JPH04502005A - 慢性炎症性腸疾患の治療薬 - Google Patents
慢性炎症性腸疾患の治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
慢性炎症性腸疾患の治療薬
クローン病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患は、病に冒された患者の健康
状態を非常に損なう重病であり、鍼灸に労働不能となることはないものの、おそ
らくは相応の結果を伴なう根治的な外科的処置を要するものである。
今までのところはまだ原因療法の原理が得られていない7治療はサルファサラジ
ンまたはメサラジンによってなされているが、大抵は満足できるものではない。
しばしば多9のコルチコイドを使用することが必要となる。最近の発見によれば
、いわゆる超酸化物ラジカル(02ラジカル)およびそれらによって引き起こさ
れた脂質の過酸化か慢性炎症性腸疾患の発病および持続に重要な役割を果たし−
〔いる8それらの形成を抑制することにより、上記成虫の効果的治療がなされる
であろう。
腸内に形成される相当な割合の超酸化物ラジカルは、プリン酸化(ヒボキサンチ
ンおよびキサンチンからの尿酸の形成)の過程で、腸のキサンチンオキシダーぜ
の作用によっ゛C発生する。このことは特に、アデニンおよびグアニンヌクレオ
チドの集中の病気により明らかにされうる。
−1年以上もの間、アロプリノール(キサンチンオキシダーゼの抑制薬)は、尿
酸過剰血症や痛風の治療のための標準的な治療薬となっている。アロプリノール
は、生体内において相当程度までオキシブリノールに変換され、そのオキシブリ
ノールは、主代謝産物としてアロプリノールの長期作用の原因となっている。
オキシシリノール自体は吸収性が悪いC′jtLども、場合によフてはそれすら
も痛風治療に用いられている。
比度、驚くべきことに、オキシブリノールおよび/またはそのアルカリ、アルカ
リ土類もしくはアンモニウムの塩は、腸内通用によりクローン病や潰瘍性大腸炎
などの慢性炎症性腸疾患を効果的に治療するのに適することが判明した。しかし
なから、このためには小腸の中部および/またはト部領域で効力があるように、
該有効物質を処方することが必要である。このことは、経口通用は胃液耐性であ
って、従って小腸の中部および/または下部領域でのみ放出されることを意味す
る。一方、該有効物質を浣腸剤の形態で経直腸的に使用することも可能である。
オキシブリノールは極めて難溶性であり、従って尿酸過剰血症や痛風の治療薬と
して使用するには、微細化された形状であっても充分には吸収されない。別の意
味で、これまでまだ記述されていない無定形または結晶形のオキシブリノールの
アルカリおよび/またはアルカリ土類塩は、胃や小腸の上部領域で既に明らかに
吸収され、従って尿酸過剰血症や痛風の治療に使用できるかもしれないことが、
本出願人により立証された。
ドイツ国公開未審査特許出願(DE−O5)3707999号から、虚血後再潅
流前の細胞損傷を軽減するために、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩の静脈投
与によってオキシブリノールを使用することは公知である。しかしながら、実施
例からは純粋なナトリウム塩ではなく、塩と過剰の水酸化ナトリウム溶液との混
合物が使用されたことがわかる。特に約1〜2%溶液のpit値が11,5また
は12.0であることから、当然の結果としてこういうことが言える。本出願人
によって初めて純粋な結晶形で生成されたナトリウム塩は、5%水溶液中でpH
値9.7を示し、−水和物として結晶する。
従って、本発明の対象は、薬理学的に有効量のオキシブリノールおよび/または
そのアルカリ、アルカリ上類もしくはアンモニウムの塩を通常の担体および助剤
の間に含有する、慢性炎症性腸疾患の腸内治療薬であって、有効物質を小腸の中
部および/または下部領域にのみ放出するか、もしくは浣腸剤として使用されう
る薬にある。
本発明の好ましい対象は、経口通用に適しており、胃液耐性であフて、かつ小腸
の中部および/または上部領域でのみ放出されることを特徴とする薬である。
好ましくは該薬は、上記オキシブリノールをアルカリおよび/またはアルカリ土
類塩の形態で無定形または結晶形で含有し、胃液耐性の錠剤また鉱カプセルとし
て供給されることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、上記オキシブリノールおよび/またはそのアルカリ、
アルカリ土類もしくはアンモニウムの塩を懸濁または溶解させて含有する薬であ
って、胃液耐性のカプセルの形態で供給される。
本発明の別の対象は、上記オキシブリノール及び/またはそのアルカリ、アルカ
リ土類もしくはアンモニウムの塩を固体、懸濁または溶解した状態で含有し、浣
腸剤の形態で与えられる薬である。
本発明に係る経口的に適用される薬は、一般に単位用量当り50〜800mgの
有効物質を含有する。浣脂卯挺一般に単位用量当り50〜500mgの有効物質
を含有する。
慢性炎症性腸疾患の治療において、上記オキシブリノールが腸内に留まることは
極めて重要であるにもかかわらず、粘膜との良好な接触を確実にするために、腸
の炎症を起こした部分、すなわち小腸または大腸の下部領域でオキシブリノール
を溶解させるのに、薬は適している。このために、有効物質は易溶性の状態、ま
たはコロイド状もしくは分散状態で供給されなければならない。そのような製剤
については、有効物質を胃液耐性なものとして処方し・て、小腸の中部または下
部領域でのみ放出するように留意しなければならない。もちろん、そのような製
剤を経直腸的に浣腸剤の形態で使用することも可能である。
本発明によれば、さらにオキシブリノールおよび/またはそのアルカリ、アルカ
リ土類もしくはアンモニウムの塩と、従来より使用されている薬のサルファサラ
ジンまたはメサラジンとを、−緒に使用することもできる。
胃液耐性の製剤は一般に、pH値3より上でのみ、好ましくはpH5〜7.5の
範囲でのみ溶解して、消化管の領域にだけ有効物質を放出するコーチングを存し
ており、よって相応して高いpH値が付与されている。コーチングとして適する
のは、例えばアクリル酸のポリマー(ニードラガイドEudragite) 、
特に水に分散しつる形態のものおよびそれらの混合物、並びにヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよびその誘導体、すなわちフタレート、アセテートスクシ
ネートまたはセルロースアセテートフタレート等のセルロース誘導体などの公知
の表面コーチングである。この処方により、オキシブリノールは小腸の下部領域
および大腸でのみ放出されて、キサンチンオキシダーゼの効果的な抑制を引き起
こし、これにより炎症性メゾイエイタとして作用する超酸化物ラジカルの生、成
を防ぐ。結果として、オキシブリノールおよび/またはそのアルカ1ハアルカリ
土類もしくはアンモニウムの塩は、急性期においてもまた再発の防止においても
慢性炎症性腸疾患の治療に適していることかわかった。
軽口適用では、薬理学的に存効な量は一般に一日当り1oo〜800mgであり
、直腸適用では一日当り50〜500mgである。
上記新規な、無定形または結晶形のオキシブリノールのアルカリおよびアルカリ
土類塩の製造は、それ自体公知の方法により行なわれる。それらはwIMHll
Jされたオキシブリノールに比べてずっと容易にかつ迅速に溶解するので、有効
物質をより速くより大量に供給するだけでなく、同時にこのことは有効物質の血
清中への吸収の増大をもたらす。これは、尿酸過剰血症や痛風に苦しむ患者にと
って望ましいことであろう。しかしながら、特定の生薬処方により吸収の比率を
制限することも可能である。オキシブリノールは供給量では非常に耐容性があり
、また腎臓を通してうまく排泄されるので、有効物質の低し壜収は損なわれない
。キサンチンオキシダーゼを効果的に抑制するために、充分な量のオキシブリノ
ールを腸内部に供給することは、慢性炎症性腸疾患の治療において重要なことで
あり、これにより、炎症のメゾイエイタとして作用する超酸化物ラジカルの形成
を防ぐ。
本発明に係る薬に加えて、更に本発明の対象は、オキシブリノールおよび/また
はそのアルカリ、アルカリ上類もしくはアンモニウムの塩を、慢性炎症性腸疾患
の腸内治療薬の製造に使用することである。
最後に、本発明の対象は、薬理学的に有効量の該オキシブリノールおよび/また
はそのアルカリ、アルカリ上類および/またはアンモニウムの塩を通用すること
による、慢性炎症性腸疾患の腸内治療法である。
以下の実施例において、本発明の桟々の対象をより十分に説明する。
実施例1
ナトリウムオキシブリノーJしの ′告純粋オキシブリノール1重量部を脱イオ
ン水16.5〜17重量部に懸濁する。90℃に至るまで攪拌加熱しながら、純
粋水酸化ナトリウムの30%溶液を40℃よりそのつとpH11となるまで添加
し、熱いうちに濾過する。約25℃まで急冷して結晶性スラリーを形成し、更に
1〜2℃まで冷却する。結晶性スラリーを分離し、数回純粋メタノールで洗浄し
、そして60℃で乾燥する。
収率 約80%のナトリウムオキシブリノール。
母液処理により15%追加して得られる。
トリ ムオ シブ1ノールの
実験式: C!、H3N402 Na ;H20分子Ji 192.1
上記ナトリウム塩は−ナトリウムオキシブリノールー永和物である。塩は白色で
あり、微細な針状に結晶する。水溶液中ではアルカリと反応し、5%溶液はpH
値9.7である。その溶解度は2
25℃の水で15.8g/克
0℃の水で7.2g/l;
25℃のメタノール/氷(容積で3:1)で2.0g/I1.である。
塩は大気中で安定であり、約70℃までの乾燥温度に耐える。その熱溶液から、
希塩酸(10%)によりオキシブリノールを殆ど定せ的に沈殿させることができ
る。
実施例1
1ウムオキシプIノールの 告
純粋メタノール251と脱イオン水2.61との混合物に、乾燥オキシブリノー
ル1kgを懸濁し、1時間以内に純粋水酸化ナトリウム(NaOH)525gと
脱イオン水4.725ILの溶液を、攪拌しながら添加する。結晶性スラリーを
形成し、これを3時間の攪拌液分離しく吸引濾過または加圧吸引濾過)、−回ず
つ純粋メタノールl0JZで洗浄し、そして60℃で乾燥する。
収率 約95%のナトリウムオキシブリノール。
実施例旦
いで水酸化カリウム(KOH)と反応させる。
収率 約85%のカリウムオキシブリノール。
実施例4
マグネジ ムオキシブリノールの ′
純粋オキシブリノール(2モル)と塩化マグネシウム1モルの水懸濁液を、過剰
の強塩基性イオン交換樹脂(例えば、ダウエックス(DOWEX I 5BR)
またはアンバーライト (^+eberlite IRA 400) )と約6
0℃で攪拌しながら反応させ、樹脂を分離し、そして蒸発後マグネシウム塩をイ
ソプロパツールで沈殿させる。マグネシウム塩は無定形で得られる。
実施例旦
Vコーチングナトリウムオキシプリノ七 の−潰実施例直に従うナトリウムオキ
シブリノール113.7gを、微結晶セルロース30g、架橋ポリビニルピロリ
ドン6.0g、およびポリビニルピロリドン(平均分子−uJ25.000)2
.1gと乾燥状態で混合し、水で湿潤させて、得られた粒状物を乾燥し、次いで
ステアリン酸マグネシウム1.2gと混合する。粒状物から直径3mm、高さ1
.6mmのタブレットをプレス加工し、これをヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースで予備隔離し、次いで水分散性で胃液耐性のヒドロキブロビレンメチルセル
ロースアセテートスクシネートのコーチングで被覆する。p)(値7.0より皮
膜は急、速に溶解して、服用形態から有−動物質の迅速な遊離をi’J能にする
。
皮膜タブレットを固体ゼラチンのカプセルに充填してもよい。また、粒状物を[
^林ゼラチノのカプセルに充填することもできるし、最終カプセルに胃液耐性の
コーチングを付すこともてきる。
実施例旦
腸済三=チック’−i )−’)りへす青シブリノニ少錠の製造実施例5に従う
タブレット用粒状物から、重量336mg、ナト’功Atキシブリノールの含有
量250mgのタブレットをプレス加工する。当然、註粒状物から樋のより少な
いかまたはより多いタブレットが製造されるかもしわなし1゜実施例5に従う予
備隔離後、タブレットを水分散性で胃液耐性のヒドロキブロビレンメチルセルロ
ースアセテ−トスクシネートのコーチングで被覆する。
pH値70より皮膜は急速に溶解して、服用形態から有効物質の迅速なM離をj
lJ能(する。
実施例I
五−の゛ 4 川を なう ニー フグナトリウムオキシブ1ノーノ4おり製造
実施例5に従うタブレット用粒状物から、直径2mm、高さ1.2mmのタブレ
ットをプレス加工し、そしてそれ自体公知の方法でニードラガイドの皮膜、特に
水分散性のものやその混合物を設けるか、あるいは腸通過の間に有効物質の遅延
放出をもたらす同様の皮膜フェスを設ける。次いで、実施例5に従って胃液耐性
の皮膜層を設りる。要求される剤型のものを処方するために、小タブレットを固
体ゼラチンのカプセルに充填する。
実施例旦
仙鰯q以別建℃刷トゴ2対せ−nk用めリオキシプリノール152.1gを空気
噴出微粉砕機で微細化し、実施例7に従って処理して固体ゼラチンカプセルとす
る。
実施例旦
有匁巾がV襖かU圀旦ケ なう コーチングカリウムオキシブILと二瞥碇の製
造
実施例5に従う粒状物を、ナトリウム塩の代りにカリウムオキシブリノールを用
いて調製する。粒状物から治療に通した量、好ましくはタブレット当り60〜3
40mgのタブレットをプレス加−[することができる。タブレットに、腸内で
′j!Jui!離をもたらす胃液耐性のコーチングを付す。
実施例−10
す士−1Lクム本曳2)1ノニプイ樋嗣連プ蹴造微細化されたナトリウムオキシ
ブリノールを、0.1〜3%のナトリウムカルホキジメチルセルロース溶液中で
、微細化されたナトリウムオキシブリノールを、パラヒドロキシ安息香酸エステ
ル等の通常の防腐剤と少量の脱泡剤、好ましくはシリコーン脱泡剤を添加して、
任意に調整した濃度、好ましくは容積100mg、当り50〜500 m gの
濃度で懸濁し、そして浣腸斉J用びんに充填する。
大り例旦
、?虹ヨ仝仁二斗イ二≧ぐヲソ−よイニー=〕l(りmす≦二≧1ドシヌ?と微
細化されたナトリウムオキシブリノールを、実施例10に従って浣腸剤の製造に
用いる。
大施例↓ス
工−NB(−)リニトロヘンセンスルホン −によ’) 団N起こされた鼠Q人
賜炎に1舒°(臣エニと1!ソーやンXすコシz1リノールαカブ錦か禾m頃学
y九九心10匹の鼠(体重: 2oo−zsog)に、TN825mg (30
%エタノール溶fLO,25mj2中の)の直腸注人により、大腸炎を起こさせ
た。同じように処置された10匹の動物グループは、TNB投与4表3〜21日
目から、グルコース溶液0.5mff1に溶解したナトリウムオキシブリノール
5mgを経口的に咽喉さぐりにより8時1jilj1隔で受けた。別の10匹の
動物グツドブは、上記30%エタノーノ14液0.25m1のみをI開場注入に
より受け、もう10匹の動物は34gとされた。
TNBで処置された動物の腸(直腸)は、■〜m度の慢性再発性大腸炎を示した
。数匹の動物においては、特にリンパ小球上に位置する表面上皮領域に不完全な
びらんが、粘膜−ト組織には極めて厚い湿潤果が、また周囲の脂肪組織内には0
蟻の血管周囲の肥満細胞が観察された。TNBおよびナトリウムオキシブリノー
ルで処置された動物は、明らかにより僅かに特徴的な炎症的症状(1度)を示し
7、リンパ球および肥満細胞の若干の増加と軽い浮腫を示した。
人hi舛1ノ
実施例13で特徴つけられた動物グフトブからの腸サンプルを、21目「Iにプ
リンヌクレオチドおよび脂質過酸化生成物(チオバルビッル酸−反応物質:TB
A−RS)の含有量について実験した。TNBオキシブリノールグル−ブ、エタ
ノールグ月rブおよび対馬捧ル−プて、アデニンヌクレオチドとグアニンヌクレ
オチドの含4ftは大きくは違わなかったが、一方、TNBグループではATP
Gま61%に、GTPは40%に、そして総アデニンヌクレオチドは71%に減
少した。
TNB11!用後にTBA−R3の増大した濃度は、ナトリウムオキシブリノー
ルの添加によって46%まで低下し、これにより対照値よりも低くなってし)る
。従って、ナト1戸りムオキシプリノールはTNBによって引き起こされるアデ
ニンヌクレオチドとグアニンヌクレオチドの減少、および増大する脂質過酸化を
防ぐものである。
補tV片の写しく翻訳文)提出古く特許法第184条の8)平成3年 5月24
日いL
2、発明の名称
慢性炎症性腸疾患の治療薬
3、特許出願人
住 所 東京都新宿区四谷2−14ミツヤ四谷ビル8階6、?tli止の内容
明細書の第2〜3頁を四重の同頁と差しかえる。
7、添付古類の目録
(1)補1E書の写しく翻訳文) 1通あって、従って小腸の中部および/また
は下部領域でのみ放出されることを意味する。一方、該有効物質を浣腸剤の形態
で経直腸的に使用することも可能である。
オキシブリノールは極めて難溶性であり、従って尿酸過jlJIkl症や痛風の
治療薬として使用するには、微細化された形状であっても充分には吸収されない
。別の関係で、これまでまだ記述されていない無定形または結晶形のオキシブリ
ノールのアルカリおよび/またはアルカリ上類塩は、胃や小腸の上部領域で既に
明らかに吸収され、従って尿酸過剰血症や痛風の治療に使用できるかもしれない
ことか、本出願人により立証された。
ドイツ国公開未審査特許出願(DE−O3)3707999号から、虚血後再潅
流前の細胞損傷を軽減するために、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩の静脈投
与によフてオキシブリノールを使用することは公知である。しかしながら、実施
例からは純粋なナトリウム塩ではなく、塩と酢1の水酸化ナトリウム溶液とのに
よって初めて純粋な結晶形で生成されたナトリウム塩は、5%水溶液中でpH中
部および/または1部領域にのみ放出するか、もしくは浣腸flJとして使用さ
れつる薬にある。
本発明の好ましい対象は、軽口適用に適しており、胃液耐性であって、かつ小腸
の中部および/または下部領域でのみ放出されることを特徴とする薬である。
好ましくは該薬は、上記オキシブリノールをアルカリおよび/またはアルカリ土
類塩の形態で無定形または結晶形で含有し、胃液耐性の錠剤またはカプセルとし
て供給されることを特徴とする。
であって、胃液耐性のカプセルの形態で供給される。
国際調査報告
Claims (10)
- 1.薬理学的に有効量のオキシプリノールおよび/またはそのアルカリ、アルカ リ土類もしくはアンモニウムの塩を通常の担体および助剤の間に含有する、慢性 炎症性腸疾患の腸内治療薬であって、有効物質を小腸の中部および/または下部 領域にのみ放出するか、もしくは浣腸剤として使用されうる薬。
- 2.上記薬が、経口服用に適し、胃液耐性であり、小腸の中部および/または下 部領域でのみ放出されることを特徴とする請求項第1項記載の薬。
- 3.上記薬が、上記オキシプリノールを、アルカリおよび/またはアルカリ土類 塩の形態で無定形もしくは結晶形で含有し、胃液耐性の錠剤もしくはカプセルと して供されることを特徴とする請求項第2項記載の薬。
- 4.上記薬が、上記オキシプリノールおよび/またはそのアルカリ、アルカリ土 類もしくはアンモニウムの塩を、懸濁もしくは溶解状態で含有し、胃液耐性の錠 剤もしくはカプセルとして供されることを特徴とする請求項第2項記載の薬。
- 5.上記薬が、上記オキシプリノールおよび/またはそのアルカリ、アルカリ土 類もしくはアンモニウムの塩を、固体、懸濁もしくは溶解状態で含有し、浣腸剤 の形態で供されることを特徴とする請求項第1項記載の薬。
- 6.上記薬が、単位用量当り50〜800mgを含有することを特徴とする請求 項第1項乃至第4項のいずれかの項記載の薬。
- 7.上記薬が、単位用量当り50〜500mgを含有することを特徴とする請求 項第5項記載の薬。
- 8.上記薬が、更にサルファサラジンもしくはメサラジンを含有することを特徴 とする請求項第1項乃至第7項のいずれかの項記載の薬。
- 9.慢性炎症性腸疾患の腸内治療薬の製造のための、オキシプリノールおよび/ またはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウムの塩の使用。
- 10.薬理学的に有効量の上記オキシプリノールおよび/またはそのアルカリ、 アルカリ土類もしくはアンモニウムの塩の適用による、慢性炎症性腸疾患の腸内 治療法。
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