JP4662634B2 - 胃透過性の低い水性腸溶性被覆組成物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、腸溶性被覆ポリマーの分野に関する。さらに詳しくは、本発明は腸溶性被覆ポリマーの水性組成物の分野に関する。
【0002】
発明の背景
経口投与用錠剤は腸溶性皮膜で被覆するのが望ましいことが多い。腸溶性皮膜は、酸性の胃媒体中では溶解に対して抵抗性があるが、アルカリ性の腸環境では溶解する。腸溶性皮膜は、製剤の形態の活性成分の作用から胃壁を保護するのに有用である。例えば、アスピリンを胃粘膜に直接暴露すると、胃壁の腐食が起こるおそれがある。腸溶性皮膜はまた、胃酸及び消化酵素による化学的侵蝕から錠剤核の活性成分を保護するのに用いられる。腸溶性皮膜はさらにまた、活性成分の生物学的利用率を増加させるために、小腸上部のような腸の特定領域への核錠剤活性成分の送達を促進するのに使用できる。
【0003】
腸溶性皮膜として有用なポリマーは、イオン化可能なカルボキシル基を含み、その例としてはセルロースアセテートフタレート(C−A−P)、セルロースアセテートトリメリテート(C−A−T)、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)及びいくつかのアクリルポリマーが挙げられる。低pHの胃環境においては、ポリマー中のカルボン酸基はイオン化されずに残る。従って、ポリマー皮膜は、胃液中では不溶のまま残る。ポリマー皮膜は比較的高いpHの腸環境において崩壊または溶解して、錠剤核を小腸内で溶解させる。活性成分は腸壁を通して吸収されて、血流に伝達される。
【0004】
これらのポリマーは有機溶剤に可溶であるので、最初は種々の有機溶剤中の溶液として錠剤に適用されていた。しかし、有機溶剤の使用は環境、生理学的及び安全面から、また、経済的理由から好ましくない。
【0005】
有機溶剤の使用は、ポリマーをそれらの水溶性塩の水溶液または水分散液として適用することによって回避されてきた。腸溶性ポリマーは水溶性塩基によって充分な数のカルボキシル基を中和することによって水に可溶化された結果、水溶性または水分散性となる。有用な水溶性塩基としては、アルカリ金属水酸化物及び水酸化アンモニウムが挙げられる。腸溶性セルロースエステルの水溶性塩は、加水分解に対して多少不安定であって、大気水分または胃液への暴露時にゆっくりと加水分解されることがわかっている。その結果生じる、部分加水分解されたポリマーのフィルムは腸液中に部分的に不溶であり、腸管内における活性成分の放出は遅くなりすぎる。
【0006】
Pakerら、J.Pharm.Sci.63,119−215(1974);Okhamafe & York,Int.J.Pharm.22(2−3)(1984);及びOkhamafe & York(1984)は、腸溶性ポリマーの水溶性塩の溶液から分散されたフィルム中の固体充填剤の存在がポリマーフィルムの加水分解を減少させることを開示している。
【0007】
Pakerらは、フィルムの加水分解の減少はフィルムの厚さに直接関係していることを開示している。しかし、フィルムの厚さが厚いほど、腸管内での崩壊に時間がかかる。同様に、Porter,Pharm.Tech.,March,1980,pp67−75は、固体顔料の配合が少ないとフィルムの耐湿性が多少増加する可能性はあるが、耐水性を増すであろう比較的高配合量の充填剤はフィルムの機械的強度に悪影響を及ぼすことを開示している。錠剤の皮膜が有効であるためには、引っ張り強さが大きいことが必要である。従って、耐水性を増すために使用される固体充填剤の量は、機械的強度の低下によって制限される。
【0008】
このようなことを考慮に入れて、フィルム被覆が優れた機械的強度を保持しつつ、これまでより高い耐水性を提供する、フィルム形成性腸溶性ポリマーの水溶性塩を含む水性腸溶性被覆組成物を提供することが望ましいであろう。
【0009】
発明の要約
本発明は、総固形分重量に基づき35〜70重量%の腸溶性ポリマー水溶性塩の水溶液中に分散された、脂肪族炭素原子数12〜20の疎水性化合物5〜45重量%及び水不溶性フレーク材料5〜50重量%の分散液を含んでなる水性腸溶性被覆組成物である。
【0010】
図面の簡単な説明
図1は、組成物がHPMCP、ステアリルアルコール及びタルクを含む本発明の好ましい実施態様を示す三角座標グラフである。グラフの頂点はHPMCP 100重量%の腸溶性ポリマーを表す。グラフの右下の角はタルク100重量%を表す。左下の角はステアリルアルコール100重量%を表す。これら3成分を種々の濃度で含む組成物が、数字1〜7で図示されており、表1に示した被覆組成物に対応している。
【0011】
発明の詳細な説明
本発明者らは、腸溶性ポリマー塩の水溶液に、固体フレーク充填剤及び脂肪族炭素原子を含む疎水性化合物を特定の濃度で含む分散液を配合することによって、優れた機械的強度を保持しつつ、腸溶性ポリマーフィルム被覆の耐水性及び耐酸性が、固形分の配合によってこれまで達成できた以上に増大されることを発見した。腸溶性被覆組成物に、固体フレーク材料と疎水性脂肪族化合物との組み合わせが配合されたことはこれまでなかった。
【0012】
フレーク材料と疎水性脂肪族化合物とのこの組み合わせは、特定の濃度範囲内で腸溶性皮膜に「シングル効果」を与えることが判明した。このシングル効果は、この組み合わせによって得られる耐湿性が、固体充填剤をはるかに高い比率で含む被覆によって得られるであろう耐湿性に等しいという事実によって立証される。機械的強度は、固体充填剤の濃度の増加につれて低下するので、本発明は皮膜の機械的強度を低下させずに耐水性を増加させる点で有利である。さらに、本発明の耐水性組成物は、腸管内で急速に崩壊させるために比較的薄い層として錠剤に適用することができるので有用である。
【0013】
本発明の水性腸溶性被覆組成物は、5.0より高いpHにおいてのみ溶解する腸溶性ポリマーの水溶性塩を35〜70重量%含む水溶液中に分散された、脂肪族炭素原子数12〜20の疎水性化合物5〜45重量%及び水不溶性フレーク5〜50重量%の水性分散液を含んでなる。前に列挙した重量%は組成物中の固形分の総重量に基づく。組成物は、総固形分を、組成物の総重量に基づき5〜20重量%、好ましくは10〜15重量%とするのに充分な量の水を含むのが好ましい。
【0014】
本発明の組成物は、35〜70重量%の腸溶性ポリマー塩を含んでなる。70重量%を超えるポリマー塩が存在すると、胃環境における耐透水性が不十分な皮膜が形成されるであろう。しかし、充分な保護フィルムを錠剤核の周囲に形成し且つフレーク材料及び疎水性化合物を核上に保持するためには、少なくとも35重量%の腸溶性ポリマーが必要である。水溶性腸溶性ポリマー塩の好ましい濃度範囲は40〜55重量%である。
【0015】
本明細書中において、「腸溶性ポリマー」とは、約50,000〜150,000のポリスチレン相当重量平均分子量(Mw)を有し、且つ4未満のpH(胃のpH範囲)では不溶性のまま残るが、5.0より高いpH(腸のpH範囲)ではイオン化することによってポリマーを溶解させるカルボキシル基を含むポリマーと定義する。本発明の組成物中に使用する腸溶性ポリマーは好ましくはフィルム形成性ポリマーである。最も有用なフィルム形成性腸溶性ポリマーは、セルロースアセテートフタレート(C−A−P)、セルロースアセテートトリメリテート(C−A−T)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)及びポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である。HPMCPに好ましいMwは80,000〜110,000、最も好ましくは95,000〜100,000である。C−A−Pに好ましいMwは、55,000〜75,000であり、68,000〜80,000のMwがより好ましい。
【0016】
濃度5〜45重量%の疎水性化合物は、本発明の水性組成物全体に分散される。疎水性化合物は、脂肪族炭素原子数12〜20の化合物である。この疎水性成分は腸溶性ポリマーから水性酸性媒体を化学的に退ける。シングル効果を得るためには少なくとも5重量%が必要である。45%より多くの疎水性脂肪族化合物が存在すると、被覆プロセスにおいて凝集が起こる。濃度20〜35重量%の疎水性化合物が好ましい。
【0017】
疎水性化合物は、水への溶解度が1%未満であり、親水性親油性バランス(HLB)値が約6未満であり且つ組成物の他の成分を化学的に妨害しない任意の直鎖または分岐鎖化合物であることができる。疎水性化合物は、非脂肪族基を含むことができる。このような有用なC12〜C20疎水性化合物の例としては、アルコール、脂肪酸及びその塩、脂肪酸アミド及びその塩ならびに脂質が挙げられる。C12〜C20アルコールが好ましく、低毒性のためにステアリルアルコールが最も好ましい。
【0018】
本発明の水性組成物全体に分散される不溶性固体フレーク材料は、5〜50重量%の濃度で存在する。50重量%より多い個体フレーク材料は機械的強度を低下させ過ぎる。濃度25〜40重量%のフレーク材料が好ましい。
【0019】
フレーク材料(シート様)は水不溶性であり、好ましくは無機鉱物質である。より好ましいフレーク材料は、通常「タルク」と称される不活性水和珪酸マグネシウム材料の1つ、または本質的には、タルク材料と同様な結晶構造を有するがそれとは特性が異なる珪酸アルミニウムであるパイロフィライトである。結晶がシート様構造またはフレーク構造を有する他の不活性な粉末としては、アルミニウムフレーク、TiO2フレーク及び珪酸塩フレークのような材料などがある。
【0020】
本発明の重要な側面は、固体充填剤がフレークまたはシート様形状を有することである。シングル効果は、固体充填剤がフレーク材料である場合に最も増大される。
【0021】
フレーク材料の平均粒子サイズは好ましくは50マイクロメーター未満である。平均粒子サイズは円形相当径で測定されたものである。本発明の意外な側面は、同一濃度のフレーク材料を用いた場合には固体フレーク材料の粒子サイズが減少するにつれて透水バリヤーが更に改善されることが判明したことである。フレーク材料の好ましい粒子サイズは、10マイクロメーター未満であり、1マイクロメーター(1,000ナノメーター)未満の粒子サイズがより好ましい。
【0022】
本発明の好ましい組成物の代表的な実施態様は、固形分総重量に基づき20〜35重量%のステアリルアルコール及び25〜40重量%のタルクが分散された、40〜55重量%のアンモニア化HPMCPを含む固形分約10%の水性組成物である。当該組成物は、図1内で、小さい方の三角形部分によって示されている。
【0023】
本発明の組成物は、不溶性フレーク材料及び疎水性化合物の他に、粒子サイズが0.1〜100マイクロメーターの範囲内の添加剤をさらに含むことができる。使用する添加剤は比較的疎水性でなければならない。可塑剤は、柔軟なソフト被覆の形成に特に有用である。適当な可塑剤の例としては、トリアセチン、フタル酸ジエチル(DEP)、クエン酸トリエチル(TEC)及びセバシン酸ジブチル(DBS)が挙げられる。固体顔料もまた使用できる。このような添加剤は、組成物中の固形分の総重量に基づき15重量%未満、より好ましくは5重量%未満でなければならない。
【0024】
本発明はさらに、35〜70重量%の腸溶性ポリマーを可溶化量の水溶性塩基と反応させて、該腸溶性ポリマーの塩の水溶液または水分散液を形成し;そして脂肪族炭素原子数12〜20の疎水性化合物5〜45重量%及び水不溶性フレーク材料5〜50重量%を該ポリマー水溶液中に分散させることを含んでなる水性腸溶性被覆組成物の製造方法を含む。本方法は好ましくは、総固形分が5〜20重量%となる条件下で行う。水不溶性成分は好ましくは、ホモジナイザーまたはコロイドミルを用いて高剪断混合によって溶液全体に分散させる。
【0025】
水性被覆組成物の腸溶性ポリマー塩は、非イオン化腸溶性ポリマー及び水溶性塩基を別々に水溶液に添加して反応させることによってその場(in situ)で形成するのが好ましい。ポリマーの中和に適当な水溶性塩基としては、NH4 + OH-及びアルカリ金属水酸化物が挙げられ、水酸化アンモニウムが好ましい中和剤である。
【0026】
本発明の水性腸溶性被覆溶液は、噴霧被覆のような従来の被覆手段によって核基質に適用する。本発明の水性腸溶性被覆溶液を適用できる適当な核基質としては、医薬として活性な錠剤、ペレット剤、顆粒剤及びビーズが挙げられる。核は完全に被覆されるが、皮膜は腸管内で素早く溶解するのに十分な薄さであるように、皮膜の重量は、被覆された核全体の5〜15重量%が好ましい。錠剤核が塩基性被覆溶液と反応しないように、本発明の塩基性水性腸溶性被覆溶液の適用前に、ポリマーの下掛け層を適用するのが好ましいことが多い。例えば、核錠剤重量の約2%の重量のポリマー下掛けフィルムが有用である。
【0027】
ポリマーが胃及び腸媒体中で腸溶性を示すためには、充分な量のイオン化カルボキシル塩基を、イオン化されていない遊離酸の形態に転化し戻さなければならない。これは、使用するポリマー塩によって、異なる経路で行うことができる。被覆された錠剤を加熱すると、アンモニアまたは水の蒸発と同時にカルボン酸基が遊離酸型に転化されることができる。一方、被覆された錠剤のポリマーカルボン酸基は、製造の間に酸処理することによって、または胃環境に入る時に胃酸によって再びプロトン化されることができる。
【0028】
本発明はさらに、本発明の組成物から形成された腸溶性皮膜を含む。本発明の皮膜は好ましくは、フィルム形成性腸溶性ポリマーから形成されたフィルム被覆である。本発明の皮膜は、約5.0より高いpHにおいてのみ溶解する。本発明の皮膜は、イオン化塩型の腸溶性ポリマー、プロトン化非イオン化腸溶性ポリマー型の腸溶性ポリマー、またはそれらの組み合わせを含むことができる。この皮膜は、水及び本発明の水性組成物の他の揮発分の蒸発時に形成される。最大の利益を得るためには、皮膜の成分が皮膜全体に均一に分散されていなければならない。
【0029】
本発明はさらに、腸溶時に活性な剤形を含み、これは活性成分が腸溶性という特性に従って放出されることを意味する。本発明の活性な剤形は、医薬として活性な核が本発明の腸溶性皮膜で被覆されたものである。核は一般に活性成分と種々の賦形剤を含むものとする。本発明に使用するのに有用な、医薬として活性のある成分の例としては、アスピリン、イブプロフェン、アイバメクチン、アセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、テオフィリン、プロプラノロール(propranolol)、スクロース、エリスロマイシン、ジクロフェナクナトリウムのような医薬品などが挙げられる。錠剤の核は、被覆溶液による侵蝕に耐えることができる充分な硬さを有し、且つ皮膜の成分と反応しないことが必要である。場合によっては、核が腸溶性皮膜と反応しないように、核と皮膜との間に下掛け層を施すことが有用である。活性を有する核が透水から十分に保護されるが、腸管内では活性成分が十分に迅速に放出されるように、腸溶時に活性な本発明の固体剤形は、被覆された剤形全体の約5〜15重量%の重量の皮膜を有するのが好ましい。
【0030】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、本発明を限定するものと解してはならない。
【0031】
実施例
ここに記載した結果を得るために使用した材料及び試験方法を以下に示す:
【0032】
貯蔵安定性試験−
乾燥剤カートリッジを含み且ついたずら防止キャップの付いた高密度ポリエチレンボトル中に、被覆した錠剤を入れることによって促進貯蔵安定性試験を行った。ボトルを、ガラスデシケーター中の塩化ナトリウム飽和溶液上に置いた。デシケーターと内容物を37℃のオーブン中で貯蔵した。デシケーター内部の相対湿度を75%に平衡させた。
【0033】
人工胃液吸収試験−
この評価は、U.S.Pharmacopoeia XXII,1784〜1785ページ(1990)に記載された方法で行った。合計12錠の錠剤を秤量し、崩壊バスケット(Hanson Research Co.)中に入れ、pH1.2のUnited States Pharmacopoeia人工胃液(「SGF」)中に60分間浸漬した。次いで、錠剤を取り出し、表面を乾燥させ、秤量した。錠剤の初期重量と最終重量との差を初期重量で除いた値からSGF吸収を計算した。
【0034】
人工腸液試験における崩壊時間−
人工胃液吸収試験を行った後、錠剤をバスケットに戻し、pH6.8のUSP人工腸液中に浸漬した。12個の核錠剤全てを崩壊させる時間を記録した。例中の部及び%は全て、特に断りのない限り、重量に基づいて計算した。
【0035】
例1〜7
例1〜7の皮膜を調製するために、最初に被覆原液を調製した。原液を調製するために、水にHPMCP(ポリスチレン相当分子量96,000)を添加し、実験室用撹拌機を用いて混合した。次いで、トリアセチン可塑剤を添加し、混合物を5分間撹拌した。次に、完全に中和する量の水酸化アンモニウム(約28%、水溶液)を添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた原液は、ポリマー重量に基づき25重量%の可塑剤(トリアセチン)及び12.4重量%の水酸化アンモニウムを含んでいた。
【0036】
被覆原液にタルク及びステアリルアルコールを添加して、例1〜7を調製した。約40〜50マイクロメーターの平均粒子サイズを有するタルク(3MgO・4SiO2 ・H2 O)をこの原液に添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、ステアリルアルコールの温イソプロピルアルコール中溶液を撹拌しながら添加した。この混合物をコロイドミル(Greerco,Model W200V)に通した。この被覆原液から調製した個々の被覆組成物は各々、固形分を13.8重量%含んでいた。
【0037】
錠剤核を塩基性被覆溶液から保護するために、錠剤核[ジクロフェナクナトリウム7.3重量%、賦形剤92.7重量%(ラクトース59.7重量%、微晶質セルロース24.8重量%、ならびに滑沢剤及び他の崩壊剤8.2重量%)]500gに、腸溶性皮膜適用前の核錠剤重量の2%のレベルまでHPMCPの13重量%水溶液を下掛けした。下掛け層を乾燥させた後、前に製造した水性腸溶性被覆組成物を適用した。製造した水性被覆組成物は各々、被覆した錠剤の総重量に基づき概ね6%及び11%の重量の皮膜を形成する、2種の異なる厚さで適用した。下掛け層と腸溶性皮膜は共に、流動層塗布機(STREA−1,Niro−Aromatic,Inc.(Columbia,Maryland)製)によって適用した。被覆条件は以下の通りであった。
【0038】
【0039】
前述のようにして被覆した錠剤について、貯蔵安定性試験を行った。被覆した錠剤は全て、促進貯蔵条件下で3ヶ月間の貯蔵後に、人工腸液中における崩壊試験に合格した。このことは、本発明の水性組成物から形成された皮膜が熱及び湿潤に対して安定であったことを示している。
【0040】
異なる水性腸溶性被覆組成物から形成されたフィルムの有効性を測定するために、被覆した錠剤を試験した。人工胃液の作用からの活性薬剤の保護に関する皮膜の有効性は、人工胃液吸収試験によって測定した。人工腸液中における活性製剤の迅速な崩壊に関する皮膜の有効性は、人工腸液中溶解試験を行うことによって測定した。これらの試験の結果を表1に示す。
【0041】
表1の試験結果は、2種の異なる皮膜厚さレベルにおいて、人工胃液中で完全に破壊した錠剤皮膜の数(各例当たり18個の錠剤サンプルを試験した)を示す。「破壊」とは、皮膜が錠剤から剥離して、錠剤が保護されなくなったことを意味する。破壊は、機械的強度が低いことによる。18個中3個より多くの破壊があった場合は、許容され得ないと見なした。SGF吸収%は、被覆錠によって吸収された人工胃液の重量%を示す。SGF吸収が高いほど、錠剤は薬効を失う。約10重量%のSGF吸収は許容され得る。さらに、胃液に暴露された後の腸内崩壊時間も示す。腸内崩壊時間は短いのが望ましい。
【0042】
表1に示した結果は、ポリマー、タルク及びステアリルアルコールの個々の有効濃度の限界を示す。結果から、具体的には被覆組成物によるが、約6重量%の皮膜及び約12重量%の皮膜は共に有用であることがわかる。
【0043】
本発明の特定の濃度範囲においてタルクとステアリルアルコールを組み合わせることの重要性は、以下のように例を比較することによって理解できる:
【0044】
−例1,1a,2,2a,6及び6aは、本発明の範囲内の被覆組成物を示し、人工液中での破壊が少ない錠剤皮膜を形成した。これらの例中の胃液吸収は10%未満であった。例6は、5.9重量%の皮膜は核錠剤を充分には被覆しなかったことを示している。
【0045】
−例5aは、ステアリルアルコールの濃度下限がほぼ5重量%であることを示している。崩壊試験において破壊した錠剤は0個であったが、平均吸収は13%であった。これは、50重量%のHPMCPと45重量%のタルクと合する場合にはステアリルアルコール濃度はまだ完全には十分でなかったことを示している。
【0046】
−例3,3a,7及び7aは、タルク及びステアリルアルコールを保持するには腸溶性ポリマー濃度は25%も30%も十分ではないことを示している。
【0047】
−例4及び4aは、人工胃液中における機械的破壊の数が多いことによって示されるように、75%のタルクは皮膜の機械的強度を低下させたことを示している。
【0048】
例8
例1〜7と同様な実験において、HPMCPの代わりにC−A−Pを腸溶性ポリマーとして用い、アスピリンを基質とした。C−A−P 40%、ステアリルアルコール23%及びタルク27%を含む皮膜は、C−A−P 48%、ステアリルアルコール12%及びタルク27%を含む皮膜(SGF吸収7%);C−A−P 60%、ステアリルアルコール12%及びタルク12%を含む皮膜(SGF吸収8%);またはC−A−P 50%、ステアリルアルコール23%及びタルク12%を含む皮膜(SGF吸収6%)より低いSGF吸収(4%)を示した。
【0049】
【表1】
【図面の簡単な説明】
【図1】 組成物がHPMCP、ステアリルアルコール及びタルクを含む本発明の好ましい実施態様を示す三角座標グラフである。グラフの頂点はHPMCP 100重量%の腸溶性ポリマーを表す。グラフの右下の角はタルク100重量%を表す。左下の角はステアリルアルコール100重量%を表す。これら3成分を種々の濃度で含む組成物が、数字1〜7で図示されており、表1に示した被覆組成物に対応している。
Claims (16)
- 総固形分重量に基づき35〜70重量%の腸溶性ポリマー水溶性塩の水溶液中に分散された、C 12 〜C 20 アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数12〜20の疎水性化合物5〜45重量%及び水不溶性フレーク材料5〜50重量%の分散液を含んでなる水性腸溶性被覆組成物。
- 前記腸溶性ポリマー水溶性塩の濃度が総固形分重量に基づき40〜55重量%、前記疎水性化合物の濃度が20〜35重量%及び前記フレーク材料の濃度が25〜40重量%である請求項1に記載の腸溶性被覆組成物。
- 前記組成物が、その総重量に基づき5〜20重量%の総固形分を有するように充分な量の水を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記腸溶性ポリマーがセルロースアセテートフタレート(C−A−P)、セルロースアセテートトリメリテート(C−A−T)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)及びポリビニルアセテートフタレート(PVAP)からなる群から選ばれるフィルム形成性腸溶性ポリマーである請求項1に記載の組成物。
- 前記フレーク材料がタルクである請求項1に記載の組成物。
- 前記フレーク材料が50マイクロメーター未満の平均粒子サイズを有する請求項1に記載の組成物。
- 前記フレーク材料が10マイクロメーター未満の平均粒子サイズを有する請求項6に記載の組成物。
- 前記フレーク材料が1マイクロメーター未満の平均粒子サイズを有する請求項7に記載の組成物。
- 0.1〜100マイクロメーターの粒子サイズを有する添加剤15重量%以下をさらに含んでなり、全固形分の重量%の合計が100重量%である請求項1に記載の組成物。
- 腸溶性ポリマーの水溶性塩35〜70重量%の水溶液を用意し;そしてC 12 〜C 20 アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数12〜20の疎水性化合物5〜45重量%及び水不溶性フレーク材料5〜50重量%を該溶液中に分散させる(該重量%は最終総固形分重量に基づく)ことを含んでなる、水性腸溶性被覆組成物の製造方法。
- 前記分散工程を、総組成物重量に基づき80〜95重量%の水の存在下に行う請求項10に記載の方法。
- 腸溶性ポリマー35〜70重量%、C 12 〜C 20 アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数12〜20の疎水性化合物5〜45重量%及び水不溶性フレーク材料5〜50重量%のブレンドを含んでなる腸溶性皮膜。
- セルロースアセテートフタレート(C−A−P)、セルロースアセテートトリメリテート(C−A−T)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)及びポリビニルアセテートフタレート(PVAP)からなる群から選ばれるフィルム形成性腸溶性ポリマー40〜55重量%,C 12 〜C 20 アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数12〜20の疎水性化合物20〜35重量%並びに水溶性フレーク材料25〜40重量%のブレンドを含む請求項12に記載の腸溶性皮膜。
- 前記水不溶性フレーク材料が1マイクロメーター未満の粒子サイズを有する請求項13に記載の腸溶性皮膜。
- 請求項12の腸溶性皮膜によって被覆された医薬として活性な核を含んでなる、腸溶時に活性な固形剤形。
- 前記腸溶性皮膜の重量が前記固形剤形の総重量の5〜15重量%である請求項15に記載の固体剤形。
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