součinitel pro sertralin menší než přibližně 10“⁷cm²/s. Udává se, že uvedený difúzní součinitel je plně dostačující k tomu, aby umožnil uvolňování sertralinu z matrice, jak shora uvedeno. Avšak u jednotek projednávaného typu, které jsou opatřeny makroskopickým otvorem nebo průchozí dráhou, je materiál s tímto součinitelem difúze účinně nepropustný pro sertralin ve srovnání s transportem sertralinu průchozí dráhou. Jako výhodné povlakové materiály se uvádějí filmotvorné polymery a vosky. Obzvlášť výhodné jsou termoplastické polymery jako poly(ethylenkovinylacetát), poly(vinylchlorid), ethylcelulóza a acetát celulózy. Tyto materiály vykazují požadovanou nízkou rychlost pronikání sertralinu, jsou-li aplikovány jako povlak o tloušťce větší než přibližně 100 ym.

Ke druhé třídě sertralinové dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu patří membránou upravované nebo zásobníkové (reservuárové) systémy, jako jsou membránou povlečené kapsle, tablety nebo multičástice na difúzní bázi. Kapsle, tablety a multičástice mohou být všechny zásobníkovými systémy, jako jsou membránou povlečené systémy na difúzní bázi.

• * • · · · • · · · • 999 9 9 • ·· · · ♦ • · · · · 9 ·

9 9 9 9 9

9999 99 99 9

V této třídě je zásobník sertralinu obklopen membránou omezující rychlost. Sertralin prochází membránou v oboru dobře známým mechanismem přenosu hmoty, včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, rozpouštění membrány, následované difúzí membránou nebo difúzí kapalinou naplněnými póry uvnitř membrány. Tyto individuální dávkovači zásobníkové systémy mohou být velké, jak je tomu u tablet, obsahujících jediný velký zásobník, nebo multičástice jako v případě kapsle obsahující řadu zásobníkových částic, z nichž každá je individuálně povlečena membránou. Povlak může být neporézní, avšak propustný pro sertral in (například může sertralin difundovat membránou přímo), nebo může být porézní.

K výrobě membrány se může použít v oboru známých povlaků s vytrvalým uvolňováním, zejména polymerových povlaků, jako je ester nebo ether celulózy, akrylový polymer nebo směs polymerů. Jako výhodné materiály se uvádějí ethyl celulóza, acetát celulózy nebo acetátbutyrát celulózy. Polymer se může aplikovat jako roztok v organickém rozpouštědle nebo jako vodná disperse nebo latex. Operace povlékání se může provádět ve standardním zařízení, jako je povlékací zařízení s fluidizovanou vrstvou, zařízení Wurster nebo zařízení s rotujícím ložem.

Propustnost povlaku se může případně nastavovat směšováním dvou nebo několika materiálů. Obzvlášť výhodným způsobem přizpůsobování porosity povlaku je přidávání předem určeného množství jemně rozptýleného, vodou rozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo sol i nebo ve vodě rozpustné polymery, do roztoku nebo disperze (například vodného latexu) polymeru tvořícího membránu. Když se požitím dostane dávkovači forma do vodného prostředí zažívacího traktu, vylouší se tyto ve vodě rozpustné aditivy z membrány a zanechají póry, které usnadní uvolňování drogy. Membránový povlak může být tedy modifikován přísadou v oboru známých změkčovadel.

···· ·· • · ♦ ·

Obzvlášť výhodnou variantou způsobu nanášení membránového povlaku je rozpouštění povlékacího polymeru ve směsi rozpouštědel volené tak, aby při zasychání povlaku docházelo k fázové přeměně v naneseném povlakovém roztoku, jejímž důsledkem je membrána s porézní strukturou. Četné příklady povlakového systému tohoto typu jsou uvedeny v evropské přihlášce vynálezu číslo O 357 369 BI, zveřejněné 7. března 1990.

Morfologie membrány nemá rozhodující význam, pokud jsou splněny zde vyjmenované charakteristiky permeabi1 i ty. Avšak specifické konstrukce membrán by mohly mít v membránové morfologii překážky v dosahování žádoucí propustnosti. Membrána může být amorfní nebo krystalická. Může zaujímat jakoukoli kategorii morfologie vytvořené jakýmkoli zvláštním způsobem a může být například mezi fázově polymerovanou membránou (která sestává z tenkého filmu omezujícího rychlost na porézním podkladě), porézní hydrofilní membránou, porézní hydrofóbní membránou, hydrogelovou memránou, iontovou membránou a membránou jakékoli konstrukce vyznačující se řízenou permeabi1 i tou vůči sertralinu.

Vhodným provením zásobníkového systému je kapsle mající obálku tvořenou materiálem membrány omezující rychlost, včetně jakýchkoli dříve zmíněných membránových materiálů a naplněnou sertralinovou drogou. Zvláštní přednost tohoto provedení je založena na tom, že kapsle mohou být připraveny nezávisle na složení drogy, takže k přípravě kapsle může být použito výrobních podmínek, které by nepříznivě ovlivnily drogu. Výhodným provedením je kapsle mající obálku z porézního nebo propustného polymeru, vyráběná tepelným formovacím způsobem. Obzvláště výhodným provedením je obálka kapsle ve formě nesouměrné membrány, tedy membrány, která má tenkou hustou oblast na povrchu a většinu její tloušťky zaujímá vysoce propustný porézní materiál. Výhodným způsobem přípravy nesouměrných membránových kapslí je rozpouštědlová výměnná fázová inverze, přičemž se ···· navozuje separace fáze roztoku polymeru zaváděného do zápustky tvarující kapsli výměnou rozpouštědla mísitelným nerozpouštědlem. Příklady nesouměřných membrán, vhodných podle vynálezu, jsou popsány ve zmíněné evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 0 357 369 B1.

Tablety mohou být také zásobníkovým systémem. Jádra tablet, obsahující sertralin, se mohou vyrábět řadou o sobě známých způsobů běžných ve farmaceutickém průmyslu. Tato jádra se mohou povlékat shora popsaným povlakem řídícím rychlost difúze sertralinu, obsaženému v zásobníku, (v jádru tablety) povlakem

Jiným provedením zásobníkového systému je mul ti částice, přičemž je každá částice povlečena polymerem konstruovaným k vytrvalému uvolňování sertralinu. Každá multičásticová částice obsahuje sertralin a jeden nebo několik excipientů potřebných k výrobě a k použití. Velikost jednotlivých částic, jak shora uvedeno, je obecně přibližně 50 pm až asi 3 mm, jakkoliv vhodné mohou být i kuličky mimo tento rozsah. Kuličky obsahují obecně sertralin a jedno nebo několik pojidel. Obecně je žádoucí vyrábět dávkovači formy, které jsou malé a snadno se polykají; přednost se dává kuličkám, které obsahují vysoký podíl sertralinu ve srovnání s množstvím excipientů. Jakožto pojivá vhodná k výrobě těchto kuliček se příkladně uvádějí mikrokrystalická celulóza (například Avicel^R společnosti FMC), HPC, HPMC a příbuzné materiály nebo jejich kombinace. K vytváření multičástic se obecně hodí pojivá vhodná ke granulaci a k tabletování, jako je škrob, předgelatinovaný škrob a PVP.

Zásobníkový systém sertralinových multičástic se může připravovat způsoby běžnými pro pracovníky v oboru včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, protlačování a sféroidizace, granulace za vlhka, granulace ve fluidní vrstvě a v rotační vrstvě. Kromě toho se mohou kuličky vyrábět vytvářením sertralinových kompozic (droga a excipienty) na nasazených ·· ····

99 • · 9 · • ·· • · · • 9 · • 999 ·· jádrech jako (nonpareils) technikou vrstvení drogy, jako je práškové povlékání nebo nanášení sertralinové kompozice nástřikem roztoku nebo disperse sertralinu ve vhodném roztoku pojivá na jádra ve fluidní vrstvě v zařízení jako je povlékač Wurster nebo rotační procesor. Příklady vhodných prostředků a způsobů je nástřik disperse sertralin/hydroxypropylcelulóza ve vodě. S výhodou může být sertralin začleněn do vodného prostředku nad jeho mezí rozpustnosti ve vodě.

Výhodným způsobem výroby multičásticových jader tohoto provedení je způsob protlačování/sféroidizace, jak o něm bylo pojednáno u mul tičásticových systémů. Výhodný způsob a složení pro tento způsob zahrnuje použití vody k získání vodné směsi s 5 až 75 % mikrokrystalické celulózy s odpovídajícími přibližně 95 až 25 % sertralinu. Obzvlášť výhodným je použití hmotnostně 5 až 35 % mikrokrystalické celulózy s odpovídajícími přibližně 95 až 70 % sertralinu.

Výhodným způsobem výroby provedení je rotační granulace, pádě multičásticových matric.

multičásticových jader tohoto jak o ní bylo pojednáno v příVýhodným způsobem výroby multičásticových jader tohoto provedení je také povlékání zárodečných jader sertralinem a případně jinými excipienty, jak shora uvedeno v případě multi částicových matric.

Povlaku s vytrvalým uvolňováním, jak je znám v oboru, obzvláště u polymerových povlaků, může být použito k vytvoření membrány, jak shora uvedeno v případě reservuárových systémů. Pojednáno bylo již také o vhodných polymerových povlakových materiálech, o zařízeních a o způsobech povlékání.

Rychlost uvolňování sertralinu z povlečených multičásticových systémů se může také řídit činiteli, jako je složení

9999 • ·

9· 9

9·9

9 9

9 9

9 • «9

99

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 a obsah pojiv jádra obsahujícího drogu, tloušťka a propustnost povlaku a poměr povrchu k objemu multičástic. Pracovníkům v oboru je zřejmé, ěe zvětšování tloušťky povlaku sníží rychlost uvolňování, zatímco zvětšování propustnosti povlaku nebo poměru povrchu k objemu multičátic zvýší rychlost uvolňování. Případně se může propustnost povlaku nastavovat smísením dvou nebo několika materiálů. Výhodné soubory povlaků zahrnují směsi ve vodě nerozpustných a ve vodě rozpustných polymerů, například ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy. Obzvlášť výhodnou modifikací povlaku je přísada jemně rozptýleného, ve vodě rozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo soli. Při vnesení do vodného prostředí se tyto ve vodě rozpustné membránové aditivy z membrány vyplaví s ponecháním pórů, které usnadní uvolňování drogy. Tyto membránové povlaky mohou být také modifikovány přísadou změkčovadel známých v oboru. Obzvláště výhodná varianta membránového povlaku používá směsi rozpouštědel volených tak, že když povlak zaschne, dojde v naneseném povlakovém roztoku k fázové inversi, jejímž výsledkem je membrána s porézní strukturou.

Výhodným provedením je mul tičásticový systém s jádry obsahujícími hmotnostně přibližně 50 až 95 % sertralinu a 5 až 50 % jedné nebo několika složek ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, PVP, HPC a HPMC. Jednotlivá jádra jsou povlečena buď vodnou disperzí ethylcelulózy, která zaschne do podoby souvislého filmu nebo filmem acetátu celulózy obsahujícím PEG, sorbitol, glycerol jako činidlo upravujívcí uvolňování .

Do třetí třídy dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním sertralinu patří osmoticky uvolňující jednoty, v oboru známé jako osmotická čerpadla. Osmotická čerpadala tvoří jádro, obsahující osmoticky účinnou složku obklopenou polopropustnou membránou. Pod pojmem polopropustný se v této souvislosti myslí, že voda může membránou procházet, avšak vodné roztoky

ΦΦ φφφφ • · φφ • φ φ φ • φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φ φ φ • φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ jsou propouštěny membránou podstaně nižší rychlostí než voda. Jednotka ve vodném prostředí nasaje vodu v důsledku osmotického působení složení jádra. Vlivem polopropustné povahy obklopující membrány, nemůže obsah (včetně drogy a veškerých excipientů) projít neporézní oblastí membrány a osmotickým tlakem je vytlačován otvorem nebo průchozí dráhou, předběžně vytvořenou v dávkovači formě, nebo vytvářenou in sítu v zažívacím traktu jako rozpadem záměrně začleněných prázdných míst v povlaku za působení osmotického tlaku, vytvářeného in sítu v zažívacím traktu rozpouštěním a odstraňováním ve vodě rozpustných, póry vytvářejících částic začleněných do povlaku. Jakožto osmoticky působící prostředky se příkladně uvádějí ve vodě rozpustné látky, které vytvářejí koloidální osmotický tlak a ve vodě bobtnající polymery. Droga samotná (pokud je vysoce ve vodě rozpustná) může být osmoticky aktivní složkou aměsi. Acetát a laktát sertralinu s rozpustností 65 a 125 mg/ml, mohou poskytovat osmotický tlak 0,2 až 0,4 MPa, což je postaučující k vybuzení osmotické hnací síly. Jelikož je sertralin zásada, je jeho rozpustnost obecně vyšší v kyselém prostředí. Proto osmotickému působení sertralinu napomáhá přítomnost kyselých pufrů ve formulaci. Droga může být od osmoticky působících složek oddělena pohyblivou přepážkou nebo pístem.

Jakožto materiály vytvářející polopropustnou membránu se příkladně uvádějí polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Výhodné jsou ethery a estery celulózy. Obzvláště výhodným je acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulóza. Obzvláště výhodnými jsou materiály, které spontánně vytvářejí jednu nebo několik výstupních drah buď během výroby nebo když jsou umístěny do prostředí při použití. Jako tyto výhodné materiály se uvádějí porézní polymery, jejichž póry se vytvářejí fázovou inverzí během výroby, jak je dále popsáno, nebo rozpouštěním ve vodě rozpustné složky obsažené v membráně.

Třídou materiálů, které se obzvláště dobře hodí k vytváφφ φφφφ φφ φφ φφ φ · · φ • · φ · φ · φ · φ φ φ · φφ φφ ření polopropustných membrán v osmoticky uvolňujících jednotách, jsou porézní hydrofobní polymery nebo pro páru propustné filmy ( popsané v související americké přihlášce vynálezu číslo 08/096 144 podané 22. července 1993). Tyto materiály jsou vysoce propustné pro vodu, avšak vysoce nepopustné pro látky rozpuštěné ve vodě. Tyto materiály vděčí své vysoké propustnosti ve vodě obsahu četných mikroskopických pórů (tedy pórů, jejichž rozměry jsou mnohem větší než rozměry molekul). Navzdory své porozitě, jsou tyto materiály nepropustné pro molekuly ve vodném roztoku, jelikož voda v tekuté formě póry nestláčí, Voda ve fázi páry snadno prochází membránami vytvořenými z těchto materiálů. Takové membrány jsou známy jako pro páru propustné membrány.

Výhodným provedením této třídy osmoticky uvolňujících jednotek podle vynálezu je povlečená dvouvrstvová tableta. Povlak takové tablety tvoří membrána propustná pro vodu, avšak v podstatě nepropustná pro sertralin a obsažené excipienty. Povlak obsahuje jednu nebo několik výstupových drah v komunikaci s vrstvou pokrytou sertralinem k uvolňování prostředku s drogou. Jádro tablety sestává ze dvou vrstev: z jedné vrstvy obsahující sertralinový prostředek (včetně případných osmotických činidel a hydrofilních ve vodě rozpustných polymerů) a ze druhé vrstvy sestávající z expandovate1ného hydrogelu, s přídavnými osmotickými činidly nebo bez nich. Tento typ uvolňovacích jednotek je objasněn v příkladu 20.

Tableta, po zavedení do vodného prostředí, nasaje vodu membránou a způsobí, že sertralinový prostředek vytvoří rozpustnou vodnou kompozici a vyvolá expanzi hydrogelové vrstvy tlačící na sertralinovou kompozici, čímž ji vytlačuje z výstupní dráhy. Sertralinová kompozice může nabobtnat a napomáhat vytlačování sertralinu z výstupní dráhy. Z tohoto typu uvolňovací jednotky může být sertralin uvolňován buď rozpuštěný nebo dispergovaný v prostředku vytlačovaném z výstupní dráhy.

«Φ *·«· • ·· « « * • φ φ •

φ φ

Rychlost uvolňování sertralinu se řídí činiteli jako je propustnost a tloušťka povlaku, osmotický tlak vrstvy obsahující sertralin, aktivita vody hydrogelové vrstvy a plocha povrchu jednotky. Pracovníkům v oboru je zřejmé, še zvětšování tloušťky povlaku snižuje rychlost uvolňování, zatímco zvětšování propustnosti povlaku nebo aktivita vody hydrogelové vrstvy nebo osmotický tlak vrstvy obsahující sertralin nebo plocha povrchu jednotky rychlost uvolňování zvyšují.

Jakožto příklady materiálů, které se hodí k vytváření sertralínového prostředku, se uvádějí vedle sertralinu samotného HPMC, PEO a PVP a jiné farmaceuticky přijatelné nosiče. Kromě toho se mohou přidávat osmotická činidla, jako jsou cukry a soli, obzvláště sacharóza, mannitol nebo chlorid sodný. Jakožto materiály vhodné k vytváření hydrogelové vrstvy se příkladně uvádějí natriumkarboxymethy1ce1ulóza, poly<ethylenoxid) , poly(akrylová kyselina), (polyakrylát) sodný a další hydrofilní materiály s vysokou molekulovou hmotností. Kromě toho se mohou přidávat osmotická činidla, jako jsou cukry a soli. Obzvlášť výhodnými jsou poly(ethylenoxidy) s molekulovou hmotností přibližně 5 000 000 až přibližně 7 500 000.

Jakožto materiály vhodné k vytváření povlaku se příkladně uvádějí estery celulózy, ethery celulózy a esterethery celulózy. Výhodným je acetát celulózy a ethylcelulóza a pořípadě se začleněným PEG jako složky modifikující propustnost.

Výstupní dráha musí být umístěna na straně tablety obsahující sertralinový prostředek. Takových únikových cest může být několik. Výstupní dráha může být provedena mechanickým nebo laserovým vrtáním nebo povlakem s obtížně povlékanou oblastí na tabletě nebo použitím specielního nářadí při lisování tablet nebo jinými prostředky. Rychlost uvolňování sertralinu z jednotky může být optimalizována tak, aby představovala způsob uvolňování sertralinu savcům k docílení optimálního tera49

• · · · * • «· · «· ·· peutického účinku.

Osmotické systémy mohou být také provedeny jako homogenní jádro obklopené polopropustným membránovým povlakem. Jak vyplývá z příkladů 16, 17 a 18, může být sertralin začleněn do jádra tablety, které obsahuje také ostatní excipienty, zajišťující dostatečný osmotickou hnací sílu a případně solubilizační excipienty jako jsou kyseliny nebo povrchově aktivní činidla. Polopropustné membránové povlaky lze aplikovat běžnými způsoby povlékání tablet, například v pánvi pro nanášení povlaku. Výstupní dráha k uvolnění drogy může být v povlaku vytvořena vyvrtáním otvoru v povlaku, buď laserem nebo mechanicky. Alternativně může být výstupní dráha vytvořena prolomením části povlaku nebo vytvořením oblasti na tabletě, která se obtížně povléká, jak shora popsáno.

V jednom provedení dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním sertralinu podle vynálezu jde o osmotickou tabletu obsahující sertralin, která je obklopena asymetrickou membránou, přičemž asymetrická membrána má jednu nebo několik tenkých hustých oblastí vedle méně hustých porézních oblastí. Tento typ membrány, podobný typu používanému v průmyslu reversní osmózy, umožňuje vyšší osmotické proudění vody, než jakého lze dosáhnout u husté membrány. Je-li aplikována na drogový prostředek, například na tabletu, umožňuje asymetrická membrána vyšší proudění drogy a dobře řízené vytrvalé uvolňování drogy. Tato asymetrická membrána sestává z polopropustných polymerních materiálů, což jsou materiály propustné pro vodu a v podstatě nepropustné pro soli a organické rozpuštěné látky, jako jsou drogy (například sertralin).

Jakožto materiály, vhodné k vytváření polopropustné membrány, se příkladně uvádějí polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Přednost se dává etherům a esterům celulózy. Obzvláště výhodnými jsou acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy • · • · • ·

a ethyl celulóza. Obzvláště výhodnými jsou materiály, které vytvářejí spontánně jednu nebo několik výstupních drah, buď během výroby nebo při vnesení do použitého prostředí. Jakožto tyto výhodné materiály se příkladně uvádějí porézní polymery, jejichž póry se tvoří fázovou přeměnou během výroby, jak shora popsáno, nebo rozpuštěním ve vodě rozpustné složky, obsažené v membráně.

Asymetrická membrána se vytváří fázovou inverzí. Povlakový polymer, například ethy1ce1ulóza nebo acetát celulózy, se rozpustí v systému rozpouštědel tvořeném směsí rozpouštědel (například acetonu) a nerozpouštědel (například vody) pro ethylcelulózu nebo acetát celulózy. Složky systému rozpouštědel se volí tak, aby rozpouětědlo (například aceton) bylo těkavější než nerozpouštědlo (například voda). Jestliže se tableta ponoří do takového systému rozpouštědel, vyjme se a vysuší, pak rozpouštědlová složka solubi1izační směsi se odpaří rychleji než nerozpouštědlo. Tato změna složení rozpouštědla během sušení, způsobí fázovou inverzi, jejímž výsledkem je vysrážení polymeru na tabletě v podobě porézní pevné látky s tenkou hustou vnější oblastí. Tato vnější oblast má mnoho pórů, kterými se může droga uvolňovat.

Ve výhodném provedení tablety s nesouměrně povlečenou membránou se na lože tablet v povlékacím stroji (Freund HCT-60 tablet coater) nastříkne směs polymer/rozpouštědlo/nerozpouštědlo. Při tomto způsobu je tableta povlečena tlustými porézními oblastmi a konečnou tenkou hustou oblastí.

V prostředí použití například v zažívacím traktu, se voda nasaje polopropustnou asymetrickou membránou do jádra tablety. Jakmile se rozpustný materiál v jádru tablety rozpustí, vytvoří se v membráně gradient osmotického tlaku. Když hydrostatický tlak uvnitř membránou uzavřeného jádra dosáhne tlaku použitého prostředí (například lumenu zažívacího traktu) je roztok

obsahující sertralin pumpován z dávkovači formy předem vytvořenými póry v polopropustné membráně. Konstantní rozdíl osmotického tlaku napříč membránou vede ke konstantnímu dobře řízenému uvolňování sertralinu do použitého prostředí. Část sertralinu rozpuštěného v tabletě unikne také difusí. Několik ilustrativních formulací tohoto typu je popsáno v příkladech 16, 17, 18 a 19.

V tomto provedení sertralinových tablet s nesouměrným povlakem se dává přednost solím sertralinu pro jejich rozpustnost ve vodě. Obzvlášť výhodnými jsou hydrochloridové, aspartátové, acetátové a laktátové soli. Z nich jsou nejvýhodnějši soli acetátové a laktátové. Výhodné je také začlenění jednoho nebo několika solubi1izačních excipientů, kyseliny erythorbové, askorbové, citrónové, glutamové, asparagové, částečných glyceridú, glyceridů, derivátů glyceridů, polyethylenglykolesterů, po1ypropylenglykolesterů, esterů polyhydrických alkoholů, polyoxyethylenesterů, sorbitanových esterů, polyoxyethylensorbitanesterů, sacharidových esterů, fosfolipidů, polyethylenoxidpolypropylenoxydových blokových kopolymerů a polyethylenglykolů. Nejvýhodnějšími jsou solubi 1 izačni excipienty askorbové a asparagové kyseliny, glycerylmonokapry1át, glycerylmonostearát, g1ycerylmonolaurát a C8-C10 parciální glyceridy.

Osmotické tablety mohou být také provedeny s jádrovými tabletami obsahujícími osmagenty a/nebo solubi1izační excipienty obklopené napřed drogu obsahující vrstvou a pak druhým polopropustným povlakem. Jádrová tableta obsahující osmagenty a/nebo solubi 1 izačni excipienty se může vyrábět standardními tabletovací mi způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu. Vrstva obsahující drogu může být nanesena kolem jádra nástřikovým způsobem, přičemž se roztok nebo suspenze drogy a excipientů nanáší na jádro tablety. Droga a excipienty mohou být také navrstveny kolem jádra tablety vytvořením typu vrstvené konfi52 • · ·

- · ( • · • · · · gurace za použití tabletovacího lisu k vytvoření druhé vrstvy obsahující drogu kolem jádra tablety, jak je popsáno v příkladu 19. Tento typ lisovacího způsobu povlékání lze použít k nanášení práškovitého povlaku (bez rozpouštědel) kolem jádra tablety. Po1opropustný povlak může pak být nanesen na vrstvené jádro mnohými způsoby známými v oboru, jako je nástřikový nebo máčecí způsob shora popsaný.

Jiným provedením osmotických dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu jsou sertralinové mul tičástice povlečené nesouměrnou membránou. Multičástice obsahující sertralin se připraví například protlačením/sféroidizací nebo granulací na fluidizované vrstvě, nebo povlečením non-pareil zárodků směsí sertralinu a vodou rozpustného polymeru, jak shora popsáno. Multičástice, obsahující sertralin, se pak povlékne nástřikem roztokem polymeru ve směsi rozpouštědla a nerozpouštědla, jak shora popsáno, čímž se vytvoří částice povlečené nesouměrnou membránou. Tento nástřikový způsob se provádí s výhodou v přístroji s fluidní vrstvou (například Glatt GPCG-5 fluid bed coater). Použitý polymer k vytvoření poloprůchozí nesouměrné membrány se volí jak shora uvedeno pro tablety povlečené nesouměrnou membránou. Podobně lze pro multičásticová jádra zvolit excipienty shora popsané pro tablety povlečené nesouměrnou membránou.

Osmotické kapsle je možno připravovat ze stejných nebo z podobných složek jak shora uvedeno pro osmotické tablety a multičástice. Obálka kapslí nebo část obálky kapslí může být polopropustná a zhotovená ze shora popsaných materiálů. Kapsle se pak plní buď práškem nebo kapalinou sestávající ze sertralinu, excipientů zajišťujících osmotický potenciál a případně ze solubi1izačnich excipientů. Jádro kapsle může být také provedeno tak, že má dvouvrstvové nebo vícevrstviové složení analogické jako shora popsaná dvouvrstvová tableta.

• · • ·

Čtvrtou třídou dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu jsou povlečené bobtnavé tablety a multičást icové systémy, popsané v související přihlášce vynálezu číslo US 07/296,464, podané 12. ledna 1989 a zveřejněné jako evropská přihláška vynálezu číslo EP 378404 A2, zveřejněná 7. července 1990). Povlečené bobtnavé tablety tvoří jádro tablety obsahující sertralin a bobtnavý materiál, s výhodou hydrofilní polymer, povlečený membránou, která má otvory nebo póry, kterými ve vodném použitém prostředí se může hydrofilní materiál vytlačovat a unášet sertralin. Alternativně může membrána obsahovat polymerní nebo ve vodě rozpustná činidla vytvářející póry s nízkou molekulovou hmotností, která se rozpouštějí ve vodném použitém prostředí za vytvoření pórů, kterými se může hydrofilní polymer a sertralin vytlačovat. Jakožto příklady činidel vytvářejících póry se uvádějí ve vodě rozpustné polymery jako hydroxypropy1methylce1ulóza a sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností jako glycerol, sacharóza, glukóza a chlorid sodný. Kromě toho mohou být póry v povlaku provedeny vrtáním děr v povlaku pomocí laseru nebo jinými mechanickými prostředky. U této čtvrté třídy dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu může materiálem membrány být filmotvorný polymer, včetně polymerů, které jsou vodou propustné nebo nepropustné, za předpokladu, že membrána uložená na jádru tablety je porézní nebo obsahuje ve vodě rozpustná činidla vytvářející póry nebo má makroskopický otvor pro přístup vody a pro uvolňování sertralinu. Podobně se mohou připravovat vícečásticové systémy nebo perly s jádrem sertralinu a bobtnavého materiálu, povlečené porézní membránou nebo membránou obsahující činidla vytvářející póry. Provedení této čtvrté třídy dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu může být také vícevrstvové, jak je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 378404 A2.

Formulace s trvalým uvolňováním je možno připravovat také tak, že se malá dávka uvolní zpočátku rychle s následným trvá-

lým uvolňováním zbývající převážné části dávky. Kombinovaný profil uvolňování sertralinu je v tomto případě v rozsahu dávkovačích forem s trvalým uvolňováním podle vynálezu, kdy se sertralin uvolňuje rychlostí menší než 40 mgA/h, za předpokladu, že ( 1) se během první hodiny (nebo začátku testování) po požití neuvolní více než 70 % obsaženého sertralinu a (2) sertralin se uvolňuje rychlostí nejméně 1 mgA/h.

Při formulování sertralinu může být výhodné použít vysoce rozpustné soli, formulace, která jinak zvyšuje rozpustnost sertralinu nebo kombinace obou, což je forma vysoké rozpustnosti. Další pojednání se týká důvodů a výhod forem vysoké rozpustnosti sertralinu z hlediska formulace. Ať je to dáno použitou solí nebo použitými příslušnými excipienty v dávkovači formě, má forma vysoké rozpustnosti ovlivnit rozpustnost sertralinu na alespoň 10 mgA/h.

Soli sertralinu nebo excipienty, které v kombinaci se sertralinem napomáhají rozpustnosti sertralinu, mohou být vhodné pro téměř všechny typy dávkovačích forem s trvalým uvolňováním. Rozpustný sertralin může napomáhat uvolňování z dávkovači formy zvětšováním koncentračního gradientu u systémů založených na difúzi, jako jsou matriční dávkovači formy a reservuárové dávkovači formy. Rozpustný sertralin může také usnadňovat uvolňování z osmotických dávkovačích forem tím, že rozpustnější sertralin může zvyšovat osmotický tlak v jádru sertralinu v kapalině, která je dávkovači formy. Kromě toho rozpustný sertralin může příznivě ovlivňovat formulace s trvalým uvolňováním tím, že napomáhá absorpci drogy ze zažívacího traktu. Například vyšší koncentrace drogy v tlustém střevě může zvětšovat absorpci díky vyššímu koncentračnímu gradientu napříč stěnou střeva.

a tím zvětšovat koncentraci pumpována nebo vytlačována z

Solubilizace může být obzvlášť významná pro formulace • · · ·

- 55 -.

s trvalým uvolňováním sertralinu, jelikož sertralin má sklon vytvářet gely v mnoha vodných roztocích, včetně roztoků, jako jsou šťávy v zažívacím traktu obsahující chloridové ionty. Gely sertralinu se mohou tvořit jednoduchým zavedením chloridových iontů do roztoků laktátu nebo acetátu sertralinu. Podobně se mohou gely tvořit zavedením kyselin, jako je kyselina vinná nebo kombinace kyselin a povrchově aktivních látek, jako je kyselina jantarová a larylsulfát sodný do sertrali nových roztoků. Avšak jiné kyseliny a/nebo sloučeniny podobné povrchově aktivním látkám mohou zajišťovat rozpouštěcí efekty, minimalizovat tvoření gelu a poskytovat formulační bázi pro uvolňování sertralinu ve vodných roztocích obsahujících chloridové ionty, jako jsou žaludeční šťávy.

Gelování sertralinu je překvapující a schopnost určitých přísad k předcházení gelování je jak překvapující, tak nepředvídatelná.

Gel ování sertralinu v dávkovačích formách s trvalým uvolňováním může být obzvlášť škodlivé v případě neerodujících matričních systémů, reservuárových a osmotických systémů. U každého z těchto typů formulací s trvalým uvolňováním závisí uvolňování drogy na transportu drogy vzdáleností uvnitř jednotky (matrice nebo povlakové vrstvy) do obklopující kapaliny. Tento transport drogy se může uskutečňovat difusí nebo vodivými mechanismy. V obou případech může vytváření gelu redukovat transport o řád nebo více a v mnoha případech jsou výsledkem jednotky, které vykazují neúplné uvolňování drogy (tedy méně než 70 % celkového obsahu drogy v prostředku).

Je tedy výhodné použít způsobů solubilizace sertralinu ve formulacích s trvalým uvolňováním. Jedním ze způsobů solubilizace sertralinu je vytvářet soli sertralinu majících vyšší rozpustnost, jako je laktát, acetát a aspartát sertralinu. Výhodné soli vykazují rozpustnost ve vodě více než trojnásobně ·« ·«· ·

- 56 -Z..

·· ·· » ♦ 9 <

» · · ‘ vyšší než má hydrochloridová sůl sertralinu, která má rozpustnost přibližně 3 mgA/ml.

Jiným způsobem solubi1izace sertra1 inu je použití činidla, které je zde označováno jako solubi1izační činidlo, které aktuálně působí na zvyšování a výhodně udržování rozpustnosti sertralinu (nebo jeho solí) v použitém prostředí ve srovnání s rozpustností sertralinu v tomtéž použitém prostředí neobsahuj ícím so1ub i 1 i začn i činidlo.

Četná užitečná solubi1izační činidla je možno rozdělit do několika širokých kategorií:

1. organické kyseliny a soli organických kyselin,

2. parciální glyceridy, tedy méně než úplně esterifikované de riváty glycerinu, včetně monoglyceridů a diglyceridů,

3. glyceridy,

4. deriváty glyceridu,

5. polyethylengykolestery,

6. polypropylengykolestery,

7. estery polyhydrických akoholů,

8. polyoxyethylenethery,

9. sorbitanestery,

10. polyoxyethylensorbi tanestery,

11. karbonátové soli.

Množství použitého solubi1izačního činidla závisí na příslušném solubi1izačním činidle.

V případě solubi1izačních činidel, kterými jsou organické kyseliny může být množství solubi1izačního činidla vypočteno jako poměr násobený množstvím sertralinu, kterého má být použito, přičemž poměrem je poměr rozpustnosti organické kyseliny k rozpustnosti sertralinové soli kyseliny/ rozpustnost sertralinové nu, přičemž rozpustnosti se udávají (rozpustnost organ i cké soli) x množství sertraliv mg/ml. Uvedený výraz je ··♦ ·

-.· ··· · ·· • · 4 4 4 4 9 9 4

4 4 4 4 4 4 4

9 9 9 4 4 9 9 · · · ·· · · · ···· 49 94 4 44 44 přibližný a některá upřesnění mohou být výhodná pro optimalizaci. Obecně udává uvedený výraz množství, které je ± 25% konečné použité hodnoty, ačkoli vyšší množství solubi1izačního činidla mohou být začleněna bez jakékoli přídavné výhody. Kromě toho se mohou přidávat soli organických kyselin k úpravě hodnoty pH a/nebo rozpustnosti organické kyseliny k účinné optimalizaci solubi1izačního účinku činidel.

V případě jiných typů shora uvedených solubi1izačních činidel je typické hmotnostní množství použitého solubi1izačního činidla v dávkovači formě 1 až 150 % se zřetelem na množství použitého sertralinu, s výhodou 1 až 10 %, výhodněji 3 až 75 % Může se použít solubi1izačního činidla více než hmotnostně 150 %, má se však zato, že to ve většině případů nepřinese žádnou zvláštní výhodu.

Jakožto užitečné organické kyseliny se pro účely vynálezu uvádějí kyselina máselná, citrónová, erythorbová, adipová, glutamová, asparagová, maleinová, akonitová a askorbová. Výhodnými jsou kyselina citrónová, erythorbová, askorbová, glutamová a asparagová. Účinné jsou také soli organických kyselin, například soli kovů alkalických zemin (hořčíku, vápníku), a alkalických kovů (lithia, draslíku, sodíku) i směsi organických kyselin a jejich solí. Vápenaté soli, jako uhličitan, acetát, askorbát, citrát, glukonátmonohydrát, laktobionát, gluceptát, levulinát, pantothenát, propionát, dibazický fosfonát a sacharát vápenatý jsou výhodnými solemi organických kyselin. Příklady ostatních sloučenin shora uvedených kategoriích, použitelných jako solubi1izační činidla, jsou uvedeny v tabulce I ·· · *» · ·

- · ·· • · a

Tabulka I

Třída	Příklady, chemické názvy	Příklady, obchodní názvy (prodávej ící)
parciální glyceridy	glycerylmonokaprylát	MonocaprylinR (Sigma) CapmulR MCM (Abitec) ImwitorR 308 (Hiils)
	C8-C10 parciální glycer i dy	CapmulR MCM (Abitec) ImwitorR 742 (Hiils) ImwitorR 988 (Huls)
	glycerylmonooleát	MyverolR 18-99 (Eastman) CalgeneR GMO (Calgene) CapmulR GMO (Abitec)
	glycerylmono1inoleát	MyverolR 18-99 (Eastman)
	g1ycerylmonostearát	ImwitorR 191 (Hiils) CalgeneR GSO (Calgene)
	g1ycerylmono1aurát	ImvitorR 312 (Hiils) CalgeneR GLO (Calgene)
	glyceryldialurát	CapmulR GDL (Abitec)
glyceridy	třicetin	Triacetin (Sigma)
deriváty glyceridu	PEG derivat izované g1ycer i dy	CremophorR RH40 CremophorR RH60 (BASF) AccononR CA-5, CA-9, CA-15, W230, TGH (Abitec)

po1yg1yko1 i zované glyceridy

Gerucire^R 44/14, 42/12, 50/13, 53/10, 35/10, 48/09 ··> · 9 * · « · · «

46/07, 62/05, 50/02,

Labrasol^R (Gattefosse), Capmul^R 3G0, 3GS, 6G20,

6G2S, 10G40, 10G100 (Abitec)

polyethy-	PEG	200	monolaurát	CalgeneR	20-L
lenglykol-	PEG	400	monolaurát	CalgeneR	40-L
estery	PEG	600	monolaurát	CalgeneR	60-L
	PEG	200	monostearát	CalgeneR	20-S
	PEG	400	monostearát	CalgeneR	40-S
	PEG	600	monostearát	CalgeneR	60-S
	PEG	200	di1aurát	CalgeneR	22-L
	PEG	400	di1aurát	CalgeneR	42-L
	PEG	600	di1aurát	CalgeneR	62-L

polypropylenglykolestery propy1eng1yko1 di kapry1át

Captex^R 200 (Abitec) estery po- diethylenglykol- Calgene^R DGL lyhydro- mono1aurát alkoholů propyleng1yko1 mono1 aurát

Calgene^R PGML askorby1pa1m i t át

Askorbylpalmitat (Sigma) polyoxyet- PEG 1aury1ether

Nonionic L-4 (Calgene)

ΦΦ »»·* φφ Φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ * • φ φ φφφφ φφ • Φ φφ φ · φ φ φ · φ φ φ Φ Φ ώ φ Φ Φ ·

ΦΦ ΦΦ hylenethery

	PEG stearyether	Nonionic S-20 (Calgene)
Myrj 45,	52, 53, 59 (Sigm,
sorbi tan-	sorb i tanmono1aurát	CalgeneR	SML
estery		SpanR 20	(Sigma)
	sorb i tanmonooleát	CalgeneR	SMO
		SpanR 80	(Sigma)

polyoxyet- Ρ0Ε-20 sorbitanhylensor- mono1 aurát bi tanestery

Calgene^R PSUL 20

Span^R 20 (Sigma)

Tween^R 20 (Sigma) Capmul^R POE-L (Abitec)

	P0E-20 monooleát	TweenR 80 PSM0-20
sacharid- estery	sacharóse- mono1aurát	Ryoto LW-1540 (Chem Service)
fosfoli - pidy	fosfatidylchlolin	Lecithin (Sigma)
	směsné fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
blokové kopolymery	PEO-PPO blokové kopolymery	PluronícR F-68, F 127, L-62 (BASF)
polyethy- lenglykoly	PEG 3350	různé zdroje

«« »··* »« φφ e · * · φ «φ • · • φ

Vedle dalších sloučenin jsou jako soubilizační činidla pro potřeby vynálezu vhodné ethylpropionát, methylparaben, propylparaben, propylgal1át, riacinamid, ethyl váni 1in, paraamidobenzoová kyselina, butylováný hydroixyanizol, imidmočovina a glycin. Jako výhodné sloučeniny se také uvádějí směsi organické kyseliny popřípadě s odpovídající solí organické kyseliny a jednoho nebo několika neorganických sulubí1izačních činidel uvedených v tabulce I. Obecně se pozoruje, že sloučenina je tehdy nej lepším solubi1izačním činidlem, když je její rozpustnost ve vodném prostředí obsahujícím chloridové ionty alespoň 1 mg/ml a s výhodou vyšší než 5 mg/ml.

Výhodná skupina so1ubi 1 izačních činidel, vedle zmíněných výhodných organických kyselin, je uvedena v tabulce II.

Tabulka II

Třída Příklady, chemické názvy

Příklady, obchodní názvy (prodávající) parciální glycerylmonokaprylát glyceridy

Monocaprylin^R (Sigma) Capmul^R MCM (Abitec) Imwitor^R 308 (Húls)

C8-C10 parciální glyceri dy

Capmul^R MCM (Abitec) Imwitor^R 742 (Húls) Imwitor^R 988 (Húls) glycerylmonostearát

Imwitor^R 191 (Húls) Calgene^R GSO (Calgene) g1ycery1mono1aurát

Imwitor^R 312 (Húls) Calgene^R GLO (Calgene) glyceridy třicetin

Triacetin (Sigma) • · • ·

sorbi tan- estery	sorb i tanmono1aurát	CalgeneR SpanR 20	SML (Sigma)
	sorb i tanmonooleát	CalgeneR SpanR 80	SMO (Sigma)
f osf oli - pidy	fosfátidylchlolin	Lee i thi n	(Sigma)

směsné fosfolipidy Emphos D70-30C (Witco)

blokové kopolymery	PEO-PPO blokové kopolymery	PluronicR F-68, F 127, L-62 (BASF)
polyethy- lenglykoly	PEG 3350	různé zdroje

Poznámka: Seznam obchodních prodejců:

Abitec Corp., Janesville, VVI

BASF, Parsippany, NJ

Calgene Chemical lne. Skokie, II

Chem Service, lne. West Chester, PA

Hiils America, Piscataway, NJ

Sigma, St. Lois, MO

Witco, Houston, TX

Výhodnými kombinacemi solubi1izačních činidel jsou (1) organická kyselina plus její sůl nebo sůl odlišné orgnické kyseliny, (2) organická kyselina plus neiontové solubilizační činidlo, naoříklad některé z tabulky I a (3) organická kyselí63

• ·· na plus její sůl nebo sůl odlišné organické kyseliny.

Jakožto obzvláště výhodná jednotlivá solubi1izační činidla se uvádějí kyselina asparagová, glycerylmonokaprylát, glycerylmonolaurát, octan vápenatý, kyseliny askorbová, citrónová, glutamová a uhličitan vápenatý. Nejvýhodnější jsou kyselina asparagová, glycerylmonokaprylát a octan vápenatý.

Výhodnými jsou také kombinace výhodných kyselin a výhodných solubi1izačních sloučenin podobných povrchově aktivním sloučeninám. Skrínovací test, vhodný k testování solubi1izačních činidel přicházejících v úvahu pro použití spolu se sertralinovými solemi, jako je hydrochlorid sertralinu, je popsán v příkladech.

Výhodným provedením formulací s trvalým uvolňováním jsou osmotické systémy tvořené jádrem obsahujícím laktát nebo acetát nebo aspartát sertralinu, kyselinu, například askorbovou, erythorbovou, citrónovou, glutamovou nebo asparagovou a popřípadě rozpustný cukr ke zvýšení osmotického tlaku, pojivový materiál, jako je mikrokrystalická celulóza, bobtnavé hydrofi lni polymery a mazadlo, například stearát hořečnatý. Výhodnější provedení obsahují laktát nebo acetát sertralinu.

Jiným výhodným provedením formulací s vytrvalým uvolňováním jsou osmotické systémy tvořené jádrem, obsahujícím laktát nebo acetát sertralinu a kyselinu, jako je kyselina askorbová, erythorbová, citrónová, glutamová nebo asparagová, materiál podobný povrchově aktivní látce, jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, sorbitanestery, fosfolipidy, polyethylenoxidpolypropylenoxidové blokové kopolymery a polyethylenglykoly a pořípadě rozpustný cukr ke zvýšeni osmotického tlaku uvnitř jádra, bobtnavé hydrofi lni polymery, pojivový materiál jako je mikrokrystalická celulóza a mazadlo jako stearát hořečnatý.

Jiným výhodným provedením formulací s vytrvalým uvolňová• 4 44 44 44 4 4 44 44

4444 44 4 4444

444 ·4 4 444«

444 44 44 44 4

44 444 4444

444444 44 4 44 44 ním jsou osmotické systémy obsahující jádro obsahujícím laktát nebo acetát sertralinu, materiál podobný povrchově aktivní látce, jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, sorbitanestery, fosfolipidy, polyethylenoxidpolypropylenoxidové blokové kopolymery a polyethylenglykoly a případně rozpustný cukr ke zvýšení osmotického tlaku uvnitř jádra a případně bobtnavé hydrofilní polymery, pojivový materiál, jako je mikrokrystalická celulóza a mazadlo, jako je stearát hořečnatý.

Výhodným provedením formulací s vytrvalým uvolňováním jsou osmotické systémy například kterýkoli ze tří právě popsaných osmotických systémů a dále povlečené nesouměrným membránovým povlakem vytvořeným procesem fázové přeměny. Pro použití v těchto membránových systémech se obzvlášť dobře hodí laktát sertralinu, stejně jako kyselina askorbová a asparagová a parciální glyceridy.

Zpožděné plus trvalé uvolňování

Jelikož dalším úkolem vynálezu je omezovat vystavení horního zažívacího traktu koncentracím sertralinu pro zmírnění vedlejších účinků (nevolnost, průjem a opakované zvracení), zahrnuje další třída dávkovači formy, které mají začleněnou prodlevu před nástupem trvalého uvolňování sertralinu. Takové dávkovači formy je možno označit jako místně zpožděné plus trvale uvolňující sertralin nebo časově zpožděné plus trvale uvolňující sertralin, jak jsou shora popsány. V zásadě může jakákoli jednotka s trvalým uvolňováním, včetně četných zde popsaných provedení, být povlečena vnějším, obvykle vše pokrývajícím povlakem, který zajišťuje zpožděné uvolňování (například rychlostí nižší než 1 mgA/h) před nástupem trvalého uvolňování. Povlak může být toho druhu, že zajišťuje časové nebo místní zpožděn í.

První provedení může ilustrovat tableta sestávající • · • ·

99 ··

9 9 9 9

99 9 9 9 9 z okamžitě se uvolňujícího jádra obsahujícího sertralin, povlečená prvním povlakem polymerního materiálu typu vhodného k zajištění trvalého uvolňování sertralinu z jádra a druhým povlakem typu vhodného ke zpožděnému uvolňování drog, jakmile je tableta pozřena. Druhý povlak se rozpadne a stane se průchozím, jakmile tableta opustí žaludek nebo po předem nastaveném čase. První (vnitřní) povlak překrývá a obklopuje tabletu. Druhý (vnější) povlak se nanáší na první a obklopuje ho.

Tabletu lze vyrábět způsoby v oboru dobře známými a obsahuje terapeuticky účinné množství sertralinu plus takové excipienty, které jsou nutné k vytváření tablet takovými způsoby. Druhý povlak je zpožďující buď časově nebo místně.

Prvním povlakem může být povlak trvalého uvolňování, známý v oboru, obzvláště polymerový, k vytvoření membrány popsané u reservuárových systémů, materiálech, zařízení a shora.

O vhodných polymerních povlakových způsobech povlékání bylo pojednáno

Materiály, vhodné k přípravě druhého (zpožďovacího) povlaku na tabletě jsou polymery v oboru známé jako enterické povlaky pro léčiva se zpožděným účinkem, spouštěným hodnotou pH. Takové povlaky jsou nepropustné pro sertralin při hodnotách pH panujících v žaludku, stanou se však průchodnými v prostředí tenkého střeva, buď rozpouštěním, rozmělněním nebo jiným rozpadem, takže sertralin může volně procházet povlakem. Jakožto polymery citlivé na hodnotu pH, které jsou relativně nepropustné při hodnotách pH v žaludku, jsou však rozpustnější a propustné při hodnotách pH v tenkém a v tlustém střevě, se uvádějí polyakrylamidy, deriváty ftalátu, jako jsou kyselé ftaláty a uhlohydráty, acetátftalát amylózy, acetátftalát celulózy, jiné celulózové estery ftalátu, etherftaláty celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylethyl celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát methylcelulózy,

9 9 9 • ·· ·

9 9 polyvinylacetátftalát, polyvinylenacetáthydrogenftalát, natriumacetátftalát celulózy, kyselý ftalát škrobu, kopolymer styrenu a dibutylftalátu maleinové kyseliny, acetáttrime11 i tát celululózy, kopolymer styrenu a polyvinylacetátftalátu maleinové kyseliny, kopolymer styrenu a maleinové kyseliny, deriváty polyakrylové kyseliny, jako jsou například kopolymery kyseliny akrylové a esterů kyseliny akrylové, kyselina polymetakrylová a její estery, kopolymery kyselina polyakrylové a metakrylové, šelak a kopoloymery vinylacetátu a krotonové kyseliny.

Mezi polymery citlivé na hodnotu pH patří šelak, deriváty ftalátu, zejména acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylcelulózy: acetáttrime11 i tát celululózy: deriváty polyakrylové kyseliny, zejména kopolymery obsahující akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny; polymethylmethakrylát smísený s akrylovou kyselinou a kopolymery esteru akrylové kyseliny: a vinylacetát a kopolymery krotonové kyseliny..

Obzvláště výhodou skupinou polymerů, citlivých na hodnotu pH, jsou acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylcelulózy: acetáttrime11 i tát celululózy, aniontové akrylové kopolymery metakrylové kyseliny a methylmethakrylát a kopolymery obsahující akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny.

Tlouštíka povlaku se zpožděnným uvolňováním se volí k dosažení žádané prodlevy. Obecně jsou tlustší povlaky odolnější vůči erozi a poskytují tudíž delší prodlevu. Vhodné povlaky mají tlouštíku přibližně 20 um až přibližně 1 mm.

Po požití prochází tableta s dvojitým povlakem žaludkem, kde druhý povlak brání uvolňování sertralinu (udržuje rychlost uvolňování pod 1 mg/h) za kyselých podmínek, které tam panují.

9 • ·

9 9

9 9

9 9

9999 99

Když tableta žaludkem projde (přičemž mohou být zmírněny různé vedlejší účinky) a dostane se do tenkého střeva, kde je hodnota pH vyšší, druhý povlak eroduje nebo se rozpustí podle fyzikálněchemických vlastností použitého materiálu. Po erozi nebo rozpuštění druhého povlaku, brání první povlak okamžitému nebo rychlému uvolňování a upravuje uvolňování tak, aby se zabránilo produkci vysokých koncentrací, čímž se minimalizují vedlejší účinky.

Druhým provedením zpožděného plus trvalého uvolňování sertralinové dávky je vícečásticový systém, kde je každá částice dvojitě povlečená jak shora popsáno pro tablety, prvním povlakem polymeru, určeného k poskytnutí trvalého uvolňování sertralinu, a pak povlečeného polymerem, určeným ke zpoždění nástupu uvolňování v prostředí zažívacího traktu, když je dávkovači forma pozřena. Kuličky obsahují sertralin a mohou obsahovat jeden nebo několik excipientů potřebných pro výrobu a působení. Přednost se dává vícečásticovým systémům, které obsahují velký podíl sertralinu v poměru k pojivu. Složení a způsob výroby multičást icových systémů byl shora popsán v případě multi část icových systémů, používaných k přípravě reservuárových systémů (včetně například protlačování a sféro idizace, granulace za vlhka, granulace ve fluidním loži a granulace na rotačním loži a vytváření zárodků).

Povlak s trvalým uvolňováním může být aplikován v oboru o sobě známým způsobem. O vhodných materiálech polymerních povlaků, zařízení a způsobech povlékání bylo pojednáno shora.

Rychlost uvolňování sertralinu z multi část icových systémů, povlečených k trvalému uvolňování (tedy mul tičást icových systémů před povlečením ke zpožděnému uvolňování) a způsoby modifikace povlaku se řídí rovněž činiteli o nichž bylo pojednáno u rezervuárového systému sertrali nových vícečásticových systémů.

··♦ ·

Druhou membránou nebo povlakem multičásticových systémů s dvojitým povlakem je povlak se zpožděným uvolňováním, který se nanáší na první povlak s trvalým uvolňováním, jak popsáno v případě tablet a může být ze stejného materiálu. Je však výhodné uskutečnit trvalé nebo řízené uvolňování sertralinu poté, když povlak se zpožděným uvolňováním se rozpustí nebo eroduje; proto mohou být přednosti tohoto provedení realizovány vhodnou kombinací charakteru zpožděného uvolňování a tvalého uvolňování a část se zpožděným uvolňováním sama může avšak nemusí nutně splňovat standardní enterická kriteria USP. Tloušťka povlaku se zpožděným uvolňováním se volí k dosaženi žádoucí vlastnosti prodlevy. Obecně jsou tlustší povlaky odolnější vůči erosi a poskytují tak delší prodlevu.

Třetím provedením zpožděného plus trvalého uvolňování dávek sertralinu jsou erodující a neerodující matricová jádra sertralinu, obvykle shora popsané tablety nebo multičást icové systémy povlečené povlakem, který zpožďuje začátek trvalého uvolňování sertralinu, dokud povlečená tableta neprojde žaludkem do dvanácterníku nebo dále. Polymery, vhodnými pro povlaky se zpožděným uvolňováním jsou polymery citlivé na hodnotu pH, popsané shora u povlečených reservuárových tablet a multičásticových systémů.

Dávkovači formy se zpožděným plus trvalým uvolňováním sertralinu spouštěné hodnotou pH, je možno připravovat povlékáním matricové tablety nebo multičásticového systému nebo osmotického jádra nebo multičásticového jádra jedinou membránou sestávající ze směsi ve vodě rozpustného fiImotvorného polymeru, s výhodou polopropustného polymeru, jako je acetát celulózy nebo ethylcelulóza, a polymer citlivý na hodnotu pH se volí ze shora uvedeného seznamu. Výhodnými a obzvlášť výhodnými polymery citlivými na hodnotu pH pro toto provedení jsou shora popsané výhodné a obzvlášť výhodné polymery citlivé na hodnotu pH. Výhodné povlakové membrány tohoto provedení tvoří 10 až ♦ 9 • 9 99 » 9 9 «

99 % polymerů citlivých na hodnotu pH. Tlustší povlakové membrány poskytují delší prodlevu. Obecně poskytuje obsah polymeru s nižší citlivostí vůči hodnotě pH v povlakové membráně delší prodlevu. Prodleva může být dále řízena začleněním ve větší nebo menší míře vodou rozpustných polymerů, jako je HPMC a sloučenin s nízkou molekulovou hmotností, jako je glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Doba prodlevy může být zvýšena volbou ve vodě rozpustných meembránových činidel vytvářejících póry, která mají nižší rozpustnost nebo pomalejší hydrataci. Například kyselina citrónová, jako činidlo vytvářející póry, způsobuje oproti fumarové kyselině jako činidlu vytvářejícímu póry v membránovém povlaku, kratší prodlevu díky vyšší rozpustnosti citrónové kyselí ny.

Čtvrté provedení zahrnuje osmotické dávkovači formy, popsané ve shora uvedené stati Sustained Release (trvalé uvolňování), které jsou však upraveny tak, aby prodleva byla delší než 15 minut. Do osmotického provedení jsou začleněny dvouvrstvové tablety, sestávající (1) ze sertralinu a z vrstvy obsahující osmotické činidlo, přičemž osmotickým činidlem může být laktóza, sacharóza a organická kyselina nebo zásada, sůl nebo podobná sloučenina, (2) ze druhé vrstvy obsahující bobtnavý polymer, například polyethylenoxid a (3) z polymerového povlaku kolem celé dvouvrstvové tablety, přičemž tato vrstva obsahuje s výhodou polopropustný polymer, jako je acetát celulózy spolu s jednou nebo s několika drahami pro sertralin, umístěnými na straně tablety obsahující sertralin. Prodlevu lze v osmotické dávkovači formě vhodně řídit zvětšováním tloušťky membrány nebo snižováním její porozity. Taková prodleva může mít terapeutické výhody, jako je snižování vedlejších účinků a snižování metabolických interakcí se společně podávanými drogami.

Osmotické dávkovači formy, které jsou zpožděnými a trvalý·· ··· ·

·· ·· « ♦ · · • · · · • · · · • · · · ·« ·· mí dávkovacími formami podle vynálezu, zahrnují tablety s jádrem obsahujícím sertralin a multičástice obklopené polopropustnou nesouměrnou membránou. Jádro tablety obsahuje sertralin, osmoticky účinnou rozpuštěnou látku a popřípadě kyselé solubilizéry sertralinu, inhibitory sertralinového gelového uspořádání, podobné povrchově aktivním látkám, bobtnavé polymery, polymery měnící viskozitu a popřípadě běžné farmaceutické excipienty. Droga sama, pokud je ve vodě vysoce rozpustná, může být osmoticky působící složkou směsi.

Přednost se dává solím sertralinu. Obzvlášť výhodnými jsou hydrochloridové, aspartátové, acetátové a laktátové soli. Nejvýhodnější jsou soli acetátové a laktátové. Acetát a laktát sertralinu, mající rozpustnost 64 a 125 mg/ml, mohou poskytovat osmotický tlak 0,2 až 0,4 MPa, což je postačující k dodání osmotické hnací síly.

Jakožto materiály vhodné k vytváření polopropustné membrány se uvádějí polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Výhodné jsou ethery a estery celulózy. Obzvlášť výhodnými jsou acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulóza. Jako obzvláště vhodné materiály se uvádějí materiály spontánně vytvářející jednu nebo několik výstupních drah, buď během výroby nebo při zavedení do použitého prostředí. Těchto výhodných materiálů se používá k vytváření porézních povlaků, přičemž póry vznikají fázovou přeměnou během výroby, nebo rozpuštěním ve vodě rozpustné složky, obsažené v membráně. 0 přípravě nesouměrných polopropustných membrán s fázovou přeměnou bylo pojednáno shora.

Pro výrobu vhodných tablet povlečených nesouměrnou membránou se nastříkává směs polymer/rozpouštědlo/nerozpouštědlo na vrstvu tablet v přístroji na povlékání tablet, jako je Freudův tablet coater HCT-60. Podle tohoto provedení se tableta povléká tlustou porézní oblastí a konečnou vnější tenkou

ΦΦ ΦΦ φ φ · · ·

ΦΦΦ φ

ΦΦΦΦ φ · φ φ φ φ φ ΦΦ ΦΦ φ «ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦ ΦΦ hustou oblastí. Κ vytvoření husté oblasti, která způsobuje zpoždění, se rozstřikový roztok nastříkává za podmínek vzdálených od podmínek způsobujících fázovou přeměnu, které by se použilo k výrobě tablet s nesouměrným membránovým povlakem bez prodlevy.

V použitém prostředí, například v zažívacím traktu, prosakuje voda polopropustnou nesouměrnou membránou do jádra tablety. Jakmile se rozpustný materiál v jádru tablety rozpustí, vzrůstá gradient osmotického tlaku napříč membránou. Když hydrostatický tlak uvnitř membránou uzavřeného jádra dosáhne tlaku prostředí (například lumen zažívacího traktu), je roztok, obsahující sertralin, ‘‘pumpován z dávkovači formy perforovanými póry do polopropustné membrány.

Je výhodné zahrnout do tablety nebo do multičást icového jádra jeden nebo několik excipientů solubi1izujících sertralin, včetně kyseliny askorbové, erythorbové, citrónové, glutamové, asparagové, parciálních glyceridů, glyceridů, derivátů glyceridů, polyethylenglykolesterů, polypropylenglykolesterů, esterů po1yhydrických alkoholů, polyoxyethylenetherů, sorbitových esterů, polyoxyethylensorbitových esterů, sacharidových esterů, fosfolipidů, polyethylenoxidpolypropylenoxidových blokových kopolymerů a polyethylenglykolů. Nejvýhodnějšími jsou jako solubi1izační excipienty askorbová kyselina, asparagová kyselina, glycerylmonokaprylát, glycerylmonostearát, glycerylmonolaurát a parciální glyceridy s 8 až 10 atomy uhlíku.

Prodlevu lze řídit tak, že je tři i několik hodin, volbou složení nesouměrné membrány, tedy volbou poměru membránového polymeru (jako je acetát celulózy nebo ethylcelulóza) ke změkčovadlu (jako jsou PEG-3350 nebo jiná vodou rozpustná změkčovadla) . Zvětšování tloušťky membrány nebo poměru polymeru membrány ke změkčovadlu vede k delším prodlevám. Prodlevu lze dále řídit začleněním, ve menší nebo větší míře ve vodě rozpus4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 ·

4 4 4

4444 44

44 tných polymerů, jako je HPMC a jako jsou sloučeniny s nízkou molekulární hmotností, například glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Trvání prodlevy může být zvětšeno volbou ve vodě rozpustných činidel vytvářejících póry v membráně, která mají nižší rozpustnost nebo pomalejší hydrataci. Například kyselina citrónová jako pórotvorné činidlo v membránovém povlaku ve srovnání s kyselinou fumarovou jako pórotvorným činidlem v membránovém povlaku způsobí kratší prodlevu díky větší rozpustnosti kyseliny citrónové. Trvání prodlevy je možno zvětšit začleněním menšího podílu nerozpouětědla do povlakového roztoku k mírnému posunu od ideálních podmínek přeměny fází. Trvání prodlevy může být zkráceno začleněním většího podílu osmotických excipientů nebo excipientů s vyšším osmotickým tlakem nebo rozpouštědel do formulace jádra. Dávkovači formy nesouměrně povlečené membrány osmotické tablety se zpožděným plus trvalým uvolňováním sertralinu podle vynálezu jsou objasněny v příkladu 17 a 18.

Páté provedení dávkovači formy se zpožděným plus trvalým uvolňováním zahrnmuje povlečené bobtnavé hydrogelové tablety a mul tičástice popsané v související americkém přihlášce vynálezu číslo 07/296 464 podané 12. ledna 1989 (zveřejněné jako EP 378404 A2, 7. července, 1990). Povlečené bobtnavé tablety představují jádro tablety obsahující sertralin a bobtnavý materiál, s výhodou hydrofilní polymer, povlečený membránou, která má otvory nebo póry, kterými může ve vodném prostředí hydrofilní polymer protlačovat a vynášet sertralin. Alternativně může membrána obsahovat polymerní ve vodě rozpustná pórotvorná činidla s nízkou molekulovou hmotností, která se rozpustí ve vodném použitém prostředí za vytvoření pórů, jimiž může být hydrofilní polymer a sertralin vytlačován. Jakožto příklady pórotvorných, ve vodě rozpustných polymerů se uvádějí HPMC a sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností, jako jsou glycerol, sacharóza, glukóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a fumarová. Kromě toho se mohou póry vytvářet v povlaku vr·· ·* * · · · • 00 ·♦··

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0« 00 • 0 0 0 0 0 0·00 00 00 * táním děr do povlaku laserem nebo jiným vhodným způsobem. V tomto pátém provedení dávkovačích forem sertralinu se zpožděným a trvalým uvolňováním, může membránový materiál zahrnovat jakýkoli filmotvorný polymer, zahrnující polymery, které jsou propustné nebo nepropustné pro vodu, za předpokladu, že membrána, uložená na jádru tablety, je porézní nebo obsahuje ve vodě rozpustná pórotvorná činidla, nebo má makroskopickou díru pro vstup vody a uvolňování sertralinu.

Pro povlečené bobtnavé hydrogelové tablety a mul tičástice jsou výhodnými bobtnavými polymery pro jádro polyethylenoxid o molekulové hmotnosti 3000 až 500 000 a karboxymethylcelulóza. Jakožto vhodné povlakové polymery se uvádějí acetát celulózy a ethylcelulóza a hydrofobní polymery, jako ethy1enviny1 acetát. U povlečených bobtnavých hydroge1ových tablet a multičástic se může trvání prodlevy nastavit až na tři nebo více hodin volbou složení membrány, tedy volbou poměru membrány k pórotvornému činidlu. Zvětšování tloušťky membrány nebo poměru polymeru membrány k pórotvornému činidlu vede k delším prodlevám. Trvání prodlevy lze prodloužit volbou ve vodě rozpustných pórotvorných činidel v membráně, která mají nižší rozpustnost nebo pomalejší hydrataci. Například kyselina citrónová jako pórotvorné činidlo membránového povlaku, bude mít v porovnání s fumarovou kyselinou jako pórotvorným činidlem pro membránový povlak kratší prodlevu díky větší rozpustnosti citrónové kyseliny. Trvání prodlevy může být zkráceno začleněním většího množství bobtnavého polymeru s nízkou molekulovou hmotností (například nižší než 20 000 daltonů) do formulace j ádra.

Šestým provedením je systém, spouštěný enzymem, jakým je enzymem spouštěný podpůrný tekutý membránový povlak typu popsaného v mezinárodním patentovém spise číslo PCT/US 93/07463 zveřejněném jako W0 94/12159 9. června 1994. Povlakem je mikroporézní hydrofobní membrána mající hydrofobní kapalinu za74 • · · • ·· »♦ ·*« · ► ·· « · · « · · ···· *· členěnou do pórů membrány. Tato membrána zahrnuje difúzní matricové jádro nebo osmoticky aktivní jádro, které přispívá k řízenému uvolňování sertralinu, když dávkovači forma opustí žaludek. Hydrofobní tekutina je v podstatě nepropustná jak pro vodné prostředí, tak pro podložní formulace trvalého uvolňování. Hydrofobní kapalina je schopná se změnit tak, že se stane propustnou pro vodné prostředí. Když savec požije dávkovači formu, je uvolňování sertralinu do zažívacího traktu zpožďováno, dokud dávkovači forma neopustí žaludek a dostane se do dvanáctémíku. Začleněná hydrofobní která je enzymaticky katalyžována v nikoli v žaludku, takže hydrofobní kapalina prodělá změnu, uměnu tenkého střeva a kapalina se v pórech povlaku rozpadne a membrána se stane průchodnou pro vodu a sertralin. Příklady hydrofobních kapalin jsou triglyceridy, anhydridy mastných kyselin, estery cholesterolu a mastných kyselin, hydrofobní estery aminokyselin a podobné sloučeniny. Jakožto výhodné triglyceridy se uvádějí triolein, trikaprylin, tri 1aurin, olej olivový, palmový, kokosový, sezamový, kukuřicový, podzemnicový a sojový olej. Jakožto příklady vhodných anhydridů mastných kyselin se uvádějí anhydrid kyseliny kaprylové, laurové a myristové. Použít lze směsí hydrofobních kapalin. Příklady materiálů pro mikroporézní podklad zpožďovací membrány nebo povlaku jsou estery celulózy, uhlohydráty, polyalkeny, polystyreny, polyvinylestery, polysiloxany, polyakryláty a polyethery. Výhodně je hydrofobní mikroporézní membránou se začleněnou hydrofobní kapalinou membrána nepropustná pro sertralin, dokud enzymy v zažívacím traktu nezkatalyzují změnu v hydrofobním oleji, jak dále popsáno.

V použitém prostředí, například v lumenu tenkého střeva, odbourávají 1ipázy a esterázy zmíněné hydrofobní oleje za vyttváření povrchově aktivních produktů v pórech mikroporézní membrány tohoto provedení, čímž se vytvoří vodní kanálky, jimiž může sertralin z jádra jednotky vystupovat mikroporézní hydrofobní podložní membránou. Jakmile se stane zpoždovací • » · · • · 9 • ·· »♦ ·*· · *··· ··

99

9 9 · • · · 9

9 9 9 • 9 9 9

99 membrána porézní, je uvolňování sertralinu řízeno omezeními trvalého uvolňování podkladu nebo porozitou a tloušťkou porézního hydrofobního povlaku.

U enzymem spouštěné podložní membrány s kapalinovou prodlevou, jak shora popsáno, je možno použít hydrofobních olejů, které jsou substráty pro proteázy v tenkém střevě, jako je trypsin, karboxypeptidáza a chymotripsin. Příkladnými oleji jsou hydrofobní estery a deriváty aminokyselin.

V případě dalšího provedeni dávkovači formy sertralinu s místním zpožděním a s trvalým uvolňováním se povlékají sertralinové tablety s trvalým uvolňováním, kapsle, kuličky nebo prášky povlakem, který obsahuje složky, jež jsou enzymaticky odbouráte1 né enzymy v 1uměnu tenkého střeva nikoli však v zažívacím lumenu. Povlak sestává z vosků nebo z triglyceridů přírodního nebo syntetického původu, které jsou při tělesné teplotě pevné. Ve výhodných provedeních je začleněno 2 až 20 % materiálu, který je při tělesné teplotě tekutý a který je odbouráván enzymy tenkého střeva (například tripsinem, chimatripsinem, elastázou a lipázou). Vhodnými enzymaticky labilními kapalinami jsou kapaliny popsané shora pod označením enzymy spouštěná membránová jednotka s podložní tekutou membránou. Vhodné voskové povlaky se nanášejí v hmotnostním množství 3 až 20 % se zřetelem na hmotnost nepovlečené sertralinové tablety, kapsle, kuliček nebo prášku.

V sedmém provedení se časově zpožděné dávkovači formy sertralinu, sertralinové tablety s trvalýn uvolňováním, kuličky nebo částice připraví a dále povlékají ve vodě rozpustnou a/nebo ve vodě odbourátelnou zpožďovací vrstvou. Ve výhodných provedeních se odbouratelné nebo neodbouratelné tablety nebo kuličky se sertralinovou matricí povlékají vrstvou s časovým zpožděním. Mezi zpožďovací povlaky patří hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), polyethylenoxid

• 4 44 • · · · • · · · • 4 4 · • · · *

4« »4 (PEO) a polyvinylpyrrolidon (PVP). U tablet může být tento povlak nanesen v tabletovacím povlékacím zařízení (například Coater HCT30, HCT-50 nebo HCT-130, obchodní produkty společnosti Freund lne.). Tablety se povlékají vodným roztokem HPMC nebo j iným vhodným polymerem do konečné hmotnosti povlaku 5 až 50 % se zřetelem na konečnou hmotnost povlečené tablety. Větší hmotnosti povlaků dávají delší prodlevy před nástupem uvolňování sertralinu v použitém prostředí jako je lumen zažívacího traktu. Trvání prodlevy lze také prodloužit začleněním malých až středních množství špatně ve vodě rozpustných polymerů, včetně, avšak bez omezení, ethylcelulózy (EC), acetátu celulózy (CA) a butyrátacetátu celulózy do formulace povlaku. Například může formulace povlaku sestávat z 95 = 5 HPMC/EC až 50 = 50 HPMC/EC, nebo 95=5 HPMC/CA až 50=50 HPMC/CA. V případě takového smíšeného polymerového povlakového systému, může být nutno nastavit složení rozpouštědla k rozpuštění směsi ve vodě rozpustných a špatně ve vodě rozpustných polymerů. Například může být popřípadě použito směsí acetonu a vody nebo ethanolu a vody. Kuličky a částice se mohou podobně povlékat za použití povlékacího zařízení s fluidní vrstvou (například coater Glatt GPCG-5). U kuliček představuje povlak hmotnostně přibližně 10 až 100 % se zřetelem na nepovíečené kuličkové jádro. U sertra1inových prášků přestavuje povlak hmotnostně přibližně 15 až 200 % se zřetelem na nepovlečené kuličkové jádro.

Sol i

Vynález se týká acetátu sertralinu, který se může připravovat následujícím způsobem:

Volná báze sertralinu se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát; nenasycený uhlovodík, jako hexan nebo pentan; aromatický uhlovodík, jako benzen nebo toluen; nebo cyklický nebo acyklický ether jako dioxan, tetrahydrofuran, diethylether nebo methoxymethylether nebo kombina- 77 »9 ·♦ 999* ·* • 99* · · * 9 » 9 9 #·· 9· 9 9999

9 9 ·

9 9 • 9 ·9 ce kteréhokoli z těchto rozpouštědel s vodou. Vhodným rozpouštědlem je každé rozpouštědlo, ve kterém je volná báze sertralinu ochotně rozpustná, ve kterém je acetátová sůl sertralinu obzvláště nerozpustná a které usnadňuje vytváření žádané krystalické formy. Dává se přednost hexanu vzhledem k jeho schopnosti rozpouštět sertralin, jeho neschopnosti rozpouštět acetát sertralinu a pro kvalitu získaných krystalů po jeho granulaci. Teplota roztoku se udržuje na teplotě místnosti nebo se zvýší na teplotu varu použitého rozpouštědla. Je výhodné zvýšit teplotu na teplotu mírně pod teplotou varu použitého rozpouštědla, obecně na 30 aě 60 C. Použije-li se hexanu, je výhodné zvýšit teplotu na přibližně 40 C. Přebytek octové kyseliny se pak přidá do reakční směsi. Je obecně výhodné přidat jeden až dva ekvivalenty octové kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Obvykle se přidává 1,1 ekvivalentů octové kyseliny. Když je reakce ukončena, acetát sertralinu se obvykle vysráží. Případně k dosažení lepšího výtěžku acetátu sertralinu se reakční směs ochladí, obvykle na teplotu místnosti nebo na o

C. Po vysrážení soli, je obvykle výhodné pokračovat v míchání nebo granulovat sraženinu. Granulace se obvykle s výhodnou provádí při teplotě místnosti nebo mírně nad teplotou e

místnosti a nepřekračující 35 C. Vytvořené krystaly se izolují filtrací. Krystaly acetátové soli sertralinu se promyjí hexanem a suší se při zvýšené teplotě a za sníženého tlaku, obo vykle při teplotě 30 až 60 C po dobu 24 až 48 hodin nebo po dobu postačující k odstranění v podstatě všech stop hexanu a veškeré nezreagované octové kyseliny.

Alternativně se acetát sertralinu může připravovat přímo ze soli sertralinu, například z hydrochloridu nebo z mandelátu sertralinu bez izolace volné bázické formy sertralinu. Obvykle se při tomto způsobu používá hydrochloridu sertralinu. Použije- li se tohoto způsobu, je sůl sertralinu suspendována ve vodě a zředěná vodná zásada se přikape nebo se přidá v malých dávkách. Hodnota pH se při tomto přidávání zásady sleduje, aby ·· • 4 • 4 ···<» ·· • · e • · · • 4

44·· ·· • · ·· ·· ·· ·· se zabránilo přidání nadměrného množství zásady. Zpravidla se udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou se udržuje hodnota pH

8,5. Výhodnými vodnými zásadami, kterých lze použít při této reakci, jsou hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používá vodného hydroxidu sodného. Takto připravená volná zásada sertralinu se extrahuje nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako jsou hexan, ethylacetát, benzen, toluen, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan nebo methoxymethy1 ether. Obvykle se dává přednost hexanu. Nemísitelná organická fáze se oddělí od vodné fáze a organická fáze se promyje vodou k odstranění chloridových iontů. Organická fáze, obsahující formu volné báze sertralinu, se pak zpracuje shora uvedeným způsobem za získání acetátu sertralinu.

Vynález se týká také L-laktátu sertralinu, který se může připravit následujícím způsobem·^-

Volná báze sertralinu se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát; nenasycený uhlovodík, jako jsou hexan nebo pentan; aromatický uhlovodík, jako je benzen a toluen; nebo cyklický nebo necyklický ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, diethylether nebo methoxymethylether; nebo jejich směsi nebo směsi kteréhokoli z těchto rozpouštědel s vodou. Výhodným organickým rozpouštědlem je jakékoli rozpouštědlo, ve kterém je volná báze sertralinu ochotně rozpustná, ve které L-laktátová sůl sertralinu je obzvlášť nerozpustná, a které usnadňuje tvoření žádoucí krystalické formy. Přednost se dává ethylacetátu vzhledem k jeho schopnosti rozpouštět sertralin, jeho neschopnosti rozpouštět L-laktát sertralinu a pro kvalitu krystalů získaných po jejich granulací. Teplota roztoku se udržuje na teplotě místnosti nebo se zvyšuje na teplotu mírně pod teplotou varu použitého rozpouštědla, obo o vykle 30 C až 60 C. Když se použije ethylacetátu, je výhodné zvýšit teplotu na přibližně 40 C. Přebytek L-mléčné kyseliny • · • ·

se pak přidá do reakční směsi. Je obecně výhodné přidávat jeden až dva ekvivalen2ty L-mléčné kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Obvykle se přidává 1,1 ekvivalentů L-mléčné kyseliny. Když je reakce ukončena, L-laktát sertralinu se obvykle vysráží. Případně k získání lepšího výtěžku L-laktátu sertralinu se reakční směs ochladí, obvykle na přibližně teplotu o

místnosti nebo přibližně O C. Po vysrážení soli je obvykle výhodné pokračovat v míchání nebo granulaci sraženiny. Granulace se s výhodou provádí při teplotě místnosti nebo při tepo lotě mírně vyšší, nepřesahující však 35 C. Vytvořené krystaly se odfiltrují. Krystaly L-laktátové soli sertralinu se promyjí ethylacetátem, nebo hexanem a suší se za zvýšené teploty a za sníženého tlaku, obvykle za teploty 30 až 60 C po dobu 24 až 48 hodin nebo po dobu postačující k odstranění v podstatě všech stop rozpouštědla a nezreagované kyseliny L-mléčné.

Alternativně může být L-laktát sertralinu připraven přímo 2e soli sertralinu, například z hydrochloridu nebo z mandelátu sertralinu bez izolace formy volné zásady sertralinu. Zpravidla se používá při tomto způsobu hydrochloridu sertralinu. Při použití tohoto způsobu se hydrochlorid sertralinu suspenduje ve vodě a vodná báze se přikape nebo se přidá v malých dávkách. Hodnota pH se při tomto přidávání 2ásady sleduje, aby se zabránilo přidání nadměrného množství zásady. Zpravidla se udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou se udržuje hodnota pH

8,5. Jakožto výhodné vodné zásady, kterých lze použít při této reakci, se uvádějí hydroxid, uhličitan a hydrogenuhli čitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný, S výhodou se používá vodného hydroxidu sodného. Takto připravená volná zásada sertralinu se extrahuje nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako jsou hexan, ethylacetát, benzen, toluen, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan nebo methoxymethylether. Obvykle se dává přednost ethylacetátu. Nemísitelná organická fáze se oddělí od vodné fáze a organická fáze se promyje vodou k odstranění chloridových iontů. Organická fáze obsahující • · · · · · formu volné báze sertralinu se pak zpracuje shora uvedeným způsobem za získání L-laktátu sertralinu.

L-laktát sertralinu se může připravit také přímo z mandělátu sertralinu. Použije-li se tohoto způsobu, suspenduje se mandelát sertralinu, připravený způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 536518, ve směsi vody a vhodného organického rozpouštědla. Jakožto organická rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí ethylacetát; nenasycené uhlovodíky jako je hexan nebo pentan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen; a cyklické nebo necyklické ethery, jako je dioxan, tetrahydrofuran, diethylether a methoxymethylether. Suspenze se obvykle ochladí na teplotu pod teplotou místnosti,

O o jako je 0 C až 20 C. Obvykle se reakční směs ochladí na tepo lotu přibližně 15 C. Volná báze sertralinu se pak generuje přísadou vhodné zásady. Vhodnými zásadami pro tuto reakci jsou hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používá hydroxidu sodného. Přidává se dostatečné množství zásady do reakční směsi k zaručení úplné přeměny mandelátu sertralinu na vodnou zásadu sertralinu. Tato přeměna je ukončena, když je hodnota pH vodné vrstvy přibližně 9,6. Organická vrstva, obsahující volnou zásadu sertralinu, se oddělí od vodného podílu a vodná část se obvykle extrahuje dalšími dávkami organického rozpouštědla. Organické vrstvy se spojí a zkoncentrují se. K vyčeření roztoku je případně nutná filtrace. Kyselina mléčná se přidá přímo do tohoto roztoku a reakční směs se obvykle mísí po určitou dobu ke granulování L-laktátu sertralinu, který se vytváří. V míchání se pokračuje po dobu 8 až 48 hodin a s výhodou 16 až 24 hodin. L-laktát sertralinu se pak izoluje a vyčistí se shora uvedeným způsobem.

Vynález se týká také krystalického L-aspartátu sertralinu, který se může připravit následujícím způsobem:

• * ····

Volná báze sertralinu se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako jsou ethylacetát: nenasycený uhlovodík, jako je hexan nebo pentan: aromatický uhlovodík, jako je benzen nebo toluen: nebo cyklický nebo necyklický ether jako je dioxan, tetrahydrofuran, diethylether nebo methoxymethylether nebo jejich směsi nebo směsi kteréhokoli z těchto rozpouštědel s vodou. Výhodným organickým rozpouštědlem je jakékoli rozpouštědlo, ve kterém je volná báze sertralinu volně rozpustná, ve které L-aspartátová sůl sertralinu je obzvlášť nerozpustná, a která usnadňuje tvoření žádoucí krystalické formy. Přednost se dává ethylacetátu v kombinaci s malým množstvím vody vzhledem k jeho schopnosti rozpouštět sertralin, jeho neschopnosti rozpouštět L-aspartát sertralinu a pro kvalitu krystalů, získaných po jejich granulaci. Výhodné je použít roztoku ethylacetátu obsahujícího 2 až 3 % vody. Teplota roztoku se udržuje na teplotě místnosti nebo se zvyšuje na teplotu mírně pod teplotou varu použitého rozpouštědla. Výhodné je udržovat teplotu na teplotě místnosti. Přebytek asparagové kyseliny se pak přidá do reakční směsi. Je obecně výhodné přidávat jeden až dva ekvivalenty asparagové kyseliny na každý ekvivalent sertralinu. Obvykle se přidává 1,1 ekvivalentů asparagové kyseliny. Když je reakce ukončena, L-aspartát sertralinu se obvykle vysráží. Případně k získání lepšího výtěžku L-aspartátu sertralinu se reakční směs ochladí, obvykle přibližně na teplotu o

místnosti nebo na přibližně O C. Po vysrážení soli je obvykle výhodné pokračovat v míchání nebo granulaci sraženiny. Granulace se s výhodou provádí při teplotě místnosti nebo při teplotě mírně vyšší, nepřesahující však 35 C. Vytvořené krystaly se odfiltrují. Krystaly L-asparagové soli sertralinu se promyjí ethylacetátem nasyceným vodou a suší se za zvýšené teploty a za sníženého tlaku, obvykle při teplotě 30 až 60 °C po dobu 24 až 48 hodin nebo po dobu postačující k odstranění v podstatě všech stop ethylacetátu a nezreagované asparagové kyseliny.

Alternativně se může L-aspartát sertralinu připravovat ·

9 9 9

9 ·9

9 9 9 • «9 9

9 9 · přímo ze soli sertralinu, například z hydrochloridu sertralinu nebo z madelátu sertralinu, bez izolování volné zásady sertralinu, K této přípravě se obvykle používá hydrochloridu sertralinu. Při použití tohoto způsobu se hydrochlorid sertralinu suspenduje ve vodě a při kape se nebo se přidá po malých dávkách zředěná vodná zásada. Hodnota pH se při tomto přidávání zásady sleduje, aby se zabránilo přidání nadměrného množství zásady. Zpravidla se udržuje hodnota pH 6,5 až 9,5. S výhodou se udržuje hodnota pH 8,5. Jakožto výhodné vodné zásady, kterých lze použít při této reakci, se uvádějí hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používá vodného hydroxidu sodného. Takto připravená volná zásada sertralinu se extrahuje nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako jsou hexan, ethylacetát, benzen, toluen, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan nebo methoxymethy1 ether. Obvykle se dává přednost 2 až 3 % vodného ethylacetátu. Nemísitelná organická fáze se oddělí od vodné fáze a organická fáze se promyje vodou k odstranění chloridových iontů. Organická fáze, obsahující formu volné zásady sertral inu, se pak zpracuje shora uvedeným způsobem za získání L-aspartátu sertralinu.

Volná báze sertralinu se připraví způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 536518 nebo neutralizací vodného roztoku sertrali nové soli, jako je například hydrochlorid sertralinu nebo mandelát sertralinu s vodnou zásadou, jako je hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný a uhličitan a hydrogenuhličitan draselný. Volné báze sertralinu je možno používat v roztoku nebo může být izolována v podobě krystalické pevné látky.

Hydrochlorid a mandelát sertralinu se připraví způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 536518.

Hydroskopičnost acetátu, L-laktátu a aspartátu sertralinu « ♦ jako je váha vlhG a MB 300 W, VTI

Acetát, laktát a

9· · » 9 · ·

99 ► ♦ · 9 » 9 9 ♦ » 9 9 9 » 9 9 9 • 9 99 se zjišťuje za použití mikrováhy vlhkosti, kosti (VTI Moisture Microbalances, MB 300 Corporation Hialeah, Florida, Sp. st. a.) aspartát sertralinu se vystaví působení prostředí s 10 až 90% vlhkostí. Během měření hygroskopičnosti se udržuje teplota 25 o

C. Izotermy adsorpce a desorpce vlhkosti acetátu, L-laktátu a aspartátu sertralinu v tomto prostředí se stanoví pomocí mikrováhy vlhkosti VTI. Acetát, L-laktát a aspartát sertralinu nejsou hygroskopické v rozsahu studovaných vlhkostí.

Mechanické vlastnosti acetátu a L-laktátu sertralinu se zjišťují zkouškou v tlaku, pevné frakce, dynamického vnikání, sníženého modulu pružnosti, kvas istatického vnikání, modulu ve smyku a pevnosti v tahu. Výsledky zkoušek mechanických vlastností acetátu sertralinu jsou uvedeny v tabulce III.

Tabulka III

Mechanické vlastnosti acetátu sertralinu

Vlastnost	Test	Acetát sertralinu
pevnost v tlaku, MPa	kompaktní příprava	36,7 (2,5)
pevný podíl	kompaktní příprava	0, 831
dynamický vtisk	dynamický vtisk	60,0 (0,4)
tvrdý, MPa
redukovaný modul	dynamický vtisk	5,1 (0,5)
pružnost i, GPa
kvasistatický vtisk	kvasistatický vtisk	25,1 (1,3)
tvrdý, MPa
modul pružnosti, GPa	kvasistatický vtisk	2, 2 (0, 2)
modul pružnosti ve	kvasistatický vtisk	99,9 (19,1)
smyku, MPa
pevnost v tahu, MPa	tahový lom	0,52 (0,03)

V tabulce lila jsou uvedeny výsledky zkoušky mechanických ·99·

9 9 • 9 9 9

9 9 · • · · · ···9 99

9 9 ·

9 99 vlastností L-laktátu sertralinu

Tabulka lila

pevnost v tlaku, MPa	kompaktní příprava	52, 8	(O, 7)
pevný podí1	kompaktní příprava	0, 862
dnámický vtisk	dynamický vtisk	81,6	(1,6)
tvrdý MPa
redukovaný modul	dynamický vtisk	7,4	(0,6)
pružnost i GPa
kvasistátický vtisk	kvasistátický vtisk	31 , i	(1,4)
tvrdý MPa
modul pružnosti GPa	kvasistátický vtisk	2, 0	(0, 2
modul pružnosti ve	kvasistátický vtisk	113, 9	(4, 6)
smyku MPa
pevnost v tahu MPa	tahový lom	0, 56	(0,02)

Mechanické vlastnosti, jako je pevnost v tahu, modul pružnosti a tvrdost farmaceutických výliseků (drogy, excipientu jakož také drogy a excipient) se nemohou zjišťovat standardními způsoby používanými v metalurgii, jelikož farmaceutické pevné látky nemohou být vylisovány za získání homogenního plně hustého tělesa. Obecně se vyhodnocují následující čtyři kategorie mechanických vlastností: pružné, viskoelastické, plastické a lomové. Všechny čtyři přispívají ke třem okolnostem lisování, tedy stlačení, prodlevě a odlehčení. Stanovení mechanických vlastností farmaceutických prášků je obtížné, jelikož rozhodující parametry, které ovlivňují měření mechanických vlastností, jako jsou rozdělení velikosti částic, habitus krystalů, textura povrchu, stupeň krystalinity, a krystalografická souměrnost se u těchto materiálů značně mění. Avšak znaků tabletovací výkonnosti (dále označované jako “ITP) se používá k předpovídání tabletovací výkonnosti farmaceutických výliseků (Hiestand, E.N., Smith, D.P., Powder Tech., 38, str. 145 až 159, 1984: Hiestand, E.N., Smith, D.P., Adv. Ceram, 9,

99

9 9 9 9

9 9 9 ·

9 9 9 9 ·

9 9 9 9

9 · ·· « · · · » 9 9

str. 47 až 57, 1984). Tyto znaky se odvozují od rozhodujících měření prováděných k odhadu mechanické odezvy výliseků (měření se neprovádějí během lisování). Měřením a výpočtem těchto mechanických vlastností může pracovník v oboru porozumět základním vlastnostem farmaceutických prášků. Tento poznatek umožní pracovníkovi v oboru posoudit, zda tabletovací dávkovači formu lze vůbec vyrobit. Měření a výpočet ITP mechanických vlastností jako je pevnost v tahu, modul vtisku a tvrdost slisovaného výlisku se provádí způsobem, která popsal Hiestand (J. Pharm. Sci. 60, str. 758 až 763, 1971; J. Pharm. Sci. 63, str. 605 až 612, 1974; J. Pharm. Sci., 74: str. 768 až 770; Pharmaceutical Technology 8, str. 54 až 66, 1989: Int. J. Pharm. 67, str. 317 až 229, 1991; Int. J. Pharm. 67, str. 231 až 246, 1991).

Měření mechanických vlastností se může rutinně provádět použitím čtvercových výliseků čisté drogové substance, v tomto případě acetátu a L-laktátu sertralinu. Měření se provádějí třikrát a výlisky se připravují jednoosým stlačováním a tro j osým odlehčením.

Vlastnosti, které nejvíce ovlivňují stlačování prášků, je jejich duktilita, pružnost a pevnost v tahu. Duktilita se stanoví kyvadlovým rázem a je to dynamická vnikací zkouška ke zjištění tvrdosti výlisku. Tvrdost sloučeniny je nepřímo úměrná její duktilitě. Jelikož plastická deformace usnadňuje vazbu mezi částicemi, je nejvýš žádoucí vysoká duktilita a nízká tvrdost. Vysoké jsou hodnoty dynamické vnikací tvrdosti pod 100 MPa: hodnoty 100 až 200 MPa jsou střední a hodnoty vyšší než 200 MPa jsou nízké.

Modul pružnosti (nazývaný také jako Yougův modul) výlisku se zjišťuje měřením míry zotavení po prodloužené (kvašielstické) vnikací zkoušky tvrdosti. Je žádoucí mít nízkou pružnou odezvu materiálu během odlehčení, které implikuje, že materiál by měl vykazovat nízký modul pružnosti. Pružnostní hodnoty vyšší než 8 GPa jsou vysoké, hodnoty mezi 1 až 8 GPa jsou střední a hodnoty nižší než 1 GPa jsou nízké.

Pevnost v tahu se měří příčným stlačením výlisků až k dosažení lomu tahem. Je žádoucí mít vysokou pevnost v tahu. Pevnost v tahu větší než 2 MPa je vysoká, hodnoty v rozmezí 0,8 až 2,0 MPa jsou střední a hodnoty nižší než 0,8 MPa jsou nízké.

ITP podle Hiestanda zahrnují následující vlastnosti: index křehkého lomu (zde označovavaný jako BFI), vazební index v nej lepším případě (zde označovaná jako bBI), vazební index v nejhorším případě (zde označovaný jako wBI) a deformační index (zde nazývaný SI),

Index BFI je měřítkem náchylnosti výlisku k lomu nebo k fragmentaci působením napětí ze stávajících trhlinek a děr ve výlisku. Pracovníci v oboru používají BFI k indikaci náchylnosti tablety prasknout nebo ke vzniku úlomků během zpracování (například poruše) jako je vyrážení z tabletovacího lisu nebo během povlékání filmem. Hodnota indexu křehkého lomu O je výtečná, hodnoty v rozmezí 0,01 až 0,09 jsou dobré, hodnoty v rozmezí 0,1 až 0,19 jsou okrajové a hodnoty 0,2 až 0,1 jsou špatné.

Vazební index udává kapacitu výlisku zachovat vnitřní část icové vazby během dopružování. Hiestand považuje proces plastické deformace za hlavní mechanismus vytváření vazeb v tabletě, když je farmaceutický prášek podroben napětí pod zatížením. Stanovení plastické deformace se používá k výpočtu vazebního indexu. Stanovení vazebního indexu je důležité, jelikož odlehčení (dekomprese) je hlavním krokem při výrobě tablet. Vazební index v nejhorším případě (wBI) a index v nejlepším případě (bBI) udávají schopnost vnitřních část icových'va• 9 9· * ·

9 9

9 9 ·· • 9 9 zeb, které se vytvořiůly během stlačování ke sledování uvolňování deformační energie během lisování. Za podmínek výroby vysokou rychlostí tablet je wBI použitelnější než bBI. Hodnoty vazebního indexu větší nebo rovné 2 jsou výtečné, hodnoty mezi 0,8 až 1,9 jsou dobré: hodnoty mezi 0,3 až 0,7 jsou krajní a hopdnoty nižší než 0,3 jsou špatné.

Deformační index je měřítkem pružného zotavení výlisku.

Lze ho také stanovit jako míry rozsahu pružného zotavení během odlehčovací fáze. Pružné zotavování z procesu vnikání procesu může sloužit ke stanovení modulu pružnosti.

Vzorky ke zkouškám mechanických vlastností se připravují standardním způsobem. K získání spolehlivých dat, musejí být vzorky prosté mechanických vad, jako jsou mikrotrhlinky. Proto se používá specializovaného tabletovacího lisu, popsaného v americkém patentovém spise číslo 4 880373. Tento lis stlačuje prášek jednoosově (tedy v jednom směru) a pak se pomalu odlehčí prášek trojose (tedy ve třech směrech). Vzorky se stlačují k dosažení dané míry slisování, nazývané referenční stav. To umožňuje porovnávat data mechanických vlastností jiných materiálů, které byly stlačeny za stejného referenčního stavu. Standardní lisovací proces znamená slisovat prášky na pevnou frakci 0,85. Pevná frakce, nebo relativní hustota je zdánlivá hustota výliseku podělená skutečnou (absolutní) hustotou výlisku. Zdánlivá hustota výlisku se zjišťuje měřením jeho objemu a podělením hmotností. Toto měření se provádí obvykle v kubických centimetrech na gram. Skutečná hustota prášku se stanoví heliovou pyknometrií. Obvykle k dosažení požadované pevné frakce se musí provést zkušební lisování pečlivě odvážených vzorků prášků a měří se pevný podíl výsledného výlisku. Nastavení na pevnou frakci se dosahuje zvyšováním nebo snižováním hmotnosti prášku.

Čtvercové výliseky, které slouží jako zkušební vzorky, se ···· • · · • · · • 4

4 • 444 · 4

připravují trojosým odlehčováním tabletovacího lisu, způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 880373 ve čtvercové dělené zápustce čtvercovým 1,9 cm dolním a spodním razníkem. Předem mazaná zápustka a dolní razník se montují v tabletovací m lise a zápustka se naplní předem zváženým práškem. Povrch prášku se uhladí špachtlí a na povrch prášku se spustí horní razník. K zajištění vysoké míry přesnosti se proces obvykle komputali tuje. Hydraulický beran se plně vysune a stlačí poloviny zápustky těsně k sobě. Lisovací beran se pak plně vysune a slisuje prášek jednoosově. Jakmile beran dosáhne plného vysunutí, zůstane v této poloze 5 minut v prodlévací periodě. Během této prodlevy síly razníku a zápustky se poněkud uvolní vlivem relaxace napětí ve vzorku. Ke konci prodlevy uvolní počítač síly mezi kovy na razníku a na hydraulických válcích zápustky a pak začne trojosé uvolňování po dobu 15 minut. Během této fáze se síly razníku a zápustky současně pomalu uvolní za udržení tlaku v poměru 1=1, do dosažení minimálních sil dosažitelných hydraulickým systémem. Dokončený výlisek se pak uvolní a proces se opakuje. Výlisky s centrální dírou se připravují stejným způsobem, avšak spodní razník nese pružinou zatěžovaný kolík. Obvykle prochází středová díra přibližně 75 % výlisku. K dokončení díry se použije lisu vytvářejícího mikrootvory, opatřeného kouskem stejného průměru jako lisovací kolík. Všechny vzorky se nechají před zkoušením relaxovat 18 až 24 hodin.

Relaxovaných výlisků se pak použije jako zkušebních vzorků k mechanickému měření. Následující tabulka shrnuje techniky zkoušení, klíčová měření a vlastnosti určené zkouškami.

I* ····

99 • · 9 9

99

9 9 9

9 9

9999 99

99

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

Tabulka IV

Techniky zkoušení a měření mechanických vlastností

Tech- Klíčové nika měření

Měřené Odvozené vlastnosti vlastnosti vnikací tvrdost počáteční výška, hi odrazová výška hf tětivový poloměr a dynamická tvrdost, Ho snížený modul pružnost i, E viskoelastická konstanta, VE vazební index nejhorš i ho případu BIw křehko/viskoelast ický vazební index bBI_v vnikací 1 relaxovaná síla F 1 tvrdost 2 tětivový poloměr a kvasistatická tvrdost, Hio modul pružnosti ve smyku G vazební index nej lepšího případu Blb viskoelastická konstanta, VE modul pružnosti E lom 1 síla F tloušťka výlisku T pevnost v tahu 1 vazební index στ nej horší ho případu BIw vazební index nej lepšího případu Blb index křehkého lomu, BFI křehko/viskoe1ast i cký vazební index bBIv lom 1 síla F tloušťka výlisku T komprom i sn i pevnost v tahu στ index křehkého lomu, BFI tečení 1 pevnost prášku ve smyku efektivní úhel vnitřního tření číslo un i f orm í ho tečení, UFN • · · • ·· ·♦ ····

• · · · • · · · • · ·· • · · • ·

Dynamická vnikací tvrdost Ho kompaktů se měří kyvadlovým padostrojem upraveným podle amerického patentového spisu číslo 4 885933. Kompakt se umístí do pneumaticky ovládaných svorek s pevným podkladem za kompaktem. Kulové kyvadlo má známou hmotnost a průměr a před spuštěním je vyváženo v předem stanoveném počátečním úhlu. Kyvadlo se uvolní směrem ke kompaktu, narazí na kompakt a odrazí se. Doba, kterou kyvadlo potřebuje k průchodu mezi dvěma fotobuňkami v dané vzájemné vzdálenosti, se měří a automaticky se vypočte výška hf odrazu. Tato měření a výpočty provádí počítač. Naražený kompakt se vyjme ze svorek a uloží se na povrchový profilometr (Surfana1yzer 5000, Federal Products, lne., Providence, Rhode Island). Sonda přístroje se opatrně nasadí a pak sleduje povrch vtisku při příčném průchodu přes něj. U každého vtisku se provedou tři paralelní řádky. První prochází středem vtisku a druhá a třetí ekvidistanta se provedou po každé straně prvního řádku. Profilové údaje všech tří sejmutí se uchovají a analyzují se provedením kruhového oblouku ke zjištění tětivového poloměru a k výpočtu Ho podle rovnice (1)

Ho = ( ( 4 mgrhf /-tra⁴ . ( ( hi hr - 0,375) ( 1) kde znamená m ar hmotu a poloměr vnikacího tělesa, g gravitační konstantu, a tětivový poloměr vtisku a hi a hr počáteční a odrazovou výšku vnikacího tělesa.

Kvasistatická vnikací tvrdost Hio se stanoví pomalým zasunutím motorem poháněného kulového vnikacího tělesa připraveného podle amerického patentového spisu číslo 4 957003 do povrchu kompaktu do předem určené vzdálenosti a podrženín ho v této poloze po stanovenou dobu označovanou jako prodleva. 0becně se vnikací těleso drží v poloze po dobu 5 až 20 minut a s výhodou 10 minut. Na konci prodlevy se zaznamená síla působící na vnikací těleso. Kompakt se vyjme, jeho vtísk se proměří a analyzuje se, jak shora uvedeno, pro kyvadlovou zkoušku

4449 ··

4 4 4

00 • 00

0 0 0000 00

4

4

4 ·

0 0 0 00 00 a Hio se vypočte z následující rovnice 2

Hio = F^/íira²) (2) kde znamená Fv uvolňovací sílu působící na vnikací těleso po prodlevě a a tětivový poloměr vtísku. Kompakt je upoután pneumaticky ovládanými svorkami. Průměr vnikacího tělesa je stejný jako u kyvadlového vnikacího tělesa (2,54 cm). Hloubka vtisku kvasistatického vnikacího tělesa je taková, aby tětivový poloměr vtisku souhlasil s vtiskem provedeným rázovou zkouškou.

Pevnost v tahu pravidelných kompaktů, sigmaT se stanoví příčnám stlačením kompaktu k lomu mezi pevnými deskami a motorem poháněnými deskami dané šíře. Síla na desky se kontinuálně sleduje a po zkoušce se na obrazovce počítače zobrazí profil závislosti síla-čas. Profil se analyzuje identifikací bodu lomu, který je obvykle vyznačen náhlým poklesem síly. K identifikaci lomu se používá také jako pomůcky značkovače, když vzorek viditelně praskne. Pevnost v tahu se pak vypočte z rovnice (3) sigma τ = Fiomu/(WpT)PTF (3) kde znamená Wp je šířku desek, T tloušťku kompaktu a PFT kolmou tahovou síla, která je 0,16, když je šířka desek 40% šířky kompaktu. Rychlost stlačování při zkoušce je sledována vypočítáváním časové konstanty a nastavením rychlosti desek tak, aby časová konstanta byla 10 až 20 sekund. Při ekvivalentních časových konstantách se zabrání viskoelastickým účinkům materiálu. Časová konstanta je definována jako čas v sekundách profilu síla-čas mezi Fiomu a Fioomu/e, kde Fiomu je síla, při které se kompakt zlomí a Fiomu/e je exponent. Časový rozdíl mezi Fiomu a Fioomu/e je definován jako časová konstanta. Toto normování časové konstanty je do výpočtů zavedeno k eliminaci příspěvků viskoelasticity materiálu k jeho lomu.

99 • 9 9 9 9

99 9

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9 · *9 99*9 • 9 9 ·

9 9 ·

9 ·9 9

9 9 9

99

Kompromisní pevnost v tahu sigma-ro se měří na koompaktech se středovou dírou stejným zařízením a nastavením motoru jako u regulérní zkoušky pevnosti v tahu. Vypočte se podle shora uvedené rovnice (3).

Tekutost prášku se vyhodnocuje pomocí zjednodušené smykové buňky deskového typu na nekompaktovaných prášcích po jejich vyvážení nejméně 18 hodin na danou relativní vlhkost (RH), obvykle 50% při teplotě okolí. Smykové desky se připraví způsobem, který popsali Hiestand a Wilcoox (J. Pharm. Sci. 58, str.

1403 až 1410, 1969; Hiestand

J. Pharm. Sci. 62, str.

a kol .

1513 až 1517, 1973; a Hiestand a Wells, Proceedings International Powder and Bulk Solids Handling and Processing Conference, Rosemnont, IIL, 10 až 12. května 1977. Pomocí šablony se na drsné straně brusného papíru vytvoří kruhové uložení prášku o tloušťce 4 až 6 mm a o průměru 63,5 až 82,5 mm. Šablona se odejme a na prášek se umístí smyk, který je spojen se zatěžovací buňkou konopným provázkem. Na smyk se vloží závaží a spustí se motorek, který protlačí odvážený smyk skrz prášek. Tlačná síla se kontinuálně měří siloměrnou krabicí. Síla rychle vzroste na maximum, dokud se smyk nezačne pohybovat práškem smykovým působením, přičemž se pozoruje snížení síly. Smysl motorku se pak obrátí dokud se provázek neuvolní. Motor pak opět strká maximální silou a smysl otáčení se opět změní. Proces se opakuje několikrát až do reprodukovatelnosti maximální síly. Uložení prášku se pak upraví do jeho předchozího tvaru. Smyk, nesoucí identickou hmotnost, se umístí zpět na povrch prášku. Uvedený proces se opakuje až do dosažení úrovně síly. Uložení prášku se reformuje a celý proces se opakuje s rozdílnou hmotností smyku. Účinný úhel vnitřního tření se vypočte jako arkustangens sklonu vyneseného smykového napětí v závislosti na konsolidačním napětí. Tohoto parametru se použije k výpočtu rovnoměrného čísla tečení (Uniform Flow Number UFN), jak patrno z rovnice (4)

UFN

0,667* (42-delta) (4) ** ·· • · « · • ·· • · · ···· ·· ·» ·· ♦ · · · • · · · • · · · • · · « ·· ·· kde delta je efektivní úhel vnitřního tření.

Acetát sertralinu nemá žádné nedostatky, které by bránily formování a uchovávání vazeb částic během stlačování a odlehčování. Specificky se zjistilo, že acetát sertralinu má vysokou houževnatost a poměrně nízký modul pružnosti. Celkově má acetát sertralinu výjimečné mechanické vlastnosti a schopnost vázat částice, a je proto výtečným kandidátem pro výrobu tablet.

Hodnoty mechanických vlastností laktátové soli naznačují, že nemá nedostatky, které by bránily vytváření vazeb částic a uchování během stlačování a odlehčování. Zjistilo se, že pevnost v tahu L-laktátu sertralinu je velmi vysoká. Tlakové napětí laktátové soli sertralinu je větší než tvrdost. Hodnoty pro tabletování laktátové soli sertralinu naznačují, že je výtečným kandidátem pro výrobu tablet. Celkově má L-laktát sertralinu výjimečné mechanické vlastnosti, schopnost vázat částice a hodnoty tabletovacího indexu. L-laktát sertralinu je tudíž výtečným kandidátenm pro výrobu tablet.

Krystalinita acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu se zjišťuje mikroskopií v polarizovaném světle a práškovou rentgenovou difrakcí. Obrazec práškové rtg. difrakce se získá za teploty okolí pomocí rtg. difraktometru (Difraktometr 5000, Siemens Analytical X-ray Systems, lne. 6300 Enterprise Lané, Madison, VVI 53719-1173). Typické vzorky se umístí do hliníkového držáku a snímají se po difrakčním úhlu 20, vzrůstajícím od 5 do 35 po krocích 0,02 po odečítací době 1 sekundy. Tepelné charakteristiky, teplota tání, teplo tavení a ztráta hmotnosti během ohřevu se zjišťují pomocí dvou zařízení: Diferential Scanning Calorimeter (DSC 4, Perkin Elmer, Sp. st. a.) a Thermogravimetric Analyzer (SSC 5200, Seiko, Japonsko).

·* ·»·· ·» ·· • * · · « ·1 • · · • · · ···· ··

·♦ 99 • * · · · » · · · ·

9 9 9 9 9

9 9 9 9 ·· ··

Ke stanovení rozpustnosti acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu, se přidá alikvot acetátu L-laktátu nebo L-aspartátu sertralinu do odměřeného množství vody v nádobce se šroubovým uzávěrem. K urychlení dosažení rovnováhy se může nasycený roztok připravit za vyšší teploty než je teplota okolí. Nádobka se umístí do rotátoru ponořeného e

do vody o teplotě 40 C. Při této teplotě se přidá dostatek sertralinové soli až do přebytku pevné látky v je v nádobce. Nádobka se udržuje 6 hodin při teplotě 40 °C, načež se teplota a

sníží na 2 hodiny na 15 C. Teplota nádobky se pak mastaví na

O

C a při této teplotě se udržuje až dva dny. Ke konci vyvažovači doby se roztok zfiltruje, změří se hodnota pH filtrátu a alikvot filtrátu se zkoumá reversní fázovou HPLC ke zjištění koncentrace sertralinu v roztoku. Zkouška HPLC se provádí pomocí Waters Symmetry C-18, na sloupci 250x4,6 mm eluovaném při 1,0 ml/min roztokem mobilní fáze. Sloupec je obchodně dostupný (Waters Corp. 34 Maple Street, Milford, MA 01757). Roztok mobilní fáze se připraví smísením 270 ml tetrahydrofuranu, 230 ml methanolu a 400 ml pufru. Pufr se připraví přidáním 1,7 ml fosforečné kyseliny a 35 ml triethylaminu do litru vody. Nadbytek pevné látky v nádobce se shromáždí, vysuší se a podrobí se zkoumání krystalinity pomocí mikroskopu a tepelné analýzy. Instantní acetátová sůl podle vynálezu má rozpustnost ve vodě 84 mg/ml. Instantní L-laktátová sůl sertralinu podle vynálezu má rozpustbost ve vodě 125 mg/ml. Instantní L-aspartátová sůl sertralinu podle vynálezu má rozpustbost ve vodě 28,6 mg/ml. Tento vysoký stupeň rozpustnosti ve vodě umožňuje dodávat více sertralinu v kratším časovém úseku, což je zejména užitečné pro akutní indikace. Kromě toho je vysoká rozpustnost výhodná u orálních osmotických dávkovačích forem s řízeným uvolňováním, které uvolňují roztok sertralinu řízeným způsobem.

Chemická stabilita acetátu sertralinu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu se zjišťuje pomocí vysoce výkonné kapalninové chromatografie s reversní fází (podmínky HPLC ·« « 9 9 • ·· • · * • · · ♦ 9 ·

9 9 ·

·· • « « · • · · ·

9 9 9

9 9 · ·« 99 s reversní fází jako shora) vzorků, které byly podrobeny urychlené zkoušce stability. Při zrychlené zkoušce stability se vzorky acetátu sertralinu podrobují kolísavýn kombinacím vlhkosti a tepelných stavů po různá časová období. Následující kombinace vlhkosti a teploty jsou obzvlášť užitečné k hodnocení chemické stability sertralinu a jeho růzbých solí. Aktivita acetátu sertralinu i přítomnost nečistot a produktů rozkladu se při těchto testech kvantifikují. Obecně se drooga považuje za stabilní, jestliže množství zjištěných nečistot je menší než 0,1 % se zřetelem na množství použité drogy. Zjišťuje se stabilita acetátu sertralibu, L-laktátu sertralinu a L-aspartátu sertralinu v pevném stavu stejně jako v roztoku.

Zrychlené zkoušení stability se provádí podrobením acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu teplotním a vlhkostním podmínkám standardního testu definovaným ve směrnicích ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use). 0becně se acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu hodnotí při teplotě 40 C ± 2 C za relativní vlhkosti 75% RH + 5% po dobu 24 týdnů. Kromě toho se vzorky uchovávají za následujících podmínek: 50°C + 2 °C/20% RH po dobu 24 týdnů, 70 °C ± 2 °C/ RH < 10% 3 týdny. Stabilita acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu se také hodnotí umístěním do 0,01N roztoku kyseliny o

chlorovodíkové po dobu 6 týdnů při teplotě 50 Ca 0,01 N roztoku hydroxidu sodného po dobu 6 týdnů při teplotě 50 C. Všechny vzorky, podrobené zkouškám stability, se vyhodnocují z hlediska čistoty a rozkladu reverzní fázovou chromatpgrafi i HPLC za stejných podmínek jako uvedeno shora. Při těchto zkouškách acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu se nepozorují žádné nové produkty rozkladu ve množství větším než 0,1 % se zřetelem na zkoušenou sloučeninu. Čistota vzorků acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu je vyšší než 99 %.

Při léčení chorob a stavů shora uvedených a uvedených • 4 44 « · 4 « • ·» • 4 ···· *♦ • 4 4 · • · · · « 4 · 4 • 4 · 4 • 4 ·4 v patentových nárocích mohou být acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu formulovány jako dávkovačímformy s okamžitým uvolňováním například podle amerického patentového spisu číslo 4 536518. Nebo mohou být acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu formulovány v dávkovačích formách s řízeným uvolňováním, jako jsou dávkovači formy s trvalým uvolňováním, roztoková dávkovači forma v kapslích nebo dávkovači forma se zpožděným uvolňováním. Způsob výroby a používání takových dávkovačích forem s trvalým uvolňováním, s roztoky v kapslích a zpožděných dávkovačích forem je popsán v souvisejících společně podávaných přihláškách vynálezu s názvem Encapsulated Solution Dosage Forms of Sertraline“ a Delayed-Release Dosage Forms of Sertraline, číslo Pfizer PC9038JTJ a PC9824JTJ, podaných jakožto přihlášky PCT (Sp. st. a.)

Obecně se podávají acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu v dávkách od přibližně 0,2 mgA/kg tělesné hmotnosti za den až přibližně 10 mgA/kg tělesné hmotnosti za den, ačkoli se nutně vyskytují odchylky v závislosti na stavu léčeného jedince a na jednotlivé volené cestě podání. Obvyklou dávkou je přibližně 15 ngA acetátu, L-laktátu a L-aspartátu sertralinu za den pro jedince průměrného věku s tělesnou hmotností přibližně 70 kg. Vhodné dávkované množství však závisí na dávkovači formě, ve které se acetát, L-laktát a L-aspartát sertralinu podává, stejně jako na ostatních faktorech, které jsou běžné pracovníkům v oboru například lékařům.

Zde použité zkratky MPa znamenají megaPaskal a Gpa” znamená gigaPaskal.

Pojem osmotické tablety“ znamená pevnou dávkovači formu s řízeným uvolňováním ovládaným osmotickým tlakem.

Pro jednoduchost a konsistenci znamená označení sertralin v terapeutických množstvích nebo rychlostech uvolňování

9« 99 • 9 · · • 99

9 9 • 9 ·

9999 ·· •9 9999 • « • · • 9 ·

·· •

v patentových nárocích, aktivní sertralin (mgA) ve formě volné zásady tedy nikoliv soli nebo hydrátu s molekulovou hmotností 306,2 g/mol. Množství mgA může být pohodlně převedeno na ekvivalentní hmotnosti acetátu sertralinu, který má molekulovou hmotnost 366,3 g/mol. Molekulová hmotnost 1/4 hydrátové formy acetátu sertralinu je 370,8 g/mol. Molekulová hmotnost L-laktátu sertralinu je 396,3 g/mol. Molekulová hmotnost L-aspartátu sertralinu je 439,3 g/mol.

Následujícími příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak však neomezují. Příklady jsou doplněny výskytem vedlejších účinků na zažívací ústrojí při orálním a intravenozním podávání sertralinu a zmírněním těchto vedlejších účinků při dávkování forem s řízeným uvolňováním. Objasňují přípravu dávkovačích forem sertralinu s trvalým uvolňováním podle vynálezu a solí sertralinu.

V následujících příkladech se používá následujících definic a testů:

1. θ' nebo v s bodem “pull point' je použito k vyznačení kvality sertralinu buď v mgA procentech (%) jak vyznačeno. Q souvisí s časem nebo při kterém vyznačený podíl roztoku byl odebrán pro zkoušku sertralinu, doba vyjmutí nebo vytažení je vyznačena v hodinách jako index. Tedy Qi 15 % znmamená, že 15 % sertralinové dávky se rozpustilo za 1 hodinu.

2. Specifikace množství v procentech (%) znamená hmotnostní procento vztažené k celkové hmotnosti, pokud není uvedeno jinak .

3. Označení tso^ znamená dobu v hodinách pro uvolnění 80 % dávky sertralinu z dávkovači formy.

4. Rychlost uvolňmování je definována následující rovnicí:

rychlost uvolňování =0,8 (dávky)/tso% nebo $24/24, jestliže % sertralinu není uvolněno za 24 hodin.

5. “Surelease^R“ je registrovaná obchodní značka Colorcon Inc., West Point, PA pro vodnou, plně změkčenou polymerní dispersi ethyl celulózy.

6. 0padry^R je registrovaná obchodní značka Colorcon Inc., West Point, PA pro rodinu změkčených etherů celulózy ze souboru zahrnujícího hydroxypropy1 methylce1ulózu, hadroxpropy1ce1ulózu a methylce1ulózu, které se dodávají v podobě prášků pro rekonstituci ve vodě.

7. Označení “mgA je zkratka pro miligram aktivního sertralinu. Například 200 mgA znamená 200 mg aktivního sertralinu.

8. Označení X mgA multičástic (kde X je číslo) znamená množství multičástic obsahujících X mgA. Například 100 mgA multičástic znamená hmotnost multičástic obsahujících 100 mg aktivního sertra1 i nu.

9. Rozpouštěcí test in vitro. Následný test in vitro může být použit ke znázornění trvalého uvolňování prostředků podle vynálezu pro rozpustnost in vitro. Jestliže příslušná dávkovači forma splní zde uvedená kritéria in vitro, spadá do rozsahu vynálezu.

Dávkovači formy s trvalým uvolňováním sertralinu se zkoušejí za použití standardního zařízení USP s rotačním křídlem (United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2. Křídlo rotuje 50 otáčkami za minutu (nebo otáčkami 100/min je-li dávkovači forma ve tvaru multičástic nebo rozpadající se rychle na multičástice) a rozpuštění probíhá v 900 ml acetátového pufru (0.13M octové kyselině)

4 4 4

4 4 4 · · · ···· “ 4 4 4 4 · 4 · · 4 · • 4 444 44 44 44 4 • 44 444 4444 jako zkušebním prostředí s 0,075M chloridu sodného s nastavenou hodnotou pH hydroxidem draselným na 4,0 při teplotě 37 °C. Rozpouštěcí nádoby jsou zakryté k zabránění odpařování. Použije- li želatinových kapslí, musí být do pufru přidáno 0,1 mg/ml enzymu tripsi nu. Při vyznačeném čase následujícím po iniciaci testu (například vložením dávkovači formy do zařízení), se odtáhnou filtrované podíly (obvykle 2 nebo 10 ml) ze zkušebního prostředí a analyzují se na sertralin vysoce výkonnou kapalinovou reverzní fázovou chromatografíi (HPLC) nebo jiným vhodným kvantitativním analytickým způsobem. Výsledky rozpouštění se uvádějí jako mgA rozpuštěného sertralinu v závisloosti na čase nebo procenta aktivního rozpuštěného sertralinu v čase. Dávkovači forma s trvalým uvolňováním, která vyhoví následujícím kritériím je v rozsahu vynálezu: během počáteční doby, během níž se uvolní 80 % obsažené drogy (1) je rychlost uvolňování sertralinu 1 mgA/h až 40 mgA/h, jak shora definováno a (2) rychlost uvolňování sertralinu nemůže překročit 40 mgA/h během kteréhokoli jednohodi nového časového úseku a (3) méně než 70% obsaženého sertralinu se uvolní během první hodiny v použitém prostředí.

V případě prostředků se zpožděným plus trvalým uvolňováním, kde prodleva je časová, se používá stejného testu jako shora pro provedení s čistě trvalým uvolňováním bez jakékoli změny. Dávkovači forma uvolňuje sertralin rychlostí menší než 1 mgA/h po dobu do tří hodin nebo po kratší dobu, což odpovídá periodě zpoždění, následované trvalým uvolňováním sertralinu rychlostí 1mgA/h až 40 mgA/h.

Vhodným testem pro prostředky s místním zpožděním plus trvalým uvolňováním podle vynálezu je modifikovaná verze dvoudílného rozpouštěcího testu in vitro popsaná v literatuře (US Pharmacopoeia (USP 23), odst. [724], pododstavec Delayed Release (Enteric-coated) - General Drug Release Standard“ 1995), přičemž jde o dvouhodinový test uvolňování sertralinu v simu• · • · · · · · · · · ······ ·· · · · · · lované žaludeční kapalině (acid test), po němž následuje test uvolňování drogy v simulované střevní kapalině (“neutrál test“). U tablet a kapslí, které neobsahují multičástice nebo se nerozpadají rychle na mul ti částice, se míchá otáčkami křídla 50 za minutu. V případě mul tičástic nebo dávkovačích forem, které se rozpadají na multičástice, se míchá otáčkami křídla 100 za minutu. Použije-li se že lat inových kapslí, musí být do pufru přidáno 0,1 mg/ml enzymu trypsin. Tento dvojitý test in vitro je upraven pro vyhonocování provedení s místními prodlevami plus trvalým uvolňováním, jak bude dále popsáno.

V případě prostředku spouštěného hodnotou pH s místním zpožděním plus trvalým uvolňováním se test in vitro provádí podle popisu v USP “Enteric Test s podmínkou, že dávkovači formy podle vynálezu (a) uvolní sertralin rychlostí nepřesahující 1 mgA/h po alespoň 1 hodinu během kyselé fáze testu (v 0,1 N HC1) a (b) uvolní sertralin rychlostí mezi 1 mgA/h a 40 mgA/h v neutrální fázi testu, za předpokladu, že dávkovači formy neuvolní více než dalších 70 % obsaženého sertralinu v první hodině neutrální fáze testu. Popřípadě může být kyselá část testu prováděna po delší dobu než 1 hodina, tedy za ještě přísnějších podmínek a taková provedení spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Výpočet rychlosti uvolňování sertralinu během neutrální fáze testu probíhá takto: Rychlost se vypočte zaznamenáním času následujícím po jednohodinové prodlevě, během níž se uvolní dalších 80 % dávky do prostředí s neutrální hodnotou pH (6,8), pak se vypočte podíl, ve kterém je v čitateli 80 % dávky v mgA a ve jmenovateli je čas, během kterého se dalších 80 % dávky uvolnilo do neutrálního prostředí, mínus 1 hodina (nebo jiný časový úsek, trvá-1 i kyselá fáze déle než jednu hodinu). Kyselá část testu se provádí v 750 ml 0,IN kyselině chlorovodíkové po dobu jedné hodiny. Po jedné hodině se přidá 250 ml 0, 2ΙΊ tribazického fosfátu sodného, obsahujícího 10 g polysorbátu-80 do kyselého prostředí (obsahujícího dávkovači formu) a hodnota pH se nastaví na 6,8 pomocí buď 2M kyseliny • ·

101 • · · · ···· ·· • · · · ·

- · · · · · · · · · · ·· · · · ·· · · ·· · ··· * · · · · · · ······ · · · · · · · chlorovodíkové nebo 2M roztoku hydroxidu sodného. Ve fosfátovém pufru (pH 6,8) je rozpustnost sertralinu nízká. Přidá se tedy polysorbát-80 (1% hmotnost/objem) do neutrálního (pH 6,8) fosfátového prostředí ke zvýšení solubility sertralinu k zajištění podmínek ponoření (sink conditíons“) pro rozpuštění.

V případě enzymem spouštěného prostředku s místním zpožděním plus trvalým uvolňováním podle vynálezu je uvolňování sertralinu spouštěno přítomností pankreatové lipázy, esterázy nebo proteázy v tenkém střevě. K hodnocení in vitro enzymem spouštěného provedení s místním zpožděním plus trvalým uvolňováním se do rozpouštěcího prostředí přidá 5 mg/ml vepřové pankreatové lipázy (Sigma Chem. St Louis, M0) pro druhý neutrální stupeň rozpouštěcího testu. Pro systémy se zpožděným uvolňováním spouštěné esterázou nebo proteázou, se při testu in vitro přidá do druhého stupně vhodná esteráza nebo proteáza (například pankreatová esteráza, trypsin, chymotrypsin, elastáza). Test se tedy provádí stejným způsobem jako u místně zpožděných forem spouštěných hodnotou pH, avšak neutrální fáze se provádí za přítomnosti enzymu vhodného ke spuštění nástupu trvalého uvolňování. Je-li esteráza, proteáza nebo lipáza znečištěna polysorbátem-80, provádí se první hodina neutrální fáze v přítomnosti enzymu a v nepřítomnosti polysorbátu-80. Po jedné hodině v neutrální fázi se přidá 10 g polysorbátu-80.

Procenta a díly v příkladech jsou míněny vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Tento příklad dokládá, že udržovací uvolňování dávkování sertralinu (200 mg dávka jako šestnáct 12,5 mg dávek podaných v čase 0 a každou hodinu po dobu 15 hodin) vede k poklesu • ·

závažnosti vedlejších účinků v poměru k dávce 200 mg bolus.

Ve dvojitě slepé, nahodilé, placebo kontrolované paralení studii se zdraví muži rozdělí do tří skupin. Skupina A, které se jednorázově podala dávka léku, označovaná zde jako skupina jednorázově dávkovaná (bolus dosing group) dostává dávku 200 mg sertralinu ve dvou 100 mg tabletách (Z0L0FT^R) sertralinu s okamžitým uvolňováním. Tablety se podávají s 50 ml vody. Skupina jednorázově dávkovaná dostává také každou hodinu 50 ml roztoku placebo po dobu 15 hodin. Roztok placebo obsahuje laktózu, mentol a polyvinylpyrrolidon k imitování vzhledu a chutě roztoku sertralinu, k zaručení slepé zkoušky. Skupina B, nazvaná skupina dávkovaná dělenými dávkami (divided dosing group) dostává stejnou celkovou dávku, podávanou v podobě roztoku

12,5 mg sertralinu v 50 ml vody s frekvencí jedné 12,5 mg dávky každou hodinu po dobu 15 hodin. Skupina B dostává také dvě tablety placebo a roztoky placebo v příslušných odpovídajících časových intervalech. Skupin C, označená jako skupina placebo, dostává tablety placebo a roztoky placebo ve vhodných odpovídajících časových okamžicích. Všechny subjekty se dávkují po půstu přes noc.

Před dávkováním se odeberou vzorky krve a v časech 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě se zjišťuje kapilární plynovou chromatografií. Celkové systemické vystavení účinku sertralinu se stanoví měřením plochy pod křivkou závislostí koncentrace sertralinu v plasmě na čase (AUC) pro každého jednince v dané skupině a pak vypočtením průměru AUC pro skupinu. Caax je maximální dosažená koncentrace sertralinu v plasmě u jedince. Tmax je doba, při které je koncentrace Caax dosaženo. Farmakokinetické plasmové údaje pro tento vzorek jsou podány v tabulce I-I.

«· 99 99 9999 99 ·· • ···· ·· · ···· - 1 03 - ··· ·· · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 99 99

Před dávkováním a v čase odběru krve vyplní každý jedinec dotazník, který sestává z vizuální analogové stupnice (visual analogue scales“), přičemž je každý jedninec vyzván k vyznačení stupně O až 10 závažnosti určitých možných vedlejších účinků. Jedinci jsou instruování, že ‘O znamená chybějící účinek a 10“ znamená nejhorší možný účinek.

Studii dokončilo celkem 45 jedinců: 15 _v každé skupině A, B a C. Z 8 vyhodnocovaných vedlejších účinků ve třiceti časových intervalech, se získá celkem 10800 individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupnice.

Z tabulky I-I vyplývá, že celkové systemické vystavení účinku sertralinu u dvou dávkovačích skupin, A a B, je podobné, jak patrno z AUC. U rozdělené dávkovači skupiny je Cnax nižší a Tmax podle očekávání delší, jelikož dávkování se uskutečnilo po dobu 15 hodin ve srovnání s jednorázově podanou dávkou. Tři jedinci ze skupiny s jednorázovou dávkou 200 mg zvraceli v časech 4,25, 11,2 a 7,6 hodin. Jelikož ke zvracení došlo po podstatné konmcentraci v plasmě dosažené u všech tří jedinců a po Tmax u dvou, neposuzují se data od těchto jedinců odlišně od dat ostatních jedinců. U jedinců po 15 hodinách režimu dělené dávky ke zvracení nedošlo. Režimy děleného dávkování po 15 hodinách tedy vykazují snížený výskyt zvraceni v porovnání s jednorázovým dávkováním.

Analýza dat vizuální analogové stupnice se provede takto’· Pro jednotlivý vedlejší účinek (například bolení žaludku) u příslušného jedince, se sečítají výsledky vizuální analogové stupnice nad 24 hodin po dávkovači periodě, čímž se získá kumulativní výsledek (cumulative score) pro všechny členy ošetřované skupiny a podělí se počtem jedinců ve skupině, čímž se získá střední kumulativní výsledek (mean cumulative score). Stupeň tohoto středního kumulativního výsledku neodpovídá původní stupnici 0-10, jelikož bere v úvahu sumarizaci všech

9« · ·· 9 ······ 9 9 9 ·99· ·· 99 9 99 99 nenulových výsledků za celé vyhodnocovací období. Tabulka I-II udává střední kumulativní výsledek pro řadu vedlejších zažívacích účinků: bolest končetin, nevolnost, nucení na stolici, opakované zvracení, průjem a křeče končetin. Vyhodnocují se také vedlejší hezažívací účinky, závratě a chvění.

Z tabulky 1-2 vyplývá, že celková závažnost vedlejších účinků, vyvolaných sertralinem, je nižší při ošetřování dávkami rozdělenými na 15 hodin.

Tabulka 1-1

Farmakokinetiká sertralinu pro dávku 200 mg podanou v jedné dávce nebo v šestnácti dávkách po 12,5 mg podávaných každou

hodinu po dobu 15 hodin (střední hodnoty)
Ošetřen i	Cmax	Tmax	AUCo	- 1 as t
	(ng/ml)	(h)	( ng.	h/ml)
200 mg v jedné dávce (skupina A)	74	6		1646
12,5 mg za hodinu po dobu 15 hodin (skupina B)	32	16		1227

Tabulka 1-2

Střední kumulativní výsledek vizuálních analogových dat pro různé vedlejší účinky, zprůměrované pro všech 15 jedinců v každé skupině. Výraz střední kumulativní výsledek shora vysvětlen.

φφ φφφφ

ΛΕΓ* Φ ·

105 -φ ·· · · · φ φ φφ • φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

STŘEDNÍ KUMULATIVNÍ VÝSLEDEK

Vedlejší účinek	Skupina A (jednorázová dávka)	Skupina B (16 jednotí dávek)	Skupina C . (placebo)
bolest břicha	2, 7	0, 1	1,7
nevolnost	17, 5	2, 6	1,2
nutkání na stolici	3, 1	0, 5	0, 6
opakované zvracení	4, 0	0, 3	0, 3
břišní křeče	3, 1	0, 1	0,9
průjem	3,9	0, 2	0, 2
závratě	13, 8	0, 5	6, 8
třes		1,7	0, 5
Příklad 1 dále	dokládá, že	(1) vedlej š í	účinky mohou být

zmírněny řízením rychlosti, jakou se sertralin uvolní v zažívacím traktu, (2) uvolňování 200 mg/15 hodin = 13,3 rag/h vede ke zmenšení zažívacích a systemických vedlejších účinků v porovnání s jednorázovým dávkováním, přičemž závažnost vedlejších účinků při děleném dávkování se blíží úrovním placebo (tabulka I-II) a (3) forma dávkování obsahující méně než 200 mg sertralinu s dlouhodobým uvolňováním má také výhodný profil vedlejších účinků. V průběhu provádění první poloviny 200 mg/15 h studie děleného dávkování v tomto příkladě, bylo osm

12,5 mg dávek dodáno během 7 hodin s malou intensitou pozorovaných vedlejších účinků (celková dávka 100 mg). Podobně v první čtvrtině 200 mg/15 h studie děleného dávkování v tomto příkladě, byly čtyři dávky 12,5 mg dodány během 3 hodin s malou intensitou pozorovaných vedlejších účinků (celková dávka 50 mg).

Z jiného hlediska, vedlejší účinky (obzvláště třes a závratě, které se systemicky vyskytují a nejsou zprostředkovány přímým stykem sertralinu se zažívacím traktem), se mohou zmírφφ ·»«♦ φφ *φ

- ιο6·• · · ΦΦΦ

9999 99

ΦΦ Φ • Φ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ ·

Φ Φ Φ · » φ φ €

ΦΦ ΦΦ nit řízením maximální koncentrace sertralinu v systémovém oběhu po orálním dávkování. V tomto příkladě 16x rozdělená dávka

12,5 mg dává Cmax 32 ng/ml s velmi malou závažností vedlejších účinků. Na druhé straně výsledkem jednorázové dávky 200 mg je Cmax 74 ng/ml a vykazuje významné vedlejší účinky.

Příklad 2

Tento příklad dokládá, že dávkování s dlouhodobým uvolňováním sertralinu (200 mg dávka jako osm 25 mg dávek daná v čase nula a každou hodinu během 7 hodin) vede k poklesu závažnosti vedlejších účinků v porovnání s jednorázovou dávkou 200 mg.

Ve dvojitě slepé, nahodilé, placebo kontrolované paralení studii se zdraví muži rozdělí do tří skupin. Skupina A (n=14) dostala jedinou jednorázovou dávku 200 mg sertralinu v podobě dvou 100 mg tablet s okamžitým uvolňováním sertralinu (Z0L0FT^R) (skupina jednorázově dávkovaná). Tablety se podávají s 50 ml vody. Skupina jednorázově dávkovaná dostává také každou hodinu 50 ml roztoku placebo každou hodinu po dobu 7 hodin. Roztok placebo obsahuje laktózu a mentol.

Skupina B (n=16) dostává stejnou celkovou dávku, podávanou v podobě roztoku 25 mg sertralinu jako roztoku (v 50 ml) v dávce 25 mg každou hodinu po dobu 7 hodin (skupina s rozděleným dávkováním). Skupina B dostává také dvě tablety placebo a roztoky placebo při první dávce. Skupině C (n=15) se podávají tablety placebo a roztoky placebo ve vhodných Časových intervalech. Všechny subjekty se dávkují po půstu přes noc.

Před dávkováním se odeberou vzorky krve a v časech 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 24, 48, 72, 96, 120, 144, hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě Cmax, Tmax a AUC se stanoví rovněž stejným způsobem. Farmako·· *··«

Μ

» «

• · ♦ · »4 • · · · kinetické plasmové údaje pro tento vzorek jsou v tabulce 2-1.

Před dávkováním a v čase odběru krve vyplní každý jedninec dotazník, který sestává z vizuální analogové stupnice (visual analogue scales), jako v příkladě 1. Tuto studii dokončilo celkem 45 jedinců. Pro tři vedlejší účinky vyhodnocované ve 30 časových ímtervalech se získalo 4500 jednotlivých hodnocení podle vizuelní analogové stupnice.

Tabulka 2-1 ukazuje, že celková odezva na systémické vystavení účinku sertralinu obou dávkovaných skupin byla v AUC podobná. U skupiny s děleným dávkováním byla podle očekávání Cmax nižší a Tmax delší, jelikož dávkování proběhlo v 7 hodinách, spíše než v jednorázové dávce. Čtyři jedincí ve skupině s jenorázovým dávkováním 200 mg zvraceli ve 2,6, 2,8 a 3,8 hodině. Farmakokinetická data těchto čtyř jedinců nebyla zahrnuta do průměrů uvedených v tabulce 2-1. Jeden jedinec ze skupiny děleného dávkování při 7 hodinách zvracel v 12,6 hod. Jelikož to nastalo u tohoto jedince po Tmax, byla tato data zahrnuta do průměrové analysy skupiny s dělenými dávkami. Pozorování čtyř případů zvracení u skupiny s jednorázovým dávkováním a jednoho případu s děleným dávkováním naznačuje, že 7 hodinové dělené dávkování způsobovalo nižší výskyt zvracení při poskytování terapeutické dávky sertralinu jak patrno z farmakokinetiky AUC.

Analýza vedlejších účinků se provádí pomocí vizuální analogové stupnice popsané v příkladu 1. Tabulka 2-2 ukazuje, že celková závažnost sertralinem vyvolaných vedlejších účinků je nižší u 8 podávání dělených dávek.

Vedlejší účinky mohou být tedy zmírněny řízením rychlosti, s jakou je sertralin uvolňován do zažívacího traktu. Příklad 2 tedy dokládá, že uvolňování rychlostí 200 mg/7 hodin =

28,6 mg/h (nebo pomalejší) vede k poklesu závažnosti vedlej108 • · • · · · • · • ·

ších účinků (Tabulka 2-2).

Příklad 2 také ukazuje, že formy dávkování se stálým uvolňováním, které obsahují méně než 200 mg sertralinu, mají výhodný profil vedlejších účinků. V průběhu první poloviny příkladu se uvolnily čtyři 25 mg dávky během 3 hodin s nízkou intenzitou pozorovaných vedlejších účinků (celková dávka 100 mg) .

Podobně jako příklad 1, také tento příklad dokládá, že vedlejší účinky, obzvláště třes a závratě, mohou být zmírněny řízením maximální koncentrace sertralinu v systémovém oběhu po orálním dávkování. V tomto příkladě vedl režim děleného dávkování 8x25 mg k Cmax 46 ng/ml, zatímco jednorázové podání 200 mg vedlo k Cmax 75 ng/ml. Režim děleného dávkování 8x25 mg vykázal nižší závažnost vedlejších účinků než režim jednorázového podání.

Tabulka 2-1

Farmakokinetika sertralinu pro dávku 200 mg podanou najednou nebo v osmi dávkách po 25 mg podávaných každou hodinu po dobu 7 hodin (střední hodnoty)

Ošetření	Cmax (ng/ml)	Tmax ( h)	AUCo-last ( ng.h/ml)
200 mg v jedné	75	5,4	1744
dávce
25 mg za hodinu	46	10, 4	1439
po dobu 7 hodin

Tabulka 2-2

Střední kumulativní výsledek vizuálních analogových dat pro

- 109 různé vedlejší v každé skupině vysvětlen.

účinky, zprůměrované pro všech 15 jedinců Výraz střední kumulativní výsledek shora

STŘEDNÍ KUMULATIVNÍ VÝSLEDEK

Vedlejší účinek	Skupina A (jednorázová dávka)	Skupina B (8 jednotí. dávek)	Skupina C (placebo)
opakované zvracení	3,9	0, 1	O, 1
závratě	10, 4	4,8	2, 1
třes	8, 9	2, 7	0, 3

Příklad 3

Tento příklad dokládá, že absorpce sertralinu se liší podle toho, zda je sertralin dávkován přímo do různých částí zažívacího traktu. Dávkovači formy, které uvolňují většinu sertralinové náplně dříve než dosáhne příčného nebo sestupného trakčníku poskytují vyšší vystavení účinku sertralinu než dávkovači formy, které uvolňují významnou část své sertralinové náplně v příčném nebo sestupném trakčníku.

Dvěma skupinám po 6 dobrovolnících (skupina A a skupina B) bylo dávkováno 200 mg sertralinu nebo placebo v různých čtyrcestných režimech. Dávkovači cesta (1) orální tablety, nebo (2) infúze roztoku nosní sondou do žaludku, do dvanácterníku nebo do ileocekalní oblasti tenkého střeva, (3) infúze do příčného trakčníku anální intubací.

Při čtyřech různých příležitostech dostala skupina A (1) orálně tablety okamžitě se uvolňujícího sertralinu plus roztok placebo infusí do žaludku, nebo (2) orální tablety placebo

110 plus roztok sertralinu infusí do žaludku, nebo (3) orálně tablety placebo plus sertralin infusí do tenkého střeva v místě spojení kyčelníku a céka, nebo (4) orální placebo tablety plus roztok placebo infusí do tenkého střeva v místě spojení kyčelníku a céka. Skupina B dostala (1) orálně tablety uvolňující okamžitě sertralin plus roztok placebo infusí do dvanácterníku, nebo (2) orálně tablety placebo plus roztok sertralinu infusí do dvanácteraíku, nebo (3) orálně tablety placebo plus sertralin infusí do příčného trakčníku, nebo (4) orálně tablety placebo plus roztok placebo infusí do příčného trakčníku.

Orální dávka sertralinu se podávala v podobě dvou 100 mg tablet. Infuse se podávala v podobě roztoku 2 mg/ml rychlostí 20 ml/min během 5 minut.

Vzorky krve se odebíraly před dávkováním a v čase 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144,

192 a 240 hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě Cmax, Tmax a AUC se stanoví stejným způsobem jako v příkladu

1. Farmakokinetické plasmové údaje pro tento příklad jsou podány v tabulce 3-1.

Tabulka 3-1 udává pozorované průměrné hodnoty Cmax, Tmax a AUC pro různé režimy dávkování. Infuse do žaludku a do oblasti dvanácteraíku poskytly celkovou systémickou exposici (AUC) 79 % a 110 % AUC, pozorované po dávkování orálními tabletami. Absorpce v těchto oblastech zažívacího traktu (spolu se vzdálenějšími oblastmi, jelikož dávkovaný materiál se pohyboval distálně s časem) byla podobná jako u orálních tablet. Infuse do oblasti kyčelníku tenkého střeva vedla k AUC, která byla 62% pozorované po dávkování orálních tablet. Oblast kyčelníku (spolu se vzdálenějšími oblastmi) má omezenou kapacitu pro absorpci sertralinu. Infuse do příčného trakčníku vedla k AUC, která byla 16 % pozorované po dávkování orálních tablet. Tudíž příčný trakčník (a vzdálenější sestupný trakčník)

111 mají více omezenou kapacitu pro absorpci sertralinu.

Tabulka 3-1

Farmakokinetika 200 mg sertralinu dodaného do různých míst zažívacího traktu

SKUPINA A
Cesta	dávkován í	Cmax (ng/ml)	Tnax (h)	AUCo-las t (ng.h/ml)
orální inf úze infúze	tablety do žaludku do kyčelníku	39, 9 35, 6 27, 3	7, 0 7,0 5, 0	1174, 5 923, 1 727, 1
		SKUPINA	B
Cesta	dávkování	Caax		Tmax	AUCo - 1 ast.
		< ng/ml)		( h)	( ng. h/ m 1)
orální	tablety	44, 7		6, 7	1153, 4
infúze	do dvanáctníku	48, 8		3,7	1270,3
inf úze	do střeva	10, 9		4, 4	179, 4

Příklad 4

Tento příklad objasňuje vytrvalé uvolňování sertralinu z tablet s hydrofi lni matricí, které uvolňují sertralin různou rychlostí v závislosti na jejich složení, velikosti a tvaru. Postup sestával ze (1) smísení všech složek, jak jsou vyznačeny v tabulkách 4-1, 4-2 a 4-3, s výjimkou stearátu hořečnatého: (2) prosátí a znovu smísení těchže složek: (3) přidání a smísení stearátu hořečnatého: a (4) vylisování tablet z konečné směsi.

··

112 r · « * · 4 • · 4 » · · * ·· ··

V dávkách 200 až 350 g, se hydrochlorid sertralinu míchá ve vhodném kelímku se všemi ostatními složkami s výjimkou stearátu hořečnatého 15 minut pomocí třepacího systému Tirbula shaker (Basilej, Švýcarsko). Směs se přeseje přes síto o průměru otvorů 850 pm (20 mesh) a protřepává se dalších 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se protřepává 2 minuty. Na běžném tabletovacím stroji (Manesty F-Press. Manesty Machines, Liverpool, Anglie) se konečná směs vylisuje na tablety pomocí razníků buď 6,35 xl9,05 mm pro příklady 4A-4M, pomocí kulatých vypuklých razníků (SRC) 10,3 mm pro příklady 4N a 40, 6,35 x 12,7 mm pro příklady 4P-4X nebo 6,35 x 40,3 mm pro příklady 4Y-4AD. Souhrn vyrobených složení přímým lisováním připravených směsí při 200 mgA sertralinu na tabletu je uveden v tabulce 4-1 pro příklady 4A až 40 a 100 mgA sertralinu na tabletu je v tabulce 4-2 pro příklady 4P až 4X a 50mgA sertralinu na tabletu je v tabulce 4-3 pro příklady 4Y až 4AD.

Tabulka 4-1

Vytrvalé uvolňování sertralinu z tablet s hydrofilní matricí vyrobených přímým lisováním na F-lisu s obsahem 200 mgA/tableta

Příklad	sertralin sloučenina*	% HPMC K100LV1	% HPMC K4M2	9/ '9 Laktóza	% DCP3	% MgSt4	Hmotnost tablety (mg)
4A	29, 8	24, 9	5, 0	-	39, 3	1,0	750
4B	29, 8	34, 9	5, 0	-	29, 3	1,0	750
4C	29, 8	41,6	8, 2	-	19, 4	1,0	750
4D	39,8	24, 9	5, 0	-	29, 3	1,0	562
4E	29, 8	24, 9	5, 0	39, 3	-	1,0	750
4F	29, 8	34, 9	5, 0	29, 3	-	1,0	750
4G	29, 8	41,6	8, 2	19, 4	-	1,0	750
4H	39, 8	24, 9	5, 0	29, 3	-	1,0	562
41	30, 0	20,0	10, 0	38, 0	-	2,0	750
4J	30, 0	15, 0	15, 0	38, 0	-	2, 0	750

• ·

113 • · · » • · · · • · · · · • · · · ·« ··

4K	30, 0	50, 0	10, 0	8, 0	2, 0
4L	30, 0	33, 3	16, 7	18,0	2, 0
4M	30, 0	25, 0	25, 0	18,0	2, 0
4N	39, 8	24, 9	5, 0	29, 3	1,0
40	39, 8	24, 9	5, 0	29, 3	1 , o

750

750

750

562

562 ¹ HPMC znamená hydroxypropylmethylce1ulózu, Methocel K100LV (Dow Chemical, Midland, Mi) ² HPMC znamená hydroxypropylmethylcelulózu, Methocel K4M (Dow Chemical, Midland, Mi) ³ DCP znamená dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého, Emcopress (Edward Mendell Co., Surrey, UK) ⁴ MgSt znamená stearát hořečnatý x % sertralinu se zřetelem na množství sertralinové soli potřebné k dosažení 200 mgA.

Tabulka 4-2

Vytrvalé uvolňování tablet s hydrofilní matricí vyrobených přímým lisováním na lise F-Press s obsahem 100 mgA/tableta

Příklad	% % % Hmotnost
sertralin sloučenina*	HPMC K100LV1	HPMC K4M2	Laktosa	% MgSt3	tablety (mg)
4P	30, 0	20, 0	10, 0	38, 0	2, 0	375
4Q	15, 0	24, 4	12, 2	46, 4	2,0	750
4R	30, 0	15, 0	15, 0	38, 0	2, 0	375
4S	15, 0	18, 3	18,3	46, 4	2, 0	750
4T	30, 0	33, 3	16, 7	18, 0	2, 0	375
4U	15, 0	40, 6	20, 4	22, 0	2, 0	750
4V	30, 0	26, 6	13, 4	28, 0	2,0	375
4W	15, 0	32, 5	16, 3	34, 2	2, 0	750
4X	15, 0	30, 5	6, 1	46, 4	2,0	750

¹ HPMC znamená hydroxypropylmethylcelulózu, Methocel K100LV (Dow Chemical, Midland, Mi) ·· ··«·

114 ³ HPMC znamená hydroxypropylmethylcelulózu, Methocel K4M (Dow Chemical, Midland, Mi) ³ MgSt znamená stearát hořečnatý ^x % sertralinu se zřetelem na množství sertralinové soli potřebné k dosažení 200 mgA.

Tabulka 4-3

Vytrvalé uvolňování tablet s hydrofilní matricí vyrobených přímým lisováním na lise F-Press s obsahem 50 mgA/tableta % % sertralin HPMC

Příklad_sloučenina* IC100LV¹ %

HPMC

K4M²

Laktosa %

Mast³

Hmotnost tablety (mg)

	4Y	30, 0	20, 0	10, 0	38, 0	2, 0	187,
	4Z	15, 0	24, 4	12, 2	46, 4	2, 0	375
	4AA	15, 0	18,3	18,3	46, 4	2, 0	375
	4AB	15, 0	40, 6	20, 4	22, 0	2, 0	375
	4AC	15, 0	32, 5	16, 3	34, 2	2, 0	375
	4AD	15, 0	30, 5	6, 1	46, 4	2, 0	375
1	HPMC	znamená hydroxypropylmethylcelulózu, Methocel	KlOOLV
	(Dow	Chemical,	Midland, Mi)
2	HPMC	znamená hydroxypropylmethylcelulózu, Methocel	K4M
	( Dow	Chemical,	Midland, Mi)
3	MgSt	znamená stearát hořečnatý
X	% sertralinu se	zřetelem na	množství	sertralinové soli po-

třebné k dosažení 200 mgA.

Příklad 5

Vytrvalé uvolňování z matricových tablet podle příkladu 4, uvedených v tabulce 5-1, se zkouší použitím testu vytrvalého uvolňování rozpouštěním in vitro s kvantifikací kapalinovou vysoce výkonnou reverzní fázovou chromatografií (HPLC) pro sertralin ke stanovení uvolňování sertralinu jako procenta celkového obsahu v tabletě, jak dále popsáno.

444 ·

115

444« 44 • 4 : :

4

4

Dávkovači formy s vytrvalým uvolňováním se testují za použití standardního přístroje USP s rotačním křídlem, popsaného v United States Pharmacopeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Otáčky křídla se nastaví na 50/min a rozpouštění se provádí za použití systému 900 ml acetátového pufru (0,13M octové kyseliny) s 0,075M chloridem sodným za použití hydroxidu draselného k nastavení hodnoty pH na 4,0 jakožto testovacím media při teplotě 37 C. Rozpouštěcí nádobky se zakryjí k zabránění odpařování. Ve stanovenou dobu po započetí testu (tedy vložení dávkovači formy do nádobky přístroje) se odebírají filtrované podíly (zpravidla 2 nebo 10 ml) testovaného media a zjišťuje se obsah sertralin pomocí reverzní fáze chromatografie HPLC, jak dále uvedeno.

Kvantifikace sertralinu se zjišťuje kapalinovou vysoce výkonnou reverzní fázovou chromatogtafi i. Stálý objem 20 μΐ se injektuje do analytického sloupce (o délce 150 mm a o průměru 3,9 mm Nova-Pac C-18). Isokratická mobilní fáze sestává z vodného acetátového pufru, z methanolu a z acetonitrilu v objemových procentech 40/15/45. Vodný acetátový pufr se připraví následujícím způsobem: (i) do Erlenmeyerovy baňky o obsahu 1000 ml s magnetickým míchadlem v ledové lázni se vnese 2,86 ml ledové kyseliny octové; (2) za míchání se do baňky přidá 3,48 ml triethylaminu; a (3) baňka se doplní na stanovený objem a dobře se promíchá. Do vodného acetátového pufru (40 %) se přidá methanol kvality pro HPLC (objemově 15 %) a acetonitril kvality pro HPLC (objemově 45 %) . Po dobrém promíchání se mobilní fáze zfiltruje ve vakuu a odplyní se za použití filtru 0,45 jim PTFE (Lids-X 305 vyhoditelné separátory pevná/kapalná fáze). Průtočná rychlost mobilní fáze je 1,8 ml/min s UV detekcí sertralinu při 254 nm.

Výsledky rozpouštění udané jako procento sertralinu rozpuštěného v daném čase jsou uvedeny v tabulce 5-1 (n=3 tablety) . Příklady 4P, 4Q, 4V, 4X, 4Z, 4AB, 4AC a 4AD splňují roz·»··

116 »· ·· • · · · • ·* • · · • · · ···· ·· pouštěcí kritéria a jsou provedením vytrvalého uvolňování podle vynálezu. Ostatní formulace z tabulek 4-1, 4-2 a 4-3 nebyly testovány, jsou však také provedením vytrvalého uvolňování podle vynálezu.

Tabulka 5-1

Vytrvalé uvolňování sertralinu in vitro z tablet s hydrofilní matricí podle tabulek 4-1, 4-2 a 4-3

Příklad .	01(¾) ,	04(¾).	Qs(°4) .	012(¾),	016(¾),	024(¾)
4P	13, 2	26, 6	41,4	56, 1	70, 0	89, 7
4Q	9, 6	20, 4	32, 4	47, 8	60, 2	75, 2
4V	6, 3	20, 9	40, 2	54, 0	65, 1	82, 1
4X	8,9	24, 8	44, 1	61,3	73, 7	92, 2
4Z	11,3	25, 8	43, 0	59, 0	73, 3	88, 4
4AB	5, 0	16, 4	28, 7	40, 4	51,9	70, 7
4AC	5,7	19, 6	37, 3	54, 9	70, 4	92 , 2
4AD	9, 6	28,5	52, 0	72, 4	86, 2	96, 8

Q = uváděné hodnoty % uvolněné drogy jsou průměrem ze 3 tablet

Příklad 6

Tento příklad dokládá, že určité vedlejší účinky sertralinu (například nevolnost, opětovné zvracení a průjem) jsou částečně nebo primárně zprostředkovávány přímým stykem orálně podávaného sertralinu s horním zažívacím traktem, spíše než způsobené přítomností sertralinu v systemickém oběhu po absorpci. Obtokem žaludku orálním podáním sertralinu v dávkovači formě, která vykazuje zpožděné uvolňování před vytrvalým uvolňováním (například dávkovači forma se zpožděným plus vytrvalým uvolňováním) se tedy mohou dále zlepšit lokálně zprosředkované vedlejší účinky sertralinu.

«· · ·

117

V následující dvojitě slepé ·· ·· ♦ · · ·

• 9 9 9 9

9 9 9 ·

9 9 9 9 • « 9 9

99 nahodilé, placebem řízené skupinové studii jsou zdraví muži rozděleni do dvou skupin (studie 1). Skupina A dostala jednorázovou dávku 200 mg sertralinu v podobě dvou 100 mg sertralinových tablet (obchodně dostupné 100 mg tablety Zoloft) (skupina s jednorázovou dávkou). Tablety byly podány s 50 ml vody. Skupina B dostala dvě tablety placeba. Všichni jedinci dostali dávku po nočním půstu

Vzorky krve byly odebírány v čsech 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodin po podání dávky. Koncentrace sertralinu v plasmě se zjišťovala pomocí kapilární plynové chromatografie. Celkové systémické působení sertralinu bylo stanoveno měřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace sertralinu v plasmě na čase (AUC) pro každého jedince v dané skupině, načež se vypočítal střed AUC pro skupinu. Cmax je maximální pozorovaná koncentrace dosažená v plasmě testovaného jednince. Tmax je čas, ve kterém je Cmax dosaženo. Po 200 g dávce sertralinu byla průměrná Cmax 74 ng/ml, průměrný Tmax byl 6 hodin a průměrná AUC byla 1646 ngh/ml (průměr pro 15 jedinců) .

Byla provedena druhá studie (studie II). Po 200 mg dávce sertralinu činila průměrná Cmax 75 ng/ml, průměrný Tmax byl

5,4 hodin a průměrná AUC byla 1744 ngh/ml (průměr pro 11 jedinců). Čtyři jedinci ze skupiny s dávkou 200 mg zvraceli po

2,6, 2,8, 2,8 a 3,8 hodinách. Údaje od těchto 4 jedninců nebyly zahrnuty do farmakokinetických průměrů.

Před podáním dávky a před každým odběrem krve vyplnil každý jedinec dotazník, který sestává z vizuální analogové stupnice (visual analogue scales), přičemž je každý jedninec vyzván k vyznačení stupně 0 až 10 závažnosti určitých možných vedlejších účinků. Jedinci jsou instruování, že 0 znamená chybějící účinek a 10 znamená nejhorší možný účinek. Jedinci

4 4 4 • 4

118

4 byli instruováni o interpolaci mezi 0 až 10 pro mírné vedlejší účinky.

Studii I dokončilo celkem 30 jedinců: 15 v každé skupině A a B. Pro každý vedlejší účinek vyhodnocený ve 30 časových intervalech se získalo celkem 900 individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupnice. Studii II dokončilo celkem 29 jedinců: 14 ve skupině A a 15 ve skupině B. Pro každý vedlejší účinek vyhodnocený ve 30 časových intervalech se získalo celkem 870 individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupnice.

Na obr. 6 je znázorněna závislost mezi koncentrací sertralinu v plasmě a průměrem individuelních hodnocení podle vizuální analogové stupnice pro nevolnost ve studii I. Tato vynesená závislost, známá jako farmakokineticko-farmakodynamická závislost (PK/PD Plot) byla získána následujícím způsobem: u 15 jedinců ze skupiny A, byla koncentrace sertralinu v plasmě zprůměrována v každém čase odběru krve k získání průměrné koncentrace sertralinu pro skupinu A při každém odběru. Podobně pro 15 jedinců ve skupině A bylo zprůměrováno hodnocení nevolnosti v každém čase. Průměry nevolnosti v každém čase (osa y) byly vyneseny v závislosti na hladině sertralinu v plasmě v odpovídajícím čase (osa x) . Šipka ukazuje narůstání závislosti PK/PD v postupujícím čase. Závislost PK/PD na obr. 6 vykazuje hodinovou hysteresi pro jednorázovou dávku 200 mg. Tedy s postupujícím časem míra nevolnosti a koncentrace sertralinu v plasmě vzrůstají až do bodu, kdy nevolnost dosahuje maximální hodnoty při koncentraci sertralinu v plasmě, která je nižší než maximální koncentrace sertralinu v plasmě Caax. Když bylo dosaženo Caax (při přibližně 70 ng/ml), poklesla nevolnost na nižší hodnotu. Když následně koncentrace sertralinu v plasmě poklesla, zaujala míra nevolnosti hodnoty, které byly nižší než míry pozorované pro tutéž koncentraci sertralinu v plasmě ve dřívějších časech. Tato hodinová hystereze «· ··

119 (nebo protereze) je konsistentní s interpretací, že nevolnost, navozená sertralinem, je významně zprostředkována přímým stykem sertralinu se zažívacím traktem a není úplně zprostředkována obsahem sertralinu v systémické krvi, jelikož průměrná ·· *·· ·

• · 9 9

9 9

99 míra nevolnosti není monotonně závislá na koncentraci sertralinu. V počátečním čase po dávkování (0-3 h) se dostává primárně orálně podaný sertralin do styku se žaludkem. Jelikož nevolnost není monotonně závislá na koncentraci sertralinu v plasmě a je zřejmě zprostředkována lokálně stykem se zažívacím traktem, uvolňování sertralinu níže v zažívacím traktu, tedy ve dvanácteraíku nebo ve střední části tenkého střeva, vede ke klesající době styku se stěnou zažívacího traktu a tudíž k menší míře nevolnosti.

Ve studí í 1 vykazuje průjem také hodinovou hysterezi ve své míře vedlejších účinků v závislosti na koncentraci sertralinu v plasmě. Maximální míry průjmu bylo dosaženo 3 hodiny po podání, daleko dříve před pozorovaným časem Tmax 6 hodin u těchto jedinců. Tedy zpoždění uvolňování orálně dávkovaného sertralinu dokud neprojde žaludkem může způsobovat méně průjmu.

Jak shora popsáno, vykázali 4 jedinci ve studii 2 opakovaná zvracení. Individuální vynesení PK/PD pro tyto jedince vykazuje pro vedlejší účinek opakovaného zvracení hodinovou hysterezi. Tedy zpoždění uvolňování orálně dávkovaného sertralinu dokud neprojde žaludkem může vést k menšímu výskytu opakovaného zvracení.

Příklad 7

Tento příklad objasňuje způsob přípravy multičásticového sertralinu s vytrvalým uvolňováním podle vynálezu. Způsob přípravy multičásticového sertralinu s vytrvalým uvolňováním sestává z přípravy nepovlečených sertralinových multičástico·· ·»··

120 vých jader rotační granulaci s mikrokrystalickou celulózou jako sferonizačním činidlem a s vodou jako granulačním činidlem, dokud se nedosáhne velikosti granulí > 1 mm.

Multičásticový sertralin se připravuje za použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (Glatt GPCG-1 podle Glatt Air Techniques, Ramsey,NJ). Miska rotoru se naplní 300 g sertralinové drogy a 300 g mikrokrystalická celulózy jako sferonizačního činidla. Nato se přivádí tangenciálně vodní sprcha do rotačního lože drogy a mikrokrystalické celulózy až do dosažení konečného stavu (definovaného průměrnou velikostí granulí). Když je granulace ukončena, suší se multičásticové granuláty v rotačním fluidizačním loži až do snížení obsahu vody na méně než 2 % (měřeno ztrátou hmotnosti při sušení nebo LOD). Složení a prametry způsobu přípravy těchto produktů jsou uvedeny v tabulce 7-1.

Tabulka 7-1

Příprava multičást icového sertralinu s vytrvalým uvolňováním. Složení a hlavní výrobní parametry způsobu rotační granulace

Příklad číslo	Sertralin* Avicel (g) (g)	Voda (g)	Otáčky rotoru (ot/min)	Sprcha LOD1 (g/mí n)	Střední velí kost (pm)
(.%	H20)
7A	300 300	1100	640	15-20	49	1200

χ množství sertralinu ve formě hydrochloridové soli ¹ konečná ztráta sušením

Příklad 8

Tento příklad objasňuje způsob přípravy mul ti část icového sertralinu podle vynálezu, který se uvolňuje různou rychlostí

121 ·« 99

9 9 »

Φ ·* φ e · φ · · ·*·φ ··

·»

9 ·

• «

9 v závislosti na tloušťce povlaku vytrvalého uvolňování. Způsob spočívá (1) v přípravě nepovíečených multičást icových jader sertralinu rotační granulaci s mikrokrystalickou celulózou jako granulačním činidlem, nebo bez ní a s vodou nebo s vazebním roztokem; (2) v nanesení povlaku na jádra limitujícího rychlost. Tento příklad také vyhodnocuje profil vytrvalého uvolňování multi část icových granulátů.

Multičást icový sertralin se připravuje za použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (Glatt GPCG-1 podle Glatt Air Techniques, Ramsey,NJ). Miska rotoru se naplní 300 až 500 g sertralinové drogy a 0 až 500 g mikrokrystalické celulózy jako sferonizačního činidla. Voda, změkčená hydroxypropylmethylce1ulóza (Opadry™) nebo polyvinylpyrrolidonový (Povidone C15) vazební roztok (10% obsah pevných látek) se tangenciálně nastříkává do rotačního lože až do dosažení konečného stavu aglomerace (definovaného střední velikostí granulí). Cílová střední velikost granulí se během výroby těchto prostředků mění od 100 do 1400 μι». Po ukončené granulaci se konečné multičásticové granule suší v rotačním fluidizačním loži až do snížení obsahu vody na méně než 2 % (měřeno ztrátou hmotnosti při sušení LOD). Soubor složení mul tičást icových granulí, vyrobených za použití vody jako granulačního činidla, je uveden v tabulce 8-1 pro příklady 8A až 8F. Soubor složení granuláttů a prámetry způsobu výroby produktů s použitím vazebního roztoku sestávajícího buď z vodného Opadry nebo z Povidone jako granulačního činidla je uveden v tabulce 8-2 pro příklady 8G až 8S.

Tabulka 8-1

Složení jader mul tičást icového sertralinu a výrobní parametry rotační granulace s vodou jako granulačním činidlem *· ···» • · • · «· ·· » · · 4 • ··

122 ·· ·· • · · » · · » · • · · ·«·· ··

Příklad číslo	Sertralin* (g)	Avicel <g)	Voda (g)	Otáčky rotoru (ot/min)	Sprcha (g/min)	L0Db (%H20)	Středn í vel ikost (wm)
8A	300	300	1340	640	13	39	320
8B	300	300	1340	640	12	41	470
8C	500	500	2950	640- 585	13-15	42	465
8D	335	165	630	630	14	36	510
8E	300a	300	700	630	13	37	370
8F	300	300	1060	630	12	45	600

^a tryskově mletý hydrochlorid sertralinu <10 um ^b konečná ztráta sušením

Tabulka 8-2

Složení jader multi částicového sertralinu a výrobní parametry rotační granulace s vazebním roztokem jako granulačním činidlem

Přiklad Sertralin*	Avicel (9)	Pojivo (ίο υ	Otáčky Sprcha	Teplota výstupní β ( 0	Rychlost Střední velí
číslo	(9)	rotoru (ol/iin)	(g/iin)	vzduchu (Pa)	kost částic (μι)
8G	500	0	oc	640	5-15	33	10-14	530
8H	500	0	oc	640	5	34	10	130
81	500	0	oc	640	5	32	10	205
8J	500	0	oc	640	10	27	12	270
8R	400	100	oc	640	15	30	13	320
8L	375	125	oc	800	26	31	20	680
8H	375	125	oc	810	21	37	10	340
8N	375	125	PVP	800	25	33	8	n.d.
80	375	125	oc	855	24	36	8	1400
8P	375	125	oc	855	25	37	8	390

• 4

- 123

80	375	125	OC	855	24	36	10	510
88	375	125	OC	855	24	37	12	360
8S	375	125	OC	855	24	36	11	430

OC znamená Opadry™Clear, plastifikovanou hydroxypropylmethylcelulózu

PVP znamená Povidone C15, plastifikovaný polyvinylpyrrolidon

V dalším kroku se multičásticové jádrové granule sertralinu (příklad 8D) opatřují nástřikem povlakem omezujícím rychlost za použití rotačního fluidizovaného lože (Glatt GPCG-1, Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ) až do dosažení konečného stavu (% hmotnosti povlaku). V tomto příkladě, sestává povlak omezující rychlost ze suspenze změkčené ethylcelulózy (Surelease™) zředěné na 25 % pevných částic a z hydroxypropy1methylce1ulózy (Opadry™, Colorcon, lne.) v hmotnostních poměrech 85 % Sureleasy™ k 15 % Opadry™. Tento povlak se nanáší na mul tičásticové jádrové granule vyrobené podle tohoto příkladu na úroveň povlečení hnotnostně 5 až 25 %.

Příklad 9

Tento příklad objasňuje způsob přípravy neerodující tablety se zpožděným uvolňováním sertralinu. Způsob sestává ze (1) smísení všech složek s výjimkou stearátu hořečnatého, (2) z prosátí a ze smísení těto složek, (3) z přidání stearátu hořečnatého a nového promísení a (4) z vylisování tablet z konečné směsi. Příklad dále vyhodnocuje uvolňování in vitro sertralinu z tablet matrice pomocí testu in vitro shora popsaného

V dávce o velikosti 100 g se sertralin mísí 10 minut ve vhodné nádobě se všemi ostatními složkami s výjimkou stearátu hořečnatého za použití systému Tubular Shaker (Basilej, Švýcarsko) . Přidá stearát hořečnatý přes síto o průměru otvorů

- 124

425 juni (40 mesh) a znovu se mísí 5 minut. Za použití lisu Manesty F-Press (Manesty Machines, Liverpool, Anglie), se konečná směs vylisuje za získání tablet za použití konických tabletovacích razníků s průměrem od vrcholu k podstavě 1:3 a s poměrem výšky k podstavě 2^;5. Složení tabety vyrobené přímým lisováním směsi a obsahující 127 mgA sertralinu je uvedeno v tabulce 9- 1 .

Tabulka 9-1

Zpožděné uvolňování neerodující matricové tablety vyrobené přímým lisováním na lisu F-Press obsahující 127 mgA/tabletu

Sertralinx %	Ethocel %	Laktóza %	MgSt %	Hmotnost tablety mg
33, 7	40, 0	24, 3	2,0	420

° Ethocel™, ethylcelulóza NF Standard Prémium, viskosita 10 Dow Chemical χ množství sertralinu ve formě hydrochloridové soli

Hotové neerodující tablety s vytrvalým uvolňováním se testují in vitro testem vytrvalého uvolňování popsaným v příkladu 5. Výsledky obsahuje tabulka 9-2 (n=l tableta). Tato neeroduj ící matricová tableta splňuje rozpouštěcí kritéria a je provedením vytrvalého uvolňování podle vynálezu.

Tabulka 11-2

Zpožděné uvolňování neerodující matricové tablety in vitro o složení podle tabulky 9-1 v 900 ml 0, ÍM acetátového pufru s 0,075M chloridu sodného, hodnota pH 4,0, při teplotě 37 C v přístroji USP 82 s míchadlem nastaveným na otáčky 50/min

125 ·· ·· ··

Qi %	Q4 %	Qs %	Ql2 %	Ql6 %	Q34 %	Rychlost uvolňování: (mgA/h)
6, 2	13, 9	23, 1	28,5	33, 8	41,2	2, 2

Q= procento uvolněné drogy z jedné tablety χ znamená, že rychlost uvolňování sertralinu byla vypočtena ve 24. hodině, jelikož 80 % uvolnění nemá nastat v průběhu zkušební periody 24 hodin

Příklad 10

Tento příklad dokládá, že organické kyseliny mají schopnost zvyšovat rozpustnost hydrochloridových solí sertralinu. Kyseliny se hodnotí rozpuštěním příslušné kyseliny ve vodě a pak mícháním nadbytku hydrochloridu sertralinu v kyselém roztoku nejméně 8 hodin. Koncentrace sertralinu v supernatantu se měří chromatografii HPLC. Výsledky tohoto testu jsou uvedeeny v tabulce 10-1. Většina kyselin, uvedených v seznamu, úspěšně zvyšuje rozpustnost hydrochloridu sertralinu (normální rozpustnost je 2,5 mg/ml.

Tabulka 10-1

Excipient Přibližná koncentrace Rozpustnost sertralinu kyselina excipientu (mg/ml) (mg/ml)

D,L-jablečná	500	21,0
citrónová	600	20, 0
erythorbová	400	19, 0
adipová	14	12, 0
maleinová	700	6,4
L-asparagová	10	5, 5
vinná	1400	5, 5

126

9··· ·· ·· • 9 · · · · • · 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 · • · · · · · • · · · · · ·

L-glutamová	12	5,4
fumarová	11	3, 1
tříšlová	2000	2, 8
D,L-tyrosín	600	2,2

Výhodnými kyselinami podle testu jsou kyselina jablečná, citrónová, erythorbová a adipová. Maleinová, L-asoartová, vinná a L-glutamová také významně zlepšují rozpustnost hydrochloridu sertralinu. Některé dávkovači formy s řízeným uvolňováním s takovými kyselinami v jádru se chovají lépe než dávkovači formy bez takových kyselin. To platí obzvlášť pro formulace založené na osmose, které uvolňují roztok drogy.

Příklad 11

Tento příklad dokládá, že organické kyseliny jsou schopné zvyšovat rozpustnost acetátových solí sertralinu způsobem podobným, jak je popsán pro hydrochloridovou sůl sertralinu v příkladu 10. Excipient, jeho koncentrace a rozpustnost sertral inu jsou uvedeny v tabulce 11-1. Na základě těchto výsledků jsou výhodnými kyselinami k začlenění do dávkovači formy ke zvýšení rozpustnosti acetátu sertralinu kyselina askorbová, erythorbová, citrónová, mléčná, asparagová glutamová a akonitová.

Tabulka 11-1

Excipient	Př i b1 i žná koncentrace	Rozpustnost sertralinu
kysel ina	excipientu (mg/ml)	(mg/ml)
askorbová	400	>425
erythorbová	400	>330
citrónová	600	146
mléčná	213	>294

• ·

127

asparagová	7	110
glutamová	12	108
akoni tová	500	> 92
i takonová	150	72
jantarová	77	28
žádná	-	64

Příklad 12

Tento příklad dokládá, že organické kyseliny a tři vápenaté soli jsou schopny zvyšovat rozpustnost ve vodě laktátové soli sertralinu způsobem podobným jak je popsán pro hydrochloridovou sůl sertralinu v příkladu 10, Excipient, jeho koncentrace a rozpustnost sertralinu jsou uvedeny v tabulce 12-1. Rozpustnost laktátu sertralinu ve vodě je přibližně 125 mg/ml. Dále uvedená data ukazují, že 8 roztoků organických kyselin má přibližně stejnou rozpustnost laktátu sertralinu nebo vyšší než 125 mg/ml; kyselina adipová, erythorbová, itakonová, citrónová, asparagová, glutamová, histidin a askorbová. Také roztok směsi dvou těchto kyselin má vysokou solubi1izační schopnost; kyselina askorbová a asparagová. Rozpustnost laktátu sertralinu je také vysoká v roztocích vápenaté soli, buď samotné (citrát vápenatý) nebo ve směsi s kyselinou askorbovou

Tabulka 12-1

Excipient Přibližná koncentrace Rozpustnost sertralinu excipientů (mg/ml) (mg/ml)

kyšelina	adipová	14	360
kysel ina	erythorbová	400	>217
kysel i na	i takonová	150	>202
kysel ina	citrónová	600	162
kyšelina	asparagová	7	>155

128

kyselina glutamová	12	>125
histidin	42	>116
kyselina askorbová/asparagová 400/7	116
kyselina askorbová	400	102
g 1 yc i n	250	66
kyše1 i na akon i tová	200	>59
kyselina vinná	1400	12
kyselina fumarová	11	>9
kyselina sorbová	3	>9
laktát vápenatý/	50/400	160
kysel ina askorbová
citrát vápenatý	10	165
uhličitan vápenatý/
kyselina askorbová	50/400	178
žádná	-	125

Příklad 13

Nižší rozpustnost chloridové soli sertralinu a všech laktátů sertralinu a acetátových solí sertralinu v přítomnosti vysokých koncentrací chloridu naznačují, že jádrové formulace jsou výhodné, když sertralin zůstává v roztoku, to je, že se nevysráží nebo nevytváří gelu podobný materiál v přítomnosti chlorid. Zjistilo se, že některé organické kyseliny a soli zabraňují vysrážení nebo gelování sertralinu v přítomnosti chlorid následujícím skrinovacím testem. Ve vodě se rpzpustí laktát sertralinu buď samotný (jako kontrola) nebo s příslušných excipientem. Přidá se chlorid sodný (v podobě koncentrovaného roztoku) a výsledek se pozoruje. Excipient se považuje za dobrý, zůstaň-1 i roztok čirý a tekutý. Čím více je chloridu, kterého bylo možno přidat k roztoku excipientu, přičemž roztok zůstal čirý, tím výhodnější je excipient. Tabulka 13-1 ukazuje výsledky tohoto testu, kdy všechny testované excipienty zvyšovaly koncentraci sertralinu v roztoku chloridu.

• · · · · · »· tt • · · • tt

129

Tabulka 13-1 ·· ·· * · · » · ♦ • · · · · »

Excipient Koncentrace excipientu (mg/ml) (kyselina)

Koncentrace Konečná Pozorování po NaCl(mM) koncentrace přidání NaCl sertrali nu (mg/ml)

žádný		38	22	ge1/sražen i na
askorbová/	400/7	152	162	roztok
asparagová
asparagová	7	114	162	roztok
	7	152	100	gel
askorbová	400	100	102	sraženina
askorbová/	400/50	150	165	roztok
Ca-laktát
askorbová/	400/50	150	170	mírně zakalený
Ca-uhli čitan
citrónová/	600/50	150	162	roztok
Ca-uhliči tan
histidin	42	150	110	mírná seaže-

ni na

Příklad 14

Testují se organické sloučeniny (solubi1izační činidla) z hlediska schopnosti usnadňovat rozpouštění laktátu sertralinu ve vodných roztocích obsahujících chlorid a neobsahujících chlorid. Do vodného roztoku zkoušeného rozpouštědla se přidá přebytek laktátu sertralinu a ve většině případů organická kyselina. Organické kyseliny jsou v těchto roztocích nasycené a a přídavná solubi1izační činidla jsou v koncentracích uvedených v tabulce 14-1. Měří se rovnovážná rozpustnost sertralinu. Do nasyceného roztoku se přidá chlorid sodný a změří se konečná koncentrace sertralinu. Výsledky jsou v tabulce 14-1.

130 ·· · · (V tabulce ve sloupci II je uvedena koncentrace solubi1izačního činidla v mg/ml; ve sloupci III je uvedena organická kyselina, přičemž - znamená nepřítomnosti kyseliny a A kyselinu askorbovou; ve sloupci IV je uvedena rozpustnost sertralinu v mg/ml; ve sloupci V koncentrace chloridu sodného v mM; a ve sloupci VI koncentrace sertralinu (s chloridem sodným)).

Tabulka 14-1

	Solubi1izační činidlo	II	III	IV	V	VI
1	žádné (kontrola)	-	-	125	150	5
2	monokaprylin	10	A	160	150	160
3	triacet in	100	A	170	150	170
4	monobutyr i n	50	-	120	150	120
5	diacetin	50	A	120	150	120
6	ImwitorR 312	10	A	120	150	120
7	ImwitorR 375	10	A	120	150	120
8	ImwitorR 742	50	-	120	150	120
9	ImwitorR 988	50	-	140	100	140
10	tri ethylcitrát	50	A	160	150	160
11	PluronicR L31	50	-	120	100	120
12	Cremophore EL	50	A	120	150	120
13	sacharózy acetát i sobutyrát	50	A	120*	150	120
14	natr i umkapry11aktát	50	A	120	150	120
15	mono1aurát sacharózy	50	-	150	150	150
16	natriumlauryllaktát	50	A	120	150	120
17	SpanR 80	50	A	120	150	120

Příklad 15

Tento příklad ukazuje, že solubilizační činidla pro ser• · ··

I · · « • ··

131 tralin mohou také zvyšovat rychlost rozpouštěni sertralinu. Účinek příslušného excipientu na rychlost rozpouštění sertralinu se zjistí přidáním pevné drogy, příslušného zkoušeného excipientu a v některých případech jinývh excipientů, jako je organická kyselina a osmagent (jako je cukr) do odstředivkové zkumavky o obsahu 1,8 ml. Zkumavky se točí 5 minut při 14 KG v mikroodstředivce ke sbalení prášku. Do sbaleného prášku se přidá 150 <jl gastrického pufru a vzorky se mírně míchají a pak se točí 2 minuty při 14 KG v mikroodstředi vce. Vzorky se z mikroodstředivky vyjmou a nechají se stát bez rušení, dokud se roztok neodstraní. Po celkem 10 minutách se roztok ze vzorků odstraní po přidání gastrického pufru do sbaleného prášku a koncentrace sertralinu se zjišťuje chromatografií HPLC.

Rychlost rozpouštění (mg sertralinu/ml-min) se vypočte ze změřené koncentrace rozpuštěného sertralinu v supernatantu v závislosti na čase během prvních 10 minut rozpouštění. Tyto rychlosti rozpuštění a směsi excipientů, pro něž byly měřeny, jsou uvedeny v tabulce 15-1. Jak patrmo, některé směsi excipientů obsahující rozpouštědla významně (asi 3x nebo více) zvyšují rychlost rozpouštění sertralinu ve srovnání se sertralinem samotným a v porovnání se sertralinem a askorbovou kyselinou (v tabulce je pod příslušnou látkou uvedena koncentrace v procentech a v posledním sloupci je uvedena rychlost rozpuštění sertralinu v mg/min))

132 * * • ·· »· • · * • · · • · · » · · ···· ·· «· · • · · ·

99

Tabulka 15-1

Excipient	Organická	Osmagent	Jiný	Setra-
	kysl ina		exci -	1inová
			pient	sůl
(konc.	(konc.)	(konc.)	(konc.)	(konc.)
žádný	žádná	žádný	žádný	laktát	0, 9
( -)	( -)	( -)		( 100)
žádný	askorbová	1aktóza	žádný	1aktát	3, 5
( -)	(51,0)	(20, 0)		( 14, 0)
ImwitorR 312	askorbová	1aktóza	CaC03	1aktát	20, 9
(5,0)	(49, 5)	(12,5)	(5, 0)	(14, 0)
Leči thin	askorbová	1aktóza	žádný	1aktát	10, 0
(5, 0)	(51,0)	( 15, 0)		( 14, 0)
PEG 3550	askorbová	1aktóza	žádný	laktát	9, 3
(5, 0)	(51,0)	( 15, 0)		( 14, 0)
CapmulR MCM	askorbová	žádný	žádný	laktát	14, 5
(5, 0)	(71,0)	( - )		(24, 0)
CapmulR MCM	žádná	1aktóza	CaC03	laktát	4, 3
(4, 7)	( -)	(17,0)	( 4, 7)	(13,1)
			Caci trát
			(47)
ImwitorR 312	askorbová	1aktóza	CaC03	laktát	8, 0
(5, 0)	(49, 5)	( 12, 5)	(1,0)	( 14, 0)
MyrerolR	askorbová	1aktóza	žádný	laktát	6,4
(18-99)				( 14, 0)
(5, 0)	(49,5)	(12,5)
SpanR 60	askorbová	1aktóza	žádný	1aktát	9,5
(5, 0)	(71,0)	( 15, 0)		( 14, 0)
askorbyl-	žádná	1aktóza	žádný	laktát	4,3
palmi tát
(6, 8)	( -)	(74, 2)		(19,0)

methyl paraben/

ΦΦΦΦ φφ φφ • · φ · φ φφ φ · ·

133

• Φ φφ φ φ φ ·

Φ · Φ 9

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ 9 ♦ · ·· propyl- askorbová paraben/ propylgal1át

1aktóza žádný laktát 11,5 (O, 5/0, 5/1,0) Imwitor^R 312 (50,O) asparagová (17,5) žádný žádný ( 14, 0) laktát 5,3 (14,0)

Příklad 16

Tento příklad objasňuje způsob výroby osmotických tablet obsahujících tabletové jádro obsahující sertralin obklopené polopropustným nesouměrným membránovým povlakem. Hydrochlorid sertralinu se trituruje 10 minut ručně s citrónovou kyselinou a s mikrokrysatlickou celulózou (Avicel PH 102, FMC) ve hmoždíři o průměru 165,1 mm s tloukem. Přimísí se stearát hořečnatý jako mazadlo mícháním špachtlí 60 sekund. Hmotnostní poměry hydrochloridu sertralinu ke kyselině citrónové, k mikrokrystal iocké celulóze a ke stearátu hořečnatému jsou 8,5 ^: 63 : 8 23, 7 při celkové hmotnosti 10 g. Ze směsi se vylisují během dvou sekund tablety o hmotnosti 470 mg v upravené hydraulické jednotce (výrobek Dayton) opatřené tlakoměrem a 9,5 mm vydutým razidlem pod tlakem 15 MPa. Výsledné tablety mají průměr 9,5 mm a tloušťku 6,35 mm. Polopropustný membránový povlak (popsaný v americkém patentové přihlášce vynálezu číslo 397 974, udělené 10. 6. 1996 s názvem The Use of Asymmetric Membranes in

Delivery Devices) se na tablety nanáší za použití povlékacího zařízení LDCS-20 (Vector Corp.) rychlosí sprchy 20 g za minutu o

s výstupní teplotou 40 C a s průchodem vzduchu 40 cfm. Povlékací roztok obsahuje hmotnostně 10 % acetátu celulózy (Eastman Chemical, CA398-10), 2,5 % polyethylenglykolu (BASF, PEG 3350), 15 % vody a 72,5 % acetonu. Povlečené tablety se před testováním suší jednu hodinu při teplotě 50 °C. Po vysušení připadá na nanesený povlakový materiál 15,4 % celkové hmotnosti tablety. Tyto tablety obsahují sertralinu 50 mgA/na tabletu.

• · 4 · ♦ ·

134

44

4 4 · 44

44 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44

44

4 4 *

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

Příklad 17

Osmoticky uvolňující tablety se připravují v podstatě stejným způsobem vytváření tabletového jádra a nanesení asymetrického povlaku na jádro, jako je popsáno v příkladu 16. Složení jader a povlékacího roztoku se liší od příkladu 16, jak uvedeno v tabulce 17-1. Příklad 16 je uveden pro porovnání v tabulce 17-1. Významné změny složení jádra jsou: forma sertral inové soli, typ a množství rozpouštědla a typ a množství osmagentu. Množství pojivá (ňvicel), mazadla (stearátu horečnatého) a rozpouštědla se mění podle potřeby k dosažení dobrých tabletovacích vlastností a smáčivosti. Tyto tablety obsahují sertralinu 50 mgA/na tabletu.

V následující tabulce je ve sloupci I uvedeno číslo příkladu; ve sloupci II hmotnost jádra v mg; ve sloupci III forma soli; ve sloupci IV kyselina; ve sloupci V solubilizační činidlo; ve sloupci VI osmogent, ve sloupci VII procento obsahu Avicelu; ve sloupci VIII procento obsahu stearátu hořečnatého; ve sloupci IX jiná složka. Číslice pod označením sloučeniny znamená hmotnostní obsah příslušné sloučeniny v procentech. Dále je uveden význam jednotlivých značek v tabulce, přičemž znamená:

CH	chlorid	Ac	acetát
Lak	laktát	Asc	kyselinu askorbovou
Asp	kyselinu asparagovou	Cit	kyše1 i nu c i tronovou
Glu	kyselinu glutamovou	Gly	g1yc i n
Jan	kyselinu jantarovou	IM	Imwitor 312
MC	monocaprylin	Tri	triacetin
PEG	polyethylenglykol 3350	Cap	Capmul MCM
Spa	Spán 60	Lee	lečithin
Lac	laktozu	Fru	fruktózu
xyl	xyli tol	Suk	sacharózu
Myr	Myrj 52	TW	Tween 80
CaAC	acetát vápenatý	Cal	laktát vápenatý

135

ΦΦΦ φφφφ φ φ

ΦΦ ΦΦ • Φ Φ ·

Φ Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

Uhl	uhličitan vápenatý	Klu	Kluce1	EF
SLS	laurylsul fát sodný	CA	acetát	celulózy 398-10
EC	Ethocal S-100	-	není obsaženo

Tabulka 17-1

I	II	III	IV	v	VI	VII	VIII	IX
16	470	CH	-	-	Lac	20, 0	2, 00
		12, 0			66, 0
17a	470	Lak	-	-	Lac	19, 3	1,33
		14, 0			65, 4
17b	470	Ac	Asc	-	Lac	15, 0	-	Myr
		14, 0	50, 0		20, 0
17c	470	Lak	Asc	-	Lac	19,0	-	-
		14, 0	50, 0		15, 0
17d	470	Lak	Cit	-	Lac	15, 0		TH
		14, 0	50, 0		20, 0
17e	470	Lak	Asp	-	Fru	29, 5	2, 50	CaAC
		14, 0	11,0		38, 0
17f	470	Lak	-	IM	Lac	20, 0	2, 60
		14, 0		5,0	58,4
17g	470	Lak	-	IM	xyl	25, 0	2, 50	-
		14,0		5,0	53, 5

17h	470	Lak	Asc	MC	Lac	12, 5	-	Myr
		14, 0	50, O	5, 0	12, 5

	- 136 -	·» ·· • · · · * ·· • · · · • · · ···· ··	♦ · ···· • · · • · ♦ • · ♦ · ·· 9	·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • Φ ··
17i	470	Lak	Glu	MC	Suk	15, 0		Cal
		14, 0	10, 0	5, 0	50, 0			Myr
17j	470	Lak	Asp	MC	Suk	15, 0		Myr
		14, 0	11,0	5,0	53, 0
17k	470	Lak	Asc	IM	Lac	29, 0	3, 00	Uhl
		14, 0	32, 0	5, 0	12, 0
171	470	Lak	Asc	IM	Lac	29, 5	2, 60	Uhl
		14, 0	32, 0	5, 0	12, 0
17m	470	Lak	Asp	IM	Fru	27, 0	2, 50	CaAC
		14, 0	11,0	5, 0	38, 0
17n	470	Lak	Gly	IM	Fru	25, 0	2, 50
		14, 0	25, 0	5, 0	28, 5
17o	580	Lak	Asc	Tri	Lac	31,1	-	Nyr
		11,2	38, 5	4, 2	18, 2
17p	470, 5	Lak	Jan	PEG	Lac	-		Klu
		13, 9	37, 2	15, 9	37, 9			SLS
17q	470	Lak	Asc	Cap	Lac	22, 1	1,50	Uhl
		12, 1	44, 0	4,4	12, 0
17r	470	Lak	Asc	Spa	Lac	25, 0	2, 60	Uhl
		14, 0	37, 0	5, 0	11,4
17s	470	Lak	Asc	Lee	Lac	25, 0	2, 60	Uhl
		14, 0	37, 0	5, 0	11,4
17b	470	Lak	Asc	IM	Lac	29, 5	2, 70	Uhl

44··

137 •4 44 44 « 4 · 4 4 4

44 4 * ·

4 4 4 4 ··

4 · 4 4 4 • 444 44 ·4 4

4 4 ·

4 4 · • 4 4 4 4 • 4 4 ·

44

		14, 0	32, 0	5,0	12, 0
17u	470	Lak	Asc	IM	Lac	29, 5	2, 70	Uhl
		14, 0	32, 0	5, 0	12, 0
17v	470	Lak	Asp	IM	Fru	27, 0	2, 50	CaAC
		14, 0	11,0	5, 0	38, 0
17w	470	Lak	Asp	-	Fru	29,5	2, 50	CaAC
		14, 0	11,0		38, 0
Tabulka 17-	1 (pokračován í)
Příklad	Polymer	PEG	Voda	Hmotnost i	pov1aku
		typ obsah	obsah	obsah		sušina
číslo			%	%	%		%
16		CA	10, 0	2, 5	15, 0		15, 4
17a		EC	6, 0	4,0	8, 0		1,0
17b		EC	6,0	4,0	10, 0		10, 1
17c		EC	6, 0	4,0	10, 0		10, 1
17d		EC	6, 0	4, 0	10, 0		9, 9
17e		CA	10, 0	2, 5	15, 0		11,0
17f		EC	6, 0	4,0	10, 0		10, 0
179		CA	10, 0	2, 5	15, 0		15, 5
17h		EC	6, 0	4,0	10, 0		10, 5

9999

138

9

9 9 9 9 9

99 · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ··

99 • · · 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 • · 9 9 · • ♦· ·»

17i	EC	6, 0	4,0	10, 0	10, 5
17j	EC	6, 0	4,0	10, 0	10, 1
17k	EC	7,0	3, 0	6, 0	15, 1
171	CA	6, 0	4,0	10, 0	10, 1
17m	CA	10, 0	2, 5	15, 0	10, 3
17n	EC	10, 0	2,5	15, 0	15, 9
17o	EC	6, 0	4, 0	10, 0	10, 0
17p	EC	6, 0	4,0	10, 0	10, 0
17q	EC	6, 0	4, 0	10, 0	9, 9
17r	EC	6, 0	4,0	10, 0	9,8
17s	EC	6, 0	4, 0	10, 0	9, 9
17t	EC	7, 0	3, 0	6, 0	17, 0
17u	EC	6, 0	4, 0	8, 0	15, 0
17v	CA	10, 0	2, 5	15, 0	20, 0
17v	CA	10, 0	2, 5	15, 0	10, 0

Příklad 18

Rychlost uvolňování sertralinu s vybraných prostředků,

ΦΦ φφφφ φφ φφ

- · φ φ * φ φφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ

139 φ φ φφφ φφφ φφφ φφ · φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ popsaných v příkladu 16 a 17, se zjišťuje způsobem popsaným v příkladu 5 s tou výjimkou, že v rozpouštěcím zařízení se použito 750 ml rozpouštěcího roztoku a rychlost míchání je 100 otáček za minutu. Uvolněný sertralin se zjišťuje vysoce výkonnou reverzní fázovou kapalinovou chromatografií (RP HPLC).

Výsledky testů rychlosti uvolňování, provedených tímto způsobem, jsou uvedeny v tabulce 18-1. První dva uvedené prostředky, 18a a 18b (tablety podle příkladů 16 a 17a) vykazují nižší rychlosti uvolňování, než podle vynálezu a představují proto srovnávací příklady. Oba tyto prostředky obsahují sertral i novou sůl (hydrochlorid nebo laktát) a pouze laktózu jako osmagent a žádné solubi1izační excipienty. Prostředky 18c, 18e a 18h uvedené v tabulce 18-1 obsahují vždy solubi1izační excipient a všechny vykazují zpožděné uvolňování sertralinu a jsou provedením podle vynálezu. Prostředky 18d, 18f a 18 g jsou prostředky se zpožděným i trvalým uvolňováním podle vynálezu. Podobně jsou zbývající prostředky podle příkladu 17 ( 17 b až w) sertrali novými prostředky podle vynálezu.

Tabulka 18-1

C. testu uvolněn í sertralinu	Tablety příkladu číslo	Frakce 0	uvolněné drogy v hodinách	(%) v udaném	čase 20
8	12
1	2	4
18a	16	0	0	0	0	0	0	0
18b	17a	0	0	1	2	-	10 ( 17 h)	12
18c	17e	0	6, 0	15	35	62	76	78
18d	17j	0	0	0	4	19	28	44
18e	17m	0	8,0	19	37	60	73	83
18f	17n	0	0,7	6	17	37	54	78
18g	17v	0	0,4	4	13	31	41	53
18h	17w	0	8, 0	18	38	56	64	66

9999

140 «

- · 9

9999 • 9 « * ·

• ·

9

9 9

9 9

9 9

9 9

9 ··

99

Příklad 19

Tento příklad objasňuje sertralinové tablety na osmotické bázi, sestávající z vnitřního jádra obsahujícího osmagent a solubi1 izačni excipient obklopený sertralínem a vrstvou excipientu a pak povlečený polopropustným povlakem. Tablety podle tohoto příkladu se liší od ostatních příkladů tím, že se připraví vnitřní jádro obsahující kyselinu, pojivo a solubilizačni činidlo, tabletuje se a umístí se dovnitř větší tablety obsahující drogu. Citrónová kyselina a mikrokrystalická celulóza Avicel, PH 102, FMC) se tri turuje 5 minut za použití hmoždíře o průměru 114,3 mm a paličky. Přidá se polyoxyethylen 40 monostearát (Myrj 52, BASF) a tri turuje se další jednu minutu. Hmotnostní poměr kyseliny citrónové k mikrokrystalické celulóze a k Myrj je 86:1:9,8=4,1 při celkové hmotnosti 4 g. Z promísené směsi se lisují tablety o hmotnosti 232 mg jako podle příkladu 16, s tou výjimkou, že průměr tabletovací razníku je 6,35 mm. Průměr výsledného jádra tablety je 6,35 mm a tloušťka 6,35 mm. Směs pro vnějšek tablety se připraví jako podle příkladu 17. Obsahuje laktát sertralinu, kyselinu citrónovou, laktózu, Avicel a polyoxyethylensorbitan (Tween 80, ICI) ve hmotnostních poměrech 14=50:20=15:1, Konečná tableta se získá umístěním 200 mg směsi obsahující drogu na dno standardní 9,525 mm zápustky, načež se navrch vloží tableta s citrónovou kyselinou a navrch se nasype 270 mg směsi obsahující drogu. Tableta se pak vylisuje za stejných podmínek jako podle příkladu 16. Konečná tableta má průměr 9,525 mm a tloušťka 6,35 mm. Polopropustný povlak se na tuto tabletu nanese stejným způsobem jako podle příkladu 16. Výsledky testu rychlosti uvolňování probného jako v příkladu 5 ukazují, že tento osmotický prostředek sertralinu je provedením podle vynálezu.

Příklad 20

Tento příklad objasňuje způsob výroby osmotické tablety ·· ···· • · · • · « . <*· • · ·

141 ·· ·· # · · • · · ···· 9· • 9 · ·· · ·· • · • · • · · • · • 9 ·· • · • · • · • · *· sestávající z dvouvrstvového jádra obklopeného polopropustným povlakem. K vytvoření granulátu, obsahujícího drogy, se smísí následující složky a granulují se za mokra v mixeru·' 50 až 200 g sertralinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí: 250 až 325 g polyethylenoxidu o molekulové hmotnosti přibližně 100000 a 0 až 275 g polyethylenoxidu s molekulovou hmotností přibližně 200000: 10 až 30 g hydroxypropylmethylcelulózy s molekulovou hmotností přibližně 11300: a 0 až 10 mg stearátu hořečnatého. Druhá granulace k vytvoření druhé vrstvy v jádru tablety sestává přibližně ze 110 až 140 g polyethylenixudů s molekulovou hmotností přibližně 5 000000 až 7 500000: 5 až 25 g hydroxypropyl methyl celulózy s průměrnou molekulovou hmotností přibližně 11,300: 40 až 70 g sacharózy a 0 až 10 mg stearátu hořečnatého. Těchto granulí se použije k přípravě dvouvrstvového jádra tablety s jednou vrstvou obsahující sertralin a s druhou vrstvou většinou bobtnavých hydroskopických materiálů. Tyto dvouvrstvé tablety se mohou povlekat polopropustným povlakem obsahujícím 70 % až 98 % acetátu celulózy s obsahem acetylu 32 až 39,8 % a 2 až 30 % polyethylenglykolu s průměrnou molekulovou hmotností přibližně 3350. V povlaku se udělá alespoň jeden průchod na straně tablety obsahující sertralin.

Příklad 21

Osmoticky uvolňující tablety se připraví s vnějším pro vodu propustným povlakem, do kterých byly navrtány otvory pro průchod sertralinu rozpuštěného ve vodném roztoku obsaženém v jádru tablety. Jádra tablet obsahující hmotnostně 14,0 % laktátu sertralinu, 11,0 % kysliny aspartové, 47,4 sacharózy, 25,0 % Avicelu PH 101 a 2,6 % stearátu hořečnatého (celková hmotnost jádra 470 mg) se připraví způsobem popsaným v příkladu 17. Tato jádra tablet se povléknou roztokem sestávajícím z 6 % ethylcelulózy (Ethocel S-100, Dow Chemical), ze 4 % polyethylenglykolu (PEG 3350m, BASF) a z 8 % vody v acetonu způsobem popsaným v příkladu 17 tak, že hmotnost povlaku Činí

40 ·· ·· ······ ~ 1 ·“ · · · ·· · · • ·· · · « ·

70,4 mg na tabletu (celková hmotnost povlečené tablety je 540,5 mg). Do některých tablet se do čela tablet navrtají 3 otvory o průměru 340 ym (celkem 36 děr na tabletu).

Tablety každého typu se testují na uvolňování sertralinu pomocí 0,75 1 acetát/solankového pufru, jak popsáno v příkladu

5. Procento uvolněného sertralinu do receptorového roztoku v závislosti na čase pro každý typ tablety je uvedeno v tabulce 21-1. Oba typy tablet vykazují podobný profil uvolňování, což naznačuje, že uvolňování drogy je vedeno osmoticky (když je uvolňování převážně difúzní, měla by tableta se 36 otvory uvolňovat drogu přibližně 6-krát rychleji než tablety se 6 otvory) .

Tabulka 21-1

Čas v hodinách	Uvolněný sertralin (%)
tableta se 6 otvory tableta se	36 otvory
0	0	0
1	3	7
2	12	17
4	26	32
8	44	44
12	47	49

Příklad 22

Tento příklad popisuje bobtnání hydroge1ových sertrallnových tablet s řízeným uvolňováním. Hydrochlorid, nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PE0-20K) (350 mg) s jinými solubi1izačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem roztokem • ·

143

acetátu celulózy v systému aceton/ethanol na konečnou hmotnost povlaku 14 % se zřetelem na suchou hmotnost celé povlečené tablety. Vyvrtá se otvor o průměru 2 mm (mechanicky, laserem nebo jinak) povlakem na jednom čele části tablet. U jiné dávky tablet se vyvrtá otvor o průměru 2 mm celým středem tablety.

Příklad 23

Tento příklad objasňuje tablety s uvolňováním sertralinu řízeném bobtnáním hydrogelu. Hydrochlorid nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PE0-20K) (350 mg) s dalšími solubilizačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem systémem acetát celulózy/hydroxypropylcelulóza (1:1) v roztoku aceton/methanol 9:1 na konečnou hmotnost povlaku 15 % se zřetelem na suchou hmotnost celé povlečené tablety.

Příklad 24

Tento příklad popisuje bobtnavé sertralinové tablety s hydrogelem řízeným uvolňováním. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (60 mgA sertralinu) se smísís polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 100K (PE0-100K (350 mg) s dalšími rozpouštědly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem roztokem acetátu celulózy v roztoku aceton/methanol na konečnou hmotnost povlaku 14 % se zřetelem na suchou hmotnost celé povlečené tablety. Vyvrtá se otvor o průměru 2 mm (mechanicky, laserem nebo jinak) povlakem na jednom čele části tablet. U jiné dávky tablet se vyvrtá otvor o průměru 2 mm celým středem tablety.

. -_x 99 ··

- 144 • ·

9

9999 99

Příklad 25

Tento příklad objasňuje bobtnavé hydrogelové sertralinové tablety s řízeným uvolňováním. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PEO20K) (350 mg) s dalšími solubi1izačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem suspensí sacharózy (průměr 300/250 pm, 50/60 mesh) v acetonovém roztoku acetátu celulózy (2,5%) a PEG-600 (2,5%). Hmotnostní poměr acetátu celulózy k PEG-600 k sacharóze v povlaku je 1=1=2. Na konečný povlak připadá 15 % celkové hmotnosti povlečené tablety.

Příklad 26

Tento příklad objasňuje bobtnavé hydrogelové sertralinové tablety s řízeným uvolňováním. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) se smísí s polyethylenoxidem s molekulovou hmotností 20K (PEO20K) (350 mg) s dalšími solubi1izačními činidly a excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou nástřikem 9/1 aceton/methanolovým roztokem acetátu celulózy (2,2%) a hydroxypropylce1ulózy (HPC (2,2%). Hmotnostní poměr acetátu celulózy k hydroxypropylcelulóze v povlaku je 1=1. Na konečný povlak připadá 15 % celkové hmotnosti povlečené tablety.

Přéklad 27

Tento příklad objasňuje perforovaný povlečený tabletovaný prostředek s trvalým uvolňováním, který uvolňuje sertralin středovým otvorem. Hydrochlorid sertralinu nebo acetát nebo laktát nebo aspartát sertralinu (50 mgA sertralinu) se smísí s lakózou, stearátem hořečnatým a případně s ethylcelulózou

145 a jinými excipienty a směs se tabletuje na lise Manesty Type-F3. Tablety se povléknou roztokem ethylenvinylacetátu v methanolu. Po vysušení na konečný povlak připadá 15 % celkové hmotnosti nepovlečené tablety. Vyvrtá se otvor o průměru 2 mm (mechanicky, laserem nebo jinak) povlakem celým středem tablety pro jinou část tablet. Rychlost uvolňování sertralinu se mění měněním obsahu ethylcelulózy v tabletě.

Příklad 28

Tento příklad se týká přípravy sertralinové tablety se zpožděným účinkem spouštěným hodnotou pH (entericky povlečené) plus prostorově zpožděné. Matrice sertralinových tablet se zpožděným účinkem nebo tablet osmotický nebo hydrogelem povlečených se připraví podobně jako podle příkladu 4, 9, 16, 17,

19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27.

Formulace povlaku se připraví způsobem uvedeným v tabulce

28-1 .

Tabulka 28-1 Formulace povlaku

Složka	Funkce	6 %
Eudragit L30D-55	enterický polymer	16, 0
triethyl citrát	zviáčňovadlo	1,6
mastek	detackifykační činidlo	4,0
woda	rozpouštědlo	78, 4

Povlékací roztok se nastřikuje na sestralinové tablety s trvalým uvolňováním za použití povlakovacího zařízení HCT-30 Hi-Coater. Povlaky CEudragit polymer + triethylcitrát + mastek] se nanášejí v množství 5 až 25 % se zřetelem na hmotnost nepovlečené tablety. Tyto povlečené tablety uvolňují málo ser146

• · bral inu nebo neuvolňují žádný při hodnotě pH v žaludku a uvolňují sertralin trvalým způsobem (1 mgA/h až 40 mgA/h) když dospějí do dvanáctém í ku.

Příklad 29

Tento příklad se týká způsobu přípravy hodnotou pH spouštěných, místně zpožděných plus trvale uvolňovaných multičástic sertralinu.

Multičástice sertralinu s trvalým uvolňováním se připraví způsobem popsaným v příkladech 7 a 8. K nanesení povlaku se zpožděným uvolňováním se použije Wurstrova procesoru (Glatt GPCG-1) se sprejem spodní fluidní vrstvy. Typickými úrovněmi povlaku se zpožděným uvolňováním jsou přibližně 5 % až přibližně 50 %. Povlakem se zpožděným uvolňováním je suspense obsahující kopolymery metakrylové kyseliny (Eudragít^R L30D-55), 6,2 % mastku, 1,5% triethy1citrátu a 80 % vody.

Jelikož povlak se zpožděným uvolňováním je rozpustný v prostředí, kde hodnota pH je vyšší než 5,5, zabraňují takto připravené multičástice uvolňování sertralinu z povlečených částicových jader v žaludku, kde je hodnota pH nízká, a umožní uvolňování sertralinu z povlečených částicových jader v tenkém a tlustém střevě, kde je hodnota pH větší než 5,5.

Příklad 30

Tento příklad se týká způsobu přípravy hodnotou pH spouštěných, místně zpožděných plus trvale uvolňovaných multičástic sertralinu s ochrannou vrstvou mezi multičásticovým jádrem s trvalým uvolňováním a membránou hodnotou pH spouštěného zpožděného uvolňování. Konstrukce dávkovači formy zlepšuje jakékoli fyzikální nebo chemické nesnášenlivosti mezi trvale uvolňovaným jádrem a membránou zpožděného uvolňování. Tento ·· · · · ·

147 ·· ·· • · · · · · · • ·· ·« · · · · způsob znamená (1) přípravu částicovéhoo jádra s trvalým uvolňováním sertralinu; (2) nanesení ochranného povlaku na částice jádra; a (3) nanesení druhého povlaku se zpožděným uvoňováním, citlivého na hodnotu pH na první povlak.

Cásticová jádra s trvalým uvolňováním sertralinu se připravují způsobem popsaným v příkladech 7 a 8. Při použití procesoru s fluidní vrstvou na částice jádra s trvalým uvolňováním se nastříkuje roztok obsahující 5 % změkčené hydroxypropyl methyl celulózy (Opadry^R) až do nanesení 10 % povlaku. Stejným procesorem s fluidní vrstvou se nanese povlak se zpožděným uvolňováním (obvykle 5% až 50% se zřetelem na konečnou hmotnost povlečených multičástic). Povlakem se zpožděným uvolňováním je suspense obsahující 12,3 % kopolymerů metakrylové kyseliny (Eudragit^R L30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody.

Příklad 31

Tento příklad se týká způsobu přípravy tablet hodnotou pH spouštěného, prostorově zpožděného plus trvale uvolňovaného sertralinu povlečených povlakem acetátftalátu celulózy.

Tablety sertralinu s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsoby popsanými v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22,

23, 24, 25, 26 a 27. Tablety s trvalým uvolňováním se povléknou nástřikem acetonového roztoku acetátftalátu celulózy (CAP) v zařízení HCT 60 Hi-Coater^R pro povlékání nástřikem (Freund Ind. Corp. Tokyo). CAP se změkčí 25 % diethylftalátu (DEP). Nastříkne se dostatek CAP na tablety k dosažení celkové hmotnosti povlevlakového polymeru po vysušení 5 až 50 % se zřetelem na hmotnost nepovlečených tablet.

148 • 4 44 44 ···· ·· 44

-4 4 4 · 44 · ««··

444 44 4 4444

444 44 44 44 4

44 444 4444

444444 44 4 44 44

Příklad 32

Tento příklad se týká způsobu přípravy tablet hodnotou pH spouštěného, prostorově zpožděného plus trvale uvolňovaného sertralinu, povlečených CAP s bariérovým povlakem.

Sertralinové tablety s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsobem popsaným v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22,

23, 24, 25, 26 a 27. Tablety se povléknou nástřikem roztoku hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC, Colorcon,lne.) ve vodě, za použití zařízení HCT-6Ó Hi-Coater. Tímto způsobem se povléknou tablety hmotnostně 5 % bariérového povlaku HPMC se zřetelem na hmotnost výchozích tablet s trvalým uvolňováním. Tablety se dále povléknou nástřikem acetátftalátu celulózy (CAP) a změkčovadla DEP (jak popsáno v příkladu 31) v zařízení HCT-60 Hi-Coater. Nastříkne se dostatek CAP na tablety k dosažení celkové hmotnosti povlakového polymeru po vysušení hmotnostně 5 až 50 % se zřetelem na hmotnost nepovlečených tablet. Povlak HPMC slouží jako bariéra mezi tabletou s trvalým uvolňováním sertralinu a k hodnotě pH citlivého povlaku CAP. Tato bariera zabraňuje předčasnému rozpuštění (nebo rozmělnění) povlaku CAP, tedy v prostředí s nízkou hodnotou pH v žaludku, potenciálně způsobené lokálně vyšší hodnotou pH ve vnitřku tablety díky přítomnosti sertralinu.

Příklad 33

Tento příklad se týká způsobu přípravy tablet hodnotou pH spouštěného, místně zpožděného (povlečeného akrylovou pryskyřicí) plus trvale uvolňovaného sertralinu s bariérovým povlakem .

Sertralinové tablety s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsobem popsaným v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tablety s trvalým uvolňováním se povlek• 9 9 9 9 9

149

99 • 9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9

99 nou nástřikem roztoku hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) (Colercon,lne) ve vodě za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater. Tímto způsobem se povléknou tablety hmotnostně 5 % bariérového povlaku HPMC se zřetelem na hmotnost výchozích tablet s trvalým uvolňováním.

Formulace povlaku se připraví podobně jako formulace uvedených v tabulce 28-1.

Roztok povlaku se nastříkne na sertralinové tablety s trvalým uvolňováním povlečených HPMC za použití zařízení Freund HCT-30 Hi-Coater.

Celková hmotnost naneseného polymeru akrylové kyseliny odpovídá 5 až 50 % se zřetelem na hmotnost základu sertrallnových tablet s trvalým uvolňováním. Spodní povlak HPMC slouží jako bariera mezi sertralinem a povlakem akrylové pryskyřice citlivé na hodnotu pH. Tento bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpuštění (nebo rozmělnění) povlaku akrylové pryskyřice, tedy v prostředí s nízkou hodnotou pH v žaludku, potenciálně způsobené lokálně vyšší hodnotou pH ve vnitřku tablety díky přítomnosti sertralinu.

Příklad 34

Tento příklad se týká způsobu přípravy dávkovači formy sertrali nových časově zpožděných (vodou aktivovaných) tablet plus tablet sertralinu s trvalým uvolňováním. Sertralinové tablety s trvalým uvolňováním se vyrábějí způsobem popsaným v příkladech 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 a 27. Tyto tablety se pak povléknou ve vod2 rozpustnou a/nebo ve vodě se rozpadající zpožďovací vrstvou v zařízení k povlékání tablet, jako jsou HCT-30, HCT-60 nebo HCT-130 Coater (Freund lne.). Tablety se povléknou vodným roztokem HPMC na konečných 5 až 50 % hmotnosti povlečené tablety jako celku. Větší hmot150 * · 4 • 44 ♦♦ ····

4

• · • · • 4 nosti povlaku dávají delší zpoždění před započetím uvolňování sertralinu do okolního prostředí (zažívacího traktu). Prodlevu lze také zvětšit začleněním malého až středního množství polymerů špatně rozpustných ve vodě (včetně, avšak bez záměru na omezení, ethylcelulózy (EC), acetátu celulózy (CA), acetátbutyrátu celulózy) do formulace povlaku. Například může povléková formulace sestávat z 95:5 HPMC/EC až 50:50 HPMC/EC nebo 95= 5 HPMC/CA až 50=50 HPMC/CA. V případě takových směsných polymerových povlékacích systémů může být nutno nastavit složení rozpouštědel k rozpuštění směsi ve vodě rozpustných a ve vodě špatně rozpustných polymerů. Popřípadě se může použít například směsí acetonu ethanolu a vody.

V použitém prostředí vykazuje dávkovači forma podle tohoto příkladu prodlevu v uvolňování sertralinu a během té doby se polymer povlaku rozpustí z povrchu sertralinové tablety se zpožděným plus trvalým uvolňováním sertralinu. Po prodlevě uvolňuje sertralinová tableta s trvalým uvolňováním svůj začleněný sertralin rychlostí 1 mg/h až 40 mg/h.

Příklad 35

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet sestávajících z jádra tablety obsahujícího laktát sertralinu obklopeného polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Jádra tablet se připraví na zařízení, které je standardní ve farmaceutickém průmyslu. Složky jádra, kterými jsou hmotnostně 13,8 % laktátu sertralinu, 11 % L-asparagové kyseliny, 5 % octanu vápenatého, 29,5 % mikrokrystalické celulózy a 38,2 % fruktózy, se smísí, proženou se válečkovým kompaktorem a rozemelou se. Tento mletý materiál se nakonec smíchá se hmotnostně 2,5 % stearátu hořečnatého, čímž vznikne konečná směs k výrobě tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běžném tabletovacím lisu (Kilián T-100). Polopropustný asymetrický membránový povlak (popsaný v americkém patentovém spise číslo

151 «φ φφ

-φ φ φ φ φφ φ φφφφ • ΦΦ φφ φ φφφφ φφ ΦΦΦ φφ φφ φ φ φ φ φφ ΦΦΦ φφφφ φφφφφφ φφ φ φφ φφ

612059) se na tablety nanese v pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp.). Povlékací roztok, který tvoří hmotnostně 10 % acetátu celulózy 398-10, 2, 5 % polyethylenglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetonu, se nastříkne na tablety rychlostí 20 g/min až do dosažení 10 % povlaku na tabletách.

Příklad 36

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet sestávajících z jádra tablety obsahujícího laktát sertralinu obklopeného polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Jádra tablet se připraví na zařízení, které je standardní ve farmaceutickém průmyslu. Složky jádra, kterými jsou ve hmotnostních procentech 13,8 % laktátu sertralinu, 5 % glycerylmonolaurátu, 11 % L-asparagové kyseliny, 5 % octanu vápenatého, 27 % mikrokrystalické celulózy a 35,7 % fruktózy, se použijí k výrobě jader. Napřed se glycerolmonolaurát granuluje za mokra se hmotnostně 14 % mikrokrystalické celulózy pomocí ethanolu (95%) jako vlhkého granulačního rozpouštědla. Po vysušení a rozemletí se vlhký granulát smísí se shora uvedenými složkami (včetně vyvážení mikrokrastalickou celulózou), načež se proženou válečkovým kompaktorem a rozemele se. Tento mletý materiál se nakonec smíchá s hmotnostně 2,5 % stearátu hořečnatého, čímž vznikne konečná směs k výrobě tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běžném tabletovacím lisu (Kilián T-100). Polopropustný asymetrický membránový povlak (popsaný v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se na tablety nanese v pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp.). Povlékací roztok, který tvoří hmotnostně 10 % acetát celulózy 398-10, 2,5 % polyethylenglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetonu se nastříkne na tablety rychlostí 20 g/ min až do dosažení 10 % povlaku na tabletách. Jedna šarže tablet se připraví s 10 % povlaku a druhá šarže tablet se připraví s 20 % povlaku.

4# 4444

152 • · · «

-· 4 ♦ · 4 4 • ·· · ·

4 · · · · • 4 · 4 4 ···· 44 44 • 4 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

44

Příklad 37

Acetát sertralinu

Sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 200,2 mg) se rozpustí v ethylacetátu (200 pl) v reakční baňce o obsahu 5 ml. Za stálého míchání se do roztoku sertralinové báze přidá ledová kyselina octová (41,2 μΐ). K usnadnění míšení se přidá 500 pl ethylacetátu. Reakční směs se nechá granulovat 5 hodin při teplotě místnosti. Pevná část se odfiltruje, promyje se 10 ml ethylacetátu a suší se 20 hodin ve vakuové pícce při teplotě 40 C. Výtěžek je 16%, o teplotě tání 126 C.

Příklad 38

Acetát sertralinu

Sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 200 mg) se rozpustí v hexanu (1,5 ml) v reakční baňce o obsahu 10 ml.

o

Roztok se zakřeje na teplotu 40 C. Do roztoku sertralinové báze se přidá ledová kyselina octová (41,2 pl). Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se granuluje jednu hodinu. Pevná část se odfiltruje a suší se 72 hodin ve e

vakuové pícce při teplotě 40 C. Výtěžek je 90%, o teplotě tání 126 °C.

Příklad 39

Acetát sertralinu

Hydrochlorid sertralinu (125 g) se suspenduje ve směsi vody (1 1) a hexanu (2,5 1). Přidá se hydroxid sodný (25% vodný, 35 ml). Sertralinová báze přejde do hexanové fáze. Hexanová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje podruhé hexanem (500 ml). Hexanové vrstvy se spojí. Roztok sertralinové báze v heo xanu se zahřeje na teplotu 50 C. Do roztoku sertralinové báze se přidá ledová kyselina octová (23 ml). Reakční směs se míchá o

minut při teplotě 50 C. Reakční směs se nechá vychladnout

4*4*

153

4 ·· “ · »4 4 4 4

4» 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44 ν'4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4 • 4 44 na teplotu místnosti a při teplotě místnosti se míchá přes noc. Krystaly se odfiltrují a promyjí se pětkrát 250 ml hexanu. Pevná část se suší 48 hodin ve vakuové peci při teplotě 40

C. Výtěžek 89%, teplota tání 126 C.

Příklad 40

Rtg. analysa jediného krystalu.

Reprezentativní krystal se prohlédne a nastaví se data 0,1 nm (maximální sin theta/lambda = 0,5) pomocí difraktometru Siemens R3RA/v (Siemens Analytical rtg. Systems, lne. 6300 Enteprise Lané, Madison, VVI 53719-1173). Atomové rozptylové faktory jsou převzaty z mezinárodních tabulek pro rtg. krystalografii (Mezinárodní tabulky pro rtg.krystalograf i i, sv. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham Kynoch Press, 1974). Všechny krystalografické výpočty se usnadní systémem SHELXTL (G.M. Sheldrick, SHELXTL User Manual, Nicolet Instrument Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711, 1981). Všechny difraktometrické hodnoty se shromáždí při teplotě místnosti. Charakteristiky krystalu a parametry čistoty jsou uvedeny v tabulce 40-1.

Struktura se zjišťuje přímými způsoby. Struktura se rafinuje rutinně. Mapa rafinátu ukazuje malé množství vody umístěné na dvojnásobné ose. Rafinace ukázala, že populace této vody je 0,25. Polohy vodíku byly vypočeny kdekoli bylo možné. Methylové vodíky a vodíky na dusíku se diferenčním Fourierovým způsobem. Vodíky na vodě nebyly lokalizovány. Vodíkové parametry byly přidány do výpočtů strukturních faktorů, nebyly však rafinovány. Vypočtené posuny ve finálním cyklu nejmenších čtverců byly všechny menší než 0,1 jejich odpovídajících směrodatných odchylek. Konečný R-index byl 8,97 %. Konečný Fourierův rozdíl nevykázal chybějící nebo špatně umístěnou hustotu elektronů. Rafinovaná struktura, patrná na obr. 1, je vynesena pomocí vynášecího systému SHELXTL popsaného v uživatelské příručce. Absolutní konfigurace nebyla stanovena.

154

-w 9 9 * ·· (371,3) • · · ·»·» 99

Tabulka 40-1

Parametry krystalu acetátu sertralinu vzorec krystal izační medium velikost krystalu (mm) rozměry elementární buňky

Prostorová skupiny počet molekul na elementární buňku vypočtená hustota, g/cm³ faktor lineární absorpce,

Tabulka 40-2

Atomové souřadnice (xlO⁴) pického posunu (A³xl0³) ···· • · · ««

CiyHisNCl2⁺C₃H303.“0,25 HaO

voda
0, 1 x 0, 16 x	0, 22
a = 1,5629(8)	nm
b = 0,8695(3)	nm
c = 1,5048(3)	nm
alfa = 90,0
beta = 110,45	o
gama = 90, 0
V = 191,6(1)	nm

C2

1,28 mm^-1 3,144 a ekvivalent součinitelů isotro-

	X	y	z	U(eq)‘
C(1)	8321(14)	10711 (22)	-3626 (12)	79(2)
C(2)	7559(13)	10583(20)	-3227 (12)	66(2)
C(3)	7581 (14)	8997	-2770 (12)	83(2)
C(4)	8453 (11)	8847 (21)	-1902 (11)	67(2)
C(5)	9260 (11)	9344(22)	-2182 (12)	66(2)
C(6)	9268 (14)	10390(22)	-2917 (12)	87(2)
C(7)	10033 (16)	10928 (24)	-3028 (14)	103(2)
C(8)	10898 (14)	10516(24)	-2347 (14)	91(2)
C(9)	10883 (16)	9557 (24)	-1637 (14)	97(2)
CflO)	10115(12)	9074 (21)	-1513(12)	67(2)
C(11)	8555 (14)	7256 (22)	-1473 (14)	79(2)
C(12)	8418(12)	6975 (22)	-625(12)	66(2)
C(13)	8514 (14)	5542 (25)	-215 (12)	89(2)

• · • · • * • · • ·· · • · · · · *

155

C(14)	8760 (12)	4314(21)	-708 (18)	90 (2)
C(15)	8861 (18)	4526 (27)	-1587 (15)	132 (2)
C(16)	8763 (14)	6002 (22)	-1905(13)	88(2)
N(17)..	8112(9)	9728 (19)	-4522 (10)	65(2)
0(18),.	8616 (14)	10130(25)	-5161 (13)	98(2)
01(19)	8377(5)	5313 (12)	862 (4)	127 (2)
C1(20)	8816 (6)	2473 (13)	-178 (6)	144(2)
C(1A)	9993 (16)	5929 (28)	-3685 (16)	157 (3)
C(2A)	9026 (12)	5594 (27)	-4223 (12)	83(2)
0(3A)	8771 (11)	4331 (19)	-4476 (12)	119(2)
O(4A)	8464(12)	6651 (19)	-4306(11)	116(2)
Ó(1W)	10000(37)	2700 (33)	-5000 (37)	132(4)

χ Isotropický ekvivalent U definovaný jako třetina dráhy pravoúhlého tensoru Uíj

A = 0, 1 nm

Příklad 41

Osmotické tablety acetátu sertralinu

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet sestávajících z jádra tablety obsahujícího acetát sertralinu obklopeného polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Jádra tablet se připraví na zařízení, které je standardní ve farmaceutickém průmyslu. Složky jádra, kterými jsou acetát sertralinu (14 %) , kyselina askorbová (50 %), laktóza (20 %), mikrokrystalická celulóza (15 a polyethylenglykol stearylether (1 %, Myrj 52, Sigma Chemicak, St Louis, M0) se ručně smísí za použití hmoždíře a paličky. Smíšený materiál se použije k výrobě jader s celkovou hmotností 470 mg na jednočinném tabletovacím lise (F-press). Polopropustný asymetrický membránový povlak (popsaný v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se na tablety nanese v pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp., 67544.St.,Maříon,

- 156

ΙΑ 52302). Povlékací roztok, který tvoří ethylcelulóza S-100 (6 %), polyethylenglykol 3350 (4 %), voda ( 10 Sá) a aceton (80 %) se nastříkává na tablety rychlostí 20 g/min až do dosažení 10% povlaku na tabletách.

Příklad 42

Tento příklad se týká způsobu přípravy mul tičástic k použití při výrobě dávkovačích forem se zpožděným účinkem, určených k uvolňování sertralinu převážně za žaludkem. Způsob sestává (1) z přípravy nepovíečených multi část icových jader acetátu sertralinu: (2) nanesení ochranného povlaku přes částice jádra; a (3) nanesení druhého, na pH citlivého povlaku se zpožděným účinkem na první povlak.

Multi část icová jádra obsahující drogu se připravují za použití procesoru s fluidizovanou vrstvou s rotorovou vložkou (model GPCG-1, Glatt Air Technigues, Ramsey, NJ 07446). Buben rotoru se naplní napřed 400 gA sertralinové drogy (v podobě anebo aspartátu sertralinu) a pojivový roztok, poly(ethylakrylát, methylakrylát) (Eudragit^R

NE-30-D), 5 % zvláčněné hydroxypropy1methy1ce1ulózy (0padry^R, Colorcon, West Point, PA 19486) a 90 % vody se nastříkává do rotujícího základu až do dosažení průměrné velikosti granulí přibližně 250 μι».

cetátu, laktátu obsahuj ící 5 %

Na nepovlečené částice jádra v tomtéž procesoru s fluidní vrstvou s vloženým rotorem se nastřikne vazební roztok obsahující 5% zvláčněné hydroxypropy1methy1ce1ulózy (0padry^R), až do nanesení 10 % povlaku. Tento vložený povlak usnadňuje přilnutí konečného povlaku se zpožděným uvolňováním k částicím jádra.

Povlak se zpožděným uvolňováním (k dosažení charakteristiky zpožděného uvolňování je obvykle potřeba 5 % až 50 %) se nanese za použití stejného procesoru s fluidní vrstvou jako shora

157 • · · uvedeno. Povlakem se zpožděným uvolňováním je suspense obsahující 12,3 % kopolymerů metakrylové kyseliny (Eudragib^R L30 D55, Rohm GMBH, Darmsbadb, Německo, U.S.Office: Somerseb,NJ), 6, 2 % masbku, 1,5 % briebhy1cibrábu a 80 % vody. Konečným produkbem je mulbičásbice se zpožděným účinkem s čásbicemi o sbřední velikosbi přibližně 300 jum.

Př í k1 ad 43

L-Lakbáb serbralinu

Serbral i nová báze (sloučenina z přípravy AA, 200 mg) se rozpusbí v ebhylacebábu (200 μΐ) v kuželové reakční kádince o obsahu 100 ml. Odděleně se rozpusbí L-mléčná kyselina (pevná,

68,5 mg) v ebhylacebábu (100 jul). Rozbok L-mléčné kyseliny se přidá do rozboku serbralínové báze za sbálého míchání magnebickým míchadlem. Za přibližně dvě minuby se vysráží sraženina po úplném přidání rozboku L-mléčné kyseliny do rozboku serbralinové báze. Reakční směs se nechá granulovat přes noc (18 hodin) při beplobě mísbnosbi. Sraženina se odfilbruje a pevná čásb se pokropí 1 ml ebhylacebábu. Pevná lábka se suší 20 hoo din ve vakuové peci při beplobě 40 C. Vysušená pevná lábka je charakberizována a idenbifikována jako L-mléčná sůl serbralio nu. Sbanovený výběžek je 72% , beploba bání 153 C.

Příklad 44

L-Lakbáb serbralinu

Serbralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 1,0 g) se rozpusbí v ebhylacebábu (20 ml) v kuželové reakční kádince o obsahu 50 ml. Odděleně se rozpusbí L-mléčná kyselina (342,5 mg) v ebhylacebábu (5 ml). Rozbok L-mléčné kyseliny se přidává po malých dávkách do rozboku v kuželové kádince za sbálého míchání magnebickým míchadlem. Reakční směs se míchá dvě hodiny při beplobě 40 C po úplném přidání rozboku L-mléčné kyseliny do rozboku serbralínové báze. Reakční směs se nechá vychladnoub na beplobu a pevná čásb se zfilbruje. Pevná lábka se promyje 5 • · • ·

158 ml ethylacetátu, načeš se vysuší ve vakuu 24 hodin při teplotě □

C. Vysušená pevná látka se identifikuje jako L-mléčná sůl o

sertralinu. Stanovený výtěžek je 86%, teplota tání 153 C.

Příklad 45

L-Laktát sertralinu

Sertralinová báze (10 g) se rozpustí v isopropanolu (150 ml) v 500 ml reakční kádince s rovným dnem a roztok se zahřeje o

na teplotu 40 C. Odděleně se rozpustí L-mléčná kyselina (3,4 g) v ethylacetátu (25 ml). Roztok L-mléčné kyseliny se přidává po malých dávkách do roztoku v kádince s rovným dnem za stálého míchání magnetickým míchadlem. Reakční směs se míchá 4 hoo diny při teplotě 40 C po úplném přidání roztoku L-mléčné kyseliny. Do roztoku sertralinové báze. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnostia pevný podíl se odfiltruje. Pevná látka se promyje 50 ml hexanu, načeš se suší ve vakuu o

hodin při teplotě 40 C. Vysušená pevná látka se identifikuje jako L-mléčná sůl sertralinu. Stanovený výtěžek je 94%, teplota tání 153 ’C.

Příklad 46

L-Laktát sertralinu

Mandelát sertralinu (750 g) se suspenduje ve směsi vody (3,9 1) a ethylacetátu (3,9 1). Suspense se ochladí na teplotu 15 C Přidá se hydroxid sodný (25% vodný, 250 ml) za vzniku roztoku s hodnotou pH 9,6. Volná báze sertralinu přejde do ethy láce tátové vrstvy, která se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 3,4 litry ethylacetátu. Spojené vrstvy ethylacetátu se promyji 3,9 litry vody. Vrstva ethylacetátu, obsahující sertralinovou bázi, se zkoncentruje ve vakuu a zfiltruje se k vyčeření roztoku. Do tohoto roztoku se přidá L-mléčná kyselina (155 g). Reakční směs se granuluje 20 hodin při teplotě místnosti. Pevné podíly se odfiltrují, promyji se čtyřikrát *· · ··

159 • ·

·· ·· • 9 9 ♦ • · · · • · · · · • 9 9 9

99 ethylacetátem (vědy 400 ml). Krystaly se vysuší přes noc ve o

vakuu při teplotě 40 C. Stanovený výtěžek je 84%, teplota tání 153 ’c.

Příklad 47

L-Laktát sertralinu

Hydrochlorid sertralinu (300 g) se suspenduje ve směsi 3:1 vody (3 litry) a ethylacetátu (1 litr). Hodnota pH suspenze se nastaví na 8,0 přísadou přibližně 1 litru IN roztoku hydroxidu sodného. Volná báze sertralinu přejde od ethylacetátu. Obě vrstvy se nechají úplně oddělit tím, že se nechá dvoufázový roztok ustát přes noc bez míchání. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se dvakrát 3 litry deionizované vody k odstranění chloridových iontů. Promytá ethylacetátová vrstva, obsahující sertrali novou bázi, se zkoncentruje na 300 ml ve vakuu k odstranění zbylé vody. Ethylacetátový, roztok obsao hující sertra1 i novou bázi, se zahřeje na teplotu 40 C. Kyselina L-mléčná se rozpustí v ethylacetátu k získání 7, 5 M roztoku. Do roztoku sertralinové báze se přidá roztok mléčné kyseliny po malých dávkách za stálého míchání. Směs se nechá míchat a granulovat přes noc ( 16 až 20 hodin) . Krystaly se odfiltrují a promyjí se čtyřikrát stejným objemem (vždy 200 ml) ethylacetátu. Krystaly se vysuší přes noc ve vakuu při teplotě

O o

C. Stanovený výtěžek je 97%, teplota tání 153 C.

Příklad 48

Rtg. analysa jednotlivého krystalu

Reprezentativní krystal se prohlédne a nastaví se data 0,1 nm (maximální sin theta/lambda = 0,5) pomocí difraktometru

Siemens R3RA/v. Atomové rozptylové faktory jsou převzaty z mezinárodních tabulek pro rtg. krystalografii (Mezinárodní tabulky pro rtg.krystalograf i i, sv. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974). Všechny krystalografické výpočty *· ·· • » · · • · · · • · · · • · · · ·· ··

160 se usnadní systémem SHELXTL (G.M. Sheldrick, SHELXTL User Manuál, Nicolet Instrument Corp., 5225 Verona Rd, Madison, WI 53711, 1981). Všechny difraktoraetrické hodnoty se shromáždí při teplotě místnosti. Charakteristiky krystalu a parametry čistoty jsou uvedeny v tabulce 48-1.

Tabulka 48-1

Parametry krystalu L-laktátu	sertralinu
vzorec	CiyHisNCl2 + C3H503-.0, 25 H20 (371,3)
krystalizační medium	ethylacetát
velikost krystalu (mm)	0,07 x 0,07 x 0,11
rozměry elementární buňky	a = 0,8660(5) nm

b = 2,4430(1) nm c = 0,9382(3) nm alfa = 90,0 beta = 91,94 o

gama = 90,0 V = 198,4(2) nm

Prostorová skupiny	P2i
počet molekul na
elementární buňku	4
vypočtená hustota, g/cm3	1,327
faktor lineární absorpce,	mm-1 3,101

Struktura se zjišťuje přímými způsoby. Struktura se rafinuje rutinně. Polohy vodíku byly vypočeny kdekoli bylo možné. Methylové vodíky a vodíky na dusíku a kyslíku se lokalizují diferenčním Fourierovým způsobem. Vodíkové parametry byly přidány do výpočtů strukturních faktorů, nebyly však rafinovány. Vypočtené posuny ve finálním cyklu nejmenších čtverců byly všechny menší než 0,1 jejich odpovídajících směrodatných odchylek. Konečný R-index byl 5,49 %. Konečný Fourierův rozdíl neukázal chyběj icí nebo špatně umístěnou hustotu elektronů.

161 • ·

Rafinovaná struktura, patrná na obr. 3, je vynesena pomocí vynášecího systému SHELXTL popsaného v uživatelské příručce. Absolutní konfigurace nebyla stanovena.

Rafinovaná struktura patrná na obr. 3 je vynesena pomocí vynášecího systému SHELXTL popsaného v uživatelské příručce. Absolutní konfigurace byla stanovena způsobem, který popsal Ibers a Hamilton (Hamilton, Acta Cryst. , 18, str. 502-510; a

Ibers a kol., Acta Cryst. 17, str. 781-782, 1964). Absolutní rtg. konfigurace souhlasí s konfigurací L-laktátu. Atomové souřadnice jsou uvedeny v tabulce 48-2.

Tabulka 48-2

Atomové souřadnice (xlO⁴) a ekvivalent součinitelů isotropického posunu (A³xl0³)

	X	y	z	Ú(eq)*
C(1)	-4173(13)	4373(5)	7866(10)	44(2)
N(1A)	-4127(10)	3773(4)	7483(9)	47(2)
C(1B)	-5542(14)	3455(6)	7614(12)	69(2)
C(2)	-2556(12)	4576(6)	8220(10)	54(2)
C(3)	-1658(12)	4605(5)	6877(11)	55(2)
C(4)	-2328(12)	5027(5)	5834(10)	44(2)
C(4A)	-4064(12)	4979(5)	5658(10)	45(2)
C(5)	-4860(13)	5273(5)	4565(11)	49(2)
C(6)	-6411(15)	5250(6)	4430(12)	68(2)
ca)	-7291(13)	4981(6)	5430(13)	68(2)
C(8)	-6563(13)	4705(5)	6491(12)	56(2)
C(8A)	-4955(12)	4700(5)	6662(10)	39(2)
C(1')	-1539(12)	5015(5)	4411(10)	46(2)
C(2’)	-1022(12)	5517(5)	3816(12)	52(2)
C(3()	-308(13)	5493(5)	2508(11)	52(2)
C1(1)	243(5)	6117(2)	1757(4)	91(1)
C(4·)	-9(13)	5024(6)	1820(11)	54(2)
C1(2)	972(4)	4996	258(3)	81(1)

·· ·« > « · · » · · · » · 9 9 » · · · ·· ··

- 162 ···· ·· ···*

C(5·)	-486(14)	4545(5)	2414(11)	56(2)
C(6’)	-1219(14)	4538(5)	3694(11)	52(2)
C(1X)	495(13)	7219(5)	-5303(11)	47(2)
N(1XA)	648(11)	7826(4)	-4926(9)	50(2)
Č(1XB)	-814(13)	8109(5)	-4598(12)	58(2)
C(2X)	2126(14)	7016(5)	-5601(12)	67(2)
Č(3X)	3130(13)	6938(6)	-4263(11)	64(2)
C(4X)	2437(13)	6525(5)	-3240(10)	53(2)
C(4XA)	702(12)	6586(5)	-3183(11)	46(2)
C(1)	-4173(13)	4373(5)	7866(10)	44(2)
N(1A)	-4127(10)	3773(4)	7483(9)	47(2)
C(1B)	-5542(14)	3455(6)	7614(12)	69(2)
C(2)	-2556(12)	4576(6)	8220(10)	54(2)
C(3)	-1658(12)	4605(5)	6877(11)	55(2)
C(4)	-2328(12)	5027(5)	5834(10)	44(2)
C(4A)	-4064(12)	4979(5)	5658(10)	45(2)
C(5)	-4860(13)	5273(5)	4565(11)	49(2)
C(6)	-6411(15)	5250(6)	4430(12)	68(2)
C(7)	-7291(13)	4981(6)	5430(13)	68(2)
C(8)	-6563(13)	4705(5)	6491(12)	56(2)
C(8A)	-4955(12)	4700(5)	6662(10)	39(2)
C(1’)	-1539(12)	5015(5)	4411(10)	46(2)
C(2’)	-1022(12)	5517(5)	3816(12)	52(2)
C(3·)	-308(13)	5493(5)	2508(11)	52(2)
C1(1)	243(5)	6117(2)	1757(4)	91(1)
C(4’)	-9(13)	5024(6)	1820(11)	54(2)
C1(2)	972(4)	4996	258(3)	81(1)
C(5·)	-486(14)	4545(5)	2414(11)	56(2)
C(6’)	-1219(14)	4538(5)	3694(11)	52(2)
C(1X)	495(13)	7219(5)	-5303(11)	47(2)
N(1XA)	648(11)	7826(4)	-4926(9)	50(2)
C(1XB)	-814(13)	8109(5)	-4598(12)	58(2)

163

C(2X)	2126(14)	7016(5)	-5601(12)	67(2)
C(3X)	3130(13)	6938(6)	-4263(11)	64(2)
C(4X)	2437(13)	6525(5)	-3240(10)	53(2)
C(4XA)	702(12)	6586(5)	-3183(11)	46(2)
C(5X)	-45(14)	6304(5)	-2112(12)	55(2)
Č(6X)	-1610(15)	6299(5)	-1995(13)	65(2)
C(7X)	-2501(16)	6604(6)	-2945(14)	80(2)
C(8X)	-1807(13)	6890(5)	-4024(12)	56(2)
C(8XA)	-206(12)	6900(5)	-4117(10)	39(2)
C(1X’)	3233(13)	6545(5)	-1796(10)	49(2)
C(2X’)	3944(14)	6083(5)	-1250(11)	58(2)
C(3X’)	4642(13)	6084(5)	101(11)	52(2)
C1{3)	5554(5)	5501(2)	743(3)	85(1)
C(4X‘)	4732(14)	6569(6)	875(11)	62(2)
C1(4)	5695(4)	6600(2)	2528(3)	78(1)
C(5X’)	3978(14)	7023(5)	350(11)	62(2)
C(6X')	3293(15)	7006(5)	-982(11)	63(2)
C(1Y)	1318(16)	2575(6)	9581(14)	106(2)
C(2Y)	540(13)	3113(5)	9839(11)	57(2)
O(3Y)	103(10)	3150(5)	11268(8)	87(2)
C(4Y)	-786(14)	3217(5)	8778(12)	49(2)
0(5Y)	-479(11)	3255(4)	7509(8)	86(2)
0(6Y)	-2081(10)	3239(4)	9294(8)	65(2)
C(12)	6352(15)	8746(8)	-2633(15)	110(2)
C(22)	4677(13)	8843(6)	-2407(12)	66(2)
Ó(3Z)	4349(11)	8757(5)	-1000(8)	101(2)
C(4Z)	3602(14)	8483(5)	-3343(11)	50(2)
0(52)	3800(10)	8497(4)	-4676(7)	66(2)
0(62)	2594(10)	8209(4)	-2782(7)	60(2)

X Isotropický ekvivalent U definovaný jako třetina dráhy pravoúhlého tensoru Uij A = 0, 1 nm ·· ·· • * ·

164

* · · · * · · · * • · · · ·· ··

Příklad 49

Osmotické tablety L-laktátu sertralinu

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet tvořených jádrem tablety obsahujícím L-laktát sertralinu obaleným polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Tabletová jádra se vyrábějí na zařízení běžném ve farmaceutickém průmyslu. Složky tabletového jádra L-laktát sertralinu (13,8 %) , L-aspartová kyselina (11 %) , octan vápenatý (5 %) , mikrokrystalická celulóza (29,5 %) a frutóza (28,2 %) se smísí, proženou se přes válečkový kompaktor a rozemelou se. Tento rozemletý materiál se pak s mísí s hmotnostně 2,5 % stearátu hořečnatého k vytvoření konečného směsného materiálu, kterého se pak použije k lisování tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běžném tabletovacím lise (Kilián T-100). Polopropustné asymetrické membránové povlaky (popsané v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se nanášejí na tablety ve pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp., 67544. St. , Marion, IA 52302). Povlékací roztok, obsahující hmotnostně 10 % acetátu celulózy 398-10, 2,5 % polyethylenglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetonu, se nastříkává na tablety rychlostí 20 g/min až do dosaženi 10% povlaku na tabletách.

Příklad 50

Osmotické tablety L-laktátu sertralinu

Tento příklad se týká způsobu přípravy osmotických tablet tvořených jádrem tablety, obsahujícím L-laktát sertralinu, obaleným polopropustným asymetrickým membránovým povlakem. Tabletová jádra se vyrábějí na zařízení běžném ve farmaceutickém průmyslu. Tabletová jádra se připravují následujícím způsobem: Glycerolmonolaurát (5 %) se granuluje za mokra s mikrokrystalickou celulózou (14 %) za použití ethanolu (95 %) jako granulačního rozpouštědla pro mokré zpracování. Po vysušení a rozemletí se vlhké granule smísí s L-laktátem sertralinu (13,8

165

ΦΦ φφφφ φ φ · · φ φφ · φ φ φ · ·

Φ Φ 9 ·

%) , s L-asparagovou kyselinou (11 , s octanem vápenatým (5

%) , s míkrokrystalickou celulózou (dalších 13 %) a s fruktózou (35,7 %). Po přísadě všech složek se granulát prožene se přes válečkový kompaktor a rozemele se. Tento rozemletý materiál se mísí s 2,5 % stearátu hořečnatého k vytvoření konečného směsného materiálu, kterého se použije k lisování tablet o celkové hmotnosti 470 mg na běžném tabletovacím lise (Kilián T-100, Kilián & Co., 415 Sargon Way Unit 1, Horsham, PA 19044). Polopropustné asymetrické membránové povlaky (popsané v americkém patentovém spise číslo 5 612059) se nanášejí na tablety v pánvovém povlékacím zařízení s bočním větráním (LDCS-20, Vector Corp.). Povlékací roztok, obsahující 10 % acetátu celulózy

398-10, 2,5 % polyethylenglykolu 3350, 15 % vody a 72,5 % acetonu, se nastříkává na tablety rychlostí 20 g/min až do dosažení 10% povlaku na tabletách.

Příklad 51

Roztoková dávkovači forma L-laktátu sertralinu v kapslích

Roztoky L-laktátu sertralinu se připraví za použití Capmul MCM™ (monoglyceridy a diglyceridy kaprylové a kaprinová kyseliny, Abitec Corporation, Columbus, Ohio 43219) ve množství 75 mgA/ml. Roztoky ve množství 0,67 ml se uzavřou do kapslí z měkké želatiny za získání jednotkové dávky 50 mgA.

Příklad 52

L-aspartát sertralinu

Volná sertralinová báze (sloučenina z přípravy AA, 200,3 mg) se rozpustí v ethylacetátu (800 yl, který byl předem nasycen vodou). Kyselina L-asparagová (95,53 mg) se suspenduje v ethylcetátu (3 ml, který byl předem nasycen vodou). Suspenze asparagové kyseliny se přidá do roztoku volné báze sertralinu. Reakční směs se míchá 24 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem nasyceným vodou a suší se 48 hodin

166 · 44 ·

4 4 · t 4«

4 · * · ·

9444 44

e při teplotě 40 C. Výtěžek L-aspartátu sertralinu je 96,4% o teplotě tání 247 °C.

Příprava AA

Volná sertralinová báze

Hydrochlorid sertralinu (2,5 g) se rozpustí ve vodě (1 litr). Do tohoto roztoku se přidá potřebné množství IN roztoku hydroxidu sodného až do nastavení hodnoty pH roztoku na 8,0. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a promyje se deionizovanou vodou (50 ml na gram pevné látky). Pevná látka se suší 48 hodin při teplotě 40 C. Výtěžek 98%, teplota tání 67 C.

Příprava BB

Volná sertralinová báze

Hydrochlorid sertralinu (300 g) se suspenduje ve směsi 3=1 vody (3 litry) a ethylacetátu (1 litr). Hodnota pH suspenze se nastaví na 8,0 přísadou přibližně 1 litru IN roztoku hydroxidu sodného. Volná sertralinová báze přejde do ethylacetátové fáze. Obě fáze se nechají úplně oddělit tím, že se dvoufázový systém nechá stát přes noc bez míchání. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se 3 litry deionizované vody k odstranění chloridových iontů. Konečná ethylacetátová vrstva obsahující sertralinovou bázi se zkoncentruje na 300 ml ve vakuu k odstranění zbylé vody.

Průmyslová využitelnost

Dávkovači forma sertralinu s vytrvalým uvolňováním popřípadě vykazující počáteční prodlevu uvolňování sertralinu vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování různých chorobných stavů a poruch.

Claims (2)

1. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič , vyznačující se tím, ze uvolňuje sertralin do použitého prostředí rychlostí nepřevyšujuící 0,8 mgA/h/kg, přičemž dávkovači forma (1) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 0,02 mgA/h/kg.

2. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

3. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

4. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu matricové tablety, která zůstává v podstatě nedotčena v průběhu vytrvalého uvolňování.

5. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu rozpadavé matricové tablety.

6. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu matricové tablety částečně povlečené polymerem, který brání uvolňování sertralinu.

7. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu osmotické

168 • · « «··* ·· ·· ·· * » · · • * · · * * · · * • · · · ·· ·» tablety.

8. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu membránou povlečené hydrogelové tablety.

9. Dávkovači vyznačuj forma c í s vytrvalým se tím uvolňováním podle nároku , že je multičásticí.

10.

v y z n vlečené

Dávkovači forma a č u j ící difuzní kapsle, s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1, se tím, že má formu membránou potablety nebo multičástice.

11. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič , vyznačující se tím, že uvolňuje sertralin do použitého prostředí rychlostí nepřevyšujuící 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma (1) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po zavedení do použitého prostředí a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 1 mgA/h.

12. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertral inu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

13. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

14. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že má formu matricové tablety, která zůstává v podstatě nedotčena v průběhu vytrvalého uvolňování.

169 «· ·· • · · · • ·· • · · • · ·

444 4 44

4 ·

4 · • · ·

4 4 • ·· ·

94 44

4 9 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 ·

4 4 4 4

44 44

15. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že má formu rozpadavé matricové tablety.

16. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že má formu matricové tablety částečně povlečené polymerem, který brání uvolňování sertralinu.

17. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že má formu osmotické tablety.

18. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že má formu membránou povlečené hydrogelové tablety.

19. Dávkovači vyznačuj forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, ící se tím, že je multičást icí.

20. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se tím, že má formu membránou povlečené difuzní tablety nebo multičástice.

21 . Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že uvolňuje sertralin rychlostí nepřevyšujuící 40 mgA/h in vitro při rozpouštění v zařízení USP-2 obsahujícím 900 ml acetátového pufru, při hodnotě pH 4,0 v prostředí, které je 0,075M v chloridu sodném, přičemž v případě

1) že je dávkovači formou tableta s vytvrvalým uvolňováním nebo nerozpadavá kapsle s vytvralým uvolňováním je USP-2 zařízení vybaveno lopatkovým mícháním s otáčkami 50/min,

170

4« > « »» 4444

44 44

4 4 4 4

4 4 4 4 • · · 4 4

4 4 4 4

44 44

2) že je dávkovači formou mul tičástice je USP-2 zařízení vybaveno lopatkovým mícháním s otáčkami 100/min, přičemž dávkovači forma (a) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny testu a (b) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 1 mgA/h.

22. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

23. Dávkovači vyznačuj forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, ící se tím, že savcem je člověk.

24. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, vyznačující se tím, že má formu matricové tablety, která zůstává v podstatě nedotčena v průběhu vytrvalého uvolňování.

25. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, vyznačující se tím, že má formu rozpadavé matricové tablety.

26. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, vyznačující se tím, že má formu matricové tablety částečně povlečené polymerem, který brání uvolňování sertralinu.

27. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, vyznačující se tím, že má formu osmotické tablety.

28. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, vyznačující se tím, že má formu membránou povlečené hydrogelové tablety.

171 • · ' ·»·· ·· «««· ·· • · • · t · · • · ·· *· • · • * • * • · »·

29. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21, vyznačující se t i m , ěe je multičásticí.

30. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11, vyznačující se t i m , še má formu membránou povlečené difúzní tablety nebo multičástice.

31. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, še uvolňuje po podání savcům sertralin v gastrointestinálnim traktu rychlostí nepřevyšujuící 1 mgA/h po počáteční prodlevě až tří hodin, načeš uvolňuje sertralin rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po prodlevě.

32. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 31, vyznačuj i c i se t i m, še do- ba prodlevy je až dvě hodiny. 33. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 31, vyznačuj ící se t i m , ěe u-

volňuje sertralin po době prodlevy rychlostí 1 až 30 mgA/h.

34. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 31,vyznačující se tím, ěe obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

35. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 31,vyznačující se tím, ěe savcem je člověk.

172 * · • · φ • φ • · φφφφ

36. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro podávání savcům mající počáteční časovou prodlevu až tří hodin, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačt í m, že při zkoušce rozpouštění in vitro v zařízení USP-2 obsahujícím 900 ml acetátového pufru, při hodnotě pH 4,O v prostředí, které je O,075M v chloridu sodném uvolňuje sertralin rychlostí nepřevyšujuící 1 mgA/h po dobu odpovídající době prodlevy, načež uvolňuje sertralin rychlostí 1 mgA/h až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po prodlevě .

37. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 36, vyznačující se tím, že doba prodlevy je až dvě hodiny.

38. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvolňuje sertralin po době prodlevy rychlostí 1 až 30 mgA/h.

39. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 37, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

40. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 37, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

41. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 37,vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

• ·

173

42. Časově zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 37, vyznačující se tím, že je ve formě multičástice.

43. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič vyznačující se tím, že po podání svascům uvol ňuje sertralin v žaludku savce rychlostí 1 mgA/h a po průchodu do tenkého střeva uvolňuje vytvale 1 až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny průchodu do tenkého střeva.

44. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 43, vyznačující se tím, že začátek vytrvalého uvolňování je spouštěn hodnotou pH.

45. Místně zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 44 .vyznačující se tím, že forma s vytvrvalým uvolňováním je povlečena polymerem, který předchází uvolňování sertralinu při hodnotách pH v žaludku, je však propustná pro sertralin při hodnotách pH v tenkém střevu.

46. Místně zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 44, vyznačující se tím, že je ve formě multičástice.

47. Místně zpožděná dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 44, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

48. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 43, vyznačující se tím, že začátek vytrvalého uvolňování je spouštěn enzymem.

• · • · · ·

174

49. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 48, vyznačuj ící se tím, že dávkovači forma s vytvrvalým uvolňováním je povlečena membránou, obsahující v pórech hydrofobní tekutinu, která je v podstatě nepropustná pro vodu a sertralin avšak schopná změny v důsledku enzymatického odbourání, přičemž se membrána stává v podstatě propustná pro vodu a sertralin, když se dávkovači forma dostane do oblasti 1 uměnu tenkého střeva.

50. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 48, vyznačující se tím, že je ve formě multi část ice.

51. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 48,vyznačující se tím, že je ve formě matrice.

52. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 43, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

53. Místně zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 43, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

54. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním spouštěným pH, vhodná pro orální podávání savcům, s prodlevou před započetím vytvrvalého uvolňování, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že při zkoušce in vitro v zařízení USP-2 uvolňuje sertralin do 0, IN kyseliny chlorovodíkové rychlostí nepřevyšujuící 1 mgA/h po dobu jedné hodiny, načež uvolňuje sertralin do fosfátového pufru, při hodnotě pH 6,8 obsahujícího 1 % polysorbátu 80 rychlostí 1 až 40

175 ···· mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po prodlevě.

55. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 54, vyznačující se tím, že je povlečena povlakem obsahujícím polymer, který předchází uvolňování sertralinu v kyselině chlorovodíkové rychlostí převyšující 1 mgA/h, který je však propustný a umožňuje uvolňování sertralinu ve fosfátovém pufru.

56. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku

55 .vyznačující se tím, že je ve formě mult i část i ce.

57. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku

55 .vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

58. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 54, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

59. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 54, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

60. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním spouštěným enzymem pro orální podávání savcům, s prodlevou před započetím vytvrvalého uvolňování, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že při zkoušce in vitro v zařízení USP-2 uvolňuje sertralin do 0, IN kyseliny chlorovodíkové rychlostí nepřevyšujuíci 1 mgA/h po dobu jedné hodiny, načež uvolňuje sertralin do fosfátového pufru, při hodnotě pH 6,8 obsahujícího 1 % polysorbátu 80 v přítomnosti enzymu, • ·

176 • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · vhodného pro spouštění vytrvalého uvolňování rychlostí 1 až 40 mgA/h, přičemž dávkovači forma neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po prodlevě.

61. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 60,vyznačující se tím, že je povlečena povlakem s membránou obsahující v pórech hydrofobní tekutinu, která je v podstatě nepropustná pro vodu a sertralin v kyselině avšak schopná změny v pufru v důsledku enzymatického odbourání v přítomnosti enzymu, přičemž se membrána stává v podstatě propustná pro vodu a sertralin.

62. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku

60 ,vyznačující se tím, že je ve formě mult i část ice.

63. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku

60,vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

64. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku

60, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

65. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 54, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

66. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním, vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič , vyznačující se tím, že při orálním podání savcům vede k maximální koncentraci sertralinu v plasmě Cmax, která je menší než 80 % Cmax stanovená při podání stejné dávky sertralinu orálně ve formě bezprostředně uvolňujícího bolusu, při• · • · φ ·

177 čemž dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním (1) neuvolňuje více než 70 % obsaženého sertralinu v průběhu první hodiny po podání a (2) uvolňuje sertralin rychlostí alespoň 1 mgA/h/kg.

67. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 66,vyznačující se tím, že krev vystavuje působení drogy, které se neúměrně snižuje jako Cmax68. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 66, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin ve formě volné zásady, hydrochloridu sertralinu, aspartátu sertralinu, acetátu sertralinu nebo laktátu sertralinu.

69. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 66, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

70. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 66 .vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

71. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 66 .vyznačující se tím, že je ve formě mult i část i ce.

72. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 66,vyznačující se tím, že zpožděná forma s vytrvalým uvolňováním vytváří prodlevu až tří hodin před nastartováním vytrvalého uvolňování, přičemž dávkovači forma uvolňuje sertralin rychlostí ne větší než 1 mgA/h v průběhu prodlevy.

73. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku 72,vyznačující se tím, že zpoždění je časové .

74. Dávkovači forma s vytrvalým uvolňováním podle nároku

178 • · • « · · · ·

72, vyznačující se tím, že zpoždění je místní .

75. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 1.

76. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 11.

77. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 21.

78. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 31.

79. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně •9 9999

99 99

9 9 9 9

9 99

9 9

179

9 · · ·

9999 99 lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 36.

80. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 43.

81. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 54.

82. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 60.

83. Způsob ošetřování psychiatrických nemocí, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinu ve formě orální dávky s vytrvalým uvolňováním podle nároku 66.

84. Sertralinacetát.

85. Setralinacetát podle nároku 84 s rentgenovou krystalovou strukturou podle obr. 1.

• « ··· ·

180 ♦ · • · • · • · ··· · ··

86,

Sertral i nacetát. X3 hydrát.

87. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sertralinacetát podle nároku 84 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

88. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sertralinacetát podle nároku 85 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

89. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sertral i nacetát. Ya hydrát podle nároku 86 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

90. Sertralin L-laktát.

91. Sertralin L-laktát podle nároku 90 s rentgenovou krystalovou strukturou podle obr. 3.

92. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sertralin L-laktát podle nároku 90 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

93. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sertralin L-laktát podle nároku 91 a farma ceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

94. Sertralin L-aspartát.

95. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sertralin L-aspartát podle nároku 94 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

96. Způsob ošetřování nemocí nebo stavů ze souboru zahrnujícího anorexii, impulzivní poruchy, onychofagii, předmenstru181 > 9 · « • 99 • 9 999· ační syndrom, psychotické poruchy schizofrenního typu, záněty, hyperaktivní imunní systémové poruchy a chemickou závislost u lidí trpících jednou nebo několika těmito nemocemi nebo stavy, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, včetně lidí, terapeuticky účinné množství sertralinacetátu, sertralin L-laktátu nebo sertral in L-aspartátu.

97. Způsob podle nároku 96,vyznačující se tím, že se podává sertralinacetát.

98. Způsob podle nároku 96, vyznačující se tím, že se podává sertralin L-laktát.

99. Způsob ošetřování mentální deprese mentálně nemocných lidí,vyznačující se tím, že se podává jedincům kteří takové ošetření potřebují, terapeuticky účinné množství sertralinacetátu, sertralin L-laktátu nebo sertralin L-aspartátu.

100. Způsob podle nároku 99, vyznačující se tím, že se podává sertralinacetát.

101. Způsob podle nároku 99, vyznačující se tím, že se podává sertralin L-laktát.

102. Způsob ošetřování úzkostných stavů, vyznačující se tím, že se podává jedincům kteří takové ošetření potřebují, terapeuticky účinné množství sertralinacetátu, sertralin L-laktátu nebo sertralin L-aspartátu.

103. Způsob podle nároku 102, vyznačující se tím, že úzkostnou poruchou je nutkavé chování.

104.

Způsob podle nároku 103, vyznačuj ící

44 4444

182 s e tím • 4 44 • 4 · 4 4 4

4 44 · ·

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4444 44 44 že se podává sertralinacetát.

105. Způsob podle nároku 103, vyznačuj í c í tím, že se podává sertralin L-laktát.

106. Způsob přípravy sertralinacetátu vyznačuj ící se t í m, še se nechává reagovat sůl sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla za získání volné zásady sertralinu, volná zásada sertralinu se extrahuje organickým rozpouštědlem a volná zásada sertralinu se nechává reagovat s kyselinou octovou ve vhodném rozpouštědle.

107. Způsob podle nároku 106, vyznačující se t í m, že solí sertralinu je sertra1 inhydrochlorid a organickým rozpouštědlem je hexan.

108. Způsob přípravy sertra1 inacetátu vyznačuj ící se tím, že se nechává reagovat volná zásada sertralinu s octovou kyselinou v přítomností vhodného organického rozpouštědla.

109. Způsob přípravy sertralin L-laktátu vyznačuj íc í se t í m, že se nechává reagovat sůl sertralinu se zásadou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla za získání volné zásady sertralinu, volná zásada sertralinu se extrahuje organickým rozpouštědlem a volná zásada sertralinu se nechává reagovat s kysel inou L-mléčnou ve vhodném rozpouštědle

110. Způsob podle nároku 109, vyznačující se t í m, že solí sertralinu je sertralinhydrochlorid a organickým rozpouštědlem je ethylacetát.

111. Způsob podle nároku 109, vyznačující se tím, že solí sertralinu je sertralinmandelát a organickým rozpouštědlem je ethylacetát.

4» 4444 • 4 44 » · · • 44 •

183

112. Způsob přípravy sertralin L-laktátu vyznačuj ίο i se t i m , že se nechává reagovat volná zásada sertralinu s L-mléčnou kyselinou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla.

Způsob přípravy sertralin L-aspartátu vyznačus e tím, ěe se nechává reagovat sůl sertralinu se organického rozpouštědla za

113.

jící zásadou získání v přítomnosti vhodného volné zásady sertralinu, volná zásada sertralinu se extrahuje organickým rozpouštědlem a volná zásada sertralinu se nechává reagovat s kyselinou asparagovou ve vhodném rozpouštědle .

114. Způsob podle nároku 113, vyznačující se tím, že solí sertralinu je sertralinhydrochlorid a organickým rozpouštědlem je ethylacetát nasycený vodou.

115. Způsob přípravy sertralin L-aspartátu, vyznačující se tím, že se nechává reagovat volná zásada sertralinu s L-asparagovou kyselinou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla.