DE69928555T2

DE69928555T2 - Wässrige darmlösliche überzüge mit geringer magensaftdurchlässigkeit

Info

Publication number: DE69928555T2
Application number: DE69928555T
Authority: DE
Inventors: Hong-Wei Stephen Wu; Wayne Michael Adams
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2019-09-14
Also published as: JP4662634B2; US6139875A; EP1117385B1; WO2000018376A1; EP1117385A1; JP2002525313A; DE69928555D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Polymere für enterische Beschichtungen. Die vorliegende Erfindung betrifft spezieller das Gebiet von wässrigen Zusammensetzungen von Polymeren für enterische Beschichtungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist häufig wünschenswert, orale pharmazeutische Tablettenkerne mit einer enterischen Beschichtung zu beschichten. Eine enterische Beschichtung widersteht der Auflösung im sauren Magenmedium, löst sich aber in der alkalischen Darmumgebung. Enterische Beschichtungen sind für den Schutz der Magenwand vor der Wirkung der aktiven Bestandteile in der Dosierungsform nützlich. Wenn z.B. Aspirin direkt auf die Magenschleimhaut einwirkt, kann es eine Korrosion der Magenwand verursachen. Enterische Beschichtungen werden auch verwendet, um aktive Bestandteile im Tablettenkern vor dem chemischen Angriff durch Magensäure und Verdauungsenzyme zu schützen. Enterische Beschichtungen können auch verwendet werden, um die Zufuhr von aktiven Bestandteilen in dem Tablettenkern zu einem speziellen Bereich des Darms, wie dem oberen Teil des Dünndarms, zu fördern, um die Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteils zu erhöhen.
Polymere, die als enterische Beschichtungsmittel nützlich sind, enthalten ionisierbare Carboxylgruppen und umfassen Celluloseacetatphthalate (C-A-P), Celluloseacetattrimellitate (C-A-T), Hydroxypropylmethylcellulosephthalate (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Polyvinylacetatphthalat (PVAP) und gewisse Acryl-Polymere. In der Magenumgebung mit niedrigem pH bleiben die Carbonsäuregruppen in den Polymeren nicht-ionisiert. Deshalb bleibt die polymere Beschichtung in der Magenflüssigkeit unlöslich. Die polymere Beschichtung zerfällt oder löst sich in der Darmumgebung mit höherem pH, was die Auflösung des Tablettenkerns im Dünndarm ermöglicht. Die aktiven Bestandteile werden durch die Darmwand zur Zufuhr in den Blutstrom absorbiert.
Ursprünglich wurden diese Polymere als Lösungen in verschiedenen organischen Lösungsmitteln auf Tabletten aufgebracht, da die Polymere in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln ist jedoch unter Umgebungs-, physiologischen und Sicherheitsgesichtspunkten sowie aus wirtschaftlichen Gründen beanstandbar.
Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln ist durch Auftragen der Polymere als wässrige Lösungen oder Dispersionen ihrer wasserlöslichen Salze vermieden worden. Die enterischen Polymere werden mit einer wasserlöslichen Base durch Neutralisation einer ausreichenden Zahl von Carboxylgruppen wasserlöslich gemacht, so dass das Polymer wasserlöslich oder in Wasser dispergierbar wird. Nützliche wasserlösliche Basen umfassen Alkalimetallhydroxide und Ammoniumhydroxid. Es wurde gefunden, dass die wasserlöslichen Salze von enterischen Celluloseestern etwas hydrolytisch instabil sind, wobei sie langsam bei Einwirkung von Atmosphärenfeuchtigkeit oder Magensäften hydrolysieren. Ein resultierender Film aus partiell hydrolysiertem Polymer ist partiell in der Darmflüssigkeit unlöslich, was verursacht, dass der aktive Bestandteil im Darmtrakt zu langsam freigesetzt wird.
Die JP-A-8109126 offenbart Granulate mit einer Beschichtung, die eine enterische Beschichtungsschicht umfasst, in der eine HPMCAS umfassende Zusammensetzung verwendet wird.
Die US-A-5733575 offenbart eine enterische Beschichtungsmasse, die ein enterisches filmbildendes Polymer, ein Antiklebemittel, einen Viskositätsverbesserer, ein alkalisierendes/antikoagulierendes Mittel und gegebenenfalls einen Weichmacher wie Triethylcitrat umfasst.
Die WO-A-9748386 beschreibt eine Tablette, die eine therapeutische Dosis von Diltiazem mit einer Beschichtungszusammensetzung umfasst, die HPMCP, Talk und Acetyltributylcitrat umfasst.
Die WO-A-9516451 offenbart eine enterische Beschichtung, die Eudragit, Diethylphthalat und Talk umfasst.
Parker et al., J. Pharm. Sci. 63, 119–215 (1974); Okhamafe und York, Int. J. Pharm. 22 (2–3) (1984), und Okhamafe und York (1984) offenbaren, dass die Anwesenheit von festem Füllstoffmaterial in Film, der aus einer Lösung eines wasserlöslichen Salzes aus einem enterischen Polymer dispergiert wird, die Polymerfilmhydrolyse verringert.
Parker, et al. offenbaren, dass die Verringerung der Filmhydrolyse direkt mit der Filmdicke in Beziehung steht. Jedoch braucht ein dickerer Film länger, um im Darm zu zerfallen. Ähnlich offenbart Porter, Pharm. Tech., März, 1980, S. 67–75, dass, während niedrige Beladungen mit festem Pigmentmaterial die Filmbeständigkeit gegen Feuchtigkeit etwas erhöhen kann, höhere Füllstoffbeladungsgrade, welche mehr Wasserbeständigkeit verleihen würden, die mechanische Festigkeit des Films nachteilig beeinflussen. Für eine nützliche Tablettenbeschichtung ist eine hohe Zugfestigkeit erforderlich. Deshalb ist die Menge an festem Füllstoffmaterial, das für die Erhöhung der Wasserbeständigkeit verwendet wird, durch eine verringerte mechanische Festigkeit beschränkt.
Im Licht des obigen wäre es wünschenswert, eine wässrige enterische Beschichtungsmasse bereitzustellen, die ein wasserlösliches Salz eines filmbildenden enterischen Polymers enthält, wobei die Filmbeschichtung eine höhere Wasserbeständigkeit bereitstellt als das, was früher erzielbar war, und eine gute mechanische Festigkeit beibehält.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist eine wässrige enterische Beschichtungsmasse, die eine Dispersion von 5 bis 45 Gew.-% einer hydrophoben Verbindung mit 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffatomen, die aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen ausgewählt ist, und 5 bis 50 Gew.-% wasserunlöslichen Flockenmaterials umfasst, welche in einer wässrigen Lösung von 35 bis 70 Gew.-% eines löslichen Salzes eines enterischen Polymers dispergiert ist, wobei die Gewichtsprozentsätze auf ein Gesamt-Feststoffgewicht bezogen sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist ein Dreieckskoordinaten-Diagramm, das eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung veranschaulicht, in der die Zusammensetzung HPMCP, Stearylalkohol und Talk enthält. Der Scheitelpunkt des Diagramms stellt 100 Gew.-% enterisches HPMCP-Polymer dar. Die untere rechte Ecke des Diagramms stellt 100 Gew.-% Talk dar. Die untere linke Ecke stellt 100 Gew.-% Stearylalkohol dar. Zusammensetzungen, die verschiedene Konzentrationen dieser drei Komponenten enthalten, sind grafisch durch die Zahlen 1–7 dargestellt und entsprechen den in Tabelle 1 erläuterten Beschichtungsmassen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Anmelder entdeckten, dass die Wasser- und Säurebeständigkeit einer enterischen Polymefilmbeschichtung mittels Beladen einer wässrigen Lösung von enterischem Polymersalz mit einer Dispersion einer speziellen Konzentration von festem Flocken-Füllstoffmaterial und einer hydrophoben Verbindung, die aliphatische Kohlenwasserstoffatome enthält und aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen ausgewählt ist, über das, was früher mit Feststoffbeladungen erzielbar war, erhöht wird, während eine gute mechanische Festigkeit beibehalten wird. Enterische Beschichtungsmassen sind früher nicht mit einer Kombination von festem Flockenmaterial und hydrophober aliphatischer Verbindung, die aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen ausgewählt ist, beladen worden.
Es wurde gefunden, dass die vorliegende Kombination von Flockenmaterial und hydrophober aliphatischer Verbindung, die aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen ausgewählt ist, innerhalb eines speziellen Konzentrationsbereichs der enterischen Beschichtung einen „Schindeleffekt" verleiht. Dieser Schindeleffekt wird durch die Tatsache belegt, dass die bereitgestellte Feuchtigkeitsbeständigkeit zu jener äquivalent ist, die durch eine Beschichtung bereitgestellt würde, die einen viel höheren Prozentsatz an festem Füllstoff enthält. Da die mechanische Festigkeit mit einer erhöhten Konzentration an festem Füllstoff abnimmt, ist die vorliegende Erfindung vorteilhaft, indem sie eine erhöhte Wasserbeständigkeit ohne Verringerung der mechanischen Festigkeit der Beschichtung bereitstellt. Zusätzlich kann die wasserbeständige Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nützlich als relativ dünner Überzug für den Zweck einer schnellen Zersetzung im Darm auf eine Tablette aufgetragen werden.
Die wässrige enterische Beschichtungsmasse der vorliegenden Erfindung umfasst eine wässrige Dispersion von 5 bis 45 Gew.-% einer hydrophoben Verbindung mit zwischen 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffen, ausgewählt aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen, und 5 bis 50 Gew.-% einer wasserunlöslichen Flocke, die in einer wässrigen Lösung dispergiert ist, welche 35 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Salzes eines enterischen Polymers umfasst, das sich nur bei einem pH oberhalb von 5,0 löst. Die oben angeführten Gewichtsprozentsätze sind auf das Gesamtgewicht an Feststoffen in der Zusammensetzung bezogen. Die Zusammensetzung enthält bevorzugt eine ausreichende Wassermenge, um einen Gesamt-Feststoffgehalt zwischen 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt zwischen 10 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, bereitzustellen.
Die vorliegende Zusammensetzung umfasst 35 bis 70 Gew.-% enterisches Polymersalz. Die Anwesenheit von mehr als 70 Gew.-% Polymersalz würde eine Beschichtung mit einer unzureichenden Beständigkeit gegen eine Wasserpermeation in einer Magenumgebung bereitstellen. Aber mindestens 35 Gew.-% enterisches Polymer werden benötigt, damit ein ausreichender Schutzfilm um den Tablettenkern herum gebildet wird und um das Flockenmaterial und die hydrophobe Verbindung auf dem Kern zu halten. Der bevorzugte Konzentrationsbereich des löslichen enterischen Polymersalzes beträgt 40 bis 55 Gew.-%.
Ein „enterisches Polymer" ist hierin als ein Polymer mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts (M_w) als Polystyrol-Äquivalent von etwa 50 000 bis etwa 150 000 definiert, das Carboxylgruppen enthält, die bei einem pH unterhalb von 4 (Magen-pH-Bereich) unlöslich bleiben, die aber bei einem pH oberhalb von 5,0 (Darm-pH-Bereich) ionisiert weden und so bewirken, dass sich das Polymer löst. Das in der vorliegenden Zusammensetzung verwendete enterische Polymer ist bevorzugt ein filmbildendes Polymer. Die nützlichsten filmbildenden enterischen Polymere sind Celluloseacetatphthalat (C-A-P), Celluloseacetattrimellitat (C-A-T), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Copolymer von Methacrylsäure und Ethylacrylat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und Polyvinylacetatphthalat (PVAP). Das bevorzugte Mw von HPMCP liegt zwischen 80 000 und 110 000, am bevorzugtesten zwischen 95 000 und 100 000. Das bevorzugteste Mw von C-A-P liegt zwischen 55 000 und 75 000, wobei ein Mw zwischen 68 000 und 80 000 mehr bevorzugt wird.
Eine Konzentration von etwa 5 bis 45 Gew.-% einer hydrophoben Verbindung wird in der ganzen vorliegenden wässrigen Zusammensetzung dispergiert. Die hydrophobe Verbindung ist eine Verbindung mit 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffatomen, die aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen ausgewählt ist.
Diese hydrophobe Komponente stößt chemisch wässriges saures Medium von dem enterischen Polymer ab. Mindestens 5 Gew.-% werden benötigt, um einen Schindeleffekt zu liefern. Die Anwesenheit von mehr als 45 Gew.-% hydrophober aliphatischer Verbindung bewirkt eine Agglomeration im Beschichtungsverfahren. Eine Konzentration von 20 bis 35 Gew.-% hydrophober Verbindung ist vorzuziehen.
Die verwendete hydrophobe Verbindung kann irgendeine lineare oder verzweigtkettige Verbindung mit weniger als 1% Löslichkeit in Wasser, einem hydrophil-lipophilen Gleichgewichts- (HLB-) Wert von weniger als etwa 6 sein, die chemisch nicht störend mit den anderen Komponenten der Zusammensetzung wechselwirkt. Derartige nützliche hydrophobe C₁₂- bis C₂₀-Verbindungen sind C₁₂- bis C₂₀-Alkohole, wobei Stearylalkohol wegen seiner geringen Toxizität am meisten bevorzugt ist.
Das unlösliche feste Flockenmaterial, das in der ganzen wässrigen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung dispergiert ist, liegt mit einer Konzentration von 5 bis 50 Gew.-% vor. Mehr als 50 Gew.-% festes Flockenmaterial verringert die mechanische Festigkeit zu sehr. Eine Konzentration von 25 bis 40 Gew.-% Flockenmaterial wird bevorzugt.
Das Flockenmaterial (schichtartig) ist in Wasser unlöslich, bevorzugt ein anorganisches Mineral. Das bevorzugtere Flockenmaterial ist eines der inerten wässrigen Magnesiumsilicat-Materialien, die üblicherweise als „Talk" bezeichnet werden, oder Pyrophyllit, bei dem es sich im Wesentlichen um Aluminiumsilicat mit ähnlicher Kristallstruktur und ähnlichen anderen Eigenschaften wie die Talk-Materialien handelt. Andere inerte Pulver, deren Kristalle eine schichtartige oder Flockenstruktur aufweisen, umfassen Materialien wie Aluminium-Flocken, TiO₂-Flocken und Silicat-Flocken.
Es ist ein kritischer Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass das feste Füllstoffmaterial eine Flocken- oder schichtartige Struktur aufweist. Der Schindeleffekt ist am meisten erhöht, wenn das feste Füllstoffmaterial ein Flockenmaterial ist.
Die durchschnittliche Teilchengröße des Flockenmaterials beträgt bevorzugt weniger als 50 Mikrometer, wobei die durchschnittliche Teilchengröße als Äquivalent-Kreisdurchmesser gemessen wird. Es war einer überraschender Aspekt der vorliegenden Erfindung zu finden, dass die Wasserpermeations-Barriere weiter verbessert wird, wenn bei Verwendung der gleichen Konzentration an Flockenmaterial die Teilchengröße des festen Flockenmaterials verringert wird. Die bevorzugte Teilchengröße des Flockenmaterials beträgt weniger als 10 Mikrometer, wobei eine Große von weniger als 1 Mikrometer (1000 Nanometer) mehr vorzuziehen ist.
Eine beispielhafte Ausführungsform der bevorzugten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist eine wässrige Zusammensetzung mit etwa 10% Feststoffgehalt, die 40 bis 55 Gew.-% Ammon-HPMCP mit 20 bis 25 Gew.-% Stearylalkohol und 25 bis 40 Gew.-% Talk darin dispergiert enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Feststoffe. Diese spezielle Zusammensetzung ist grafisch durch die kleinere dreieckige Fläche gezeigt, die innerhalb von 1 angezeigt ist.
Neben dem unlöslichen Flockenmaterial und der hydrophoben Verbindung der vorliegenden Zusammensetzung kann die Zusammensetzung auch Additivmaterialien innerhalb des Größenbereichs von 0,1 bis 100 Mikrometer enthalten. Verwendete Additive sollten relativ hydrophob sein. Weichmacher sind zur Bildung einer flexiblen weichen Beschichtung besonders nützlich. Beispiele für geeignete Weichmacher umfassen Triacetin, Diethylphthalat (DEP), Triethylcitrat (TEC) und Dibutylsebacat (DBS). Feste Pigmente können ebenfalls verwendet werden. Der Gewichtsprozentanteil dieser Additive sollte weniger als 15 Gew.-%, bevorzugter weniger als 5 Gew.-% betragen, bezogen auf das Gesamtgewicht an Feststoffen in der Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung schließt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen enterischen Beschichtungsmasse ein, welches die Umsetzung von etwa 35 bis 70 Gew.-% eines enterischen Polymers mit einer löslich machenden Menge einer wasserlöslichen Base, um eine wässrige Lösung oder Dispersion eines Salzes des enterischen Polymers bereitzustellen, und das Dispergieren von 5 bis 45 Gew.-% einer hydrophoben Verbindung mit 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffatomen, die aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen ausgewählt ist, und 5 bis 50 Gew.-% eines wasserunlöslichen Flockenmaterials in der wässrigen Polymerlösung umfasst. Das vorliegende Verfahren wird bevorzugt unter Bedingungen durchgeführt, die einen Gesamt-Feststoffgehalt von 5 bis 20 Gew.-% Feststoffe bereitstellen. Die wasserunlöslichen Komponenten werden bevorzugt durch Hochschermischen unter Verwendung eines Homogenisators oder einer Kolloidmühle in der ganzen Lösung dispergiert.
Das enterische Polymersalz der wässrigen Beschichtungsmasse wird bevorzugt in situ durch Zugabe des nicht-ionisierten enterischen Polymers und getrennt einer wasserlöslichen Base zu der wässrigen Lösung für eine Umsetzung gebildet. Geeignete wasserlösliche Basen für die Neutralisation des Polymers umfassen NH₄ ⁺OH^– und Alkalimetallhydroxide, wobei Ammoniumhydroxid das bevorzugte Neutralisationsmittel ist.
Die wässrige enterische Beschichtungslösung der vorliegenden Erfindung wird durch irgendein herkömmliches Beschichtungsmittel, wie durch Sprühbeschichtung, auf ein Kernsubstrat aufgetragen. Geeignete Kernsubstrate, auf welche die wässrige enterische Beschichtungslösung der vorliegenden Erfindung aufgetragen werden kann, umfassen pharmazeutisch aktive Tabletten, Pellets, Granulate und Perlen. Eine Beschichtung, die 5 bis 15 Gew.-% des gesamten beschichteten Kerns wiegt, ist vorzuziehen, damit der Kern vollständig beschichtet ist, jedoch die Beschichtung dünn genug ist, damit sie sich schnell im Darm löst. Um die Tablettenkerne vor einer Reaktion mit der basischen Beschichtungslösung zu schützen, ist es häufig vorzuziehen, eine Polymer-Zwischenbeschichtung vor der Auftragung der basischen wässrigen enterischen Beschichtungslösung der vorliegenden Erfindung aufzutragen. Zum Beispiel ist ein Polymer-Zwischenbeschichtungsfilm nützlich, der etwa 2 Gew.-% des Kerntablettengewichts wiegt.
Damit das Polymer enterische Eigenschaften im Magen- und Darmmedium zeigt, muss eine ausreichende Menge ionisierter Carboxylsalzgruppen zurück in die nicht-ionisierte freie Säureform überführt werden. Dies kann auf verschiedenen Wegen geschehen, abhängig von dem genauen verwendeten Polymersalz. Wärme kann auf die beschichteten Tabletten angewendet werden, um die Carbonsäuregruppen beim Verdampfen von Ammoniak oder Wasser in die freie Säureform zu überführen. Alternativ können die Polymer-Carbonsäuregruppen der beschichteten Tabletten durch Behandlung mit einer Säure während der Herstellung oder durch die Magensäure bei Eintritt in die Magenumgebung reprotoniert werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiter die enterische Beschichtung, die aus der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gebildet ist. Die Beschichtung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine Filmbeschichtung, die aus einem filmbildenden enterischen Polymer gebildet ist. Die vorliegende Beschichtung löst sich nur bei einem pH oberhalb von etwa 5,0. Die Beschichtung der vorliegenden Erfindung kann enterisches Polymer in der ionisierten Salzform, enterisches Polymer in der protonierten nicht-ionisierten enterischen Polymerform oder in deren Kombination enthalten. Die Beschichtung wird beim Verdampfen des Wassers und anderer flüchtiger Stoffe der vorliegenden wässrigen Zusammensetzung gebildet. Die Komponenten der Beschichtung sollten gleichmäßig in der ganzen Beschichtung dispergiert sein, um den maximalen Nutzen zu liefern.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiter eine enterisch aktive Dosierungsform, was bedeutet, dass der aktive Bestandteil gemäß einem enterischen Profil freigesetzt wird. Die aktive Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisch aktiver Kern, der von der enterischen Beschichtung der vorliegenden Erfindung umhüllt ist. Der Kern enthält typisch einen aktiven Bestandteil und verschiedene Hilfsstoffe. Beispiele für nützliche pharmazeutisch aktive Bestandteile zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen Aspirin, Ibuprofen, Ivermectin, Acetaminophen, Naproxen-Natrium, Indometacin, Theophyllin, Propanolol, Saccharose, Erythromycin, Pharmazeutika wie Diclofenac-Natrium und dergleichen. Es ist erforderlich, dass der Tablettenkern hart genug ist, um dem Angriff durch die Beschichtungslösung standzuhalten, und dass er nicht mit den Komponenten der Beschichtung reagiert. Die Auftragung einer Zwischenbeschichtung zwischen dem Kern und der enterischen Beschichtung ist in einigen Situationen nützlich, damit der Kern nicht mit der Beschichtung reagiert. Die enterisch aktive feste Dosierungsform der vorliegenden Erfindung weist bevorzugt eine Beschichtung auf, die zwischen etwa 5 bis 15 Gew.-% der gesamten beschichteten Dosierungsform wiegt, damit der aktive Kern ausreichend vor einer Wasserpermeation geschützt ist, aber der aktive Bestandteil rasch genug in den Darm freigesetzt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegenden Erfindung weiter, sollten jedoch nicht als Beschränkung derselben interpretiert werden.
BEISPIELE
Die Materialien und Testverfahren, die für die hierin gezeigten Ergebnisse verwendet wurden, sind wie folgt:
Lagerstabilitätstest –
Bewertungen einer beschleunigten Lagerstabilität wurden durchgeführt, indem man die beschichteten Tabletten in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte gab, welche eine Trocknungsmittelpatrone enthielten und mit einem nicht-manipulierbaren Verschluss versehen waren. Die Flaschen wurden in einen Glasexsikkator über gesättigte Natriumchlorid-Lösung gegeben. Der Exsikkator und sein Inhalt wurden in einem Ofen bei 37°C aufbewahrt. Die innere relative Feuchtigkeit des Exsikkators wurde bei 75% äquilibriert.
Aufnahmetest durch simulierte Magenflüssigkeit –
Diese Bewertung wurde durchgeführt, wie in der U.S. Pharmacopoe XXII, Seiten 1784–1785 (1990) beschrieben. Insgesamt 12 Tabletten wurden gewogen und in einen Zerfallskorb (Hanson Research Co.) gegeben und 60 Minuten lang in simulierte Magenflüssigkeit („SMF") gemäß United States Pharmacopoe mit pH 1,2 eingetaucht. Die Tabletten wurden dann entfernt, die Oberfläche wurde getrocknet, und sie wurden gewogen. Die SMF-Aufnahme wurde aus dem Unterschied zwischen dem Anfangs- und Endgewicht der Tabletten, dividiert durch das anfängliche Gewicht, berechnet.
Zerfallszeit im Test mit simulierter Darmflüssigkeit –
Nach Durchführen des Aufnahmetest durch simulierte Magenflüssigkeit wurden die Tabletten wieder in die Körbe gegeben und in simulierte Darmflüssigkeit mit pH 6,8 eingetaucht. Die Zeit, um den Zerfall aller 12 Kerntabletten zu erzielen, wurde verzeichnet. Alle Teile und Prozentsätze in den Beispielen wurden auf Gewichtsbasis berechnet, falls nicht anders angegeben.
Beispiele 1–7
Um die Beschichtungen der Beispiele 1–7 herzustellen, wurde zuerst eine Vorrats-Beschichtungslösung hergestellt. Um die Vorratslösung herzustellen, wurde HPMCP (Mw 96 000, als Polystyrol-Äquivalent) zu Wasser gegeben und mit einem Laborrührer gemischt. Triacetin-Weichmacher wurde dazugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde eine vollständig neutralisierende Menge an Ammoniumhydroxid (etwa 28%ig, wässrig) dazugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die resultierende Vorratslösung enthielt 25 Gew.-% Weichmacher (Triacetin) and 12,4 Gew.-% Ammoniumhydroxid, bezogen auf das Polymergewicht.
Talk und Stearylalkohol wurden zu der Vorrats-Beschichtungslösung gegeben, um die Beispiele 1–7 herzustellen. Talk (3MgO-4SiO₂-H₂O) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 40 bis 50 Mikrometer wurde zu der Vorratslösung gegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von Stearylalkohol in warmem Isopropylalkohol unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde durch eine Kolloidmühle (Greerco, Modell W200V) geleitet. Jede der einzelnen Beschichtungsmassen, die aus der Vorrats-Beschichtungslösung hergestellt waren, enthielt 13,8 Gew.-% Feststoffe.
500 g Tablettenkerne (7,3 Gew.-% Diclofenac-Natrium, 92,7 Gew.-% Hilfsstoffe (59,7 Gew.-% Lactose, 24,8 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und 8,2 Gew.-% Schmiermittel und andere Zerfallsmittel)) wurden vor der Auftragung der enterischen Beschichtung mit einer 13 gew.-%igen Lösung von HPMCP in Wasser auf einen Gehalt von 2% des Kerntablettengewichts zwischenbeschichtet, um die Tablettenkerne vor der basischen Beschichtung zu schützen. Nachdem man die Zwischenschicht hat trocknen lassen, wurden die oben hergestellten wässrigen enterischen Beschichtungsmassen aufgetragen. Jede hergestellte wässrige Beschichtungszusammensetzung wurde in zwei verschiedenen Dicken aufgetragen, was Beschichtungen lieferte, die etwa 6% und 11% wogen, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Tablette. Sowohl der Zwischenüberzug als auch die enterischen Beschichtungen wurden mittels einer Fließbett-Beschichtungsmaschine (STREA-1, hergestellt von Niro-Aromatic, Inc., Columbia, Maryland) aufgetragen. Die Beschichtungsbedingungen waren wie folgt:
Der Lagerstabilitätstest wurde bei den Tabletten durchgeführt, die wie oben beschrieben beschichtet waren. Alle beschichteten Tabletten bestanden den Zerfallstest in simulierter Darmflüssigkeit nach drei Monaten Lagerung unter den beschleunigten Lagerbedingungen. Dies zeigt, dass die Beschichtungen, die aus der wässrigen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gebildet waren, unter Wärme und Feuchtigkeit stabil waren.
Die beschichteten Tabletten wurden getestet, um die Wirksamkeit von Filmen zu bestimmen, die aus den verschiedenen wässrigen enterischen Beschichtungsmassen gebildet waren. Die Wirksamkeit der Beschichtung beim Schutz des aktiven Pharmazeutikums vor der Einwirkung von simulierter Magenflüssigkeit wurde durch den Aufnahmetest in simulierter Magenflüssigkeit bestimmt. Die Wirksamkeit der Beschichtung, einen leichten Zerfall des aktiven Pharmazeutikums in simulierter Darmflüssigkeit zu gestatten, wurde mittels Durchführung des Auflösungstests in simulierter Darmflüssigkeit bestimmt. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 veranschaulicht gezeigt.
Die Testergebnisse in Tabelle 1 zeigen bei zwei verschiedenen Beschichtungsdicken die Zahl der Tablettenbeschichtungen (18 Tablettenproben wurden in jedem Beispiel getestet), die in simulierter Magenflüssigkeit vollständig versagten. „Versagen" bedeutet, dass die Beschichtung von der Tablette weggebrochen wurde, so dass die Tablette nicht geschützt war. Ein Versagen beruht auf geringer mechanischer Festigkeit. Ein Versagen von mehr als 3 aus 18 wurde als unannehmbar angesehen. Die Prozent SMF-Aufnahme-Ergebnisse zeigen die Gewichtsprozent simulierte Magenflüssigkeit, die von den beschichteten Tabletten absorbiert wurden. Eine höhere SMF-Aufnahme verursacht, dass die Tablette an Wirksamkeit verliert. Etwa 10 Gew.-% SMF-Aufnahme sind annehmbar. Die Darm-Zerfallszeit nach Einwirken von Magenflüssigkeit ist ebenfalls gezeigt. Es ist wünschenswert, dass die Darm-Zerfallszeit kurz ist.
Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse zeigen die Grenzen der speziellen nützlichen Konzentration an Polymer, Talk und Stearylalkohol an. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl eine etwa 6 gew.-%ige Beschichtung als auch eine etwa 12 gew.-%ige Beschichtung nützlich sind, spezifisch abhängig von der Beschichtungszusammensetzung.
Die Bedeutung der Kombination von Talk und Stearylalkohol in den speziellen Konzentrationsbereichen der vorliegenden Erfindung kann durch Vergleichen der Beispiele wie folgt erkannt werden:

– Die Beispiele 1, 1a, 2, 2a, 6 und 6a erläutern Beschichtungsmassen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung und liefern Tablettenbeschichtungen, die wenig Versagen in simulierter Magenflüssigkeit zeigen. Die Magenaufnahme in diesen Beispielen betrug weniger als 10%. Beispiel 6 erläutert, dass die 5,9 gew.-%ige Beschichtung nicht vollständig die Kerntablette bedeckte.
– Beispiel 5a erläutert, dass die untere Konzentrationsgrenze für Stearylalkohole nahe 5 Gew.-% liegt. Da 0 Tabletten im Zerfallstest versagten, jedoch die durchschnittliche Aufnahme 13% betrug, zeigt dies an, dass die Stearylalkohol-Konzentration nicht ganz ausreichend war, wenn sie mit 50 Gew.-% HPMCP und 45 Gew.-% Talk kombiniert wurde.
– Die Beispiele 3, 3a, 7 und 7a demonstrieren, dass weder eine 25%-ige noch eine 30%-ige enterische Polymer-Konzentration ausreicht, um den Talk und den Stearylalkohol zu halten.
– Die Beispiele 4 und 4a demonstrieren, dass 75% Talk die mechanische Festigkeit der Beschichtung verringerten, was durch die hohe Zahl der Fälle von Versagen in simulierter Magenflüssigkeit belegt wird.

Beispiel 8 –
In einem den Beispielen 1–7 ähnlichen Experiment wurde C-A-P anstelle von HPMCP als enterisches Polymer verwendet, und Aspirin war das Substrat. Eine Beschichtung, die 40% C-A-P, 23% Stearylalkohol und 27% Talk enthielt, zeigte eine niedrigere SMF-Aufnahme (4%) als Beschichtungen, die 48% C-A-P, 12% Stearylalkohol und 27% Talk (7% SMF-Aufnahme); 60% C-A-P, 12% Stearylalkohol und 12% Talk (8% SMF-Aufnahme); oder 50% C-A-P, 23% Stearylalkohol und 12% Talk (6% SMF-Aufnahme) enthielten.
Tabelle 1 ERGEBNISSE AUS DEN BEISPIELEN 1–7
Die Daten aus Tabelle 1 wurden in einem Dreieckskoordinaten-Diagramm zusammengestellt, das in 1 gezeigt ist. Die Datenpunkte wurden verwendet, um einen Bereich zu herauszeichnen, innerhalb dessen die bevorzugten Zusammensetzungskonzentrationen von HPMPC, Stearylalkohol und Talk umrissen waren. Die Fläche, die in dem Dreieckskoordinaten-Diagramm kartiert ist, entspricht einer bevorzugten Zusammensetzung, die 40 bis 55 Gew.-% HPMCP, zwischen 20 bis 35 Gew.-% Stearylalkohol und zwischen 25 bis 40 Gew.-% Talk umfasst.

Claims

Wässrige enterische Beschichtungszusammensetzung, umfassend: eine Dispersion von 5 bis 45 Gewichtsprozent einer hydrophoben Verbindung mit 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffatomen, die ausgewählt ist aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen, und 5 bis 50 Gewichtsprozent eines wasserunlöslichen Flockenmaterials, welche in einer wässrigen Lösung von 35 bis 70 Gewichtsprozent eines wasserlöslichen Salzes eines enterischen Polymers dispergiert ist, wobei die Gewichtsprozentsätze auf das Gesamt-Feststoffgewicht bezogen sind.
Enterische Beschichtung nach Anspruch 1, in der die Konzentration des wasserlöslichen Salzes eines enterischen Polymers 40 bis 55 Gewichtsprozent beträgt, die Konzentration der hydrophoben Verbindung 20 bis 35 Gewichtsprozent beträgt und die Konzentration des Flockenmaterials 25 bis 40 Gewichtsprozent beträgt, bezogen auf das Gesamt-Feststoffgewicht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der eine ausreichende Menge Wasser vorliegt, damit die Zusammensetzung einen Gesamt-Feststoffgehalt von 5 bis 20 Gewichtsprozent aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das enterische Polymer ein filmbildendes enterisches Polymer ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphthalat (C-A-P), Celluloseacetattrimellitat (C-A-T), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Methacrylsäure/ Ethylacrylat-Copolymer, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und Polyvinylacetatphthalat (PVAP).
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Flockenmaterial ein Talkum ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Flockenmaterial eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 50 Mikrometer aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, in der das Flockenmaterial eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 10 Mikrometer aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das Flockenmaterial eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend bis zu 15 Gewichtsprozent eines Additivs mit einer Teilchengröße zwischen 0,1 bis 100 Mikrometer, wobei die Summe aller Feststoff-Gewichtsprozentsätze gleich 100 Gewichtsprozent ist.
Verfahren zur Herstellung einer wässrigen enterischen Beschichtungszusammensetzung, umfassend: Bereitstellen einer wässrigen Lösung von 35 bis 70 Gewichtsprozent eines wasserlöslichen Salzes eines enterischen Polymers; und Dispergieren von 5 bis 45 Gewichtsprozent einer hydrophoben Verbindung mit 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffatomen, die aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen ausgewählt ist, und von 5 bis 50 Gewichtsprozent eines wasserunlöslichen Flockenmaterials in der wässrigen Lösung, wobei die Gewichtsprozentsätze auf das End-Gesamt-Festkörpergewicht bezogen sind.
Verfahren nach Anspruch 10, in dem der Dispergierungsschritt in Anwesenheit von 80 bis 95 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf das Gesamt-Zusammensetzungsgewicht, durchgeführt wird.
Enterische Beschichtung, umfassend eine Mischung von 35 bis 70 Gewichtsprozent eines enterischen Polymers, 5 bis 45 Gewichtsprozent einer hydrophoben Verbindung mit 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffatomen, die ausgewählt ist aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen, und 5 bis 50 Gewichtsprozent eines wasserunlöslichen Flockenmaterials.
Enterische Beschichtung nach Anspruch 12, umfassend eine Mischung von 40 bis 55 Gewichtsprozent eines filmbildenden enterischen Polymers, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphthalat (C-A-P), Celluloseacetattrimellitat (C-A-T), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Methacrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und Polyvinylacetatphthalat (PVAP), 20 bis 35 Gewichtsprozent einer hydrophoben Verbindung mit 12 bis 20 aliphatischen Kohlenstoffatomen, die ausgewählt ist aus C₁₂- bis C₂₀-Alkoholen, und 25 bis 40 Gewichtsprozent eines wasserunlöslichen Flockenmaterials.
Enterische Beschichtung nach Anspruch 13, in der das wasserunlösliche Flockenmaterial eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer aufweist.
Enterisch aktive feste Dosierungsform, umfassend einen pharmazeutisch aktiven Kern, der von der enterischen Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 12 eingehüllt ist.
Feste Dosierungsform nach Anspruch 13, in der das Gewicht der enterischen Beschichtung 5 bis 15 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der festen Dosierungsform beträgt.