SA98190484B1 - تركيبات دوائية للاطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة - Google Patents
تركيبات دوائية للاطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190484B1 SA98190484B1 SA98190484A SA98190484A SA98190484B1 SA 98190484 B1 SA98190484 B1 SA 98190484B1 SA 98190484 A SA98190484 A SA 98190484A SA 98190484 A SA98190484 A SA 98190484A SA 98190484 B1 SA98190484 B1 SA 98190484B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- release
- tablets
- active substance
- interlayers
- mixtures
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 31
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 30
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 28
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 claims description 7
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 carbonate hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 2
- HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O Chemical compound COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 5
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- OJOOUQMEQYGIDH-WEOKCGDASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OJOOUQMEQYGIDH-WEOKCGDASA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical group C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 235000021282 Sterculia Nutrition 0.000 description 2
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940059107 sterculia Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N (1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N 0.000 description 1
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- AKJDEXBCRLOVTH-UHFFFAOYSA-N Carbetapentane citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 AKJDEXBCRLOVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004159 pseudoephedrine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية يمكن إعطاؤها بالفم، تسمح بالإطلاق المتحكم فيه لمادة نشطة واحدة على الأقل. تتضمن التركيبة مادة نشطة واحدة على الأقل، بين 5 و 60% من الوزن، بالنسبة للوزن الكلي للتركيز، من مادة مسوغة واحدة على الأقل تنتقى من مواد بينية خاملة، مواد بينية ماصة للماء، مواد بينية دهن، خلطات من مواد بينية خاملة ومواد بينية دهن، وخلطات من مواد بينية ماصة للماء ومواد بينية خاملة، باستثناء الخلطات المتضمنة polyacrylic acid ومادة بينية ماصة للماء واحدة على الأقل من نوع cellulose؛ وبين 5 و 50% من الوزن، بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة، من عامل قلوية واحد على الأقل قابل للذوبان في حالة مائية تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي، ينتقى من phosphates ،bicarbonates ،carbonates ،hydroxides فلز قلوي أو أرضي قلوي، sodium borate وأملاح قاعدية لأحماض عضوية. يتضمن الاختراع إضافيا عملية لتحضير التركيبة، إن تركيبات دوائية متعددة الطبقة تتضمن طبقة واحدة على الأقل من التركيبة المخترعة، وعمليات لإنتاج هذه التركيبات.
Description
ل تركيبات دوائية للإطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية يمكن إعطائها بالفم» تسمح بالإطلاق المتحكم فيه للمواد النشطة (Li ga وبطرق لتحضير هذه التركيبات الدوائية. إن أحد الأهداف محل البحث حاليا في تطوير التركيبات الدوائية التي يمكن إعطاؤها بالفم هو ٠ التحكم في إطلاق مواد نشطة دوائيا بحيث يمكن إعطائها في جرعات يومية ALE مثاليا في جرعة . يومية وحيدة. يمكن التحكم في إطلاق المواد النشطة أثناء الإعطاء بالفم بواسطة تركيبات دوائية من نوع مادة بينية. بالاعتماد على المواد المسوغة المستخدمة؛ من الممكن تحديد ؟ أنواع من المواد بينية وهي مواد بينية (Alla ماصة للماء ومحبة للدهن. يمكن أيضا أن تتولد مواد بينية مختلطة باتحاد ٠ مواد مسوغة لهذه الأنواع المختلفة من المادة البينية matrix تشمل المواد بينية الخاملة مواد مسوغة تتتمي أساسيا إلى صنف polymers اللدنة بالحرارة. إنها خاملة تجاه الأنسجة الحيوية؛ المواد المسوغة الأخرى في المستحضر والمادة النشطة. إنها غير قابلة للذوبان وغير قابلة للهضم في المواد المائعة للمجرى المعدي المعوي. من بين هذه الموادء يمكن ذكر «polyethylene «polyvinyl chloride «polyamides «polymethylmethacrylates «vinyl acetate/vinyl chloride copolymers ve polystyrene «ethyl cellulose «silicones الخ. إنها تستخدم عامة تركيز يتراوح من ٠١٠ إلى 0 تشمل المواد بينية الماصة للماء مواد مسوغة تسبب التهلم يمكن تقسيمها إلى ؟ أصناف: مشنتققات <hydroxyethylcellulose chydroxypropyl methylcellulose ( cellulose noncellulose polysaccharides ((7— «methylcellulose <hydroxypropyl cellulose ٠٠ «galactomannans) صمغ (guar صمغ الخروب»؛ صمغ عربيء «agar «sterculia ga—a «alginates الخ) 974P 5 carbopols 934P) acrylic acid polymers s الخ). أنها تستخدم عامة عند تركيز ٠١٠ إلى Ver تشمل المواد بينية الدهن € أنواع من مواد مسوغة دهنية: glycerides «<palmitin «stearin ‘mono-, di- or triglycerides) ٠ متسمل emyristin زيوت خروع أو بذرة v أو palmitic estearic) الخ) أحماض دهنية وكحولات «precirol <hydrogenated قطن مهدرجة fatty acid esters السخ)ء «cetostearyl alcohols أو cetyl «stearyl ¢lauric acids الخ) ومواد شمع sucrose distearate sucrose ومن propylene glycol من monostearates) .75 6 إلى ٠١ شمع أبيض»؛ شمع العنبرء الخ). إنها تستخدم عامة عند تركيز من (
° إن وجود مواد مسوغة من نوع- مادة بينية في التركيبات الدوائية يجعل من الممكن؛ في عدد من الحالات؛ إبطاء إطلاق المواد النشطة بالاحتبال؛ على cla AF فإن هذه المواد المسوغة من نوع- المادة بينية لا تجعل من الممكن دائما إبطاء الإطلاق بدرجة كافية لمادة نشطة أو الحصول على أنماط الإطلاق المثالية المطلوبة.
على سبيل المثال؛ Laie تحتوي تركيبات دوائية من نوع- المادة بينية على ale يجب إطلاقها ٠ إجباريا في المعدة؛ فإن إطلاق المادة النشطة خلال فترات زمنية طويلة بدرجة كافية يعتمد ليس فقط على نوع المواد المسوغة المستخدمة في التركيبة؛ لكن أيضا على زمن بقاء التركيبة الدوائية في المعدة. طبقا لذلك؛ تذكر وثائق عديدة استخدام أفراص sale بينية طافية. بالتحديد. تصف براءة الاختراع الأوربية 7065777 تركيبات دوائية للإطلاق المتحكم فيه للمواد النشطة Jedi مادة بينية مخثلطة ناتجة من خنيط من ethers cellulose polyacrylic acids eo واحدة من مشتقاته أو أملاحها المقبولة دوائياء والمشتملة؛ بالإضافة لذلك؛ من ١ : إلى 75٠ من الوزنء بالنسبة للوزن الكلي للمواد المسوغة المادة dain من عامل ترغي فوار. إن عامل الترغي الفوار يجعل من الممكن التسبب في طفو التركيبة الدوائية في المادة المائعة المعدية؛ بذلك يزداد زمن البقاء في المعدة. إن عامل الترغي الفوار هو bicarbonate |» فلز قلوي أو أرضي قلوي يفضل استخدامها في اتحاد مع حمض عضوي. على أية Js فإن الطفو في المادة المائعة المعدية لا يسمح بحل المشاكل الأخرى الملحوظة في سياق التحكم في إطلاق المواد النشطة من التركيبات الدوائية المادة بينية. في الحقيقة؛ فإن كميات المواد المسوغة المادة بينية الضرورية لإطلاق ALS طويل الأمد للمقوم النشط يمكن إثبات أنها كبيرة جدا ويمكنها أن تجعل إنتاج شكل الجرعة مستحيلا أو مكلفا Jaa ve علاوة على ذلك؛ فإن إطلاق بعض المواد النشطة يعتمد بدرجة كبيرة على الأس الهيدروجيني. ض على سبيل JB فإن بعض المواد النشطة لا يتم إطلاقها بالمرة في المعدة؛ لكن في مناطق أخرى
¢ من المجرى المعدي المعوي. إضافة (lI بالنسبة لنفس المنطقة من المجرى المعدي المعويء فسوف يختلف نمط الإطلاق بالاعتماد على ما إذا كانت التركيبة يتم إعطائها مع وجبة أم لا. بالنسبة للمواد النشطة التي يعتمد إطلاقها على الأس الهيدروجيني chal من المرغوب لذلك إيجاد تركيبات مادة بينية جديدة تجعل من الممكن تنظيم معدل الإطلاق بحيث يمكن إطلاق المادة © النشطة عند نفس المعدل بغض النظر عن الأس الهيدروجيني للوسط. أخيراء من الشائع جدا بالنسبة لنمط إطلاق مقوم نشط من شكل مادة بينية أن يكون غير منتظم مع مرور الوقت؛ بمعنى أن حركيات الإطلاق ليست بمقدار الصفر لكنها وظيفة للجذر التربيعي للزمن؛ إن حركيات بمقدار الصفر للإطلاق تقابل إطلاق منتظم وثابت مع الوقت وهو مطلوب للغاية من أجل تأكيد تأثير علاجي منتظم وطويل أمد البقاء. ve في نفس الوقت؛ من المفيد Ladle بدرجة متزايدة أن تكون هناك قدرة على الإعطاء بصورة متزامنة عن طريق الفم لمادة نشطة تنطلق في الحال بعد الإعطاء؛ وتنطلق نفس المادة أو مادة نشطة ثائية تدريجيا وبصورة منتظمة بعد الإعطاء. في Alla إعطاء متزامن لنفس المادة النشطة ض من أجل إطلاق لحظي ومن أجل إطلاق طويل cael) فإن هذا يجعل من الممكن الإطلاق Ae yu لجرعة كافية من مادة نشطة لإثارة التأثير المطلوب ولاستبقاء هذا التأثير بالإطلاق التدريجي ١ وطويل الأمد لنفس المادة النشطة. في حالة إطلاق مادة نشطة في الحال وإطلاق sale نشطة أخرى تدريجياء فإن هذا يجعل من الممكن الحصول على تأثيرات علاجية متحدة بواسطة ¥ من المواد النشطة لهما أنماط حركية دوائية مختلفة جدا. في هذا السياق؛. يصف alls براءة الاختراع العالمية 94/09761 WO تركيبة بطيئة الإطلاق عن طريق الفم تشمل: Y. 0( قلب مادة بينية يشمل: pseudoephedrine sulfate hydroxypropylmethylcellulose ethylcellulose calcium phosphate ثنائي قاعدي povidone Yo silicon dioxide «magnesium stearate و o على القلب المادة بينية يشمل: cde (oy) loratadine hydroxypropylmethylcellulose polyethylene glycol 400 polyethylene glycol 3350 ° تركيبة بطيئة الإطلاق عن طريق الفم EP-A-0396404 يصف طلب براءة الاختراع الأوربية تشمل: : (أ) قلب مادة بينية يشمل:
Ibuprofen pseudoephedrine ١ hydroxypropylmethylcellulose ماصة للماء قابلة للانتفاخ» مثل 85 ثتائي قاعدي» مادة مزلجة مثل calcium phosphate مادة مسوغة مثل و «magnesium stearate (ب)غلاف على القلب يشمل: مواد مسوغة أخرى. cell ماص polymer <Loratadine vo في هذا السياق؛ تم وصف تركيبات دوائية صلبة يمكن إعطائها بالفم تجمع؛ في وحدة واحدة؛ قسم يظهر إطلاق لحظي وقسم يظهر إطلاق متأخر. على أية حال تتطلب هذه التركيبات طرق تحضير معقدة جدا فنيا و/أو لا تسمح بالحصول على أنماط الإطلاق المطلوبة لكل المواد النشطة. تسمح ally إعطائها (Kay لقد اكتشفنا الآن فقطء بصورة مثيرة للدهشة؛ تركيبات دوائية جديدة نشطة دوائيا بحيث يلاحظ تأثير علاجي كافي خلال فترات زمنية of gal بالإطلاق المتحكم فيه © طويلة بدرجة ملائمة؛ على سبيل المثال فقط في جرعة واحدة أو أيضا جرعتان يوميا. بالتحديدء فإن التركيبات المطابقة للاختراع الحالي لا تحتاج إلى كميات زائدة من مواد مسوغة ساعة على الأقل. VY بينية وتسمح بإطلاق منتظم ومستمر للمواد النشطة خلال فترات زمنية Bale بالإضافة لذلك؛ لقد اكتشفنا أيضا الآن أن هذه التركيبات الدوائية المتحكم في إطلاقها يمكن استخدامها في اتحاد مع تركيبة دوائية لحظية الإطلاق بالنسبة لنفس المادة أو لمادة نشطة أخرى؛ Yo في وحدة واحدة يقصد إعطائها بالفم.
1 ٍْ الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي لذلك بتركيبات دوائية يمكن إعطائها بالفم؛ تسمح بإطلاق متحكم فيه لمادة نشطة واحدة على الأقلء تشمل: (أ) المادة النشطة الواحدة على الأقل المذكورة؛
٠ - (ب) بين 0 و7210 من الوزنء بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة؛ مادة مسوغة واحدة على الأقل؛ تنتقى من مواد بينية خاملة؛ مواد بينية ماصة للماء؛ مواد بينية دهنء خلطات من مواد بينية خاملة ومواد بينية دهنء خلطات من مواد بينية ماصة للماء ومواد بينية دمنء خلطات من مواد بينية ماصة للماء ومواد بينية خاملة؛ باستثناء خلطات تشمل polyacrylic acid ومادة بينية dala للماء واحدة على الأقل من نوع 661101086؛
6 > (ج) بين * و١7 من الوزن؛ بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة؛ عامل قلوية واحد على JE قابل للذوبان في حالة مائية تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي؛ ينتقى من chydroxides bicarbonates «carbonates و phosphates 18 > قللوي وأرض سي قكلوي؛ء sodium borate بالإضافة إلى الأملاح القاعدية لأحماض عضوية.
شرح مختصر للرسومات vo إن الاختراع الحالي موضح بصفة خاصة بواسطة الأشكال من ١ إلى *: الشكل :١ أنماط التوافر الحيوي pseudoephedrine الناتجة مع أقراص ثنائية الطبقة cetirizine (إطلاق لحظي)/ pseudoephedrine (إطلاق متحكم فيه)؛ الشكل ؟: حركيات الإطلاق في المعمل لعقار ctrapidil أقراص sale بينية بدون عامل قلوية؛ 7 الشكل *: حركيات الإطلاق في المعمل لعقار 08010:1؛ أقراص مادة بينية مع عامل قلوية؛ الشكل ؛: حركيات الإطلاق في المعمل لعقاقير ¢hydrocodones أقراص مادة بينية مع وبدون عامل قلوية؛ الشكل #: أنماط التوافر الحيوي لعقار trapidil الناتجة مع أقراص مادة بينية مغلفة. vo الوصف التفصيلي للاختراع تشمل التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي مواد مسوغة مادة بينية يتم اختيارما من مواد بينية خاملة؛ ماصة للماء ومحبة للدهن.
إن أمثلة لمواد بينية خاملة يمكن استخدامها طبقا للاختراع الحالي هي: «vinyl acetate/vinyl chloride copolymers «polyethylene «polyvinyl chloride «polystyrene «ethyl cellulose «silicones «polyamides «polymethylmethacrylates الخ. ° إن أمثلة لمواد بينية ماصة للماء يمكن استخدامها طبقا للاختراع الحالي هي: مشنققات <hydroxyethyl cellulose chydroxypropyl methylcellulose ) cellulose noncellulose polysaccharides «(7— «methylcellulose hydroxypropyl cellulose cgalactomannans) صمغ (guar صمغ الخروب» صمغ عربي»؛ صمغ «agar «sterculia 8ع الخ) 974P 5 carbopols 934P) acrylic acid polymers s الخ). إن المواد بينية ٠ الماصة للماء المفضلة للاستخدام طبقا للاختراع الحالي هي J— hydroxypropyl celluloses K METHOCEL أو 8. يفضل أن يكون محتوى المواد المسوغة من نوع hydroxypropyl methylcellulose في التركيبات المطابقة للاختراع الحالي بين © و7710 بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة. إن أمثلة للمواد بينية الدهن التي يمكن استخدامها طبقا للاختراع الحالي في: glycerides ددا ¢mono-, di- or triglycerides) ممعي «<palmitin متسماء emyristin زيوت خروع أو بذرة قطن مهدرجة «precirol hydrogenated الخ)» أحماض دهنية وكحولات «stearic acid) «cetosteary alcohols sf cetyl alcohol « stearyl alcohol ¢lauric acid «palmitic acid الخ) monostearates) fatty acid esters من propylene glycol ومن «sucrose csucrose distearate الخ) ومواد شمع ) pad أبيضء شمع العنبر» الخ). Y. قد تكون المواد المسوغة المادة بينية أيضا في شكل خليط. على أية حالء فإن تركيبات الاختراع الدوائية لا تشمل خلطات تشمل cpolyacrylic acid ومادة بينية ماصة للماء واحدة على الأقل من نوع .cellulose لابد أن يكون عامل القلوية الذي يمكن استخدامه في الاختراع الحالي قابل للذوبان في الحالة Ala تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي بحيث ينتج التأثير المطلوب. يمكن اختيار عامل vo القلوية من bicarbonates «carbonates <hydroxides و0108018168 فلز قلوي أو أرضي قلوي sodium borate بالإضافة إلى أملاح قاعدية لأحماض عضوية (مثلا (sodium citrate على صعيد آخرء فإن الأملاح غير القابلة للذوبان في الماء تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي؛
A
للاختراع lida ثنائي قاعدي؛ ليست مناسبة calcium phosphate of magnesium stearate Jie الحالي. إن كمية عامل القلوية الموجودة في التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي تكون مثاليا من الوزن بالنسبة لوزن التركيبة الكلي. 78٠ من © إلى بالنسبة للمواد النشطة التي يمكن أن تتواجد في التركيبات المطابقة للاختراع الحالي؛ يمكن ° وجود تشكيلة كبيرة من الأنواع. مضادات للحساسية؛ مسكنات الألم؛ dy sell يمكن اختيارها من المواد القابضة للأوعية مضادات السعالء الخ. لقد لاحظ المقدم للطلب بصفة خاصة أن الاختراع مناسب تحديدا للمواد النشطة التي تكون قاعدتها الحرة أقل قابلية للذوبان في الماء من أملاحها المقبولة دوائيا. إن أمثلة «phenylephrine «ephedrine «pseudoephedrine غير محددة لهذه المواد النشطة هي ٠ <hydroxyzine cefletirizine «cetirizine hydrocodone لتقام phenylpropanolamine
Ly all إيزومراتها cmorphine «codeine «pentoxyverine «buclizine «meclozine أو أملاحها المقبولة دوائيا. optical isomers المادة النشطة المستخدمةء فإنها تعتمد على الجرعة المؤثرة وقد تختلف لذلك في de jal بالنسبة | حدود كبيرة جدًا بالاعتماد على المادة النشطة المذكورة. Yo بالإضافة إلى المكونات المذكورة أعلاه؛ فإن التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي قد الخ)؛ dactose cemcompress تحتوي أيضا على مواد مسوغة أخرى مثل مواد تخفيف (مثلا: مواد نشاء 017107109770110006 الخ)؛ مواد تحلل (مواد نشاء مواد نشا cavicel ( مواد رابطة talc) قصناه»م» الخ)؛ مواد مزلجة calginic مشتقات cellulose معدلة؛ مشتقات «o-cyclodextrin) غروية الخ)؛ عوامل إخفاء المذاق silica ¢magnesium stearate ٠ مواد منكهة أو مواد تلوين o(alkylated ومشتقات الألكيلية y-cyclodextrin «B-cyclodextrin «methacrylic (مثلا: مشتقات ©و11010ءه؛ راتينجات alas بالإضافة إلى عوامل الخ). «nylons «polyvinyl chloride إن التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي متوافرة عامة في شكل صلب. من المهم أن نؤكد أن التأثيرات المفيدة للاختراع تكون ملحوظة بغض النظر عن طريقة تقديم الشكل ve في شكل أقراص؛ حبيبات؛ Mad) الجالينوسي. تتوافر التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع حبيبات صغيرة؛ الخ؛ تكون هذه الأشكال مغلفة أو خلاف ذلك.
يمكن تحضير التركيبات الدوائية المتحكم في إطلاقها المطابقة للاختراع الحالي بطرق تقليدية عديدة معروفة للأشخاص المهرة في الفن. بصفة dale تحضر التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي بعملية تشمل الخطوات المتعاقبة التالية: -١ ° تحضير خليط متجانس يحتوي على مكونات of) (ب)؛ و(ج) والمواد المسوغة الأخرى الموجودة اختياريا؛ “- تصنيع أقراص من الخليط المتجانس الناتج في الخطوة ١؛ اختياريا بعد التحبيب. يمكن أن يتم تشكيل الأقراص في أنواع عديدة ويتم ذلك مثاليا بتشكيل أقراص مباشر. يمكن إجراء التحبيب الاختياري في الخطوة ؟ إما بطريقة البلل أو بطريقة التجفيف؛ أو بطريقة بديلة ٠ تحبيب- مصهور. طبقا لتطبيق خاص للاختراع؛ تستخدم التركيبات الدوائية المتحكم في إطلاقها المطابقة للاختراع في اتحاد مع واحدة أو أكثر من تركيبات دوائية تسمح بإطلاق لحظي للمواد النشطة. عند وجود هذين النوعين من التركيبات في نفس الوحدة؛ فإن هذا Jang من الممكن (sand) في إعطاء candy على كل من الإطلاق اللحظي لمادة نشطة أولي والإطلاق طويل الأمد لنفس المادة أو sald ve نشطة ثائية. طبقا cl يتعلق الاختراع الحالي Lind بتركيبات دوائية يمكن إعطائها بالفم» تشمل: 0( طبقة واحدة على الأقل تشمل Bale نشطة ومواد مسوغة تسمح بإطلاق لحظي للمادة النشطة المذكورة بعد الإعطاء؛ و (ب)طبقة ثانية على الأقل تسمح بإطلاق متحكم فيه لنفس المادة أو لمادة نشطة ثانبة؛ تشمل 7 نفس المادة المذكورة أو المادة النشطة الثانية المذكورة؛» على الأقل مادة مسوغة واحدة من نوع مادة بينية وعامل قلوية واحد على الأقل. بالنسبة للطبقة 0 » فإن المواد المسوغة التي تسمح بإطلاق لحظي للمادة النشطة يمكن اختيارها من مواد تخفيف (x lactose cemcompress) مواد رابطة ) cavicel مواد نشاء 001707100011006 الخ)؛ مواد تحلل (مواد نشاء مواد نشا معدلة؛ مشتقات «cellulose Yo مشققات cpectins alginic السسخ)» مولا dale) A ale silica «magnesium stearate غروية الخ)؛ عوامل إخفاء المذاق «a-cyclodextrin)
Ye مواد منكهة أو مواد o(alkylated ومشتقات الألكيلية ¢y-cyclodextrin «B-cyclodextrin تلوين. يمكن تحضير هذه التركيبات الدوائية المتحدة طبقا لطرق مختلفة معروفة للمهرة في الفن. فإن هذه التركيبات الدوائية المتحدة يمكن توفيرها في شكل قرص تكون فيه طبقة «AST بتحديد واحدة على الأقل ملتصقة مع طبقة (ب) واحدة على الأقل. في هذه الحالة؛ يمكن تحضير هذه )( التركيبات الدوائية بعملية تشمل الخطوات المتعاقبة التالية: تحضير خلطات متجانسة منفصلة من مكونات الطبقتين (أ) و(ب)؛ و )١( في ماكينة تصنيع أقراص متعددة )١( تشكيل أقراص من الخلطات المتجانسة الناتجة في (Y) الطبقة. قد تسبقها خطوة تحبيب للخلطات المتجانسة الناتجة )١( اختيارياء فإن خطوة تشكيل الأقراص Ve (1) في خطوة ّ من الممكن تحضير هذا النوع من dead إن ماكينات تصنيع الأقراص متعددة الطبقة التي «Hata «<Manesty «Courtory القرص هي ماكينات تصنيع أقراص متعددة الطبقة من نوع الخ. «Killian «Fette إن الأقراص متعددة الطبقة مناسبة جدا بالتحديد لحالات اتحادات مواد نشطة نتج منها حديثا vo «pseudoephedrine/cetirizine المثال» Jaw على daa خاصة sade تأثيرات علاجية طويل أمد hydrocodone لحظي الإطلاق/ hydrocodone <hydrocodone/acetaminophen الإطلاق. يتم Adal تحديده. في الأمثلة (dla A توضح الأمثلة التالية الاختراع الحالي بدون؛ على بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيبات. Ap al التعبير عن النسب - © ١ مثال تقليل كمية المادة المسوغة المادة بينية (ب) و(ج) تحتوي على جرعات of) متحكم في إطلاقها pseudoephedrine تحضر أقراص على الترتيب؛ التركيبات المقدمة في dled مجم بتصنيع أقراص مباشرة من خلطات متجانسة ٠ .١ الجدول ve تحتوي الأقراص (أ) على 7136 من مادة مسوغة مادة بينية و 714.765 من عامل قلوية. إن نيوتن. ٠١ مجم وصلابة ؛ 18٠007 لها متوسط وزن
١١
Tov و74٠ لا تحتوي الأقراص (ب) و(ج)؛ بالنسبة لجزئهاء على عامل قلوية وتحتوي على مجم على ٠١.7 من مادة مسوغة مادة بينية على الترتيب . إن لها متوسط وزن 767 مجم و نيوتن و7١ نيوتن. ١١8 وتكون درجات صلابتها الخاصة coal ١ جدول تركيبة الأقراص (أ)؛ (ب) و(ج) مجم/ القرصض ٍ © © 0 المكونات YY. ١ YY Pseudoephedrine. HC1 - ١٠ fo Methocel K15M CR
You - - Methocel K100M CR - = 6 (se لا «Na,CO;s
Ve 00.0 علا Avicel pH 102 7 ل ١ Aerosil 200 ¢ 7 Y.A Magnesium stearate هذه الأنواع الثلاثة للقرص يمكن تحديدها في oe pseudoephedrine إن حركيات إطلاق ° -(American pharmacopoeia (الطبعة 77 من ١ رقم USP 23 المعمل مع مساعدة جهاز ذوبان
Onn توضع الأقراص في السلة التي تخضع لخمسين دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان من ساعةء تؤخذ عينة من وسط الذوبان ١١ ساعة؛ لمدة JS A AOTY ملليلتر ماء مقطر مستبقى عند .7 بواسطة 1101.0. إن نتائج هذه الاختبارات مقدمة في الجدول pseudoephedrine ويختبر ١ جدول Ve pseudoephedrine لإطلاق 7 () (=) () الزمن (ساعات) 61 1.7 ١ اخ ١ 1.4 74 5/7.٠6 ¥ أي 7.6 4.46 Y
YY. ¥ AY. EY اي فم ¢ .حم م ألا Yo.¢) °
AY. oY a..¢¢ Yo.40 1
Ao YY 7.61 لا لأ الا ف 217 v4.1 A ava 1.71 AY.AY ١ 7. 4.2.5 م YY تبين نتائج الجدول ¥ أن أنماط الإطلاق متشابهة تماما في 7 حالات؛ ويلاحظ أبطاً إطلاق للأقراص (أ). يبين هذا أنه يمكن الحصول على تحكم جيد جدا في الإطلاق مع مادة مسوغة مادة بينية أقل عند وجود عامل قلوية في التركيبة.
ب سوف تخضع أيضا الأقراص (أ)؛ (ب) و(ج) لاختبار توافر حيوي في الإنسان خلال فترة YY | ساعة. في هذا الاختبار؛ تجرى مقارنة لأنماط التوافر الحيوي الناتجة مع الأقراص «(f) (ب) و(ج) مع نمط التوافر الحيوي الناتج بإعطاء كبسولات gelatin لحظية الإطلاق إلى pseudoephedrine تحتوي على جرعات ٠١ مجم؛ معطاة بعد فترة زمنية فاصلة 1 ساعات. ° تجري هذه الدراسة العابرة على A أفراد أصحاء (رجال عمرهم من ١8 إلى £0 سنة)ء؛ يعطي كل فرد ؛ أشكال مع فترة "إزالة من الجسم" 7 أيام بين مرتي الإعطاء. تؤخذ عينات دم من الأفراد على مدار YY ساعة طبقا للبرامج التالية: أقراص مادة بينية: صن فت )1.0 تء تك ف كت لخنلا كل تلت ع YY ساعة؛ ّ Ve كبسولات igelatin صن دب فت قصال cf (FY فكت فكت لات قلا cA كيل PY YE 1 ay ساعة. تقدر مستويات pseudoephedrine بطريقة HPLC مصرح بها (تحديد (UV إن نتائج هذه الدراسة للتوافر الحيوي مقدمة في الشكل ١ وفي الجدول oF التي فيها تمثل AUC المنطقة تحت المنحنى؛ ,مم يمثل التركيز الأقصى المحدد و ...1 يمثل الزمن الضروري ٠ للحصول على Cmax Yds التوافر الحيوي pseudoephedrine في الإنسان كبسولات Gelatin أقراص )1 VY مجم) (eee xY) | )( )2( )@(
FIAY (ميكروجرام. ساعة/ ملليلتر) 977 4 الما AUC »م (ميكروجرام/ ملليلتر) Yao 17 Yay وم ° ° £.0 (ساعة) م Tmax تبين نتائج هذه الدراسة للتوافر الحيوي الحصول على أنماط إطلاق منتظمة أكثر بكثير مع تركيبات دوائية تشمل مواد مسوغة مادة بينية تحتوي على جرعات anal Yo بالمقارنة مع تلك الناتجة مع مرتي إعطاء لأقراص لحظية الإطلاق تحتوي على جرعات ٠١ مجم. 7 علاوة على ذلك؛ تنطلق المادة النشطة بطريقة متشابهة بالنسبة للأقراص (أ)» (ب) و(ج). يوضح هذا المثال الحقيقة بأنه؛ للحصول على إطلاق كافي طويل الأمد للمادة النشطة؛ء فإن كمية أقل بكثير من المادة المسوغة المادة بينية (717 بدلا من 74٠0 أو ٠ 75) تكون كافية عند اتحاد هذه المادة المسوغة مع عامل قلوية.
VY
١ مثال als - تأثير aaa) Yo متحكم في إطلاقها تحتوي على جرعات pseudoephedrine تحضر أقراص تحضر بتصنيع sodium carbonate 117 و /اء Methocel K1SM CR 715.4 وتحتوي على أقراص مباشر من خليط متجانس له التركيبة المقدمة في جدول ؛ (الأقراص (د)). ٠ جدول ؛ الأقراص (د) ٠٠ Pseudoephedrine. HC1 م Methocel K15M CR $a لا مائي «(Na,CO;
AY.o Avicel pH 102 م Aerosil 200
Y.A Magnesium stearate إن الأقراص )3( لها متوسط وزن 797.5 مجم. يغلف قسم من هذه الأقراص مع «xanthan gaa decithin «polyvinyl alcohol) Opadry |. OY-B-28920 من الأقراص pseudoephedrine تتحدد حركيات الإطلاق في المعمل . (talc سنتصمات» dioxide 0 إن النتائج مقدمة في جدول .١ كد المغلفة أو غير المغلفة بنفس الطريقة كما في المثال 0٠ © جدول pseudoephedrine الإطلاق 7 الزمن (ساعة) غير المغلفة المغلفة
Yo. ب ١ 8.1 £v.0 Y 8.6 87.4 v 87 8. ¢
YY. 7.4 ° لحكلا Yv.\ 1
ALY AY Y
AYA AY. ¢ A تبين النتائج المقدمة في جدول © أن التغليف لا يؤثر على حركيات إطلاق المادة النشطة.
١ مثال ؟ تأثير عوامل قلوية مختلفة مجم ٠8١ متحكم في إطلاقها تحتوي على جرعات pseudoephedrine تحضر أقراص (هم) sodium bicarbonate 1٠ s Methocel KISM CR ZY: وتحتروي على (ز) بتصنيع أقراص مباشر potassium hydrogen phosphate (و) أو sodium bicarbonate ٠
A من خلطات متجانسة لها التركيبات المقدمة في جدول ١ جدول | الأقراص (ه)ء (و) و(ز) المكونات (ه) و (ز
VA YA YA Pseudoephedrine. HC1
YA YA. YA. Methocel K15M CR - - YA لا مائي Na,COs - م - NaHCO;
YA. - - K,HPO4 51١ 0) 5١ Avicel pH 102 7 7 7 Aerosil 200 1 1 1 Magnesium stearate للأفقراص (ه)؛ )5( و(ز)ء؛ الناتجة pseudoephedrine إن حركيات الإطلاق في المعمل دورة في الدقيقة موجودة في جدول ٠٠١ مع دوران السلال عند ١ بنفس الطريقة كما في مثال ل ١
Yd pseudoephedrine لإطلاق 7
Geo
YA.4Q 8.7 ١/١ ١ . |. 7١ Y 2.7 ov.Y YA.Q ين اي .أ 7.0 £ 7.7 7.4 va.) ° لكلا AY. 5.1 4 .عم ATA £4.% لا تبين نتائج الجدول 7 أن الإطلاق طويل الأمد ينتج مع الثلاثة العوامل القلوية المستخدمة؛ يكون .sodium carbonate التأثير أكثر شدة مع yo ¢ مثال pseudoephedrine/alkalininzing أ اص ثنائية الطبقة متحكم pseudoephedrine مجم من ٠7١ تحضر أقراص ثنائية الطبقة تحتوي على جرعات الإطلاق بالطريقة التالية (الأقراص (ح)). Jas] cetirizine في إطلاقه © مجم
A من التركيبات الموجودة في الجدول (Has Ha) من خلطات متجانسة منفصلة GUS تحضر 8 .9 والجدول في ماكينة تصنيع أقراص متعددة الطبقة لتعطي Hp Ha تصنع في أقراص الخلطات أقراص ثنائية الطبقة تكون الطبقات فيها ملتصقة مع بعضها. تغلف هذه الأقراص عندئذ مع titanium dioxide «xanthan صمغ lecithin «polyvinyl alcohol) Opadry OY-B-28920 (tale. تحتوي الطبقة طويلة أمد الإطلاق على 7171.1 من مادة مسوغة مادة بينية cal SY) في هذه . sodium carbonate 715.7 و A جدول Hy خليط ° Cetirizine. 2HC1 ا Tablettose 7.5 Avicel pH 102 ..Yo Aerosil 200 لات Magnesium stearate 1 جدول :
Hp خليط ١٠ Pseudoephedrine. HC1 ¢o Methocel K15M CR 4 لا مائي «Na,CO3 6 Aerosil 200
Y.A Magnesium stearate بالنسبة للأقراص cetirizine 3 Pseudoephedrine إن حركيات الإطلاق فى المعمل لعقار Vo في دورة في الدقيقة مقدمة ٠٠١ مع دوران السلال عند ١ (ح)؛ الناتجة بنفس الطريقة كما في المثال .٠١ في الجدول
جدول ٠١ ٍ 7 الإطلاق cetirizine s Pseudoephedrine الزمن (ساعة) Cetirizine Pseudoephedrine : ١٠7 +.Yo تم AY.Y 56 +0 Aw YY. «Yo ١ اك AT. أ OA.0 افحقم/ AY.Y ¢ .79 av.oe 7.4 | YeV.$ A 4.0 ٠١٠١ ٠١ Ye Yo) A ٠١ A ١" مثال * : تأثير الأس الهيدروجيني تحضر أقراص trapidil متحكم في إطلاقها (ط) و(ى) تحتوي على جرعات Yoo مجم ٠ بتصنيع أقراص مباشر من خلطات متجانسة لها التركيبات المقدمة في جدول AY تحتوي الأقراص (ط) و (ى) على 777.7 مادة مسوغة مادة بينية؛ لا تحتوي الأقراص (ط) على عامل قلوية وتحتوي الأقراص (ي) على 7717.8 من عامل قلوي. جدول ١١ تركيبات الأقراص (ط) و (ي) مجم/ القرص المكونات (ط) (ي) Veo AI Trapidil Yoo Yoo Methocel K15M CR «(Na,COs3 لا مائي — vo Avicel pH 102 91 11 Aerosil 200 7 3 Magnesium stearate 1 1 إن متوسط الأوزان ودرجات الصلابة للأقراص (ط) و(ي) هي 1005.7 مجم 5 YYO نيوتن Yo (ط ولا ,9ه مجم و Ya نيوثن (ي) 3 على الترتيب . إن حركيات الإطلاق في المعمل إلى trapidil تتحدد طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ١ باستخدام وسطين للذوبان : محلول oN عياري hydrochloric acid ومحلول مثبت أس هيدروجيني phosphate عند أس هيدروجيني ©.7. تكون
VY
بالإضافة OY دورة في الدقيقة. إن نتائج هذه الدراسة مقدمة في جدول ٠٠١ سرعة دوران السلال
XX إلى الشكلين ١١ جدول : كوظيفة للأس الهيدروجيني المحيط trapidil الإطلاق ١
Veo هيدروجيني بأس هيدروجيني of عياري مثبت +.) HCI الزمن (ساعة) )=( يي )=( (ي) 6 ل ا م ١ 1,74 Yo A 7,» م Y
YA.£ 1". ا 18 1 ا م ايض 8.7 3
YAY ¥o.q £Y.Y 16.4 ° 71 621 £V.A ال 1 £1.4 EY. ov. YX VLA 7 8.6 و 89.1 AYN A ov.Y م Tv. 4..¢ ١
TY. oq.) Ve 41. "١ “احم ب ل ٠.8 yo كم 74 كل Yoo VY أن هذه الأقراص تظهر حركيات (da) للأقراص ١١ والنتائج المقدمة في الجدول ١ يبين الشكل إطلاق مختلفة جدا بالاعتماد على الأس الهيدروجيني. تبين هذه النتائج أن الإطلاق المتحكم فيه ٠ وطويل الأمد لا يمكن الحصول عليه في وسط حمضي بدرجة قوية عندما لا يوجد عامل قلوية في التركيبة الدوائية. للأقراص (ي) أن الإطلاق طويل الأمد للمادة ١١ يبين الشكل ¥ والنتائج المقدمة في الجدول الحصول عليه بصورة جيدة جدا في وسط حمضي بدرجة قوية عند وجود عامل في (Say Adal التركيبة الدوائية. ٠ + مثال إكساب الخطية لحركيات الإطلاق تحتوي على جرعات 10 مجم (J) متحكم في إطلاقها (ك)؛ hydrocodone تحضر أقراص تحتوي AY بتصنيع أقراص مباشرة من خلطات متجانسة لها التركيبات الموجودة في جدول الأقراص (ك) على 7207.7 مادة مسوغة مادة بينية ولا تحتوي على عامل قلوية: تحتوي الأقراص ve على مادة مسوغة مادة بينية بنسبة 747.7 و 717.8 عامل قلوية. (J)
: YA ١١ جدول تركيبات الأقراص (ك) و(ل (J) (¢) المكونات Vo Vo Hydrocodone bitartrate no Ao Methocel K100M CR 7٠ - Se لا (Na,COs3 م ¢A Avicel pH 102 م م Aerosil 200 \.o ٠. Magnesium stearate من الأقراص (ك) و(ل) بمساعدة hydrocodone تتحدد حركيات الإطلاق في المعمل لعقار توضع الأقراص في حاوية الذوبان. إن سرعة دوران المجاديف LY رقم USP 23 جهاز ذوبان هيدروجيني of ملليلقر محلول مثبت ٠٠٠0 دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان من ٠ عند أس هيدروجيني 3355.04 العينات على مدار ١١ساعة من وسط الذوبان ويقدر phosphate ٠ .4 والشكل ١6 تقدم نتائج هذه الدراسة في الجدول (HPLC بواسطة hydrocodone
VE جدول hydrocodone الإطلاق 7 (J) (<4) الزمن (ساعة) 8 4 ١ 4.7 ا ¥
WY. 10, ¢ ١. AY 1 £0.A 4.6 A ov.1 aV.A Ye 7.1 و VY أن وجود عامل القلوية في التركيبة يبطأ إطلاق المادة ١4 تبين النتائج المقدمة في الجدول النشطة. إضافة لذلك؛ كما هو مبين في الشكل 4؛ تكون حركيات الإطلاق لها سمة خطية؛ بمعنى أن معدل الإطلاق يظل ثابتا مع مرور الوقت. ٠ بفحص مجهري طيفي hydrocodone يجري تحت شروط مشابهة وباختبار DAL يبين اختبار
YA ساعة. إضافة لذلك؛ يكتمل إطلاق المادة بعد VA معدل ثابت للإطلاق على مدار Lad UV ساعة.
مثال Vv أقراص ثنائية الطبقة hydrocodone [hydrocodone تحضر أقراص ثنائية الطبقة تحتوي على جرعات VO مجم من hydrocodone تتكون من طبقة متحكم في إطلاقها تحتوي على جرعة ٠١ مجم hydrocodone وطبقة لحظية الإطلاق © تحتوي على جرعة 10 مجم hydrocodone بالطريقة التالية (الأقراص 6 تحضر اثنتان من خلطات متجانسة منفصلة (Mas Ma) من التركيبات المقدمة في جدول Vo وجدول "١ 3 . تصنع أقراص عندئذ من الخلطات .م14 Mp في ماكينة تصنيع أقراص متعددة الطبقة لتنتج أقراص ثنائية الطبقة تلتصق فيها الطبقتان مع بعضهما. في هذه coal BY) تحتوي الطبقة طويلة ٠ أمد الإطلاق على 747.7 من methocel 1100/4 CR و 17.7 .sodium carbonate جدول Vo خليط Hp المكونات مجم/ القرص Hydrocodone bitartrate ° YAY Tablettose Avicel pH 2 16.1 LY Aerosil 200 of Magnesium stearate جدول ١١ Hp hia ّ المكونات مجم/ القرص ٠١ Hydrocodone bitartrate Methocel K100M CR 7 «Na,CO;3 لا ماني .7 } 7.١ Avicel pH 102 Aerosil 200 ا ١ Magnesium stearate تتحدد حركيات الإطلاق في المعمل لعقار hydrocodone من ual AY) (م) بمساعدة جهاز ذوبان 23 USP رقم .١ تكون سرعة دوران السلال ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان ١ .من ٠6٠ ملليلتر من محلول مثبت أس هيدروجيني .0.A يختبر hydrocodone كما في المثال 6. إن النتائج مقدمة في جدول AY
مل جدول ١١7 / الإطلاق hydrocodone الزمن Hydrocodone (Rely) صفر صفر \ مه Y 1.0 : ¢ .1 AY. 1 Ad A ey Ye ٠١١ VY تبين النتائج المقدمة في جدول ١7 أنه ينطلق تماما 772 من hydrocodone بعد ساعة واحدة؛ وهذا يقابل محتوى hydrocodone في الطبقة لحظية الإطلاق (777.9 من الجرعة الكلية). بعد ذلك؛ يستمر إطلاق hydrocodone تدريجيا وبصورة منتظمة طبقا للحركيات A gall المشابهة oo لتلك الملحوظة في المثال 6. مثال A أقراص sale بينية خاملة- hydrocodone تحضر أقراص hydrocodone متحكم في إطلاقها (ن) و(س) تحتوي على جرعات V0 مجم ٍْ وتحتوي على cellulose acetate كمادة مسوغة مادة بينية خاملة بتصنيع أقراص مباشرة من ٠ خلطات متجانسة لها التركيبات الموجودة في الجدول VA تحتوي الأقراص (ن) على 754 من مادة مسوغة مادة بينية خاملة و 717.7 عامل قلوية وتحتوي الأقراص (س) على 754 مادة مسوغة مادة بينية خاملة ولا تحتوي على عامل قلوية. جدول YA تركيبات الأقراص (ن) و(س) مجم/ a Al المكونات (إن ( (س ( yo \o Hydrocodone bitartrate AN A Cellulose acetate CA398-10NF oY TY Emcompass ٠ Sodium carbonate صفر Aerosil 200 م 0.. : \.o ٠. Magnesium stearate تتحدد حركيات إطلاق Hydrocodone من هذين النوعين للقرص في المعمل بمساعدة جهاز ذوبان vo 118823 رقم .١ توضع الأقراص في سلة تخضع للدوران بسرعة ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكون
ف وسط الذوبان من ٠٠0٠0 ملليلتر من محلول مثبت أس هيدروجيني phosphate عند أس هيدروجيني .0.A يختبر hydrocodone كما في المثال +. إن النتائج مقدمة في الجدول A جدول ١9 / الإطلاق hydrocodone Hydrocodone الزمن (ساعة) )©( (س) \ 1 خضل YA.Y¢ YY. eg ¥ ¢ .أ : 47.5 1 7.5 46 ...+ A 1.7 لا ا١٠ OA.
EE Ye 40.1 AY.YY ١١ 44.1¢ تبين النتائج المقدمة في جدول ١9 أن وجود عامل قلوية في التركيبة يبطاً إطلاق المادة oo النشطة. إضافة لذلك؛ كما في المثال ؛ تكون حركيات الإطلاق مكتسبة السمة الخطية. مثال ٠ أقراص مادة بينية دهن — hydrocodone تحضر أقراص hydrocodone متحكم في إطلاقها (ع) و(ف) تحتوي على جرعات VO مجم وتحتوي على CUTINAHR كمادة مسوغة مادة بينية دهن بتصنيع أقراص مباشر من خلطات ٠ متجانسة لها التركيبات الموجودة في جدول Ye تحتوي الأقراص (ع) على 77007 مادة مسوغة sake بينية دهن و 717.7 عامل قلوية وتحتوي الأقراص (ف) على 72707 مادة مسوغة مادة بينية دهن ولا تحتوي على عامل قلوية. جدول ٠١ تركيبات الأقراص (ع) و (ف) مجم/ ga All المكونات )&( )=( yo eo Hydrocodone bitartrate Cutina HR ا . Avicel pH 102 انك AY.Y Sodium carbonate 9 صفر Aerosil 200 0.. 0.. \.o ٠. Magnesium stearate تتحدد حركيات إطلاق Hydrocodone من هذين النوعين للقرص في المعمل بمساعدة جهاز ذوبان ve 1158023 رقم .١ توضع الأقراص في سلة تخضع للدوران بسرعة ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكون yy عند أس هيدروجيني phosphate ملليلتر من محلول مثبت أس هيدروجيني ٠٠0 وسط الذوبان من
YY كما في المثال +. إن النتائج مقدمة في الجدول hydrocodone يختبر .0.A
YY جدول hydrocodone الإطلاق 7 ٍِ Hydrocodone الزمن (ساعة) )© (ف) 8. 0.4} \
AE. ET ١.6 8.15 YV..0 Y ١.6 Ya...) ¢ ٠١64 د VY ٠١. 7م A
Varory Av .aY Ve ٠١7 ل VY أن وجود عامل قلوية في التركيبة يبطأ إطلاق المادة 7١ تبين النتائج المقدمة في الجدول . النشطة. إضافة لذلك» كما في المثال ء تكون حركيات الإطلاق مكتسبة السمة الخطية ° ٠١ مثال hydrocodone أقراص مادة بينية مختلطة-
Vo متحكم في إطلاقها (ص) و (ق) تحتوي على جرعات hydrocodone تحضر أقراص كمواد EUDRAGIT و1/1ط15 METHOCEL K100M CR مجم وتحتوي على خليط من مسوغة مادة بينية بتصنيع أقراص مباشر من خلطات متجانسة لها التركيبات الموجودة في الجدول ٠ تحتوي الأقراص (ص) على 757.7 مادة مسوغة مادة بينية و 717.7 عامل قلوية وتحتوي .٠ الأقراص (ق) على “747.7 مادة مسوغة مادة بينية ولا تحتوي على عامل قلوية.
YY جدول تركيبات الأقراص (ص) و (ق) مجم/ القرص (©) المكونات (ص) yo yo Hydrocodone bitartrate eY.o oY.o Methocel K100M CR ١.5 ١.68 Eudragit RSPM
TA د Avicel pH 2 صفر Ye. Sodium carbonate م م Aerosil 200 6 \.o Magnesium stearate
yy ا تتحدد حركيات إطلاق Hydrocodone من هذين النوعين للقرص في المعمل بمساعدة جهاز ذوبان USP 23 رقم .١ توضع الأقراص في سلة تخضع للدوران بسرعة ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان من 5٠٠0 ملليلتر من محلول مثبت of هيدروجيني phosphate عند أس هيدروجيني 4.. يختبر hydrocodone كما في المثال >. إن النتائج مقدمة في الجدول AY o جدول YY 7 الإطلاق hydrocodone Hydrocodone الزمن (ساعة) (ص) 8 ١.١ 9.1 ١ EY.
A YAY ¥ 7 اجا £4.v1 YAY ¢ 8.7 1 651 .اي ١ علا YAY AY.
YR A AY.YY AAYY Ye ٠١4 ١ لالم تبين النتائج المقدمة في الجدول 77 أن وجود عامل القلوية في التركيبة Ung إطلاق المادة النشطة. إضافة cella كما في المثال ؛ تكون حركيات الإطلاق لها السمة الخطية. مثال ١١ أقراص مادة بينية مغلفة Efletirizine Ye تحضر أقراص efletirizine متحكم في إطلاقها (ر)؛ (ش) و (ت) تحتوي على جرعات ٠١ مجم بتحبيب مبلل للمقوم النشط مع -emcompress إن تركيبها محدد في الجدول YE جدول YE تركيبات الأقراص (ر)؛ (ش) و(ت) مجم/ القرص المكونات (ر (ش) ت) Ye Ye.
Ye Efletirizine. 2HCI Ye Methocel K15M CR 2 77.7 Yo 55.7 vv Emcompress VY Y.
Sodium bicarbonate صفر VY LY ١ Aerosil 200 ١ ١ y Magnesium stearate Opadry Y1-7000 1 كن 7
Y¢ من القرص في المعمل بمساعدة EDEN من هذه الأنواع efletirizine تتحدد حركيات إطلاق دورة في ٠٠١ توضع الأقراص في سلة تخضع لدوران بمعدل .١ رقم USP 23 جهاز ذوبان الدقيقة. تختبر ؟ أوساط ذوبان: ماء ومحاليل ثابتة الأس الهيدروجيني عند أس هيدروجيني 6.0 و من أجل محلول مثبت الأس الهيدروجيني عند أس HPLC بواسطة efletirizine يختبر .V.0
Yo للمحاليل الأخرى. إن النتائج معطاة في جدول UV هيدروجيني 0.£ وبفحص مجهري طيفي ©
_ لص وي dl |< Z|" 33 SEF ا 3 «|< (>= سوا يها م |X 9 A lw] |<]. } - نالا <ا وا . ا سالك ا 1 لم >| زرف اعد د ها ها — [+ 0 |} >< | 0 3 a << <<] + ا slg وا ww] >» دا |< — ||} | | © |> |X 0 3 Ele FET > Q FF |wL<|—]|3 [> . ب >| © [OO را ا |W! «| ~—~ hy % —~ | بهذا | © |y> |X |o — 4 =~ >i > lw] |=
I — 5 Qo a [3 ىا |w | Jw [7 |W ذا :صا اما واخا ما ماك ا”. 2 اوه <3 X | lor حا + Agr
Q
> a 8 3 <i يا ا ما ىجا = 3 <i} [3 [| ||". = + دا je |< wv | ل m — | |W | | — | — 3 |» > وا |< <> |) 5 o > وا |< |% wl a> AE LT 1 3 |W | > | را 4 1 >|w (>< |>]0 wk + © خا 0 | | -)| بها 6م | حل ow | 3 > |< |e ىا ىا [> |e | © 1 Tle we ا © | > >|0 |3 3ا |< | > 3 lm Em «| slr تن | اهي| |> >|] » (30 (> ذا | |__| __ >| + | سوا ء. |r| |< 3 5 Q — ww زف وا اها كب . - >| A>] [3] 4 iri} jo |r |<< |o | __
تبين النتائج المقدمة في الجدول Yo أنه للقرص (ت)؛ الذي لا يحتوي على عامل قلوية؛ تعتمد حركيات الإطلاق بدرجة قوية على الأس الهيدروجيني. بالنسبة لنوعي القرص الآخرين؛ فإن هذا الاختلاف يقل بدرجة Cows مثال ١١ هت أفر اص مادة بينية مغلفة من 1011" 1181 ِ تحضر مواد بينية ماصة للماء (ض)؛ ( و(غ تحتوي على جرعات Yao مجم trapidil تحتوي على عامل قلوية بتحبيب رطب للمكونات lactose » sodium bicarbonate 00701076 إن تركيبها محدد في الجدول XT جدول 7١6 تركيبات الأقراص (ض)» (ظ) و(غ) مجم/ القرص المكونات (ض) 5 2 ٠*٠. ٠. Trapidil أ y LI} Methocel K15M CR صفر صفر صفر Yo.
Methocel K4M CR صفر صفر Natrosol 250 HHX صفر Vou صفر Ta Te Te Sodium bicarbonate ٠٠١ 84 Avicel PH 101 صفر TY 79 9 Lactose 100 mesh Aerosil standard 7 رضن 3 ٠5 7 Magnesium stearate 7 Y y Y Povidone K30 YA Yo YA Opadry Y1-7000 " تخضع الأقراص )=( )4( و(غ لاختبار ثوافر حيوي في إنسان على مدار del VE يعطى كل متطوع قرصين عند الزمن صفر. تتم مقارنة أنماط التوافر الحيوي الناتجة مع الأقراص (ض)؛ (ظ) و(غ) مع النمط الناتج بواسطة “ إعطاءات عند فترات زمنية TAL ald ساعاتء لكبسولات gelatin لحظية الإطلاق ٠٠١ مجم (مرجعية). يتحدد النمط أيضا بعد إعطاء وحيد لمحلول (Se يحتوي على Yoo مجم .Trapidil vo تشتمل هذه الدراسة العابرة A أفراد أصحاء (رجال في العمر من ١8 إلى £0 (Bie يعطي كل فرد الخمسة أشكال مع فترة "إزالة من الجسم" V أيام بين إعطائين. تجمع عينات الدم من الأفراد على مدار YE ساعة طبقا للبرامج التالية: محلول بالفم: صن YY دف اكتف AY فى ٠ #.اء oY 4 و١ ساعات؛
yy ؛ و١ ساعات بعد كل ؟ إعطاءات. 7 oY 59 6.737 صفرء gelatin كبسولة و14 ساعة. ٠١ YT آ1ء cA cf oY أقراص مادة بينية: صف 0.0( ء المنطقة AUC le التي تمثل YY إن نتائج هذه الدراسة مقدمة في الشكل 0 وفي الجدول يمثل الزمن الضروري للوصول إلى max. تحث المنحنى» حو يمثل التركيز الأقصى المحدد
Cmax ©
YY جدول في الإنسان trapidil التوافر الحيوي من الأقراص (ض) )&( (غ gelatin كبسولة (ميكروجم/ ملليلتر) ل ل AUC) 008m) (ميكروجم/ ملليلتر) ده لا 0.0 افد ا Cpa HE™D أ Yo £ \ (ساعة) Tmax تبين نتائج هذه الدراسة أن الأقراص المادة بينية توفر إطلاق طويل الأمد للمادة النشطة. سريعة الإطلاق؛ تعطي الأقراص (ظ) نتائج gelatin بالمقارنة مع الإعطاء المتعدد لكبسولات وبذلك يثم تلافي ذروات تركيز / Ya بحوالي Cmax يقل dae tmax مفيدة بصفة خاصة مع ساعة لامتصاصض مساوي VY على مد ار فترة تزيد عن diay يظهر مستوى ثابت مستثقر PEN الدم Ye عمليا للمقوم النشط.
Claims (1)
- YA عناصر_الحماية٠١ ١-تركيبة دوائية يمكن إعطائها بالفم» تسمح بالإطلاق المتحكم فيه لمادة نشطة واحدة على الأقلء 7 تشمل:v (أ) المادة النشطة الواحدة على الأقل المذكورة؛(ب) بين 0 و70 من الوزن؛ بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة؛ من مادة مسوغة واحدة على > الأقل؛ تنتقى من المجموعة المتكونة من مواد بينية خاملة؛ مواد بينية ماصة celal مواد بينية (a0 1 خلطات من مواد بينية خاملة ومواد بينية دهن؛ وخلطات من مواد بينية ماصة el all 7 ومواد بينية خاملة؛ مع استثناء الخلطات المشتملة على polyacrylic acid ومادة بينية ماصسة A للماء واحدة على الأقل من نوع scellulose و :a لج) بين 0 £005 من الوزن؛ بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة؛ من عامل قلوية واحد على الأقل Ve قابل للذوبان في حالة مائية تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي؛ ينتقى من المجموعة ١١ المتكونة من phosphates ¢bicarbonate «carbonate hydroxides 31 قلوي أو أرضي sodium borate «ss VY وأملاح قاعدية لأحماض عضوية.٠ *- التركيبة الدوائية طبقا لعنصر الحماية ١؛ حيث تنتقى فيها المادة النشطة من المجموعة Y المتكونة من chydrocodone «trapidil efletirizine «pseudoephedrine أيزومراتها 1 5 البصرية وأملاحها salts المقبولة دوائيا.١ ؟- التركيبة gall 4 طبقا لعنصر الحماية ١ حيث تكون فيها المادة المسوغة excipient المادة Y بينية هي -hydroxypropyl methylcellulose١ ؟- التركيبة الدوائية طبقا لعنصر الحماية ١ء تشمل؛ إضافة لذلك» واحدة أو أكثر من مواد مسوغة excipient ¥ إضافية مقبولة دوائيا. ٍ٠١ ©- التركيبة الدوائية طبقا لعنصر الحماية of حيث تنتقى الواحدة أو أكثر من المواد المسوغة X الإضافية المقبولة دوائيا المذكورة من المجموعة المتكونة من مواد تخفيف؛ مواد رابطة؛» مواد clad y مواد مزلجة؛ عوامل لإخفاء المذاق؛ عوامل منكهة؛ مواد تلوين وعوامل تغليف.١ +-عملية لتحضير تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية ١؛ تشمل الخطوات المتعاقبة التالية:١ (ب)؛ و(ج) طبقا لعنصر الحماية off) تحضير خليط متجانس يحتوي على مكونات )١( x ومواد مسوغة إضافية موجودة اختياريا؛ و ¥(Y) تصنيع أقراص من الخليط المتجانس الناتج في خطوة (١)؛ اختياريا بعد التحبيب.Yq 7-تركيبة دوائية يمكن إعطائها بالفم» تسمح بإطلاق لحظي لمادة نشطة أولى وبإطلاق طويل الأمد 3 تشمل: Ail لنفس المادة أو لمادة نشطة Y طبقة واحدة على الأقل تشمل مادة نشطة ومواد مسوغة تسمح بإطلاق لحظي للمادة النشطة (00 ¥ المذكورة بعد الإعطاء؛ و ¢ ه (ب) طبقة ثانية واحدة على الأقل تسمح بإطلاق متحكم فيه لنفس المادة أو لمادة نشطة ثانية؛ .١ تكون هذه الطبقة عبارة عن تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية 1 حيث تكون طبقة الإطلاق اللحظي (أ) متلامسة مع oF التركيبة الدوائية طبقا لعنصر الحماية -+ ٠١ ل الطبقة طويلة أمد الإطلاق (ب). تشمل الخطوات المتعاقبة التثالية: oF لتحضير تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية Adee -4 ٠١ تحضير خلطات متجانسة منفصلة من مكونات الطبقتين (أ) و(ب)؛ و )١( Y تصنيع أقراص من الخليط الناتج في الخطوة )1( في ماكينة تصنيع أقراص متعددة الطبقة. )7( 0 عملية التحضير طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث تكون خطوة تصنيع الأقراص (7) مسبوقة -٠١ ٠١ .)١( بخطوة تحبيب للخلطات المتجانسة الناتجة في الخطوة Y
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA98190484A SA98190484B1 (ar) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | تركيبات دوائية للاطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA98190484A SA98190484B1 (ar) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | تركيبات دوائية للاطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190484B1 true SA98190484B1 (ar) | 2006-03-15 |
Family
ID=58232789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190484A SA98190484B1 (ar) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | تركيبات دوائية للاطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA98190484B1 (ar) |
-
1998
- 1998-09-01 SA SA98190484A patent/SA98190484B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU736052B2 (en) | Pharmaceutical compositions for controlled release of active substances | |
| US6517866B1 (en) | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline | |
| US6703044B1 (en) | Venlafaxine formulations | |
| TW565448B (en) | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof | |
| AU2011220813B2 (en) | Abuse-resistant formulations | |
| RU2325163C2 (ru) | Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин | |
| US20130108698A1 (en) | Enteric Coated Particles Containing An Active Ingredient | |
| CA2795324C (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| JP2004501190A (ja) | 治療薬の胃部保留および制御された放出のための急速膨張する組成物とその組成物を含む剤形 | |
| US20170165228A1 (en) | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders | |
| US7108866B1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
| US20130004545A1 (en) | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone | |
| US20090258067A1 (en) | Modified release composition of at least one form of venlafaxine | |
| US20080027119A1 (en) | Methods and compositions employing bicifadine for the treatment of acute pain, chronic pain, and symptoms of neuropathic disorders | |
| AU2011288256A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical compositions of Blonanserin | |
| SA98190484B1 (ar) | تركيبات دوائية للاطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة | |
| CN101229169B (zh) | 含拉莫三嗪的缓释制剂 | |
| CA2503380A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing venlafaxine | |
| CA2307547C (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
| MXPA99008148A (en) | Pharmaceutical compositions for controlled release of active substances | |
| CZ9904640A3 (cs) | Soli sertralinu a dávkovači formy sertralinu s vytrvalým uvolňováním sertralinu | |
| IL159780A (en) | Venlfaxine tablet for prolonged release |