JPS5820954B2 - フエニルスルフイニルユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ - Google Patents

フエニルスルフイニルユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ

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JPS5820954B2
JPS5820954B2 JP50117345A JP11734575A JPS5820954B2 JP S5820954 B2 JPS5820954 B2 JP S5820954B2 JP 50117345 A JP50117345 A JP 50117345A JP 11734575 A JP11734575 A JP 11734575A JP S5820954 B2 JPS5820954 B2 JP S5820954B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルスルフィニルアミジン誘導体の製造方
法に関する。
ここに云う「アミジンおよびその誘導体」とは、アミジ
ノ基を有する化合物のみならず、アミジン基から誘導さ
れる基または同族の基、すなわち、アミドキシム基、ヒ
ドロキシム基 Ｃ（−〇）ＮＨＯＨｌおよび２−Δ２−イミダゾリニル
および２−（ｌ・４・５・６−チトラヒドロピリミジニ
ル）のような環状アミド基を有する化合物を意味し、か
かる環状基は置換基を有することができる。
本発明における新規な化合物は一般式： （式中、Ｒ１は水素または、Ｈ，Ｆ、 ＣＩおよびＢｒ
の如きハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＮＯ２およびメチレンジオキ
シ基から選択する１種以上の同一かまたは異なる置換基
；Ａｌｋは直鎖または側鎖のＣ２〜Ｃ４の炭化水素残基
：およびＡはＣ（−ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯ
Ｈ，Ｃ（−〇）ＮＨＯＨまたは（ココにｚはＣＨ２ＣＨ
２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＲはＨ，ＣＨ２Ｃ０
ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０ＯＨおよびＣ（ＣＨ３）２Ｃ
０ＯＨを示す）を示す）で表わされるフェニルスルフィ
ニル−アルキル−アミジン類および誘導体、および上記
式■の化合物の付加塩である。
かかる上記付加塩はアンモニウム塩および酸付加塩を意
味する。
これらの化合物は、特にアンキオリテツク剤（ａｎｘｉ
ｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）のような中枢神経系に作用
する治療剤、鎮痛剤および抗炎症剤として有用である。
式■で表わされる化合物は既知の方法で作ることができ
る。
本発明によれば式■の化合物を式：（式中、Ｒ１、Ａｌ
ｋおよびＡは上述すると同様の意味を有する）で表わさ
れる硫化物を、好ましくはＨ２Ｏ２を用い酢酸の存在で
酸化することによって製造することができる。
式■の化合物の酸化は濃過酸化水素、すなわち、少なく
とも１１０の容積強さく ｖｏｌｕｍｅｓ ｓｔｒｅｎ
ｇｔｈ ）の過酸化水素（すなわち、少なくとも３３重
量％の過酸化水素を含有する水）を用いて行う。
この酸化中、比較的多量の相当するスルホンを生成しな
いようにする必要がある。
実際上、反応を１時間または１時間以上にわたり１００
℃で１１０〜１２０容積強さの過酸化水素を用いて行う
場合にはスルホンのみが主として得られ、スルフィニル
誘導体を得るためには反応を５０℃で１時間、次いで必
要に応じて冷却し、混合物を数時間（特に１〜３時間）
にわたり周囲温度（１５〜２５℃）に維持するか、また
は反応を３７〜４５℃（反応が発熱であるから、反応混
合物によって一般に達成する温度）で行い、次いで冷却
し、反応融物を周囲温度（１５〜２５℃）で３〜１５時
間にわたり維持する。
式■の硫化物■およびＨ２Ｏ２はほぼ化学量論的量で使
用することができる。
式Ｉの塩基から製造することができる酸付加塩は、例え
ばかかる遊離塩基を鉱酸または有機酸と反応させる既知
の方法で製造することができる。
使用するのに適した酸としては、特に塩化水素酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、硫酸、キ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸
、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、
乳酸、コノ蔦り酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサ
リチル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸およびアス
パラギン酸を例示することができる。
式■の好適な化合物としてはＲ１がＨ，Ｆ、ＣＩまたは
ＣＦ３、Ａが−ｃ （＝ ＮＨ） ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨＯＨ，−Ｃ（＝０）ＮＨＯＨまたは およびＡｌｋが（ＣＨ２）２および（ＣＨ２）３を示す
化合物である。
式Ｈの硫化物（新規な化合物）は添付図面に示すように
任意に置換したチオフェノールから種々の反応によって
作ることができる。
添付図面に記載する反応は各合成の必要に応じて変更す
ることができる。
このために、アミジン、アミドキシムおよび環状アミジ
ンを生成するためにフェニルチオアルキルニトリルから
得られるイミノ−エステルを遊離する必要はなく、この
代りにかかるイミノ−エステルをそのまま作ることがで
きる。
更に、他の方法としては環状アミン基の１位に基Ｒ（Ｈ
と異なる）を導入する反応はＣＩＲ以外のハロゲン誘導
体を用いて行うことができ、例えばＢｒＲを用いること
ができる。
本発明の方法の他の利点および特徴を次に記載する実施
例によって更に説明する。
これらの実施例において、温度は℃で表わし、「エーテ
ル」の語は付加的に限定しないが、ジエチルエーテルを
示すことができ、これに対してエーテルを限定する場合
には異なる生成物である（すなわちイソプ゛ロピルエー
テルの表現はジイソプロピニルエーテルを示す）。
また、これらの実施例に記載するすべての生成物を次の
表に示す。
表■は環状アミン誘導体に関し、表■はＡ ＝ Ｃ（−
ＮＨ） ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨおよびＣ（−〇
）ＮＨＯＨ誘導体に関する。
また、表■および■はこれらの表に記載する化合物の合
成において生ずる中間生成物の硫化物■に関する。
実施例 １ ２−〔２−（ｐ−クロルフェニルスルフィニル）−エチ
ル〕−Δ２−イミダシリン塩酸塩 コード番号：ＣＲＬ４００６５ （ａ）３−（ｐ−クロルフェニルチオ）−プロピオニト
リル １０ｍ１のβ−クロルプロピオニ） リル（０，１３モ
ル）を、１７．４１（０，１２モル）のｐ−クロルチオ
フェノールおよび４．８２の水酸化ナトリウムペレット
を５０ｍ１の水に溶解した溶液に７０〜８０℃で攪拌し
ながら添加した。
この混合物を８０℃で半時間維持した。
冷却後、混合物をエーテルで抽出し、水洗し乾燥した。
２２．５１の３−（ｐ−クロルフェニルチオ）−プロピ
オニトリルを得た。
融点−５３〜５４℃（ｂ） １−（２−（ｐ−クロル
フェニルチオ）−エチル〕−Δ２−イミダシリン塩酸塩 ２２．５１（０，１１４モル）の３−（ｐ−クロルフェ
ニルチオ）−プロピオニトリルを２００ｍ１のエーテル
および１２ｍ１のエタールに溶解した溶液を乾燥ＭＣＩ
ガスで飽和した。
この飽和溶液を＋５℃で４８時間放置し、生成物を戸別
し、２０グのイミノエステル塩酸塩を得た。
融点：１０８〜ｉｉｏ’ｃ １９ｆ（０，０６８モル）のかかるイミノエステルの塩
酸塩を１００ｍ１のエタノールに溶解し、これに４．２
？ （０，０７モル）のエチレンジアミンを添加し、
この混合物を２時間にわたり環流温度で加熱した。
次いで、この溶液を真空下で； 蒸発乾燥し、残渣を水
に溶解し、これに濃ＨＣＩ を添加してｐＨ１にした
。
溶液を木炭に通して沢過し、涙液を冷却しながら濃Ｎａ
ＯＨで沈殿させた。
戸別し、水洗し乾燥した。かように処理して１４．５？
の遊離塩基（融点：６８〜７０℃）を得、この塩基を塩
酸塩（融点：１３０〜１３２℃）に転化した。
（ｃ）ＣＲＬ４００６５ ３．２７７１１ （０，０３２モル）の１１０容積強さ
を有する過酸化水素を、８．９１の２−（２−（ｐ−ク
ロルフェニルチオ）−エチル〕−Δ２−イミダシリン塩
酸塩を３０ｍ＃）酢酸に溶解した溶液に添加した。
この溶液を５０℃で１時間加熱しおよび一夜放置した後
、この溶液を真空下で蒸発乾燥した。
残渣をアセトンに溶解し戸別し、イングロパノールから
再結晶させた。
かようにしてコード番号ＣＲＬ４００６５の化合物を収
率４０％で得た。
この化合物は１４２〜１４４℃で溶解する白色細い針状
結晶であった。
この化合物は水およびエタノールに溶解し、アセトンお
よびエーテルに不溶であった。
実施例 ２ ２−（２−（メタ−トリフルオルメチルフェニルスルフ
ィニル）−エチル〕−Δ２−イミタソリン塩酸塩 コード番号：ＣＲＬ４００９４ （ａ） １−（３−）リフルオルメチルフェニルチオ
）゛−プロピオンイミノエチルエステル塩酸塩１５．９
１（０，０９モル）の３−トリフルオルメチルチオフェ
ノールおよび３．８ｆ（０，０９５モル）の水酸化ナト
リウムペレットを１００ｍ１の水に溶解した溶液を６５
〜７０℃に加熱し、こノ溶液に８．５Ｐ（０，０９５モ
ル）のβ−クロルプロピオニトリルを攪拌しながら滴下
した。
この混合溶液を１５分間にわたり環流温度で加熱し、冷
却しエーテルで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。
かようにして分離しない３−（３−）ＩＪフルオルメチ
ルフェニルチオ）−プロピオニトリルを得た。
硫酸マグネシウムを戸別し、涙液にｌｏｍｌのエタノー
ルを添加し、混合物を０℃で乾燥ＨＣＩ ガスで飽和
した。
この溶液を４８時間放置し、生成物を戸別した。
かようにして予期したイミノエチルエステル塩酸塩２５
．６ｆ（９０％）を得た。
融点：９２℃ （ｂ） ２−（２−（３−）リフルオルメチルフェニ
ルチオ）−エチル〕−Δ２−イミダシリン塩酸塩 ４．８９ （５，４ｙｙｉｌ； ０．０８モル）のエチ
レンジアミンを２５１（Ｏ，ＯＳモル）の２（ｍ−トリ
フルオルメチルフェニルチオ）プロピオンイミノエチル
エステル塩酸塩を１００ｍ１のエタノールに溶解した溶
液に添加した。
この混合物を環流温度で２時間加熱し、次いで真空中で
蒸発乾。
燥し、残渣を数滴の濃ＨＣｌを添加して水で溶解した。
融物を木炭に通して沢過し、沈殿させ、Ｐ別し、水洗し
、乾燥した。
かようにして１６．３１の遊離塩基（融点ニア１〜７２
℃）を得た。
この塩基を酢酸エチルに溶解し、木炭を４通して沢過し
、涙液に塩化水素のエタノール溶液を添加し、生成物を
戸別した。
かようにして１６．４Ｐ（６６％）の生成物を得た。
融点：１３７℃ （ｃ） ＣＲＬ４００９４ １１０容積強さの過酸化水素５．２ｍ１（０，０５２モ
ル）を、１６．２２（０，０５２モル）の上記において
得られた塩酸塩を５０７７１１の酢酸に溶解した溶液に
添加した。
この混合溶液の温度は上昇し、５０℃で１時間維持し、
次いで真空下で蒸発乾燥した。
残渣を１ＯＯＴＬｌの水に溶解し、木炭を通して沢過し
、真空下で蒸発乾燥した。
この残渣に１００ｗＬｌの酢酸エチルを添加し、生成物
を戸別し、アセトンから再結晶した。
かようにしてコード番号：ＣＲＬ４００９４の化合物・
を収率４４％で得た。
この化合物はクリーム色の細い薄片状であった。
この化合物は水およびアルコールに可溶で冷アセトンに
僅かに溶解し、エーテルおよび酢酸エチルに不溶であっ
た。
この化合物の融点は１０９〜１１０℃であった。
実施例 ３ （２−（２−（フェニルスルフィニル）−エチル〕−Δ
２−イミダシリン−１−イル）−酢酸コード番号：ＣＲ
Ｌ４０１１１ １０．４１（０，０５モル）の２−（２−（フェニルチ
オ）−エチル〕−Δ２−イミダシリンおよび１０．６Ｐ
（０，１モル）の炭酸ナトリウムを５０ｍ１の水に懸濁
させた懸濁物を７０〜８０℃に加熱し、攪拌しながら５
Ｐ（０，０５３モル）のモノクロル酢酸を１０ｍ、ｌの
水に溶解した溶液を添加し、炭酸す） ＩＪウムで中和
した。
この反応混合物を攪拌しながら８０℃でｉｏ分間加熱し
た。
溶液を冷却し、この冷却した溶液を濃ＭＣＩ で酸性
にした。
生成物を戸別し、僅かに冷却した水で洗浄し、（２−（
２−（フェニルチオ）−エチル〕−Δ２−イミダシリン
−１−イル）酢酸を収率７０％で得た。
融点：６２〜６３℃ かようにして得られた酸１５．６Ｐ（０，０６モル）を
６０ｒｎｌの酢酸に溶解し、この溶液を１１０容積強さ
の過酸化水素６ｍｌを用いて酸化した。
この反応混合物を真空下で蒸発乾燥し、残渣をイングロ
ビルエーテルで溶解し、戸別した。
かようにしてコード番号：ＣＲＬ４０１１１の化合物を
収率６０％で得た。
融点：１１０〜１１２℃実施例 ４ （２−〔２−（ｐ−クロルフェニルスルフィニル）−エ
チル〕−Δ２−イミダシリン−１−イル）−酢酸 コード番号： ＣＲＬ４０１１２ ９．６１（０，０４モル）の２−Ｃ２−（ｐ−クロルフ
ェニルチオ）−エチル〕−Δ２−イミダシリンおよび８
．５１（０，０８モル）のＮａ２ＣＯ３を５０ｍ１の水
に７０〜８０℃で懸濁した懸濁物に４１？（０，０４２
モル）のモノクロル酢酸および５グ（０，０５モル）の
炭酸ナトリウムの溶液を滴下した。
この混合溶液を８０℃で１０分間加熱した。次いで溶液
を冷却し、濃ＨＣ１で酸性にした。
生成物を戸別し、冷水で洗浄し、乾燥した。
かようニジ−ｃ （２−（２−（ｐ−クロルフェニルチ
オ）−エチル〕Δ２−イミダシリンー１−イル）−酢酸
を得た。
融点：９８〜９９℃４０ｍ１の酢酸に溶解したかかる酸
１２？（０，０４モル）を１１０容積強さの過酸化水素
４ｍｌで酸化した。
この反応混合物を真空下で蒸発乾燥し、残渣を冷水で溶
解し、戸別し、乾燥し、少量のイソプロピルエーテルで
洗浄した。
生成物をインプロパツールから再結晶した。
かようにしてコード番号：ＣＲＬ４０１１２の化合物を
収率５６％で得た。
融点：１３２〜１３３℃実施例 ５ α〜（２−（２−（ｐ−４０ルフエニルスルフイニル）
−エチル〕−Δ２−イミダシリン−１−イル）−プロピ
オン酸 １２グ（０，０５モル）の２−（２−（ｐ−クロルフェ
ニルチオ）−エチル〕−Δ２−イミダゾリンオよび１０
．６ Ｐ （０，１モル）の炭酸ナトリウムを６０７７
１１の水に懸濁させた懸濁物を７０〜８０℃で加熱し、
この懸濁物にｌ’（０，０５２モル）のα−ブロムプロ
ピオン酸および５．４ｆ（０，０５２モル）の炭酸ナト
リウムを２０ｍ１の水に溶解した溶液を攪拌しながら添
加し、この混合物を１０分間８０℃で維持し、冷却し、
濃ＨＣＩ で沈殿させた。
生成物を戸別し、水洗し、乾燥した。かようにしてα−
（２−〔２−〔２−（ｐ−クロルフェニルチオ）−エチ
ル〕−Δ２−イミダシリン−１−イル）−酢酸（融点：
９２〜９３℃）を得た。
３０７７１１の酢酸に溶解した９、５１（０，０３１モ
ル）のかかる酸を３．１ ｖｌｌ（０，０３１モル）１
１０容積強さの過酸化水素３．１ ｍｌ（ｏ、ｏ ３１
モル）で酸化した。
５０℃で１時間維脅した後、反応混合物を真空下で蒸発
乾燥し、残渣を稀薄な重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、
混合物を沢過し、濃ＨＣＩ で沈殿させ、戸別し、乾燥
した。
生成物を酢酸エチル−石油エーテル（５０：５０）の混
合物で再結晶させた。
かようにしてコード番号：ｃＲＬ４Ｑ１１３の化合物を
収率５ｏ％で得た。
融点：１１９〜１２０℃ 実施例 ６ ２−（２−（フェニルスルフィニル）−エチル〕−Δ２
−イミダシリン塩酸塩 コード番号： ＣＲＬ４０１９ （ａ）２−（２（フェニルチオ）−エチル〕−Δ２−イ
ミダシリン塩酸塩 １３．２グ（０，１２モル）のチオフェノールおよび４
．８ｆ（０，１２モル）のＮａＯＨを１００ｍ１の水に
溶解した溶液を８０℃に加熱し、この溶液に１０ｍｌ
（０，１３モル）のβ−クロルプロピオニトリルを添加
し、８０℃で１０分間攪拌し、次いで冷却した。
この冷却溶液を１００７７１１のエーテルで２回抽出し
、この抽出物を稀薄な水酸化ナトリウム溶液、稀薄なＨ
ＣＩ溶液、次いで水で洗浄し、乾燥した。
このエーテル溶液に８ｍｌのエタノールを添加し、乾燥
ＨＣＩ ガスで飽和した。
この反応溶液を４８時間冷却状態で放置し、真空中で蒸
発させた。
残渣（３０ｆ）を９０ｍ１のエタノールに溶解し、この
溶液に１０ｍ１のエチレンジアミンを添加し、２時間に
わたり環流温度で加熱した。
エチレンジアミン塩酸塩の沈殿を戸別し、１液を真空下
で蒸発乾個し、残渣を稀薄塩酸で溶解し、この溶液をエ
ーテルで抽出し、生成物を濃水酸化ナトリウム溶液で沈
殿させ、戸別し、乾燥した。
酢酸エチルに溶解した塩基（融点：８０℃）を塩化水素
のエタノール溶液で処理して塩酸塩を得た。
かようにして２２グの２−（２−（フェニルチオ）−エ
チル〕−Δ２−イミダソリン塩酸塩を得た。
収率ニア５％、融点：１２８〜１３０℃ （ｂ）ＣＲＬ４０１９ ５０ｍｌの酢酸に溶解Ｌり１２．Ｉ Ｐ （０，０５−
１ル）の上記塩酸塩を５ｍ１（０，０５モル）の過酸化
水素で酸化した。
反応混合物を真空下で蒸発乾個し、残渣をアセトンで溶
解し、戸別した。
沈殿を少量の微酸性水で溶解し、溶液を沢過し、真空下
で蒸発し、残渣をエタノール−アセトン混合物から再結
晶させた。
かようにして２−（２−（フェニルスルフィニル）−エ
チル〕−Δ２−イミダシリン塩酸塩を収率５５％で得た
。
この化合物は吸湿性の薄いクリーム色の結晶であった。
融点＝１１５〜１１６℃実施例 ７ ４−ｐ−フルオルフェニルスルフィニル−ブチルアミド
キシム塩酸塩 コード番号： ＣＲＬ４０２１８ （ａ） ４−ｐ−フルオルフェニルチオ−ブチルアミ
ドキシム塩酸塩 １０グ（０，０７８モル）のｐ−フルオルチオフェノー
ルおよび３．２ Ｐ （０，０８モル）の水酸化ナトリ
ウムペレットを１００ｍ１の水に溶解した溶液を７０℃
に加熱した。
この溶液に８．３２（Ｏ，ＯＳモル）のγ−クロルブチ
ロニトリルを攪拌しながら滴下した。
１０分間環流した後、１時間放置し、エーテルで抽出し
、水洗し、乾燥し、真空下で蒸発した。
残渣に１０．５Ｐ（０，１５モル）のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩および１５グの重炭酸カリウムを１５ｍ１の水
および６０ｍ１のブタノールに溶解して作ったヒドロキ
シルアミンの溶液を添加した。
この混合物を攪拌しながら環流温度で、３時間にわたり
加熱した。
−夜放置後、塩基を沢過し１１グの生成物（融点：１０
４℃）を得た。
； 塩基を酢酸エチルに溶解した溶液を塩化水素のエ
タノール溶液で酸性にして塩酸塩を得た。
融点ニア５〜７６℃ （ｂ） ＣＲＬ４０２１８ ４２ｍｌの酢酸に溶解した１ １．１５ Ｐ （０，０
４２）の４−ｐ−フルオルフェニルチオブチルアミドキ
シム塩酸塩を１１０容積強さの過酸化水素４．２ ｍｌ
で酸化した。
最初に加熱した後、反応混合物を３時間放置し、真空下
で蒸発乾個した。
残渣を５０ｍ１のアセトンで溶解し、戸別した。
かようにしてコード番号ＣＲＬ４０２１８を収率５５％
で得た。
この化合物は細い白色結晶で、水およびアルコールに可
溶で、アセトン、エーテルオヨヒヘンゼンに不溶であっ
た。
この化合物は１８６〜１８８℃で溶融した。
実施例 ８ ３−ｐ−フルオルフェニルスルフィニル−プロピオンア
ミドキシム塩酸塩 コード番号：ＣＲＬ４０２２０ （ａ） ３−ｐ−フルオルフェニルチオ−プロピオン
アミドキシム塩酸塩 ■ｏｆ（ｏ、ｏ７８モル）のｐ−フルオルチオフェノー
ルおよび３．２ Ｐ （０，０８モル）の水酸化ナトリ
ウムペレットを１００ｍ１の水に溶解した溶液を攪拌し
ながら７０℃で加熱し、８１（０，０９モル）のβ−ク
ロルプロピオニトリルを滴下した。
混合溶液を環流温度で１０分間加熱し、冷却後エーテル
で抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し蒸発した。
かようにして得られたエステルを５０ｍ１のブタノール
に溶解し、この溶解シタエステルを’ｌ（０，１モル）
のヒドロキシアミン塩酸塩、ＩＯＳ’の重炭酸カリウム
および１５ｍ１の水から作ったヒドロキシアミン溶液を
用い４時間にわたり環流温度で加熱した。
次いで反応溶液を濃ＨＣＩ で酸性にし、真空下で蒸発
乾個した。
残渣を水に溶解し、溶液をエーテルで抽出し、エーテル
相を除去し、水相を木炭に通して１過し、塩基を炭酸ナ
トリウムで沈殿させた。
生成物を過励し、水洗し、乾燥した。かようにして１０
．１ｆの生成物（融点：８６℃）を得た。
Ｉて 塩基
を酢酸エチルに溶解した溶液を塩化水素のエタノール溶
液で酸性にして塩酸塩（融点：１３６〜１３８℃）を得
た。
（ｂ）ＣＲＬ４０２２０ ４６ｍ１．の酢酸に溶解した１ １．５Ｐ Ｃ０，０４
６モル）の３− ｐ−フルオルフェニルチオ−プロピオ
ンアミドキシム塩酸塩を１１０容積強さの過酸化水素４
．６ｍｌを用いて酸化した。
この反応物質を最初に加熱（約４０℃）した後、２時間
にわたり放置し、真空下で蒸発乾個し、残渣をアセトン
に溶解し、戸別し、エタノールから再結晶した。
かようにしてコード番号ＣＲＬ４０２２０の化合物を収
率５８％で得た。
この化合物は白色の細い結晶で、融点は１４６〜１４８
℃で分解を伴なった。
実施例 ９ ４−（ｐ−クロルフェニルスルフィニル）−ブチルアミ
ドキシム塩酸塩 コード番号：ＣＲＬ４０２６６ （ａ）４−（ｐ−クロルフェニルチオ） −ブチルアミ
ドキシム塩酸塩 ２９Ｐ（０，２モル）のｐ−クロルチオフェノールおよ
び８グの水酸化ナトリウムペレットを２００ｒｎｌの水
に混合し、この混合物を攪拌しながら８０℃に加熱した
。
さらにこの混合物に２２ｆ（０，２１モル）のγ−クロ
ルブチロニトリルを滴下し、１５分間にわたり環流温度
で加熱した。
次いで、この反応混合物を冷却し、塩化メチレンで抽出
し、抽出物を水洗し、乾燥し、真空下で蒸発乾個した。
残油４２Ｐ（０，２モル）を１８０ｍ１のブタノールに
溶解した溶液に、２１Ｐ（０，３モル）のヒドロキシル
アミン塩酸塩および３０グの重炭酸カリウムを４０ｍ１
の水に溶解した溶液を添加した。
この混合物を５時間にわたり環流温度で加熱し、ブタノ
ールを真空下で蒸発させた。
この反応混合物に１１の水を添加し、生成物を濾別し、
水洗し、さらに５０ｍ１のイソプロピルエーテルで２回
洗浄し、乾燥し、イングロパノールから再結晶させた。
かようにして３４．５Ｐの塩基（融点；９９℃）を得、
この塩基を酢酸エチルに溶解した溶液に塩化水素のエー
テル溶液を添加してかかる塩基を塩酸塩に転化した。
かようにして３８１（６８％）の塩酸塩を得た。
融点：８８〜８９℃ （ｂ）ＣＲＬ４０２６６ ７５ｍｌの酢酸に溶解した２０．５ ｆ （０，０７５
モル）の上記塩酸塩を１２０容積強さの過酸化水素６．
９ｍｌで５０℃、１時間にわたり酸化した。
１夜放置後、混合物を真空下で蒸発乾個し、残渣をアセ
トンで溶解し、生成物を濾別し、グロパノールから再結
晶させた。
かようにして、コード番号ＣＲＬ４０２６６の化合物を
収率５８％で得、この化合物は白色の粉末であった。
融点：１７８〜１８０℃ 実施例 １０ ４−（ｐ−フルオルフェニルスルフィニル）−ブチルア
ミジン塩酸塩 コード番号：ＣＲＬ４０２６７ （ａ）４−（ｐ−フルオルフェニルチオ）−フチロイミ
ノエチルエステル塩酸塩 １４．５１（０，０７５モル）の４−（ｐ−フルオルフ
ェニルチオ）−ブチロニトリルおよび８１ｒＬｌのエタ
ノールを７５ｍ１のエーテルに溶解した溶液を乾燥ＨＣ
Ｉ ガスで０℃において飽和した。
かかる飽和溶液を冷却状態で２４時間維持し、沢過し、
エーテルで洗浄した。
かようにして１７グのイミノエチルエステル（融点：１
０３〜１０４℃）を得た。
（ｂ）４−（ｐ−フルオルフェニルチオ） −ブチルア
ミジン塩酸塩 １００ｍ１のエタノールに溶解した１７グ（０，０６１
モル）のイミノエステル塩酸塩を乾燥ＮＨ３ガスで冷却
状態（約Ｏ℃）において飽和し、反応物質を２４時間放
置し、アルコールを真空下で蒸発し、残渣を１００７７
１１のエーテルに溶解し、生成物を濾別した。
かようにして１５グの硫化物（収率９６％）を得た。
融点ニア１℃ （ｃ）ＣＲＬ４０２６７ １５ｆ（０，０６モル）の４−（ｐ−フルオルフェニル
チオ）−ブチルアミジン塩酸塩を５０ｒｕｌの酢酸に溶
解した溶液を１２０容積強さの過酸化水素５．６ ｍｌ
を用い５０℃で１時間にわたり。
酸化した。
一夜放置し、真空下で蒸発し、残渣をアセトンに溶解し
、濾別し、インプロパツールから再結晶した。
かようにしてコード番号ＣＲＬ４０２６７の化合物を収
率７６％で得た。
この化合物は白色の細い結晶であった。
融点：。１３８℃ 実施例 １１ ４−（フェニルスルフィニル）−フチルアミドキシム塩
酸塩 コード番号：ＣＲＬ４０２６８ （ａ）ｌ−（フェニルチオ）−ブチルアミドキシム塩酸
塩 ２２Ｐ（０，２１モル）のγ−クロルブチロニトリルを
、２２Ｐ（０，２モル）のチオフェノールおよび８り（
０，２モル）のＮａＯＨを２００Ｔｌｌの水に８０℃で
攪拌しながら溶解した溶液に滴下した。
この混合溶液を環流温度で１５分間にわたり加熱し、冷
却し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸発し
た。
３５．４９（０，２モル）の４−フェニルチオブチロニ
トリルからなる残渣油を１８０ｍ１のブタノールに溶解
し、この溶液にヒドロキシルアミン（０，３モル）を４
０ｒｆＬｌの水に溶解した溶液を添加した。
この混合溶液を４時間にわたり環流ｍで加熱し、真空下
で蒸発し、これに１１の水を添加し、生成物を濾別し、
水洗し、次いでイソプロピルエーテルで洗浄した。
かようにして遊離塩基（融点：９０〜９１℃）を得た。
この塩基を酢酸エチルに溶解し、この溶液に塩化水素の
エタノール溶液を添加してかかる塩基を塩酸塩に転化し
た。
かようにしてかかる塩酸塩を２２１（収率４４％）を得
た。
融点ニア７〜７８℃（ｂ）ＣＲＬ４０２５８ ７５７７１１の酢酸に溶解した１８．５Ｐ（０，０７５
モル）の上述において得た塩酸塩を１２０容積強さの過
酸化水素７ｍｌで酸化した。
かかる酸化溶液から酢酸を真空下で蒸発させ、残渣を１
００１１１のアセトンに溶解し、次いで生成物を濾別し
た。
反応生成物をエタノール−アセトン混合物から再結晶し
てコード番号ＣＲＬ ４０２６８の化合物を収率３８％で得た。
この化合物は白色の粉末であった。
融点：１５２℃実施例 １２ ４−フェニルスルフイニルーフチロヒドロキサム酸 コード番号：ＣＲＬ４０２１６ （ａ） ４−フェニルチオ−ブチロヒドロキサム酸８
．１ｍ１（０，０７８モル）のチオフェノールおヨヒ１
５．６ Ｐ （０，０８モル）のエチルγ−ブロムブチ
ラードを５０ｍ１のエタノールに混合し、この混合物に
３．２１の水酸化ナトリウムを４０１１Ｌｌの水に溶解
した溶液を添加し、最初に加熱した後１時間放置し、ア
ルコールを蒸発させ、残渣をエーテルで抽出し、抽出物
を水洗し、乾燥し、エーテルを真空下で蒸発した。
かようにしテ得タエステルを、ｌ’（０，１モル）のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩および１０．８ｆ （０，２モ
ル）のナトリウムメチラートを１００ｍ１のメタノール
に溶解して作った冷いヒドロキシルアミン溶液中に注い
だ。
反応物質を４８時間後、真空下で蒸発乾個した。
残渣を２００ｒｒＬｌの水に溶解し、木炭に通して濾過
し、濾液を濃ＨＣ１で沈殿させ、生成物を濾別し、乾燥
した。
生成物をインプロパツールから再結晶し、ｌ’（６６％
）の斗生成物（融点ニア８〜７９℃）を得た。
（ｂ）ＣＲＬ４０２１６ ３６ｍｌの酢酸に溶解した７、６？（ｏ、ｏ３６モル）
の４−フェニルチオ−ブチロヒドロキサム酸を１１０容
積強さの過酸化水素３．６ｍ１（０，０３６モル）を用
いて酸化した。
この反応溶液を真空下で蒸発乾個し、残渣を無水エタノ
ールに入れて水を除去し、蒸発し、これを数回繰返した
。
生成物を酢酸エチルから再結晶した。かようにしてコー
ド番号ＣＲＬ４０２１６の化合物を収率３８％で得た。
この化合物は細い結晶であった。
融点：６１〜６２℃実施例 １３ ４−（ｐ−フルオルフェニルスルフィニル）−ブチロヒ
ドロキサム酸 コード番号二ＣＲＬ４０２１７ （ａ）４−（Ｔ）−フルオルフェニルチオ）−ブチロヒ
ドロキサム酸 １０ｆ（０，０７８モル）のｐ−フルオルチオフェノー
ルを、４．３？（０，０８モル）のナトリウムメチラー
トを２５ｍ１のメタノールに溶解した溶液に０°Ｃで添
加し、この溶液を攪拌し、これに１５．６Ｓ’（０，０
８モル）のエチルγ−ブチラードを２０７７１１のメタ
ノールに溶解した溶液を２０℃で滴下した。
この混合物の温度は添加末期に４０℃になった。
次いで、この混合物を２時間にわたり環流温度で加熱し
、真空下で蒸発乾個し、残渣をエーテルで抽出し、この
抽出物を稀薄な水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、乾
燥し、真空下で蒸発した。
７ｆ（０，１モル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を１０
０ｍ１のメタノールに溶解した溶液を作り、この溶液に
１０．１’（０，２モル）のナトリウムメチラートを４
０ｍ、ｌのメタノールに溶解した冷溶液を添加し、この
混合溶液を濾過し、１８グ（０，０７５モル）のエチル
４−（ｐ−フルオルフェニルチオ）−ブチラードを添加
し、反応物質を２４時間にわたり放置し、真空下で蒸発
乾個し、残渣を２５０ｒｕｌの水で溶解し、溶液を木炭
に通して濾過し、生成物を濃ＨＣＩ で沈殿させた。
この生成物を濾過し、水洗し、乾燥し、酢酸エチルから
再結晶した。
生成物を１ｚ、８Ｐ（７４％）得た。
融点：９６℃（ｂ）ＣＲＬ４０２１７ ４５ＴＬｌの酢酸に溶解した１ ０．５Ｓ’ （０，０
４６モル）の４−（ｐ−フルオルフェニルチオ）−ブチ
ロヒドロキサム酸を１１０容積強さの過酸化水素４．６
ｒｎｌで酸化した。
この反応物質を５０℃で１時間加熱した後、一夜放置し
、真空下で蒸発乾個した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、濾別した。
かようにしてコード番号ＣＲＬ４０２１７の化合物を収
率６２％で得た。
この化合物は細い結晶であった。
融点：１０９〜１１０℃実施例 １４ ３−（ｐ−フルオルフェニルスルフィニル）−プロピオ
ヒドロキサム酸 コード番号：ＣＲＬ４０２１９ （ａ）３−”（ｐ−フルオルフェニルチオ）−プロピオ
ヒドロキサム酸 １（１（０，０７８モル）のｐ−フルオルチオフェノー
ルを、４．５１（０，０８３モル）のナトリウムメチラ
ートを２５１１Ｌｌのメタノールに溶解した溶液に添加
し、次いでこの溶液に１４．！１１（Ｏ，ＯＳモル）の
エチル３−ブロムプロピオネートを２０１１１１のメタ
ノールに溶解した溶液を滴下した。
この混合溶液を環流温度で２時間にわたり加熱し、アル
コールを真空下で蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、
このエーテル溶液を水洗し、乾燥し、エーテルを蒸発さ
せた。
この残渣な、７．７Ｐ（０，１１モル）のヒドロキシル
アミン塩酸塩およびｘ２Ｐ（ｏ、２２モル）のナトリウ
ムメチラートを１５０ｍ１のメタノールに溶解して作っ
た溶液で２０℃で２４時間にわたり処理した。
メタノールを真空下で蒸発し、残渣に２００ｍ１の水を
添加し、この溶液をエーテルで抽出し、次いでヒドロキ
サム酸を濃ＨＣ１で沈殿させた。
生成物を濾別し、水洗し、乾燥した。
１０ｆ（６２％）の生成物を得た。融点：９３℃ （ｂ）ＣＲＬ４０２１９ ４６ｒｒｌｌの酢酸に溶解した９−８５Ｐ（０，０４６
モル）の３−（ｐ−フルオルフェニルチオ）−プロピオ
ヒドロキサム酸を１１０容積強さの過酸化水素４．６ｍ
ｌを添加して酸化した。
反応物質を３時間放置し、真空下で蒸発乾個し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、生成物を濾別し、エタノールから
再結晶した。
かようにしてコード番号ＣＲＬ４０２１９の化合物を収
率５２％で得た。
この化合物は白色の細い結晶であった。
融点：１３３℃実施例 １５ ４−（ｐ−クロルフェニルスルフィニル）−ブチロヒド
ロキサム酸 コード番号：ＣＲＬ４０２６５ （ａ） エチル４−（ｐ−クロルフェニルｆ：＃）
−７”チラート １４．５２（０，１モル）のｐ−クロルチオフェノール
を、５．４Ｐ（０，１モル）のナトリウムメチラートを
５０ｍ１のメタノールに溶解した溶液に０℃で添加し、
次いで４０ｍ１のメタノールに溶解した１ ９．５１
（０，１モル）のエチルγ−ブロムブチラードを攪拌し
ながら２０℃で滴下した。
この反応溶液を環流温度で２時間加熱し、真空下で蒸発
し、残渣をエーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、エーテ
ルを蒸発させた。
かようにして白色油状物２４ｆ（９３％）を得た。
（ｂ）４−（ｐ−クロルフェニルチオ）−ブチロヒドロ
キサム酸 ヒドロキシルアミン溶液を１５０７７１１のメタノール
に溶解した１０．５１（０，１５モル）のヒドロキシル
アミン塩酸塩から作った。
この溶液に１３．５Ｐ（０，２５モル）のナトリウムメ
チラートを１００ｍ１のメタノールに溶解した溶液を添
加した。
塩化ナトリウムを濾別し、濾液に２４２（０，０９２モ
ル）のエチル４−（ｐ−クロルフェニルチオ）−ブチラ
ードを添加した。
この反応物質を２４時間放置し、アルコールを真空下で
蒸発し、残渣を２５０１７１１の水に溶解し、酸を濃Ｈ
ＣＩで沈殿させた。
生成物を瀘号ル、水洗し、ベンゼンから再結晶した。
２２？（９６％）の生成物を得た。
融点ニア６〜７７℃かようにして得られた硫化物１９．
６ ｆ（０，０８モル）を８０ｒＩｌｌの酢酸に溶解し
た溶液に１１０容積強さの過酸化水素８ｍｌを添加した
。
この混合物を５０℃で１時間加熱後、一夜放置し、真空
下で蒸発し、１００ｍ１の酢酸エチルを添加し、生成物
を濾別し、エタノールから再結晶した。
かようにして、コード番号ＣＲＬ４０２６５の化合物を
収率８０％で得、この化合物は白色の細い針状であった
。
融点：１２６〜１２７℃本発明の方法により得られた化
合物は鎮痛、抗炎症および／または中枢神経系のような
治療に有用である。
これらのうち、鎮痛作用については強い鎮痛作用を示し
た。
これらの化合物のあるものは鎮痛作用の外に他の興味あ
る特性を示した。
実施例６（ＣＲＬ４０１９）の生成物は二十日ねずみに
経口投与したところ３５０１ｒ１９／ｋｇのＤＬ−５０
を示し、カラゲニンの水腫試験における抗炎症と同じよ
うな作用を示した。
また実施例７の生放物（ＣＲＬ４０２１８）は中枢神経
系の興奮剤であり、アンキオリテツク剤として作用した
。
また、実施例１２．１３および１４の生成物は中枢神経
系に活性であった。
有効成分として少なくとも１種の式Ｉの化合物またはそ
の無毒付加塩を生理学的に許容される補薬と組合せた治
療剤組成物は本発明の範囲に存在する。
【図面の簡単な説明】
図面は硫化物■からスルフィニル誘導体Ｉを製造するこ
とのできる種々の化学反応を系統的に示す線図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣＦ３、ＡＩＫは
    直鎖または側鎖のＣ２〜Ｃ４の炭化水素残基；およびＡ
    はＣ（＝ＮＨ） ＮＨ２、Ｃ（−ＮＨ）ＮＨＯＨｌ（こ
    こにＺはＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２および
    ＲはＨ，Ｃ）Ｌ、Ｃ０ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０ＯＨま
    たはＣ（ＣＨ３）２Ｃ０ＯＨを示す）を示す）で表わさ
    れる硫化物を酸化し、 一般式： （式中、Ｒ１、ＡＩＫおよびＡは上記と同様の意味を有
    する）で表わされるフェニルスルフィニル誘導体を製造
    し、必要に応じてその付加塩に転化することを特徴とす
    るフェニルスルフィニル誘導体の製造方法。
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