JPH02300122A - 消炎・鎮痛・解熱剤 - Google Patents

消炎・鎮痛・解熱剤

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JPH02300122A
JPH02300122A JP1119579A JP11957989A JPH02300122A JP H02300122 A JPH02300122 A JP H02300122A JP 1119579 A JP1119579 A JP 1119579A JP 11957989 A JP11957989 A JP 11957989A JP H02300122 A JPH02300122 A JP H02300122A
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JP
Japan
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group
compound
formula
nitrophenyl
production example
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Pending
Application number
JP1119579A
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English (en)
Inventor
Yoshinari Yoshikawa
吉川 賢成
Yutaka Ouchi
裕 大内
Hideji Saito
秀次 齋藤
Yoshimoto Nakajima
中嶋 由茂元
Katsuo Hatayama
畑山 勝男
Kaoru Soda
曾田 馨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り業七の利用分野 本発明は、スルホンアニリド化合物、さらに詳細には消
炎作用を有する新規なスルボンアニリド化合物およびそ
の製薬学的に許容される塩を有効成分とする消炎・鎮痛
・解熱剤に関する。
更米皇退韮 消炎作用を有するスルホンアニリド化合物に関しては、
米国特許第3.840.597号明細書、同第3、85
6.859号明細書、同第3.906.024号明細書
、特開昭61−10584号公報などがあり、それぞれ
酸素原子、硫黄原子等を介して置換フェニル基が置換し
たスルホンアニリド化合物[たとえば、N−(4−ニト
ロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドな
どコが開示されている。
発明が解決しようとする課題 消炎作用を有する薬剤は、臨床上の副作用として、特に
消化管障害が問題となっている。
本発明は長期投与に耐え得る安全性の高い薬剤を提供す
ることを目的とする。
v++を解決するだめのU朶 本発明者らは、上記を目的に鋭意検討した結果、新規な
スルホンアニリド化合物を合成し、それらが消炎・鎮痛
・解熱剤として有用であり、しかも従来の薬剤に比べ消
化管障害などの副作用が極めて少ないことを見出し、本
発明を完成した。
本発明は、式! (式中、R1は低級アルキル基またはトリフルオロメチ
ル基を示し、Aは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基
またはスルホニル基を示し、R”は低級アルキル基、オ
キソ基、ヒドロキシ基もしくはメタンスルボニルオキシ
基の1ないし2個で置換されていてもよい炭素原子数5
〜8個のシクロアルキル基、テ1−ラヒドロピラニル基
またはテトラヒドロチオピラニル基を示す。)で表わさ
れるスルホンアニリド化合物およびその製薬学的に許容
される塩を有効成分とする消炎・鎮痛・解熱剤である。
本発明において、低級アルキルとは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャ
リ−ブチル基などの炭素原子数1〜4個のアルキル基で
ある。炭素原子数5〜8個のシクロアルキル基とは、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへブチル基
およびシクロオクチル基である。製薬学的に許賽される
塩とは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩などの無機塩のほか、トリエチルアミン、エタ
ノールアミンなどの有機アミンとの塩などである。
式Iの化合物は、たとえば、公知の化合物から下記に示
す方法によって製造することができる。
(1)Aが酸素原子または硫黄原子である式Iの化合物
は、2−ハロニトロベンゼンまたは2−アルコキシニト
ロベンゼンを出発物質として得ることができる。すなわ
ち、2−ハロニトロベンゼンまたは2−アルコキシニト
ロベンゼンを塩基の存在下、式R”−YH(式中、R8
は前記と同意義であり、Yは酸素原子または硫黄原子で
ある。)で示される化合物と反応させることにより式■
(式中、YおよびR1は前記と同意義である)で示され
る化合物を得る。
本反応における2−ハロニトロベンゼンとは、2−フル
オロニトロベンゼン、2−クロロニトロベンゼン、2−
ブロモニトロベンゼンなどであり、2−アルコキシニト
ロベンゼンとは、2−メトキシニトロベンゼン、2−エ
トキシニトロベンゼンなどである。塩基とは、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金
属水素化物、次間ナトリウム、戻酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、ナトリウムエトキシド、タージャリー
ブ1−キシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド、
トリエチルアミン、1.8−ジアザビシクロ[5,4,
0]ウンデセンなどである。本反応は無溶媒または水、
ジオキサン、テトラヒト[fフラン、エチルエーテル、
ヘキサン、トルエン、キシレン、ピリジン、N、N−ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中で行うことができる。
また、本反応は、ヨウ化カリウム、トリニゲ・ルベンジ
ルアンモニウムクロリド、デトラブチルアンモニウムブ
ロミド、18−クラウン−6(1゜4 、7.10.1
3.16−へキサオキサシクロオクタデカン)、銅粉な
どを加えることにより反応を加速することもできる。
次いで、式■の化合物を還元してアミノ体もしくはその
塩とする。還元は、二1・1基を還元してアミノ基とす
る通常の還元方法でよく、たとえば、パラジウム−炭素
、ラネーニック”ルまたは白金を用いる接触還元、鉄や
錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを
用いる還元、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元、水
素化リチウムアルミニウムを用いる還元方法などである
本還元に用いる溶媒は、還元方法により任意に選択すれ
ばよいが、一般的には、メタノール、エタノールおよび
プロパツールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルな
どである。
引き続き、上記で得たアミノ体を式 %式%) (式中、R’は前記と同意義であり、Xはフッ素、塩素
、臭素またはヨウ素原子である。)で示きれる化合物と
反応させることにより下式■(式中、Rl 、 R1お
よびYは前記と同意義である。)で示される化合物を得
ることができる。本反応は、塩基存在下で行うのが好ま
しく、ここで用いられる塩基とは、炭酸ナトリウム、戻
酸カリウl1、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピリジンなどの有機塩基
である。また、この反応は通常、ジクロロメタン、クロ
ロボルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、トルエン、アセトン、アセトニトリル、水、ピ
リジン、N、N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で
行なわれる。
次いで、弐■の化合物を有機溶媒中、硝酸もしくは硝酸
塩と反応させることにより、下記式■(式中、R1、R
2およびYは前記と同意義である。)で表わされる本発
明の化合物を得ることができる。
本反応における硝酸塩とは、硝酸ナトリウム、硝酸カリ
ウムなどであり、有機溶媒とは、酢酸、無水酢酸、トリ
フルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、
ベンゼン、ジオキサンなどである。
Aがスルフィニル基またはスルホニル基である式Iの化
合物は、上記の方法で得たYが硫黄原子である弐■の化
合物を、スルフィドをスルホキシドまたはスルホンに変
換する通常の酸化方法(たとえは、過酸化水素、過酢酸
、m−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、過ヨ
ウ素酸ナトリウムなどを用いる方法)で酸化することに
よって得ることができる。
(2)Aが酸素原子である式■の化合物は、2−ヒドロ
キシ−4−ニトロアニリンを出発物質としても得ること
ができる。すなわち、2−ヒドロキシ−4−ニトロアニ
リンを塩基存在下、R”−X(式中、R3およびXは前
記と同意義である。)で示きれる化合物と反応させ、次
いで、式%式%) (式中、R1およびXは前記と同意義である。)で示さ
れる化合物と反応させることによりAが酸素原子である
式Iの化合物を得ることができる。
(3)R”がヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル
基である式■の化合物は、以下の方法によっても得るこ
とができる。すなわち、前記(1)の方法で得たR1が
オキソシクロアルキル基である式■の化合物を還元する
ことによって得ることができる。本反応における還元方
法は、ケトンをアルコールに変換する通常の方法でよく
、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウム、ジボラン、リチウム、ナトリウムなどを
用いる方法が挙げられる。
(4)R’がオキソシクロアルキル基である式Iの化合
物は、下記の方法によっても得ることができる。すなわ
ち、前記(1)の方法で得たR1がヒドロキシ基で置換
されたシクロアルキル基である式■の化合物を酸化した
後、前記り1)と同様にニトロ化することにより得るこ
とができる。本反応における酸化方法は、アルコールを
ケトンに変換する通常の方法でよく、たとえば、三酸化
クロム(ジョーンズ試薬、コリンズ試薬など)、過マン
ガン酸カリウム、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシ
トなどを用いる方法が挙げられる。
(5)式Iの化合物の製薬学的に許容される塩は、式■
の化合物を水または有機溶媒中、塩基で処理することに
より得ることができる。本反応における塩基とは、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、ターシ
ャリ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシ
ド、トリエチルアミン、エタノールアミンなどの有機ア
ミンが挙げられる。
発明の効果 本発明の化合物は、消炎、解熱、鎮痛作用を示し、しか
も消化管障害および貧血を主体とした毒性試験において
従来の化合物と比較して副作用が少なかった。従って、
本発明の化合物は消炎剤、解熱剤、鎮痛剤として有用で
ある。
この目的のためには、この化合物を経口または非経口的
に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、
たとえば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤
、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の製
剤波+nfで製造することができる。ヒトに対して消炎
剤、解熱剤、鎮痛剤として用いる場合、その投与量は、
年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異
なるが、通常1日当り10〜2000mgである。
以下、試験例を挙げ更に詳細に説IIIIする。
試験例1 [カラゲニンを用いる浮腫−抑制試験コカラゲニンを用
いるウィンターらの方法[Jou−rnal of P
harmacology and Experimen
tal  Ther−apeut、ics 、第141
巻、第369頁(1963年)]に準拠して行った。ウ
ィスター系雄性ラット(1群6匹)に、本発明化合物を
5%アラビアゴム水溶液に懸濁した液を体重100gあ
たり1mQの投与容量でカラゲニン投与の1時間前に経
口投与し、イブブ17フエンを対照薬としてその浮腫抑
制のED、。値を求めて抗炎症作用を調べた。
その結果を第1表に示した。
第1表 (注) a:N−<2−シクロへキシルオキシ−4−二トロフェ
ニル)メタンスルボンアミド b : N−(2−シクロヘキシルオキシ−4−二トロ
フェニル)トリフルオロメタンスルホンアミド c:N−(2−シクロペンチルチオ−4−二トロフェニ
ル)メタンスルントンアミドd : N−[4−ニトロ
−2−(テトラヒドロ−4H−チオビラン−4−イルオ
キシ)フェニルコトリフルオロメタンスルボンアミド試
験例2 [ラットにおける14日間毒性試試験 式験動物は、ウィスター系雄性ラット(体重151.1
〜173.9g)を1群7匹使用した。
N−(2−シクロへキシルオキシ−4−ニトロフェニル
ンメタンスルホンアミド(以下、化合物1と、称する)
は、5%アラビアゴム水溶液に懸濁し、体重100gあ
たり0.5mQの投与容量で、75mg/kgおよび1
50mg/kgを1日1回、14日間経口投与した。
また、比較薬として、N−(4−ニトロ−2−フェノキ
シフェニル)メタンスルホンアミド(以下、比較薬1と
称する)の75mg、/ kgおよび150m7;/k
gならびにイブプロフェン(以下、比較薬2と称する)
の150mg/kgを同様に経口投与し、その毒性を比
較した。
なお、コントロール群には5%アラビアコ11水溶液の
みを同様に経口投与した。
く結 果〉 (1)−膜状態、体重変動、死亡状況 第1図に体重変動、第2表に死亡状況を示した。
化合物1の各群には、投与期間を通じて一般状態の変化
、体重変動および死亡例は認められなかった。
比較薬1の各群および比較薬2群では、投与初期から主
として貧血症状(耳翼、眼球、四肢端の蒼白化)および
体重の減少または増加抑制が認められた。また、比較薬
1 (75mg/ kg )群の7例中1例と比較薬1
 (150mg/ kg )群の7例中6例に死亡が認
められた。該死亡例には、主要剖検所見として腹背粘膜
の出血と小腸下部領域の多発性潰瘍が観察された。
第2表 死亡状況 (2)血液学的検査、血液生化学的検査上な変化として
、比較薬1の各群および比較薬2群に赤血球数、ヘモグ
ロビン量およびヘマトクリット値の減少などが認められ
た(第3表)。
一方、化合物1の各群には、該諸変化は認められなかっ
た。
第3表 血液学的検査 一±S、O,():動物数 ”: p<0.05. ”: P<0.01(3)病理
学的検査 比較薬1の各群および比較薬2群では、生存例における
主要剖検所見として、小腸下部領域の多発性潰瘍、腸間
膜リンパ節の腫脹などが観察された。
第4表に臓器の絶対および相対重量変化を示した。比較
薬1の各群および比較薬2群では、肺臓および腸間膜リ
ンパ節重量の増加が認められた。
一方、化合物1の各群には、該諸変化は認められなかっ
た。
第4表 臓器重量 i±S、D、  ():動物数 ”: p<0.05.  ”: P<0.01Ab:絶
対重量、 Rel :相対重量実施例 次に、製造例および実施例を挙げ、本発明化合物および
その製剤の製造方法を詳細に説明する。
製造例1 (1) 60%水素化ナトリウム0゜92gを含むジオ
キサン40城懸濁液にシクロヘキサノール2.5mlを
室温下15分間かけて加え、同温度で1時間攪拌後、さ
らに約50°Cで3,5時間攪拌した。反応液を室温ニ
戻シた後、2−フルオロニトロベンゼン3.2gを含む
ジオキナン10r+tQ溶液を滴下し、室温下−夜攪拌
した。ジオキサンを留去後、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた油状
物を減圧蒸留し、2−(シクロへキシルオキシ)ニトロ
ベンゼン3,8gを得た。
b、p、 130〜134℃/ 0.5〜0.7mmH
g(2)2−シクロへキシルオキシニトロベンゼン3.
7gおよび5%パラジウム−炭素0.2gを含tjエタ
ノール50m1l溶液を水素雰囲気下、室温で攪拌しな
がら接触還元した。パラジウム−次素を濾過して除き、
濾液を留去して淡褐色結晶の2−(シクロへキシルオキ
シ)アニリン2.9gを得た。
m、p、 55〜56℃ (3)2−(シクロへキシルオキシ)アニリン2.7g
を含むピリジン20m1溶液に水冷上攪拌しながらメタ
ンスルホニルクロリド1.8gを滴下し、滴下終了後、
室温で2時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸
で酸性にした。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥し
て得られた粗結晶3.8gをエタノール−〇−ヘキサン
より再結晶してN−(2−シクロへキシルオキシフェニ
ル)メタンスルボンアミド3,4gを得た。
m、p、 113〜115℃ (4)N−(2−シクロへキシルオキシフェニル)メタ
ンスルホンアミド3.4gを含む酢酸20m1溶液に約
110°Cに加熱しながら61%硝酸1.5gを30分
間かけて滴下し、さらに1時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出
した結晶を濾取し、水洗、乾燥して得られたm結晶4.
5gをエタノール−n−ヘキサンより再結晶してN−(
2−シクロヘキシルオキシ−4−二トロフェニル)メタ
ンスルホンアミF3.3gを得た。
m、p、 136〜137℃ 製造例1と同様にして、下記に示される化合物を得た。
N−(2−シクロペンチルオキシ−4−二1−ロ7−r
−ニル〉メタンスルボンアミド m、p、 155.5〜157.5℃ N−(2−ネオメンチルオキシ−4−ニトロフェニル)
メタンスルボンアミド ff1.p、 127.5〜129℃ N−<2−1−メンチルオキシ−4−ニトロフェニル)
メタンスルホンアミド m、p、 109〜111℃ N−[2−(トランス−2−メチルシクロへキシルオキ
シ)−4−ニトロフェニルコメタンスルホンアミド m、p、  87〜88℃ N−[2−(シス−2−メチルシクロへキシルオキシ)
−4−ニトロフェニルコメタンスルボンアミド m、p、   93〜94℃ N−[2−(3−メチルシクロへキシルオキシ)−4−
ニトロフェニルコメタンスルホンアミドm、p、 95
〜96℃ N−42−<4−メチルシクロへキシルオキシ)−4−
ニトロフェニルコメタンスルホンアミドff1.り、 
136〜137℃ N−[4−ニトロ−2−(テトラヒドロ−4H−ピラン
−4−イルオキシ〉フェニルコメタンスルホンアミド ml)、 183〜184℃ N−[2−(2−ヒドロキシシクロへキシルオキシ)−
4−二トロフェニルコメタンスルボンアミドm、p、 
142〜145℃ N−[2−(2−メタンスルホニルオキシシクロヘキシ
ルオキシ)−4−ニトロフェニルコメタンスルホンアミ
ド ml、 168〜172℃ N−(2−シクロヘプチルオキシ−4−二トロフェニル
)メタンスルポンアミド m、p、 113.5〜114.5℃ 製造例2 (1)シクロヘキサンチオール7.4g、水酸化カリウ
ム4.2g、メタノール70m1の混合液を室温下、水
酸化カリウムが溶けるまで攪拌した。減圧下に溶媒を留
去した後、ジオキサン100mQを加え、水冷下、攪拌
しなから2−フルオロニトロベンゼン6.0gを含むジ
オキザン20mQ溶液を滴下した。滴下終了後、室温で
45分間攪拌した後、反応液を希水酸化ナトリウム水溶
液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を希水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去して得られ
た黄色油状物10.9 gをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒;n−へキサン:ジクロロメタン
+14:1〜ヘキサン:酢酸ニゲ・ル=19=1)によ
り精製し、黄色油状の2−(シクロへキシルチオ)ニト
ロベンゼン9.2gを得た。
b、p、  144〜146℃/ 0.8mmHg(2
)2−(シクロへキシルチオ)ニトロベンゼン8.5g
、鉄粉9.6g、塩化アンモニウム0.61 gおよび
水22mQの混合液を′90°Cに加熱し、3時間攪拌
した。反応液を室温に戻した後、セライトで濾過し、ジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、黄色油状の2−(シクロへキシルチオ)
アニリン7.3gを得た。
b、p、 126−128℃/ 1 、6mmHg(3
)2−(シクロへキシルチオ)アニリン3.5gを含む
ピリジン35m1溶液に水冷下、メタンスルホニルク【
Jリド3.9gを滴下し、さらに1.5時間攪拌した。
反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、ジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた黄褐色油状物58gをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エ
チル=9:1の混合液)で精製し、さらに四塩化炭素−
n−ヘキナンより再結晶してN−(2−シクロへキシル
チオフェニル)メタンスルホンアミド4.0gを得た。
m、p、 50〜51℃ (4)N−(2−シクロへキシルチオフェニル)メタン
スルホンアミド1.Ogを含む酢酸10yd溶液に65
℃に加熱しながら61%硝酸0.41 gを滴下し、さ
らに1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷水中
に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた赤褐色粗結晶1.6gをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:ジ
クロロメタン−1=1)で精製し、淡黄色結晶0.6g
を得た。 これを酢酸エチル−n−ヘキサンより再結晶
して、N−(2−シクロへキシルチオ−4−ニトロフェ
ニル)メタンスルポンアミドの無色結晶0、52 gを
得た。
m、p、  139.5〜140.5℃製造例2と同様
にして、下記の化合物を得た。
N−(2−シクロペンチルチオ−4−ニトロフェニル)
メタンスルン!−ンアミド m、p、  134.5〜135.5°C製造例3 製造例2で得たN−(2−シクロへキシルチオ−4−二
トロフェニル)メタンスルホンアミl−”2.0gを含
むクロロホルム60mQ溶?(l−20〜−10℃に冷
却しながら、m−クロロ過安息香酸1.4gを含むクロ
ロホルム20m1溶液を3分間かけて滴下し、さらに6
分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、クロロホルム・で抽出した。クロ
ロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた粗結晶2.1gをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム:メ
タノール=10:1)で精製し、さらに酢酸エチル−n
−ヘキサンより再結晶してN−(2−シクロへキシルス
ルフィニル−4−二トロフェニル)メタンスルホンアミ
ドの淡黄色結晶1 、7gを得た。
m、p、 197〜199℃ 製造例4 ’A XS 例3で得たN−(2−シクロへキシルスル
フィニル−4−ニトロフェニル)メタンスルボンアミド
1.2gを含むクロロホルム20mQ溶液に水冷攪拌下
、m−クロロ過安息香酸3,9gを含むクロロホルム6
0mQ溶液を滴下し、3時間攪拌した。
反応液を氷水中に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルムC抽出した。クロロホルム層を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗結晶をエーテルで洗浄後
、酢酸エチル−n−ヘキサンより再結晶してN−(2−
シクロへキシルスルホニル−4−ニトロフェニル)メタ
ンスルホンアミドの淡黄色結晶1.1gを得た。
m、p、 185.5〜186.5℃ 製造例5 (1)製造例1(1)、製造例1(2)、次いで製造例
1(3)と同様にして、1,4−ジオキサスピロ[4゜
5]デカン−8−オールからN−[2−(1,4−ジオ
キサスピロ[4,51デカン−8−イルオキシ)フェニ
ルコメタンスルホンアミドを得り。
m、p、 128〜129℃ <2)N−[2−<1.4−ジオキサスピロ[4,5]
デカン−8−イルオキシ)フェニルコメタンスルホンア
ミド1.0gを製造例1(4)と同様に反応して、N−
[4−二トロー2−(4−オキソシクロへキシルオキジ
)フェニルコメタンスルホンアミド0.47 gを得た
m、p、 152.5〜153.5℃ 製造例6 製造例5(2)で得たN−[4−ニトロ−2−(4−オ
キソシクロへキシルオキシ)フェニルコメタンスルホン
アミド0.23 gを含むメタノール−テトラヒドロフ
ラン(1:2混液)8mQ溶液に水冷下、水素化ホウ素
ナトリウム0.01 gを加え、20分間攪拌した。反
応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:
ジクロロメタン:酢酸エチル−1:1:1)で精製し、
きらにジクロロメタン−n−ヘキサンより再結晶してN
−[2−(4−ヒドロキシシクロへキシルオキシ)−4
−二トロフェニルコメタンスルボンアミド0.17gを
得た。
m、p、 141〜145℃ 製造例7 (1)製造例1(1)、製造例1(2)、次いで製造例
1(3)と同様にして、1.2−シクロヘキサンジオー
ルからN−[2−(2−ヒドロキシシクロヘキシルオキ
シ)フェニルコメタンスルホンアミドを得た。
m、p、151〜154℃ (2)N−[2−(2−ヒドロキシシクロへキシルオキ
シ)フェニルコメタンスルホンアミド0.50gヲ含む
アセトン1ornfl溶液に、水冷攪拌下、8規定ジヨ
ーンズ試薬(クロム酸−硫酸)0.5gを加え、1時間
攪拌した。次いで反応液にイソプロピルアルコール1m
1lを加え、ジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層
を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−へキサン:
ジクロロメタン−1:1)で精製し、さらにエタノール
−n−ヘキサンより再結晶してN−[2−(2−オキソ
シクロへキシルオキシ)フェニルコメタンスルホンアミ
ド0.21 gを得た。
m、p、 104〜106℃ (3)N−[2−(2−オキソシクロへキシルオキシ)
フェニルコメタンスルホンアミド0.20 gを製造例
1(4)と同様に反応して、N−[4−二トロー2−(
2−オキソシクロへキシルオキシ)フェニルコメタンス
ルホンアミド0.15gを得た。
m、p、 192〜194℃ 製造例8 (1) 60%水素化ナトリウム0.96 gを含むジ
オキサン50m1懸濁液に4−ヒドロキシテトラヒドロ
チオビラン3.6gを室温下加え、きらに90°Cで6
時間加熱攪拌した。室温に戻した後、2−フルオロニト
ロベンゼン4.5gを含むジオギサン10mQ溶液を滴
下し、きらに−夜攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、エ
ーテルで抽出し、エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して
得られた油状物1.1gをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10
:1)で精製し、2−(テトラヒドロ−4H−チオビラ
ン−4−イルオキシ)ニトロベンゼンの淡黄色油状物6
,1gを得た。
’H−NMR(CD(J’3) S :2、04〜2.
27(4H,m> 、 2.44〜2.60(2H,m
) 。
2、92〜3.12(2H,m) 、 4.55〜4.
68(18,m) 。
6、97〜7.11(2H,m) 、 7.46〜7.
58(LH,m) 。
7、82(IL dd、 、C3Hz、 IHz)(2
)2−(テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−イルオ
キシ)ニトロベンゼン5.0gと鉄粉、塩化アンモニウ
ノ・を用い、製造例2(2)と同様に反応して2−(テ
トラヒドロ−4H−チオピラン−4−イルオキシ)アニ
リン4.3gを得た。
’H−NMR(CDCj23) S :1、94〜2.
15<2H,m) 、 2.1fr2.35(2H,m
) 。
2、52〜2.69(28,m> 、 2.83〜3.
00(2H,m) 。
3、81(2H,bs) 、 4.27〜4.42(L
H,m> 。
6、63〜6.89(4H,m) <3>2−(テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−イ
ルオキシ)アニリン2.0gを製造例2(3)と同様に
反応して、N−[2−(テトラヒドロ−4H−チ才ビラ
ンー4−イルオキシ)フェニルコメタンスルホンアミド
2.5gを得た。
’H−NM R(CDCj23)δ: 1、87=2.08(2H,m) 、 2.25”2.
42(28,m) 。
2、61〜2.92(4H,m) 、 2.98(3H
,s) 。
4、31−4.45(IH,m) 、 6.81(IH
,bs) 。
6、86〜6.97(IH,m) 、 7.00(IH
,dd、J=8Hz、 IHz) 。
7、07〜7.18(IH,m) 、 7.56(LH
,dd、J:8Hz、 IHz)(4)N−[2−(テ
トラヒドロ−4H−チオピラン−4−4ルオキシ)フェ
ニルコメタンスルホンアミド1.5gを製造例2(4)
と同様に反応して、N−[4−ニトロ−2−(テトラヒ
ドロ−4H−チオピラン−4−イルオキシ)フェニルコ
メタンスルホンアミド0.88 gを得た。
m、p、  200〜200.5℃ 製造例9 (1)製造例2(2)で得た2−(シクロへキシルチオ
)アニリン2.0gをピリジンl0TIIQに溶解し、
水冷下、エタンスルホニルクロリド1.2gを滴下し、
室温で一夜攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル−1
0:1)で精製し、油状のN−(2−シクロへキシルチ
オフェニル)エタンスルホンアミド2.7gを得た。
’H−NMR(CDCA’3)  δ :1.06〜1
.49(5)Lm) 、 1.35(3H,t、J=7
Hz) 。
1、51〜2.01(5H,m) 、 2.83〜3.
04(IH,m) 。
3、15(2H,q、J=7Hz) 、 7.08(L
H,dt、J:8Hz、21(z)。
7、35(LH,dt、、C3Hz、2Hz) 。
7.55(LH,dt、J=8)Iz、2Hz>。
7.66(LH,dt、J:8Hz、2Hz>、7.8
4(LH,s>(2)N−(2−シクロへキシルチオフ
ェニル)エタンスルホンアミド1.5gを酢酸20mQ
に溶解し、80〜85℃に加熱しながら61%硝酸0.
33gを滴下し、さらに1時間攪拌した。反応液を室温
に戻した後氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:ジクロロメタン
:酢酸エチル−20: 10: 1 )で精製し、続い
て四塩化戻素−n−ヘキサンより再結晶してN−<2−
シクロヘキシルチオ−4−二トロフェニル)エタンスル
ホンアミド1.1gを得た。
叱p、 119〜120.5℃ 製造例10 製造例9と同様に反応して、製造例1(2)で得た2−
(シクロへキシルオキシ)アニリンからN−(2−シク
ロへキシルオキシ−4−二トロフェニル)エタンスルボ
ンアミドを得た。
m、p、 94〜95℃ 製造例11 (1)製造例1(2)の方法で得た2−(シクロへキシ
ルオキシ)アニリン6.1g、)−リエチルアミン5、
4mQ 、ジクロロメタン60m1の混合液を一5〜0
°Cに冷却し、攪拌しながら無水トリフルオロメタンス
ルホン酸10gを含むジクロロメタン10m1溶液を2
0分間かけて滴下した。徐々に室温に戻しながら3時間
攪拌した後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロボルムで抽
出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗結晶9.83を酢酸エチル−n−ヘキサンより
再結晶してN−(2−シクロへキシルオキシフェニル)
トリフルオロメタンスルトントンアミド8.6gを得り
m、p、 83〜85℃ (2)N−(2−シクロへキシルオキシフェニル)トリ
フルオロメタンスルホンアミド7.5gを製造例1(4
)と同様に反応して、N−(2−シクロへキシルオキジ
−4−ニトロフェニル)トリフルオロメタンスルホンア
ミド5.8gを得た。
m、p、 93.5〜95℃ 製造例11と同様にして、下記の化合物を得た。
N−(2−シクロペンチルオキシ−4−二トロフェニル
)トリフルオロメタンスルボンアミドm、p、 93.
5〜95℃ N−<2−1−メンチルオキシ−4−ニトロフェニル)
トリフルオロメタンスルホンアミドm、p、 110.
5〜l11.5℃ N−[4−ニトロ−2−〈テトラヒドロ−4H−チオピ
ラン−4−イルオキシ)フェニル]トリプルオロメタン
スルボンアミド m、p、 114.5〜115.5℃ N−(2−シクロへキシルチオ−4−ニトロフェニル)
トリフルオロメタンスルホンアミドm、p、 85〜8
6.5℃ N−(2−シクロベンチルチオ−4−ニトロフェニル)
トリフルオロメタンスルホンアミド’H−NMR(CD
C1)3)δ: 1.44〜1.99(6H,m)  、  1.95〜
2.16(2H,m)。
3、39〜3.56(LH,m> 、 7.82(IH
,d、J=9Hz) 。
8、24(LH,dd、J=9Hz、 2Hz) 、 
8.44(HLbs) 。
8.47(LH,d、、C2!(z) 製造例12 製造例1の方法で得たN−(2−シクロへキシルオキシ
−4−ニトロフェニル)メタンスルボンアミド1.og
を含むエタノール20m1溶液に室温で攪拌しなから1
規定水酸化ナトリウム水溶液3.2mlを加えた。溶媒
を留去して得られた残渣をエタノール−エーテルより再
結晶してN−(2−シクロへキシルオキシ−4−ニトロ
フェニル)メタンスルホンアミドナトリウム塩1.0g
を得た。
m、p、 144〜158℃ 製造例12と同様にして下記の化合物を得た。
N−(2−シクロヘキシルオキシ−4−ニトロフェニル
)トリフルオロメタンスルホンアミドナトリウム塩 m、p、 115〜118℃ 製造例13 製造例12で得たN−(2−シクロへキシルオキシ−4
−二トロフェニル)メタンスルホンアミド ナトリウム
塩0.2gを含むエタノール2mQ溶液に室温で攪拌し
ながら、1規定塩化カルシウム水溶液0.6mlを加え
た。溶媒を留去して得た残渣を水より再結晶してN−(
2−シクロヘキシルオキシ−4−ニトロフェニル)メタ
ンスルホンアミドカルシウム塩0.17gを得た。
m、p、 137〜142℃ 実施例1(散剤) 製造例1で得たN−(2−シクロへキシルオキシ−4−
二トロフェニル)メタンスルホンアミド10kg、乳糖
90kgを内容積6001のV字型混合機中に入れ30
分間回転許せた後、ヤリャ粉砕機で粉砕し、N−(2−
シクロへキシルオキシ−4−二トロフェニル)メタンス
ルホンアミドを10%含有−J−る散剤を製造した。
実施例2(細粒剤) 製造例1で得たN−(2−シクロへキシルオキシ−ニト
ロトロフェニル)メタンスルホンアミド10kg、乳糖
85kgを内容積60ON(7)V字型混合機中に入れ
30分間回転させた後、ヤリャ粉砕機で粉砕した。これ
を流動層造粒機に移し、ヒドロキシプロピルセルロース
5kgを60kgの精製水に溶かした液を100g/分
の速度でスプレーしなから造粒後、同容器中で、60℃
で乾燥した。次いで、30号篩で篩過し、N−(2−シ
クロへキシルオキシ−4−二トロフェニル)メタンスル
ホンアミトラ10%含有する細粒剤を製造した。
実施例3(顆粒剤) 製造例2で得たN−(2−シクロベンチルチ才−4−ニ
ド0フエニル)メタンスルホンアミド10kg、マンニ
ラl−40kg、  トウモロコシデンプン45kgを
内容積6001のV字型混合機中に入れ300分間回転
せた後、ヤリャ粉砕機で粉砕した。これを=−ターtこ
移し、ヒドロキシプロピルセルロース5kgを40kg
の精製水に溶かした液を添加し、10分間練合した後ロ
ータリー製粒機を通し造粒した。
次いで、流動層乾燥機中で60°Cで乾燥後、12号篩
で隠退し塊を除き、更に42号篩で隠退し徴求を除いて
N−(2−シクロペンチルチオ−4−ニトロフェニル)
メタンスルボンアミドを10%含有する顆粒剤を製造し
た。
実施例4(カプセル剤) 製造例2で得たN−(2−シクロペンチルチオ−4−二
トロフェニル)メタンスルホンアミド38kg、 乳m
 49.4kg、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム7.6kgを内容積6001のV字型混合機中に入れ
300分間回転せた後、ヤリャ粉砕機で粉砕した。これ
をニーグーに移し、ヒドロキシプロピルセルロース1.
9kgを30kgの精製水に溶かした液を添加し、10
分間練合した後解砕造粒機で造粒した。次いで、流動層
乾燥機中で60°Cで乾燥後、ステアリン酸カルシウム
1.9kgを加え、内容積6001のV字型混合機中に
入れ300分間回転混合したものを白色の2号カプセル
に1カプセルあたり260mg充填し、N−(2−シク
ロペンチルチオ−4−二トロフェニル)メタンスルホン
アミF100mg含有カプセル剤を製造した。
実施例5(錠剤) 製造例1で得たN−(2−シクロヘキシルオキシ−4−
二トロフェニル)メタンスルホンアミド38kg、乳糖
22.8kg、微結晶セルロース26.6kg、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム7容積6001のV字
型混合機中に入れ300分間回転せた後、ヤリャ粉砕機
で粉砕した。これをニーグーに移し、ヒドロキシプロピ
ルセルロース1.9kgを35kgの精製水に溶かした
液を添加し、10分間練合した後解砕造粒機で造粒した
。次いで、流gJKg乾燥機中で60℃で乾燥後、ステ
アリン酸カルシウム1.9kgを加え、内容積6001
のV字型混合機中に入れ15分間回転し混合したものを
1錠あたり260m乙の重量で直径8mmの錠剤にロー
タリー弐打錠機を用いて打錠し、N−(2−シクロへキ
シルオキシ−4−二トロフェニル〉メタンスルホンアミ
ド100mg含有錠剤を製造した。
【図面の簡単な説明】
第1図は、ル(験例2における体重変動を示す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は低級アルキル基またはトリフルオロメ
    チル基を示し、Aは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル
    基またはスルホニル基を示し、R^2は低級アルキル基
    、オキソ基、ヒドロキシ基もしくはメタンスルホニルオ
    キシ基の1ないし2個で置換されていてもよい炭素原子
    数5〜8個のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル
    基またはテトラヒドロチオピラニル基を示す。)で表わ
    されるスルホンアニリド化合物およびその製薬学的に許
    容される塩を有効成分とする消炎・鎮痛・解熱剤。
JP1119579A 1989-05-12 1989-05-12 消炎・鎮痛・解熱剤 Pending JPH02300122A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993003008A1 (en) * 1991-08-08 1993-02-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminosulfonanilide compound
WO1993025520A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound

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