JPS6310148B2 - - Google Patents

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JPS6310148B2
JPS6310148B2 JP59139794A JP13979484A JPS6310148B2 JP S6310148 B2 JPS6310148 B2 JP S6310148B2 JP 59139794 A JP59139794 A JP 59139794A JP 13979484 A JP13979484 A JP 13979484A JP S6310148 B2 JPS6310148 B2 JP S6310148B2
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phenoxy
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Rafuon Bikutoru
Rafuon Rui
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RABO ERU RAFUON SA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はジアリール化合物の製造方法に関する
ものである。 本発明は次の一般式 （式中のＡ及びＢはＯを示し、Alkは直鎖又は分
枝鎖状のC1〜C4炭化水素基を示し、ＲはＯ−
SO2CH3を示す）で表わされるジアリール化合物
を提供する。 Alk基は例えばCH2、CH（CH3）、Ｃ（CH3）2、
CH2CH2、CH（CH3）CH2、Ｃ（CH3）2CH2、
CH2CH（CH3）又はCH2C（CH3）2である。 本発明の目的化合物中で特に好ましい化合物
は、次の一般式 （式中のＡ及びＢはＯを示し、Y1はCH2CH2、
CH（CH3）CH2、Ｃ（CH3）2CH2、CH2CH（CH3）
又はCH3C（CH3）2を示す）で表わされるアルコー
ルのOH基をＯ−SO2CH3基に転化して得られる
誘導体である。 式の化合物は下記の方法Ａ及び適当なその変
形方法により製造することができる。 方法Ａ 次の一般式 （式中のＡ及びＢは上述したと同じものを示す）
で表わされるジフエニル誘導体を、次の一般式 Hal−Alk−R′ （式中のHalはハロゲンを示し、Alkは上述した
と同じものを示し、R′はOHを示す）で表わされ
るハロゲン誘導体と反応させて、次の一般式 （式中のＡ、Ｂ、Alk及びR′は前述したと同じも
のを示す）で表わされる化合物を製造する。 然る後式でR′がOHであるアルコールをメタ
ンスルホニルクロリドと反応させて、相応するメ
シレート誘導体（式でＲがＯ−SO2−CH3）に
転化する。 ＋の反応を行う為には、R′がOHである場
合には式でHalが塩素又は臭素である塩素又は
臭素誘導体を使用することができ、この場合には
塩素誘導体は概して臭素誘導体より優れた収率を
与える。 本発明により製造される目的化合物は、循環系
病気特に心臓血管の疾病の治療に有用である。こ
れ等の化合物の或るものは脂質低下（hypo−lipi
−daemic）剤及びコレステロール低下（hypo−
chole−sterolaemic）剤であり、或るものは血小
板抗凝集剤であり、或るものは同時に脂質低下剤
兼コレステロール低下剤兼血小板抗凝集剤であ
り、これ等の全化合物が有する性質は循環系病気
特に心臓血管の疾病に対する有益な治療的作用で
ある。 本発明は式の化合物の少なくとも１種以上を
そのまま、又は薬理学的に許容される賦形剤と組
合せた非毒性付加塩として、含有する治療剤をも
その目的に含む。
【表】 本発明を次に例につきさらに詳細に説明する。
これ等の例においては、本発明に用いる出発物質
として用い得る式の化合物の合成をも説明し
た。さらに、これ等の例に記したラセミ化合物の
（＋）異性体と（−）異性体とは、既知方法で単
離することができる。 参考例 １ Ｎ−オキシエチル−４−（４−クロルフエニル
チオ）−フエノキシ−イソブチルアミン（別名
Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ニルチオ）−フエノキシ〕−２−メチル−１−プ
ロピルアミン）。 75mlのベンゼンに18.3ｇ（0.050モル）のＮ−
オキシエチル−４−（４−クロロフエニルチオ）−
フエノキシ−イソブチルアミド（参考例２に後述
する如くして製造）を溶解した溶液に還流下で、
50mlのベンゼン中に21.6ｇ（0.075モル）のナト
リウム−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）水素
化アルミニウムを溶解した溶液を30分間で注入し
た。還流を1.5時間維持した後、冷却しながら4N
の苛性ソーダ溶液100mlを用いて加水分解した。
有機相を傾瀉し、水洗い、希薄塩酸を用いて抽出
し、濃厚苛性ソーダ溶液によつて水性相をアルカ
リ化した後、10.6ｇの橙色の生成物を得た。 瞬間的融点（ケフラー法による。以下同。）＝50
℃ 参考例 ２ Ｎ−オキシエチル−４−（４−クロルフエニル
チオ）−フエノキシ−イソブチルアミド（別名
Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ニルチオ）−フエノキシ〕−２−メチル−１−プ
ロピオンアミド。コード番号CRL40251）。 (a) ｐ−（ｐ−クロルフエニルチオ）−フエノキシ
−イソブチロイル クロリド 15ｇ（0.0465モル）のｐ−（ｐ−クロルフエ
ニルチオ）−フエノキシ−イソ酪酸（コード番
号CRL40201）と16.75ml（0.232モル）の塩化
チオニルとの混合物を、還流温度で10分間加熱
した。反応混合物をベンゼン中に取出した後、
木炭の存在下で溶液を濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、16ｇの橙色の油状物を得た。 収率＝約100％ (b) コード番号CRL40251のもの。 前述の酸クロリド16ｇ（0.040モル）を25ml
のベンゼンに溶解した溶液を、13.4ｇ（0.220
モル）の２−アミノ−エタノールを30mlのベン
ゼンに溶解した溶液で20〜50℃のものに、15分
間で注入した。反応混合物を還流温度で２時間
加熱し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、次いでこれを水、希薄塩
酸、炭酸カリウム溶液の順で順次洗浄した。溶
媒の蒸発後に得た油状物をジイソプロピルエー
テル中で洗浄することにより精製し、水に不溶
性の粉末10.6ｇを得た。 瞬間的融点＝66℃ 収率＝62.8％ 参考例 ３ Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ニル）フエニルチオ〕−エチルアミン（コード
番号CRL40274）。 (a) ２−〔４−（４−クロルフエノキシ）フエニル
チオ〕−エタノール（参考例３ビス）。 6.85ｇ（0.029モル）の４−（４−クロルフエ
ノキシ）−チオフエノールと2.58ｇ（0.032モ
ル）の２−クロルエタノールと20mlのエタノー
ルに溶解した20〜42℃の溶液中に、３ml
（0.030モル）の10N−苛性ソーダ溶液を10分間
で注入した。混合物を常温で２時間かき混ぜた
後、溶媒を減圧下で駆逐した。残留物をジエチ
ルエーテルに溶解した後、得たる有機相を希薄
水酸化ナトリウム溶液と水で順次に洗浄し、次
いで溶媒を蒸発させて7.9ｇのピンク色の芳香
性粉末を得た。この粉末をシクロヘキサンから
の晶出により精製して、6.6ｇの薄いピンク色
の粉末を得た。 瞬間的融点＝61℃ 収率＝81.2％ (b) 〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエニルチ
オ〕−２−クロルエタン 6.5ｇ（0.0232モル）の前述の精製物を15ml
のベンゼンに溶解した溶液に、２ml（0.0278モ
ル）の塩化チオニルを５分間で注入し、次いで
この混合物を還流温度で１時間加熱した。次い
で反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物を
ジエチルエーテルに溶解した。得たる有機相を
水と炭酸カリウム溶液で順次洗浄し、乾燥した
硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処理した
後、溶媒を蒸発させて、6.75ｇの白色粉末を得
た。 瞬間的融点＝59℃ 収率＝97.2％ (c) CRL40274のもの 6.7ｇ（0.0224モル）の前述の生成物と6.85ｇ
（0.112モル）の２−アミノ−エタノールとの混
合物を、30分間で緩徐に170℃に加熱した。然
る後反応混合物をクロロホルム中に取出し、こ
のクロロホルム溶液を水、希薄苛性ソーダ溶液
及び水の順で順次洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸
発させた後、7.05ｇの晶出性油状物を得た。こ
の生成物6.8ｇをジイソプロピルエーテルから
２回順次に晶出させて精製し、水に不溶性の
4.8ｇの白色粉末を得た。瞬間的融点＝67〜68
℃ Ｃ段階の収率＝70％ 参考例 ４ ４−（４−クロルフエノキシ）−フエニルチオ−
イソブタノール（別名２−〔４−（４−クロルフ
エノキシ）−フエニルチオ〕−２−メチル−１−
プロパノール。（コード番号CRL40276）。 ９ｇ（0.0279モル）のｐ−（ｐ−クロルフエノ
キシ）−フエニルチオ−イソ酪酸（コード番号
CRL40275）を75mlのジエチルエーテルと7.5mlの
テトラヒドロフランに溶解した溶液を、2.4ｇ
（0.0617モル）の水素化リチウムアルミニウムを
20mlのジエチルエーテルに懸濁した懸濁液に30分
で注入し、次いで混合物を還流温度で１時間かき
混ぜた。過剰の水素化リチウムアルミニウムを酢
酸エチルを用いて中性化し、生成物を冷却しなが
ら希薄塩酸溶液を用いて加水分解した。得たる有
機相を水と希薄苛性ソーダ溶液とで順次洗浄した
後、乾燥し、溶媒を蒸発させて、澄明な淡黄色の
油状物8.6ｇを得た。 収率＝約100％ 参考例 ５ ２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキ
シ〕エタノール（コード番号CRL40293）。 15ｇの（0.068モル）のｐ−（ｐ−クロルフエノ
キシ）−フエノールと2.75ｇ（0.068モル）の苛性
ソーダ粒とを40mlの無水エタノール中に溶解した
高温液中に、6.6ｇ（0.082モル）の２−クロル−
エタノールを５分間で注入した。混合物を還流温
度に４時間加熱し、無機塩類を濾過により除去
し、エタノールを減圧下で駆逐した。反応混合物
をジエチルエーテル中に取出した後、かくて得た
有機相を2N−苛性ソーダ溶液と水で順次洗浄し、
乾燥し、溶媒を蒸発させ、11ｇのペースト状結晶
を得た。 この結晶の10.5ｇをジイソプロピルエーテルか
ら晶出させて精製し、6.7ｇの輝くような白色の
小片を得た。 瞬間的融点＝78℃ 収率＝39％ 参考例 ６ ４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキシ−イ
ソブタノール（別名２−〔４−（４−クロルフエ
ノキシ）フエノキシ〕−２−メチル−１−プロ
パノール。コード番号CRL40310）。 12ｇ（0.0392モル）の４−（４−クロルフエノ
キシ）−フエノキシ−イソ酪酸（コード番号
CRL40308）を180mlの無水ジエチルエーテルと
２mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、
3.35ｇ（0.0883モル）のLiAlH4を30mlの無水ジエ
チルエーテルに懸濁した懸濁液中に30分間で注入
した後、還流を1.5時間維持した。過剰の水素化
物を酢酸エチルを用いて中性化し、この錯体を希
薄塩酸溶液を用いて加水分解した。有機相を傾瀉
し、水と希薄苛性ソーダ溶液を用いて順次洗浄
し、乾燥し、溶媒の蒸発後、水に不溶性の濃い黄
色の油11.5ｇを得た。 収率＝約100％ 実施例 １ ４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキシ−イ
ソブチルメシレート（別名２−〔４−（４−クロ
ルフエノキシ）−フエノキシ〕−２−メチル−プ
ロピルメタンスルホネート。コード番号
CRL40312）。 10.4ｇ（0.0356モル）の４−（４−クロルフエ
ノキシ）−フエノキシ−イソブタノール（ード番
号CRL40310）を17.5mlの無水ピリジンに溶解し
約10℃に維持した溶液中に、4.1ｇ（0.0356モル）
のメタンスルホニルクロリドを８分間で注入し、
混合物を常温で１時間かき混ぜた。反応混合物を
氷上に注ぎ、濃塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸性
化した。不溶解物質を酢酸エチルを用いて抽出
し、かくて得た有機相を水洗し、乾燥し、減圧下
で蒸発乾固し、13.7ｇの黄色粉末を得た。この粉
末を晶出とジイソプロピルエーテル中の木炭
（CXA）での処理により精製し、水に不溶性の白
色粉末10.5ｇを得た。 瞬間的融点＝85℃ 収率＝78.3％ 参考例 ７ （±）−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エニルチオ〕−１−プロパノール（コード番号
CRL40282）。 ９ｇ（0.292モル）の（±）−２−〔４−（４−ク
ロルフエノキシ）−フエニルチオプロピオン酸
（コード番号CRL40281）を75mlの無水ジエチル
エーテルと２mlの乾燥したテトラヒドロフランに
溶解した溶液を、2.5ｇ（0.0656モル）のLiAlH4
を20mlの無水ジエチルエーテル中に懸濁した懸濁
液中に、50分間で注入した。混合物を還流温度に
１時間加熱し、過剰の水素化物を酢酸エチルで中
性化し、希薄塩酸溶液を用いて加水分解した。か
くて得た有機相を水と希薄苛性ソーダ溶液を用い
て順次洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させ、水に不溶性で黄色の輝きを
有する無色の油状物8.6ｇを得た。 収率＝約100％ 参考例 ８ （±）−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エノキシ〕−１−プロパノール（コード番号
CRL40300）。 22.5ｇ（0.077モル）の（±）−２−〔４−（４−
クロルフエノキシ）−フエノキシ〕プロピオン酸
（コード番号CRL40299）を150mlの無水ジエチル
エーテルに溶解した溶液を、6.6ｇ（0.173モル）
のLiAlH4を50mlの無水ジエチルエーテルに懸濁
した懸濁液中に、1.5時間で注入した。然る後還
流を1.5時間維持し、過剰の水素化物を酢酸エチ
ルを用いて中性化し、この錯体を希薄塩酸により
加水分解した。有機相を傾瀉し、水と希薄苛性ソ
ーダ溶液を用いて順次洗浄し、乾燥した硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、水に不溶性
の白色結晶状物21.4ｇを得た。 融点＜50℃ 収率＝約100％ 参考例 ９ １−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキ
シ〕−２−メチル−２−プロパノール（コード
番号CRL40332）。 8.15ｇ（0.075モル）の１−クロル−２−メチ
ル−２−プロパノールを20mlのエタノールに溶解
した溶液を、15ｇ（0.068モル）のｐ−（ｐ−クロ
ルフエノキシ）フエノールと３ｇ（0.075モル）
の苛性ソーダ粒を20mlの水と20mlのエタノールに
溶解した約60℃に維持した溶液中に、25分間で注
入した。混合物を還流温度に２時間加熱し、エタ
ノールを減圧下で駆逐した。残留物をジエチルエ
ーテルを用いて抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、7.3ｇの黄色油状物を得た。この油状物をシ
クロヘキサンと石油エーテルとの１：２容積比混
合液から晶出させ、次いで2N−NaOHで洗浄す
ることにより精製した。水に不溶性の白色粉末４
ｇを得た。 瞬間的融点＝55℃ 収率＝20.3％ 実施例 ２ ２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキ
シ〕−エチルメシレート ６ｇ（0.0227モル）の２−〔４−（４−クロルフ
エノキシ）フエノキシ〕−１−エタノール（コー
ド番号CRL40293）を11mlのピリジンに溶解した
溶液中に、約10℃で、2.6ｇ（0.0227モル）のメ
タンスルホニルクロリドを５分間で注入し、次い
で混合物を常温で１時間かき混ぜた。然る後反応
混合物を氷上に注ぎ、濃塩酸を用いてコンゴ赤の
色に酸性化した。不溶解物質を酢酸エチルを用い
て抽出し、得たる有機相を水洗し、乾燥した硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、7.8
ｇの白色粉末を得た。 瞬間的融点＝68℃ 収率＝約100％ 実施例 ３ （±）−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エノキシ〕−プロピルメシレート 参考例８に記載した如くして製造したコード番
号CRL40300の（±）−２−〔４−（４−クロルフ
エノキシ）−フエノキシ〕−１−プロパノール19.5
ｇ（0.07モル）を35mlのピリジンに溶解した約10
℃の溶液中に、8.1ｇ（0.07モル）のメタンスル
ホニルクロリドを注入した。反応混合物を常温で
１時間かき混ぜ、氷上に注いだ。不溶解物質をジ
エチルエーテルを用いて抽出し、得たる有機相を
希薄塩酸で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、
白色のペースト状残留物を得た。この残留物を石
油エーテル中で固形化し、水に不溶性の白色粉末
24ｇを得た。 融点50℃以下 収率＝96.2％ 本発明の製品の抗凝集試験の結果と、脂質不全
的作用とコレステロール不全的作用の試験結果と
を、次の第２表に示す。表中の記号は次のものを
示す。 − 活性ナシ ＋ かなりの活性 ＋＋ 強い活性 ＋＋＋ 極めて強い活性
【表】
【表】 コード番号CRL402993（参考例５）の物質を用
いて行つた他の薬理学的試験の結果を次に記す。 毒 性 雌のマウスに対する経口投与時のLD−50値は
2050mg／Kgであつた。雄のラツトに対する経口投
与時のLD−０の値は600mg／Kgより大であつた。 さらにコード番号CRL40293の製品は充分に許
容される物質であることを見出した。１バツチ３
匹の絶食したラツトにこの製品１ｇ／Kgを咽喉か
ら投与し、投与後８時間目にこのラツトを殺して
検査したところ、胃及び十二指腸には潰瘍又は炎
症は全く生じていなかつた。 心臓血管系の活性 ３匹の麻酔した犬をこの試験に用いた。製品は
ガム液のような懸濁液として十二指腸内へ投与し
た。 胸腔を閉じ自発呼吸する２匹の犬に、コード番
号CRL40293の製品を100mg／Kg投与し、1.5〜２
時間の後に200mg／Kgを投与した。２時間の観察
の間に、動脈血圧、脈搏、左心室圧力、dp／dt、
脊椎と股の動脈流速及び呼吸数等のパラメーター
の測定値には変化が生じなかつた。 胸腔を開いた１匹の犬にコード番号CRL40293
の製品を100mg／Kg投与し、１時間後200mg／Kg投
与した。２時間の観察の間に、動脈血圧、脈搏、
左心室圧力、dp／dt、大動脈流速、左心室の作
動、冠状動脈流速等のパラメーターの測定値には
変化が生じなかつた。 これ等の動物においてはノルアドレナリン、ア
セチルコリン、タイラミン、DMPP、ヒスタミ
ン又はセロトニンの注射の効果は不変であり、同
様のことが頸動脈の閉塞の効果と迷走神経の中央
末端及び周辺末端の刺激効果についても言えた。 この製品は第４表に示すように50mg／Kgを経口
投与した場合、良好な脂質不全的及びコレステロ
ール不全的活性を有する。さらに10mg／Kgを毎日
経口投与した場合、３〜４日の投与後の全脂質と
コレステロールの減少は20％であつた。 臨床試験はこれ等の薬理学的試験を確認するこ
とを可能とした。即ち、人に対し、コード番号
CRL40293（参考例５）の製品をゼラチンで被覆
した有効成分400mgを含有する小粒の形で、１日
２回毎回２粒づつの割合で投与したところ、循環
系病気特に脂質異常の治療に良好な結果を示し
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （式中のＡ及びＢはＯを示し、Alkは直鎖又は分
    枝鎖状のC1〜C4炭化水素基、ＲはＯ−SO2CH3を
    示す）で表わされるジアリール化合物を製造する
    にあたり、次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）
    で表わされるジフエニル誘導体を、次の一般式 Hal−Alk−R′ （式中のHalはハロゲンを示し、Alkは前述した
    と同じものを示し、R′はOHを示す）で表わされ
    るハロゲン化合物と反応させて、次の一般式 （式中のＡ、Ｂ、Alk及びR′は前述したと同じも
    のを示す）で表わされる化合物を製造し、式の
    R′がOHであるアルコールをメタンスルホニルク
    ロリドとの反応により相応するメシレート（Ｒが
    OSO2CH3）に転化することを特徴とするジアリ
    ール化合物の製造方法。
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