FR2504529A1 - Composes du type 9-deoxy-9-methylene-6-ceto-pge et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
Composes du type 9-deoxy-9-methylene-6-ceto-pge et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2504529A1 FR2504529A1 FR8206924A FR8206924A FR2504529A1 FR 2504529 A1 FR2504529 A1 FR 2504529A1 FR 8206924 A FR8206924 A FR 8206924A FR 8206924 A FR8206924 A FR 8206924A FR 2504529 A1 FR2504529 A1 FR 2504529A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- radical
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 acetamidophenyl Chemical group 0.000 claims description 178
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 14
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000003602 2-(3-thienyl)ethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])S1)C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVXBTPGZQMNAEZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)CO FVXBTPGZQMNAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- YVZLEAGJRDBABM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-phenylbutan-1-one Chemical compound NCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 YVZLEAGJRDBABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical compound NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- FJQOKRUPEXTMRR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-phenylpentan-1-one Chemical compound NCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FJQOKRUPEXTMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYIROKBEKIVBSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC(C)=CC=N1 YYIROKBEKIVBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NXCCDPOCDBAGFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NXCCDPOCDBAGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUKPBRWCNWUKI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,1-diol Chemical compound NCCCC(O)O JZUKPBRWCNWUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FZCYDUZIHRNWSQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloropyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=N1 FZCYDUZIHRNWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical compound CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFQGYWRFABYSR-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycyclohexene Chemical compound COC1=CCCCC1 HZFQGYWRFABYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKHSLAQEYFTPC-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylbutan-1-amine Chemical compound CCCC(N)C1=CC=CC=N1 BFKHSLAQEYFTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIBPNACTHQUIK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=N1 ARIBPNACTHQUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 13,14-Dihydro PGE1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 0.000 description 1
- XVXGXOJNGBLOKR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(C)CCCCC1N XVXGXOJNGBLOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODFGJYBXPEUCQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopentan-1-amine Chemical compound CC1(C)CCCC1N NODFGJYBXPEUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical group C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLSMQWSKZXZPD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrol-1-amine Chemical compound NN1CCC=C1 NPLSMQWSKZXZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULLMWEQEVXWLIQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylcyclopentan-1-amine Chemical compound CC1CCC(N)C1C ULLMWEQEVXWLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSFMZZYLMIEKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoacetyl)benzoic acid Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O WKSFMZZYLMIEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDJKRWZGJRHEA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropanoyl)benzoic acid Chemical compound NCCC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BKDJKRWZGJRHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWCQVNBMKXMTF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC(Cl)=CC=N1 ZIWCQVNBMKXMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTXIYVBTFLKOO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-aminopentanoyl)benzoic acid Chemical compound NCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CBTXIYVBTFLKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELORYPQDQKENB-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxyamino)-1-phenylethanone Chemical compound CONCC(=O)C1=CC=CC=C1 LELORYPQDQKENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOMTBADNHAMRU-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-phenylethanone Chemical compound CC(C)(C)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 TYOMTBADNHAMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methylbutan-2-yl)anilino]ethanol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(N(CCO)CCO)C=C1 RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQSJEQBJVHARP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VYQSJEQBJVHARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFCPKPVNQXSCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CN)C(C)=C1 HJFCPKPVNQXSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCHREGYEOMPRIT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CN)=C1 OCHREGYEOMPRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFWACLIANOVDG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KIFWACLIANOVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFAHIJREMQVPV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CN)C=C1 FUFAHIJREMQVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMHMZOHCYYHBA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QGMHMZOHCYYHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(N)(CO)CO IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol Chemical compound NCC(O)O MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTLBZRFODLVNC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,2-diol Chemical compound CC(N)(O)CO DNTLBZRFODLVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAIKBWLFBLRPJU-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CNCCC(=O)C1=CC=CC=C1 CAIKBWLFBLRPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYZARAPPYRDIW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2,4,6-trichlorophenyl)propan-1-one Chemical compound ClC1=C(C(=O)CCN)C(=CC(=C1)Cl)Cl RPYZARAPPYRDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMSXYUQAGTNJD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound NCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UPMSXYUQAGTNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYADIMIFBDWPRN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(4-nitrophenyl)propan-1-one Chemical compound NCCC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QYADIMIFBDWPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUBWOXRSDHILY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound NCCC(=O)C1=CC=C(CO)C=C1 SDUBWOXRSDHILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFDPIIOMFEPIR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethoxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound COC(CN)(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 SCFDPIIOMFEPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGYRJDSEKCYZKI-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=N1 UGYRJDSEKCYZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNCLUXXFWNCTL-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylcyclopentan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(N)C1 FTNCLUXXFWNCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATYCNQGKBMBON-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropanoyl)benzoic acid Chemical compound NCCC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JATYCNQGKBMBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWWRLNFSJIJPA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminobutanoyl)benzoic acid Chemical compound NCCCC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VYWWRLNFSJIJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICVSQINPSBQKQF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloropyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound ClC1=CC(=NC=C1)CCCCN ICVSQINPSBQKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWGOHVXUSJUSE-UHFFFAOYSA-N 4-(chloroamino)-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)CCCNCl CYWGOHVXUSJUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATHLVFIKNGZAA-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CNCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FATHLVFIKNGZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTKDMMNOCYNSS-UHFFFAOYSA-N 4-(tert-butylamino)-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CC(C)(C)NCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 LYTKDMMNOCYNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDPQTUPMAMNFI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(2,4,6-trichlorophenyl)butan-1-one Chemical compound ClC1=C(C(=O)CCCN)C(=CC(=C1)Cl)Cl RBDPQTUPMAMNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZWVPSAYTZKOV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(2,4-dichlorophenyl)butan-1-one Chemical compound NCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl JCZWVPSAYTZKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGIRDYRXJNBKNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(2,4-dimethoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCN)C(OC)=C1 GGIRDYRXJNBKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYMGXQYZLRTNCD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(2-hydroxyphenyl)butan-1-one Chemical compound NCCCC(=O)C1=CC=CC=C1O OYMGXQYZLRTNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFNSZVBFKDBAJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(4-ethylphenyl)butan-1-one Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)CCCN)C=C1 MGFNSZVBFKDBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAPNJKVFDMAMA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(4-methylphenyl)butan-1-one Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CCCN)C=C1 PBAPNJKVFDMAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIMPSFTRLIFTK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(4-nitrophenyl)butan-1-one Chemical compound NCCCC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QJIMPSFTRLIFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVYXKDAVYFUMG-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCN SUVYXKDAVYFUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical compound NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYKKVTZDQDYJQ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanenitrile Chemical compound NCCCC#N XGYKKVTZDQDYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1=CCOCC1 FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXRTLIQMCGPAV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound C1N(C=CC(=C1)C)N VFXRTLIQMCGPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(N)CC1 BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOGDLTXKRKDSO-UHFFFAOYSA-N 5-(chloroamino)-1-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)CCCCNCl ZFOGDLTXKRKDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHYQHXDTTWGFG-UHFFFAOYSA-N 5-(tert-butylamino)-1-phenylpentan-1-one Chemical compound CC(C)(C)NCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 DKHYQHXDTTWGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTKFNOGMLEYNG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2,4-dichlorophenyl)pentan-1-one Chemical compound ClC1=C(C(=O)CCCCN)C=CC(=C1)Cl WHTKFNOGMLEYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQUWEFQYMHDJJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound COC=1C=C(C(=O)CCCCN)C=C(C=1OC)OC YCQUWEFQYMHDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWLCBMHVJRSFE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(3-chlorophenyl)pentan-1-one Chemical compound NCCCCC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 KPWLCBMHVJRSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHPQAGVBUSNMT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(3-methylphenyl)pentan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CCCCN)=C1 LEHPQAGVBUSNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRQSRAQFJMPVDC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4-methoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCN)C=C1 XRQSRAQFJMPVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFZFODWGSAZGN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]pentan-1-one Chemical compound NCCCCC(=O)C1=CC=C(CO)C=C1 QQFZFODWGSAZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHKLCWOLNQWHB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCN VTHKLCWOLNQWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIAVLWNTIXJDO-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanamide Chemical compound NCCCCC(N)=O OTIAVLWNTIXJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJUPHRIAFLAURY-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanenitrile Chemical compound NCCCCC#N JJUPHRIAFLAURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMRMNHHFRPOVJY-UHFFFAOYSA-N CN=S(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN=S(=O)C1=CC=CC=C1 JMRMNHHFRPOVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGDWPRYGZOGJK-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(=O)CCCN)C=C(C=1OC)OC Chemical compound COC=1C=C(C(=O)CCCN)C=C(C=1OC)OC FOGDWPRYGZOGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184489 Iodoether Natural products 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZVGADFMXTGBU-UHFFFAOYSA-N NS(=O)=O Chemical compound NS(=O)=O AHZVGADFMXTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219210 Plexaura homomalla Species 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQMACPTWZLKDP-UHFFFAOYSA-N aminomethanediol Chemical compound NC(O)O RLQMACPTWZLKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N beta-alaninamide Chemical compound NCCC(N)=O RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- TXGVDTJWMZUNMP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanamine Chemical compound NC1CCCCCCCCC1 TXGVDTJWMZUNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- APXZYWJATMOMHR-UHFFFAOYSA-N cyclononanamine Chemical compound NC1CCCCCCCC1 APXZYWJATMOMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical group NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIFMSCTGYLNOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminobutanoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CCCN)=C1 DIIFMSCTGYLNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLKTTKTDKIPIA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-aminopentanoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CCCCN)=C1 DZLKTTKTDKIPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQWUXWSLVBGOIX-UHFFFAOYSA-N methyl-methylimino-oxo-phenyl-$l^{6}-sulfane Chemical compound CN=S(C)(=O)C1=CC=CC=C1 OQWUXWSLVBGOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N methylbutylamide Natural products CCC(C)C(N)=O XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylcyclopentanamine Chemical compound C1CCCC1NC1CCCC1 FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIGUUUNVYUWQT-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclobutanamine Chemical compound CNC1CCC1 JSIGUUUNVYUWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTBUCVHSCATGB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopentanamine Chemical compound CNC1CCCC1 KKTBUCVHSCATGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical compound NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N propylazanide Chemical compound CCC[NH-] NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N undecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCN QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE DES MEDICAMENTS. ELLE CONCERNE DES DERIVES NOUVEAUX DE 9-DEOXY-9-METHYLENE-6-CETO-PGE DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) PAR EXEMPLE LE 9-DEOXO-9-METHYLENE-6-CETO-PGE, SON ESTER METHYLIQUE ET LE 9-DEOXO-9-METHYLENE-16, 16-DIMETHYL-6-CETO-PGE. LES NOUVEAUX COMPOSES DE L'INVENTION SONT DES ANALOGUES STRUCTURAUX ET PHARMACOLOGIQUES DES PROSTAGLANDINES. ILS SONT UTILES A L'INHIBITION DE L'AGREGATION DES PLAQUETTES ET A LA PROTECTION DES CELLULES GASTRIQUES.
Description
La présente invention concerne des composés nouveaux Elle a trait en outre
à des procédés nouveaux de préparation de ces composés Elle propose des composés nouveaux du type 9-déoxy-9-méthylène-6-céto-PGE Les composés 6-céto-PGE,desquels les composés de l'invention sont dérivés, sont connus dans l'art antérieur et sont des
analogues structuraux et pharmacologiques des prostaglan-
dines. Les prostaglandines constituent une famille d'acides gras à 20 atomes de carbone, qui sont des dérivés structuraux de l'acide prostanolque, qui déploient une
activité utile dans une grande variété de systèmes biolo-
giques En conséquence, ces prostaglandines représentent des agents pharmacologiques utiles dans le traitement
curatif et préventif d'une grande variété de maladies.
Le terme "composés de type PG" est utilisé pour désigner des analogues structuraux des prostaglandines Pour de plus amples détails sur les prostaglandines, on renvoie à Bergstrom et collaborateurs, Pharmacol Rev 20:1 ( 1968) et aux références bibliographiques citées dans cette publication.
De même, les composés du type 6-céto-PGE des-
quels dérivent les composés de la présente invention déploient une activité utile dans une grande variété de systèmes biologiques Ils représentent également des agents
pharmacologiques utiles dans le traitement curatif et pré-
ventif d'une grande variété de ces maladies.
Les composés de la présente invention sont également utiles pour inhiber la sécrétion gastrique, pour guérir et prévenir des ulcères duodénaux, pour prévenir ou traiter une altération des cellules gastro-intestinales due à l'utilisation d'autres agents pharmacologiques, pour réduire l'adhésivité des plaquettes sanguines et pour inhiber leur agrégation et la formation de thrombose sous
l'action de divers stimuli physiques et chimiques.
Les composés connus du type 6-céto-PGE sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique
No 4 215 142, NO 4 205 178 et N O 4 223 157.
La présente invention propose un composé de formule I:
H 2 CH Z 1-X 1
I Y 1-CC-R 7
R M Il i L Re Mi Li I dans laquelle X 1 représente: 1) un groupe -COOR 1, dans lequel R 1 est (a) l'hydrogène, (b) un groupe alkyle en C 1 à C 12, (c) un groupe cycloalkyle en C 3 à C 10, (d) un groupe aralkyle en C 7 à C 12, (e) un groupe phényle, éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C 1 à C 3, (f) un groupe phényle substitué en position para par (i) un groupe -NH-CO-R 25, (ii) un groupe -CO-R 26, (iii) un groupe -O-CO-R 24, ou (iv) un groupe -CH=N-NH-CO-NH 2, o R 25 est un radical méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle ou NH 2; R 26 est un radical méthyle, phényle, -NH 2 ou méthoxy; et
R 24 est un radical phényle ou acéta-
midophényle; ou (g) un cation pharmacologiquement acceptable; 2) le groupe -CH 2 OH, 3) un groupe -COL 4, dans lequel L 4 représente (a) un groupe amino de formule -NR 21 R 22, o R 21 et R 22 représentent (i) l'hydrogène, (ii) un radical alkyle en C 1 à C 12, (iii) un radical cycloalkyle en C 3 à C 10, (iv) un radical aralkyle en C 7 à C 12, (v) un radical phényle éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (vi) un groupe carboxyalkyle en C 2 à C 5, (vii) un groupe carbamoylalkyle en C 2 à C 5, (viii) un groupe cyanalkyle en C 2 à C 5, (ix) un groupe acétylalkyle en C 3 à C 6, (x) un groupe benzoalkyle en C 7 à C 11, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy, alkoxy en C 1 à C 3, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (xi) un radical pyridyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, (xii) un radical pyridylalkyle en C 6 à C 9 éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy ou alkyle en C 1 à C 3, (xiii) un radical hydroxyalkyle en C 1 à
C 41
(xiv) un radical dihydroxyalkyle en C 1 à C 4, (xv) un radical trihydroxyalkyle en C 1 à c 4, à condition en outre que pas plus d'un des radicaux R 21 et R 22 représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe alkyle, (b) un groupe cycloamino tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, hexaméthylèneimino, pyrrolino
ou 3,4-didéhydropipéridinyle éventuelle-
ment substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle en C 2 à C 12 et ayant 1 à 12 atomes de carbone; (c) un groupe carbonylamino de formule -NR 23 COR 21, dans laquelle R 23 est l'hydrogène ou un
radical alkyle en C 1 à C 4 et R 21 est diffé-
rent de l'hydrogène, mais a par ailleurs la définition donnée ci-dessus, (d) un groupe sulfonylamino de formule -NR 23 SO 2 R 21 dans laquelle R 21 et R 23 ont la définition donnée en (c), 4) un groupe de formule -CH 2 NL 2 L 3, dans laquelle L 2 et L 3 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, L 2 et L 3 étant égaux ou différents, ou ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables lorsque X 1 est un groupe -CH 2 NL 2 L 3; Z 1 est: 1) un groupe -CH 2-(CH 2)f-C(R 2)2, dans lequel R 2 est l'hydrogène ou un radical fluoro et f est égal à 0, 1, 2 ou 3, 2) le groupe trans-CH 2-CH=CH-, 3) un groupe -(Ph)-(CH 2)g-, dans lequel (Ph) est le radical 1,2-, 1,3 ou 1,4-phénylène et est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 8 représente: l'hydrogène, un groupe hydroxy, hydroxyméthyle,
-OR 10 ou -CH 20 R 10, o R 10 est un groupe protec-
teur hydrolysable par un acide; Y 1 désigne: un groupe trans-CH=CH-, cisCH=CH-, -CH 2 CH 2ou -CC; M 1 est un groupe a-OR 12:B-R 5 ou "-R 5:8-OR 12, dans lequel R 5 est l'hydrogène ou le groupe méthyle et R 12 est l'hydrogène ou le groupe méthyle, à condition que R 12 ne soit le groupe méthyle que lorsque R 5 est l'hydrogène; L 1 est un groupe a-R 3:-R 4, aR 4:e-R 3 ou un mélange de groupes a-R 3:e-R 4 et a-R 4:e-R 3, o R 3 et R 4 désignent l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical fluoro, R 3 et R 4 étant égaux ou différents, à condition que l'un de R 3 et R 4 ne soit un radical fluoro que lorsque l'autre est l'hydrogène ou un radical fluoro; R 7 représente: 1) un groupe -(CH 2)m-CH 3, dans lequel m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5; 2) un groupe phénoxy éventuellement substitué par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 3) un groupe phényle, benzyle, phényléthyle ou phénylpropyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 4) le groupe cis-CH=CH- CH 2-CH 3; ) le groupe -(CH 2)2-CH(OH)-CH 3, ou 6) le groupe -(CH 2)3- CH=C(CH 3)2;
7) un groupe cyclopentyle éventuellement substi-
tué en position 3 par un radical alkyle en
C 1 à C 4;
8) un groupe cyclohexyle éventuellement substi-
tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 9) un groupe -C(R 3 R 4)-(CH 2)nCH 2 R 14, dans lequel
R 3 et R 4 ont les définitions données ci-
dessus (dans L 1), N est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4 et R 14 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; l'ensemble -C(L 1)-R 7 représente
1) un groupe cyclopentyle éventuellement substi-
tué en position 3 par un radical alkyle en
C 1 à C 4,
2) un groupe cyclohexyle éventuellement substi- tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 3) le groupe 2-( 2-furyl)éthyle, 4) le groupe 2-( 3-thiényl) éthoxy, ou ) le groupe 3-thiényloxyméthyle. Des exemples d'esters phényliques substitués en position para (c'est-à-dire que X 1 est un groupe -COOR 1 et que R 1 est un groupe phényle substitué en position para)
comprennent l'ester de p-acétamidophényle, l'ester de p-
benzamidophényle, l'ester de p-(p-acétamidobenzamido)phényle,
l'ester de p-(p-benzamidobenzamido)phényle, l'ester de p-
amidocarbonylamidophényle, l'ester de p-acétylphényle,
l'ester de p-benzylphényle, l'ester de p-amidocarbonyl-
phényle, l'ester de p-méthoxycarbonylphényle, l'ester de
p-benzoyloxyphényle, l'ester de p-(p-acétamidobenzoyloxy)-
phényle et l'ester de semicarbazone du p-hydroxybenzaldéhyde.
Des exemples d'amides nouveaux de l'invention (c'est-à-dire lorsque X 1 est le groupe COL 4) comprennent les suivants:
( 1) Des amides dans le cadre de groupes alkyl-
amido de formule -NR 21 R 22 sont le méthylamide, l'éthylamide,
le n-propylamide, le n-butylamide, le n-pentylamide, le n-
hexylamide, le n-heptylamide, le n-octylamide, le n-nonyl-
amide, le n-décylamide, le n-undécylamide et le n-dodécyl-
amide et leurs formes isomères D'autres exemples sont le
diméthylamide, le diéthylamide, le di-n-propylamide, le di-
n-butylamide, le méthyléthylamide, le méthylpropylamide, le méthylbutylamide, l'éthylpropylamide, l'éthylbutylamide et le propylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes
cycloalkylamido sont le cyclopropylamide, le cyclobutyl-
amide, le cyclopentylamide, le 2,3-diméthylcyclopentylamide,
le 2,2-diméthylcyclopentylamide, le 2-méthylcyclopentyl-
amide, le 3-tertio-butylcyclopentylamide, le cyclohexyl-
amide, le 4-tertio-butylcyclohexylamide, le 3-isopropyl-
cyclohexylamide, le 2,2-diméthylcyclohexylamide, le cyclo-
heptylamide, le cyclooctylamide, le cyclononylamide, le
cyclodécylamide, le N-méthyl-N-cyclobutylamide, le N-
méthyl-N-cyclopentylamide, le N-méthyl-N-cyclohexylamide, le N-éthyl-Ncyclopentylamide, le N-éthyl-N-cyclohexylamide, le dicyclopentylamide et le dicyclohexylamide Des amides
dans le cadre des groupes aralkylamido sont le benzyl-
amide, le 2-ohényléthylamide, le N-méthyl-N-
benzylamide et le dibenzylamide Des amides dans le cadre de groupes phénylamido substitués sont le p-chloranilide,
le m-chloranilide, le 2,4-dichloranilide, le 2,4,6-tri-
chloranilide, le m-nitro-anilide, le p-nitro-anilide, le
p-méthoxyanilide, le 3,4-diméthoxyanilide, le 3,4,5-tri-
méthoxyanilide, le p-hydroxyméthylanilide, le p-méthyl-
anilide, le m-méthylanilide, le p-éthylanilide, le tertio-
butylanilide, le p-carboxyanilide, le p-méthoxycarbonyl-
anilide, le o-carboxyanilide et le o-hydroxyanilide Des amides dans le cadre de groupes carboxyalkylamido sont le
carboxyméthylamide, le carboxyéthylamide, le carboxypropyl-
amide et le carboxybutylamide Des amides dans le cadre
des groupes carbamoylalkylamido sont le carbamoylméthyl-
amide, le carbamoyléthylamide, le carbamoylpropylamide et le carbamoylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes cyanalkylamido sont le cyanométhylamide, le cyanéthylamide, le cyanopropylamide et le cyanobutylamide Des amides dans
le cadre de groupes acétylalkylamido sont l'acétylméthyl-
amide, l'acétyléthylamide, l'acétylpropylamide et l'acétyl-
butylamide Des amides dans le cadre de groupes benzoyl-
alkylamido sont le benzoylméthylamide, le benzoyléthyl-
amide, le benzoylpropylamide et le benzoylbutylamide Des
amides dans le cadre de groupes benzoylalkylamido substi-
tués sont le p-chlorobenzoylméthylamide, le m-chlorobenzoyl-
méthylamide, le 2,4-dichlorobenzoylméthylamide, le 2,4,6-
trichlorobenzoylméthylamide, le m-nitrobenzoylméthylamide,
le p-nitrobenzoylméthylamide, le p-méthoxybenzoylméthyl-
amide, le 2,4-diméthylbenzoylméthylamide, le 3,4,5-tri-
méthoxybenzoylméthylamide, le p-hydroxyméthylbenzoyl-
méthylamide, le p-méthylbenzoylméthylamide,
le m-méthylbenzoylméthylamide, le p-éthyl-
benzoylm 4thylamide, le tertio-butylbenzoylméthylamide, le pcarboxybenzoylméthylamide, le m-méthoxycarbonylbenzoyl
méthylamide, le o-carboxybenzoylméthylamide, le o-hydroxy-
benzoylméthylamnide, le p-chlorobenzoyléthylamide, le mchlorobenzoyléthylamide, le 2, 4-dichlorobenzoyléthylamnide,
le 2,4, 6-trichlorobenzoyléthylamide, le m-nitrobenzoyl-
éthylamide, le p-nitrobenzoyléthylamide, le p-
méthoxybernzoyléthylamide, le 2,4-
diméthoxybenzoylêthylamide, le 3,4, 5-triméthoxybenzoyl-
éthylamide, le p-hydroxyméthylbenzoyléthylamide, le p-
méthylbenzoyléthylamide, le mn-méthylbenzoyléthylamnide, le péthylbenzoyléthylamide, le tertio-butylbenzoyléthylamnide,
le p-carboxybenzoyléthylam Tide, le m-méthoxycarbonylbenzoyl-
éthylamide, le o-carboxybenzoyléthylamide, le o-hydroxy-
benzoyléthyiamide, le p-chlorobenzoylpropylamnide, le m-
chlorobenzoylpropylamide, le 2, 4-dichlorobenzoylpropylamide,
le 2,4, 6-trichlorobenzoylpropylamide, le m-nitrobenzoyl-
propylamide, le p-nitrobenzoylpropylamide, le p-méthoxy-
benzoylpropylamide, le 2,4-diméthoxybenzoylpropylamide, le 3,4, 5triméthoxybenzoylpropylamide, le p-hydroxyméthyl
benzoylpropylamide, le p-méthylbenzoylpropylamide, le m-
méthylbenzoylpropylamide, le p-éthylbenzoylpropylamide, le
tertio-butylbenzoylpropylamide, le p-carboxybenzoylpropyl-
amide, le m-méthoxycarbonylbenzoylpropylamide, le o-carboxy-
benzoylpropylamide, le o-hydroxybenzoylpropylamide, le p-
chlorobenzoylbutylamide, le m-chlorobenzoylbutylamide, le
2, 4-dichlorobenzoylbutylamide, le 2,4, 6-trichlorobenzoyl-
butylamide, le m-nitrobenzoylm 6thylamide, le p-nitrobenzoyl-
butylamide, le p-méthoxybenzoylbutylamide, le 2,4-diméthoxy-
benzoylbutylamide, le 3,4, 5-triméthoxybenzoylbutylamide,
le p-hydroxyméthylbenzoylbutylamide, le p-méthylbenzoyl-
butylamide, le m-rnéthylbenzoylbutylamide, le p-éthylbenzoyl-
butylamide, le tertio-butylbenzoylbutylamide, le p-carboxy-
benzoylbutylamide, le m-méthoxycarbonylbenzoylbutylamide,
le o-carboxybenzoylbutylamide, le o-hydroxybenzoylméthyl-
amide Des amides dans le cadre de groupes pyridylamido sont
l'a-pyridylamide, le e-pyridylamide et le y-pyridylamide.
Des amides dans le cadre de groupes pyridylamido substitués sont le 4méthyl-a L-pyridylamide, le 4-méthyl--pyridy Iamide,
le 4-chloro-a pyridylamide et le 4-chloro-e-pyridylamide.
Des amides dans le cadre de groupes pyridylalkylamido, sont l'apyridylméthylamide, le -pyridy 1 méthy 1 amide, le y-pyridyl- méthylamide, 1 l'a-pyridyléthylamide, le f 3-pyridyléthylamide,
le y-pyridyléthylamide, l'a-pyridylpropylamide, le e-pyridyl-
propylamide, le y-pyridylpropylamide, l' a-pyridylbutylamide, le epyridylbutylamide et le y-pyridylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes pyridylalkylamido substitués sont
le 4-méthyl-a-pyridylméthylamide, le 4-métbyl-e-pyridyl-
méthylamide, le 4-chloropyridylméthylamide, le 4-chloro-e-
pyridylméthylamide, le 4-méthyl-a-pyridyléthylamide, le 4-méthyl-a-pyridy 1 éthylamide, le 4-chloropyridyléthylamide,
le 4-chloro-e-pyridyléthylamide, le 4-méthyl-a-pyridyl-
propylamide, le 4-méthyl-a-pyridy 1 propy 1 amide, le 4-chloro-
pyridylpropylamide, le 4-chloro-e-pyridylpropylamide, le 4-
méthyl-$-pyridylbutylamide, le 4-méthyl-ca-pyridylbutylamide,
le 4-chloropyridylbutylamide, le 4-ch 1 oro--pyridylbuty 1-
amide, le 4-méthyl-e-pyridylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes hydroxyalkyle sont l'hydroxyméthylamide,
1 'a-hydroxyéthylamide, le e-hydroxyéthylamide, 1 l'a-hydroxy-
propylamide, le -hydroxypropy 1 amide, le y-hydroxypropyl-
amide, le 1-<hydroxyméthyl)éthylamide, le 1-(hydroxyméthyl)-
propylamide, le 2-(hydroxyméthyl)propylamide et l'a,a-
diméthyl-B-hydroxyéthylamide Des amides dans le cadre des
dihydroxyalkylamides sont le dihydroxyméthylamide, l'a,a-
dihydroxyéthylamide, 1 I'a,14-dihydroxyéthy 1 amide, le,-i
hydroxyéthylamide, il'a,c-dihydroxypropylamide, l'a,e-di-
hydroxypropylamide, l'a,y-dihydroxypropylamide, le,3
dihydroxypropylamide, le 3, y-dihydroxypropylamide, le y,y-
dihydroxypropylamide, le 1 (hydroxyméthyl) -2-hydroxyéthyl-
amide, le 1 -(hydroxyméthyl) -1-hydroxyéthylamide, i'a,at-
dihydroxybutylamide, l'a, -dihydroxybutylamide, 1 'a,y-
dihydroxybutylamide, 1 l'a,S-dihydroxybutylamide, 1 'a, -di-
hydroxybutylamide, le 8,,O-dihydroxybutylamide, le 3,-î-di-
hydroxybutylamide, le e 3,6-dihydroxybutylamide, le y,y-di-
hydroxybutylamide, le y,6-dihydroxybutylamide, le t 5,6-di-
hydroxybutylamide et le 1,1-bis-(hydroxyméthyl)éthylamide.
Des amides dans le cadre des groupes trihydroxyalkylamino
sont le tris-(hydroxyméthyl)méthylamide et le 1,3-dihydroxy-
2-hydroxyméthylpropylamide. ( 2) Des amides dans le cadre des groupes cyclo- amido décrits ci-dessus sont le pyrrolidylamide, le
pipéridylamide, le morpholinylamide, l'hexaméthylène-
iminylamide, le pipérazinylamide, le pyrrolinylamide et
le 3,4-didéhydropipéridinylamide.
( 3) Des amides dans le cadre des groupes car-
bonylamido de formule -NR 23 COR 21 sont le méthylcarbonyl-
amide, l'éthylcarbonylamide, le phénylcarbonylamide et le benzylcarbonylamide Des amides dans le cadre de groupes
sulfonylamido de formule -NR 21 SO 2 R 21 sont le méthylsulfonyl-
amide, l'éthylsulfonylamide, le phénylsulfonylamide, le p-
tolylsulfonylamide, le benzylsulfonylamide.
( 4) Des hydrazines dans le cadre des groupes hydrazino ci-dessus sont l'hydrazine, la N-aminopipéridine,
la benzoylhydrazine, la N-aminomorpholine, la 2-hydroxy-
éthylhydrazine, la méthylhydrazine, la 2,2,2-hydroxyéthyl-
hydrazine et la p-carboxyphénylhydrazine.
La teneur en carbone de divers groupements hydrocarbonés est indiquée par une notation désignant le nombre minimal et le nombre maximal d'atomes de carbone
du groupement, par exemple la notation "en Ci à Cj" indi-
que un groupement dont le nombre d'atomes de carbone va du nombre entier "i" au nombre entier "j" Ainsi, "alkyle en C 1 à C 3 " désigne un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de
carbone, c'est-à-dire méthyle, éthyle, propyle et isopro-
pyle.
Des exemples de groupes alkyle ayant 1 à 12
atomes de carbone sont les groupes méthyle, éthyle, pro-
pyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle,
décyle, undécyle, dodécyle et leurs formes isomériques.
Des exemples de groupes cycloalkyle en C 3 à C 10, y compris les groupes cycloalkyle à substituant alkyle,
sont les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-
diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclo-
1 1
propyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclo-
butyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-
diméthylcyclopentyle, 2-pentylcyclopentyle, 3-tertio-butyl-
cyclopentyle, cyclohexyle, 4-tertio-butylcyclohexyle, 3-
isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle,
cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle.
Des exemples de groupes aralkyle ayant 7 à
12 atomes de carbone sont les groupes benzyle, 2-phényl-
éthyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle,
3-phénylbutyle, 2-( 1-naphtyléthyle) et 1-( 2-naphtylméthyle).
Des exemples de groupes phényle substitués par 1 à 3 radicaux chloro ou alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone sont les groupes p-chlorophényle, mchlorophényle,
2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-
tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tertiobutylphényle,
2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2,4-
dichloro-3-méthylphényle. Des exemples de groupes benzyle, phényléthyle
ou phénylpropyle substitués sont les groupes (o-, m ou p-)-
tolyle, (o-, m ou p-)éthylphényle, 2-éthyltolyle, 4-éthyl-
o-tolyle, 5-éthyl-m-tolyle, (o-, m ou p-)propylphényle, 2-propyl-(o-, m ou p-)tolyle, 4-isopropyl-2,6-xylyle,
3-propyl-4-éthylphényle, ( 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6 ou 2,4,5-)-
triméthylphényle, (o-, m ou p-)fluorophényle, 2-fluoro-
(o-, m ou p-)tolyle, 4-fluoro-2,5-xylyle, ( 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-) difluorophényle, (o-, m ou p-)chlorophényle,
2-chloro-prtolyle, ( 3-, 4-, 5 ou 6-)chloro-o-tolyle, 4-
chloro-2-propylphényle, 2-isopropyl-4-chlorophényle, 4-
chloro-3,5-xylyle, ( 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 ou 3,5-)dichloro-
phényle, 4-chloro-3-fluorophényle, ( 3 ou 4-)chloro-2-
fluorophényle, (o-, m ou p-)trifluorométhylphényle, (o-, m-
ou p-)éthoxyphényle, ( 4 ou 5-)chloro-2-méthoxyphényle et
2,4-dichloro-( 5 ou 6-)méthylphényle.
En ce qui concerne les substituants divalents décrits ci-dessus (par exemple L 1 et M 1), ces radicaux divalents sont définis comme des radicaux de formule
a-Ri:3-Rj, dans laquelle Ri désigne le substituant du grou-
pement divalent en configuration alpha par rapport au noyau et Rj représente le substituant du groupement divalent en
configuration bêta par rapport au plan du noyau En consé-
quence, lorsque M 1 est défini par la formule a-OH:6-H, le radical hydroxy du groupement M 1 est en configuration alpha et le substituant hydrogène est en configuration bêta. Ces composés nouveaux sont utiles chaque fois qu'il s'agit d'inhiber l'agrégation des plaquettes, de réduire leur caractère adhésif et de supprimer ou de prévenir la formation de thrombi chez des mammifères, comprenant l'homme, les lapins et les rats Par exemple,
ces composés sont utiles au traitement curatif et préven-
tif de l'infarctus du myocarde, au traitement curatif et préventif de la thrombose post-opératoire, pour favoriser l'inobsttuction de greffes vasculaires à la suite d'une intervention chirurgicale et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation du sang dues à la lipémie, et d'autres états
cliniques dont l'étiologie de base est liée à un déséqui-
libre des lipides ou à une hyperlipidémie A ces fins, ces composés sont administrés systémiquement, par exemple par voie intraveineuse, souscutanée, intramusculaire et
sous la forme d'implants stériles en vue d'une action pro-
longée Pour obtenir une réponse rapide, notamment dans des cas d'urgence, on préconise la voie intraveineuse
d'administration Des doses comprises dans la plage d'en-
viron 1 gg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour sont utilisées, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal ainsi que
de la fréquence et de la voie d'administration.
Ces composés nouveaux sont en outre utiles comme additifs pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang ou d'autres liquides qui sont utilisés dans la circulation extracorporelle artificielle ou la perfusion de portions isolées du corps, par exemple de membres et d'organes, qu'ils soient solidaires du corps
originel, détachés et en cours de conservation ou de pré-
paration en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau Pendant ces circulations et ces perfusions, des plaquettes agrégées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en portions uniques ou multiples au sang en circulation, au
sang de l'animal donneur, à la portion du corps en perfu-
sion, solidaire ou non du receveur, ou selon deux de ces possibilités ou leur totalité, à une dose totale en régime
constant d'environ 0,001 à 10 mg/l de liquide en circula-
tion Il est particulièrement avantageux d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, aux fins indiquées en vue de développer des méthodes et
des techniques nouvelles pour les transplantations d'or-
ganes et de membres.
Les analogues de prostaglandine de la présente invention sont utiles chez les mammifères, comprenant les êtres humains et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire ou éviter la formation
d'un ulcère gastro-intestinal et pour accélérer la guéri-
son d'ulcères de ce type déjà présents dans le tractus gastro-intestinal A cette fin, ces composés sont injectés
ou infusés par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intra-
* musculaire à une dose totale d'infusion d'environ 0,1 ig à environ 500 gg/kg de poids corporel par minute, ou à une dose quotidienne totale, par injection ou infusion, comprise dans la plage d'environ 0,1 à environ 20 mg/kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, et de la
fréquence et de la voie d'administration.
Ces composés sont également utiles pour réduire les effets gastrointestinaux indésirables résultant d'une administration systémique d'inhibiteurs anti-inflammatoires de prostaglandine-synthétase et on les utilise à cette fin par administration concomitante de la prostaglandine et de
l'inhibiteur anti-inflammatoire de prostaglandine-synthétase.
On trouvera dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 781 429 des commentaires sur le fait que l'effet ulcérogène induit par certains agents anti-inflammatoires
non stéroldiques chez les rats est inhibé par l'administra-
tion orale concomitante de certaines prostaglandines des séries E et A, comprenant les prostaglandines PGE 1, PGE 2, PGE 3, 13,14-dihydro-PGE 1 et les composés correspondants
de 11-déoxy-PGE et PGA Les composés de la présente inven-
tion sont utiles, par exemple, pour réduire les effets
gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administra-
tion systémique d'indométhacine, de phénylbutazone et
d'aspirine Il s'agit de substances mentionnées spéciale-
ment dans le brevet N O 3 781 429 précité, en tant qu'agents antiinflammatoires non stéroidiques On sait également
qu'il s'agit d'inhibiteurs de prostaglandine-synthétase.
L'analogue de prostaglandine est administré en
même temps que l'inhibiteur anti-inflammatoire de nrosta-
glandine-synthétase par la même voie d'administration ou par une voie différente Par exemple, si la substance anti-inflammatoire est administrée par voie orale, la prostaglandine est également administrée par voie orale ou bien, à titre de variante, elle est administrée par voie rectale sous la forme d'un suppositoire ou, dans le cas de femmes, par voie vaginale sous la forme d'un ovule ou sous une forme vaginale conçue pour une libération
lente, comme décrit, par exemple, dans le brevet des Etats-
Unis d'Amérique N O 3 545 439 A titre de variante, si la
substance anti-inflammatoire est administrée par voie rec-
tale, la prostaglandine est également administrée par voie rectale ou bien, à titre de variante, par voie orale ou,
dans le cas de femmes, par voie vaginale Il est particu-
lièrement pratique, lorsque la voie d'administration doit être la même pour la substance anti-inflammatoire et pour la prostaglandine, de combiner les deux sous une forme
posologique unique.
La posologie de la prostaglandine conformément à ce traitement dépend de divers facteurs comprenant l'espèce, l'âge, le poids, le sexe et l'étatmédical du mammifère, la nature et la posologie de l'inhibiteur antiinflammatoire
de synthétase que l'on administre au mammifère, la sensi-
bilité du mammifère individuel particulier à l'inhibiteur de synthétase particulier en ce qui concerne les effets gastro-intestinaux, et la prostaglandine particulière que l'on doit administrer Par exemple, tous les êtres humains nécessitant une substance anti-inflammatoire ne subissent pas les mêmes réactions gastro-intestinales lorsqu'ils absorbent la substance Les effets gastro-intestinaux varient souvent dans une mesure notable en nature et en degré Mais le médecin ou le vétérinaire traitant est à même de déterminer si l'administration de la substance anti-inflammatoire peut causer des effets gastro-intestinaux
indésirables chez le sujet humain ou l'animal et de pres-
crire une quantité efficace de prostaglandine pour réduire,
puis éliminer dans une large mesure ces effets indésirables.
Lorsque X 1 est un groupe -COOR 1, les nouveaux composés sont utilisés aux fins indiquées ci-dessus sous la forme de l'acide libre, sous la forme de l'ester et sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable Lorsqu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque de ceux
qui entrent dans le cadre de la définition de R 1 donnée ci-
dessus Toutefois, il est avantageux que l'ester soit un ester d'alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone Parmi les esters d'alkyle, on apprécie particulièrement les esters de méthyle et d'éthyle pour -une absorption optimale du composé par le corps humain ou par l'organisme de l'animal expérimental; on apprécie particulièrement les esters d'octyle, de nonyle, de décyle, d'undécyle et de dodécyle à chaîne droite pour une activité prolongée dans le corps
humain ou dans l'organisme de l'animal expérimental.
Des sels pharmacologiquement acceptables des nouveaux composés de la présente invention utiles aux fins décrites ci-dessus sont les sels formés avec des cations métalliques pharmacologiquement acceptables, le cation ammonium, des cations d'amines ou des cations d'ammonium quaternaire.
Des cations métalliques particulièrement appré-
ciés sont les cations dérivés des métaux alcalins tels que lithium, sodium et potassium et des métaux alcalino-terreux
tels que magnésium et calcium, bien que des formes cationi -
ques d'autres métaux, tels que l'aluminium, le zinc et le
fer, soient incluses dans le cadre de l'invention.
Des cations d'amines pharmacologiquement accep-
tables comprennent les cations dérivés d'amines primaires, secondaires ou tertiaires Des exemples d'amines convenables sont la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la
N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allyl-
amine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclo-
hexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-phényl-
éthylamine, la e-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la
diéthylènetriamine et des amines aliphatiques, cyclo-
aliphatiques et araliphatiques similaires contenant jusqu'à
environ 18 atomes de carbone, de même que des amines hété-
rocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliques
inférieurs, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthyl-
morpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrro-
lidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpipéridine,
etc, ainsi que des amines contenant des groupes hydro-
solubilisants ou hydrophiles, par exemple mono-, di et tri-
éthanolamine, éthyldiéthanolamine, N-butyléthanolamine,
2-amino-1-butanol, 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, 2-
amino-2-méthyl-1-propanol, tris-(hydroxyméthyl)aminométhane, Nphényléthanolamine, N-(p-tertio-amylphényl)diéthanolamine, galactamine, Nméthylglycamine, N-méthylglucosamine, éphédrine, phényléphrine, épinéphrine, procaine, etc. D'autres sels d'amines utiles sont les sels d'amino-acides
basiques, par exemple les sels de lysine et d'arginine.
Des exemples avantageux de cations d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables sont les cations
tétraméthylammonium, tétra-éthylammonium, benzyltriméthyl-
ammonium, phényltriéthylammonium, etc. Certains composés de la présente invention sont avantageux pour obtenir l'association optimale de réponse
biologique,de spécificité, de puissance et de durée d'ac-
tivité Ainsi, des composés de formule I dans laquelle X 1 est un groupe CO 2 H ou -CO 2 CH 3, Z 1 est un groupe -(CH 2)3-, R 3 et R 4 représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle et R 7 est un groupe -(CH 2) 3 CH 3, -(CH 2)4 CH 3, cyclohexyle, cyclopentyle ou cyclopentyle substitué, sont préférés Des composés qui satisfont à une ou plusieurs de ces préférences sont très appréciés et on apprécie notamment des composés dans lesquels toutes les variables ci-dessus consistent en
un substituant préconisé.
On prépare les composés de la présente invention par addition sélective de sulfoximine au niveau de l'atome de carbone en position 9 des 6,9dicétones correspondantes de l'art antérieur, qui sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 4 215 142, N O 4 205 178 et
NI 4 223 157 précités.
Un mode opératoire plus général est représenté sur le schéma A. 1 8
SCHEMA A
CH 2-Z,-XZ
x Ra Mi Li P Ria z v
2 1-A 2
xi OR, a M 2 L 2 CH'-z 1 X 2 XII
Y,-C C-R 7
OR, a M 2 Li CH 2 H,-Z-xz XIII u o 1 s L, SCHEMA A (Suite) CH 2
CH 2-Z 1-X 2
XIV
Y 1-C C-R 7
Sur le schéma A, les variables Y 1, Z 1, X 1 M 1, L 1, R 7 et R 8 ont les définitions données ci-dessus M 2 est
un groupe c-OR 18:,-R 5, c L-R 5:f-OR 18, a-OCH 3:3-R 5 ou a-R 5:$-OCH 3.
X 2 a la même portée que X 1, excepté que lorsque X 1 est un groupe COOR 1, R 1 n'est pas l'hydrogène R 18 est un groupe silyle protecteur de formule -Si(G 1)3 G 1 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro ou alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que dans un groupe -Si(G 1)3, les divers radicaux G 1 soient égaux ou différents et que l'un d'eux au moins présente un encombrement (comme le groupe tertiobutyle) Des groupes silyle dans le cadre de la
formule -Si(G 1)3 comprennent les groupes diméthylphényl-
silyle, triphénylsilyle, tertio-butyldiméthylsilyle ou méthylphénylbenzylsilyle En ce qui concerne G 1, des exemples de groupes alkyle sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isobutyle, butyle, sec butyle, tertio-butyle, pentyle, etc Des exemples de groupes aralkyle sont les
groupes benzyle, phénéthyle, a-phényléthyle, 3-phénylpro-
pyle, a-naphtylméthyle et 2-(a-naphtyl)éthyle Des exemples de groupes phényle substitués avec des radicaux halogéno ou alkyle sont les groupes p-chlorophényle, m-fluorophényle,
o-tolyle, 2,4-dichlorophényle, p-tertio-butylphényle, 4-
chloro-2-méthylphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle Le groupe tertiobutyldiméthylsilyle est très apprécié en
tant qu'agent de silylation.
Ces groupes silyle sont connus dans l'art anté-
rieur (Voir, par exemple, Pierce, "Silylating of Organic
Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford Ill ( 1968)).
Lorsque des produits silylés représentés sur le schéma doivent être soumis à une purification chromatographique,
l'utilisation de groupes silyle connus pour leur instabi-
lité à l'égard de la chromatographie doit être évitée En outre, lorsque des groupes silyle doivent être introduits sélectivement, on utilise des agents de silylation que l'on peut se procurer aisément et dont l'utilité dans des silylations sélectives est connue Par exemple, on utilise les groupes triphénylsilyle et tertio-butyldiméthylsilyle lorsqu'on désire une introduction sélective Un groupe silyle particulièrement apprécié à cette fin est le groupe tertio-butyldiméthylsilyle, bien que d'autres groupes
silyle soient utilisés de la même façon.
Les groupes protecteurs dans le cadre de R 10
sont tout groupe qui remplace un atome d'hydrogène d'hydro-
xyle et qui n'est pas attaqué par les réactifs utilisés
dans les transformations selon l'invention ni aussi sensi-
ble auxdits réactifs que ne l'est un groupe hydroxy et qui peut ensuite être remplacé, par hydrolyse acide, par de l'hydrogène dans la préparation des composés du type prostaglandine Plusieurs groupes protecteurs de ce genre sont connus dans l'art antérieur, par exemple le groupe tétrahydropyrannyle et les groupes tétrahydropyrannyle substitués (Voir à ce propos E J Corey, Proceedings of the Robert A Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII Organic Synthesis, pages 51-79 ( 1969)) Les groupes protecteurs qui se sont montrés utiles comprennent les groupes suivants: (a) tétrahydropyrannyle; (b) tétrahydrofurannyle; et (c) un groupe de formule -C(OR 11)(R 12)-CH(R 13)(R 14), dans laquelle R 11 est un radical alkyle ayant 1 à 18 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué avec un à trois radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R 12 et R 13 sont des radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué avec un,
deux ou trois radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de car-
bone, ou bien R 12 et R 13 forment conjointement un groupe -(CH 2)a ou encore R 12 et R 13 forment ensemble un groupe -(CH 2)b-O-(CH 2)c, groupes dans lesquels a est égal à 3, 4 ou 5, b est égal à 1, 2 ou 3 et c est égal à 1, 2 ou 3, à condition que la somme b plus c soit égale à 2, 3 ou 4 et à condition en outre que R 12 et R 13 puissent être égaux
ou différents, et R 14 est l'hydrogène ou un groupe phényle.
Lorsque le groupe protecteur R 10 est un groupe tétrahydropyrannyle, l'éther de tétrahydropyrannyle dérivé de tous groupes hydroxy des composés intermédiaires du type CBA dont il est question dans le présent mémoire est
obtenu par réaction du composé hydroxylique avec le 2,3-
dihydropyranne dans un solvant inerte, par exemple le dichlorcméthane, en présence d'un agent de condensation acide tel que l'acide ptoluènesulfonique ou le chlorhydrate de pyridine Le dihydropyranne est utilisé en un grand excès stoechiométrique, de préférence 4 à 100 fois la quantité stoechiométrique La réaction est normalement terminée en
moins de 1 heure à 20-50 C.
Lorsque le groupe protecteur est un groupe tétrahydrofurannyle, on utilise le 2,3-dihydrofuranne comme décrit dans le paragraphe précédent, à la place du 2,3-dihydropyranne. Lorsque le groupe protecteur répond à la formule -C(OR 11)(R 12)-CH(R 13)(R 14) dans laquelle R 11, R 12, R 13 et R 14 ont les définitions données ci-dessus, on utilise un éther de vinyle ou un composé cyclique ou hétérocyclique non saturé, par exemple l'éther de 1-cyclohexène-1-yle et de méthyle ou le 5,6-dihydro-4-méthoxy- 2 H-pyranne (voir C.B Reese et collaborateurs, Journal of the Chemical Society 86, 3366 ( 1967)) Les conditions réactionnelles pour ces éthers de vinyle et ces composés insaturés sont semblables à celles que l'on a choisies pourle dihydro-
pyranne ci-dessus.
Les groupes protecteurs définis par R 10 et R 18 sont éliminés par hydrolyse acide dans des conditions
douces Par exemple, par réaction avec ( 1) l'acide chlorhy-
drique dans le méthanol; ( 2) un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne ou ( 3) de l'acide citrique
aqueux ou de l'acide phosphorique aqueux dans le tétra-
hydrofuranne, à des températures inférieures à 55 C,
l'hydrolyse du groupe protecteur est obtenue.
Un composé de type 6-céto-PGF protégé répondant à la formule XI est préparé à partir du composé de type -iodo-PGI correspondant de la manière décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique précités, par exemple
par traitement de l'éther iodé avec le chlorure de tétra-
butyldiméthylsilyle et l'imidazole, puis avec le 1,5-
diazobicyclo/-5 4 O 7 undéc-5-ène (DBU) (Les éthers 5-
iodés de formule X sont connus et sont décrits, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
N 4 158 667).
Le composé de formule XI est ensuite oxydé en le composé dicétonique correspondant par l'un quelconque
des procédés connus, par exemple en utilisant l'un quel-
conque des réactifs suivants: Réactif de Jones (acide chromique acidifié, voir Journal of American Chemical Society, 39 ( 1946)), Réactif de Collins (trioxyde de chrome dans la pyridine, voir Collins et collaborateurs, Tetrahedron Lett, 3363 ( 1968)), mélanges de trioxyde de chrome dans la pyridine (voir Journal of the American Chemical Society 75, 422 ( 1953)), chromate de tertio-butyle dans la pyridine (voir Biological Chemistry Journal, 84 195 ( 1962)), mélanges de trioxyde de soufre dans la pyridine et le diméthylsulfoxyde (voir Journal of the American Chemical Society, 89, 5505 ( 1967)) et mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylsulfoxyde (voir Journal of the American Chemical
Society, 87, 5661 ( 1965)).
La dicétone de formule XII est ensuite conver-
tie en l'analogue méthylénique de formule XIII par addi- tion de sulfoximine en position 9-céto Par exemple, on
traite la méthylphényl-N-méthylsulfoximine avec du chlo-
rure de méthylmagnésium pour former l'anion sulfoximine que l'on ajoute à une solution de la dicétone Cette e-hydroxysulfoximine obtenue comme produit intermédiaire
est ensuite traitée avec un amalgame d'aluminium en don-
nant l'analogue protégé de formule XIII Cette chimie d'addition de sulfoximine est connue et est décrite, par exemple, par C R Johnson et collaborateurs dans J Am.
Chem Soc 95:6462 ( 1973).
Les groupes protecteurs sont éliminés par l'un quelconque des procédés connus, par exemple par traitement
à l'acide acétique, pour donner le produit de formule XIV.
Pour des composés dans lesquels X 1 est le groupe -COOH, l'ester correspondant est converti en phase acide libre par l'un quelconque des procédés connus, par exemple par traitement avec de l'hydroxyde de potassium en solution aqueuse A titre de variante, l'acide correspondant peut être obtenu par hydrolyse enzymatique en utilisant l'estérase dérivée de Plexaura homomalla (Voir, par exemple, W P. Schneider et collaborateurs, J Am Chem Soc 99:1222
( 1977)).
D'autres détails de la présente invention ressor-
tent des exemples donnés ci-après.
Exemple 1
Ester méthylique de 9-déoxo-9-méthylène-6-céto-PGE 1 (formule I, X 1 est un groupe COOR 1, R 1 est le groupe méthyle, R 8 est le groupe OH, Z 1 est le groupe -(CH 2)3-, Y 1 est le groupe trans-CH=CH-, M 1 est le groupe a-OH:E-H, R 3 et R 4 sont des atomes d'hydrogène et R 7 est le groupe -(CH 2)2-CH 3) On ajoute 14,74 g ( 97,81 mmoles) de chlorure de tertio-butyldiméthylsilyle, puis 13,31 g ( 195,7 mmoles) d'imidazole à une solution sous agitation de 22 g ( 44,5 m moles) a 4529 d'éther iodé de formule X correspondant au produit indiqué dans le titre, dans 220 ml de diméthylformamide de Burdick et Jackson La solution claire résultante est agitée à 250 pendant 16 heures dans une atmosphère d'azote, versée dans de l'eau, de la glace et de la saumure et extraite correctement avec de l'acétate d'éthyle à 10 % dans l'hexane Les phases organiques sont lavées deux fois à l'eau, une fois à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées sur un tampon de silice de 2,54 cm sur un entonnoir à verre fritté de porosité moyenne, et évaporées Le produit brut ( 28,5 g, 89 % de la théorie) a une pureté supérieure à 95 % d'après la chromatographie sur couche mince et il est utilisé ensuite
sans purification.
L'analyse par chromatographie sur couche mince donne les résultats suivants: Rf 0,64 ( 25 % d'acétate d'éthyle/hexane; le diol de départ a un Rf de 0,00 sur
la même plaque).
Le dérivé de silyle brut est dissous dans 600 ml
de toluène, la solution est traitée avec 35 ml de 1,5-
diazabicyclo C 5 4 0 _ 7 undéc-5-ène (DBU) et elle est agitée à 45 pendant 16 heures, puis à 30 pendant encore 48 heures La solution est refroidie à 0 et traitée avec 350 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 M froid, et le mélange de deux phases résultant est agité énergiquement pendant 15 minutes à 00 Le mélange est ensuite versé dans de la glace et de la saumure et extrait au toluène Les extraits sont lavés avec de l'eau, du bicarbonate de
sodium aqueux et de la saumure et déshydratés sur du sul-
fate anhydre de magnésium La solution dans le toluène est
versée sur une colonne contenant 3 kg de gel de silice.
La colonne est éluée (fractions d'environ 1000 ml) avec un mélange de 25 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, en
opérant sous vide pour accélérer l'élution.
Les fractions 15-33, homogènes d'après la chromatographie sur couche mince, sont rassemblées et donnent 23 g ( 95 % de la théorie, 84 % par rapport à 1) de 11,15-bis-(éther de tertio-butyldiméthylsilyle) d'ester méthylique de 6-céto-PG Fla pur de formule XI sous la forme
d'une huile incolore visqueuse.
L'analyse spectrale donne les valeurs suivantes: Spectre infrarouge: vmax (sans diluant) 3430, 1740, 1360, 1250, 1120, 1090, 1060, 1000, 970, 840 et
780 cm-1.
RMN (CD C 13; TMS): 6 5,60-5,30 (m, 2 H), 4,80-
3,60 (s à 3,64 superposé à m, total 6 H), 0,88 (s, 18 H) et 0,05 ppm (s, 12 H); Spectre de masse (tel quel, ou dérivé de TMS): pic maximal à m/e 594,4101; calculé pour C 33 H 625 i 205, 594,4136 Ce pic correspond à M H 20; Chromatographie sur couche mince (gel de silice GF): Rf 0,25 ( 25 % d'acétate d'éthyle/hexane; l'éther iodé donne une valeur Rf de 0,67 sur la même plaque). On prépare le réactif de Collins de la manière usuelle par addition de 24 g de trioxyde de chrome anhydre à une solution sous agitation de 41,3 ml de pyridine dans 650 ml de chlorure de méthylène, dans un bain d'eau froide à 10 Le mélange de couleur rouge foncé est ensuite agité pendant encore 30 minutes à 25 On ajoute à cette solution
sous agitation une solution de 23 g ( 37,58 mmoles) du com-
posé intermédiaire 9 t-hydroxylique préparé au paragraphe
précédent dans 100 ml de chlorure de méthylène, et immé-
diatement après deux cuillerées à soupe de "Celite" (mar-
que déposée) sèche Le mélange est agité à 25 pendant
minutes, puis versé directement sur une colonne con-
tenant 3 kg de gel de silice La colonne est éluée rapide-
ment (avec l'aide du vide) en utilisant un mélange de 25 %
d'acétate d'éthyle et d'hexane (fractions d'environ 1000 ml).
Les fractions qui contiennent le produit principal le moins polaire sont rassemblées et évaporées en donnant 19 g de dicétone brute de formule XII, ne renfermant pas de boue
de chrome, mais contenant encore plusieurs impuretés secon-
daires moins polaires.
Le produit partiellement purifié ( 19 g) est chromatographié sur une colonne de 3 kg de gel de silice garnie et éluée avec un mélange de 2 % d'acétone et de
chlorure de méthylène (Les 8 premiers litres sont recueil-
lis dans un seul récipient, puis on recueille des fractions
de 300 ml).
On rassemble les fractions 2-6 qui donnent 2,07 g
de l'impureté principale la moins polaire.
Les fractions 31-60 du chromatogramme ci-dessus donnent 14,2 g de 6,9dicétone pure ( 62 % de la théorie) qui présente les caractéristiques spectrales suivantes: Spectre infrarouge: vmax (sans diluant) 1740, 1720, 1250, 1160, 1110, 1090, 1000, 970, 940, 840 et
780 cm-1.
RMN (CD C 13; TMS): 65,65-5,40 (m, 2 H), 4,65-
3,80 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 0,88 (s, 18 H) et 0,05 ppm (s,
12 H);
Chromatographie sur couche mince (gel de silice GF): Rf 0,50 ( 30 % d'acétate d'éthyle/hexane); Spectre de masse: M+ (trouvé): 610,4110; calculé pour C 32 H 62 Si 206, 610,4084; autres ions à m/e 595, 579, 553, 535, 521, 478, 453, 447, 407, 215, 143 et 111.
Une solution de 4,82 g ( 28,49 mmoles) de méthyl-
phényl-N-méthylsulfoximine dans 50 ml de tétrahydrofuranne est refroidie à O sous atmosphère d'azote et traitée par
addition goutte à goutte de 10 ml de chlorure de méthyl-
magnésium 2,8 M ( 28,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (dégagement de méthane) Après avoir maintenu la solution de l'anion sulfoximine pendant encore 10 minutes à O , on la refroidit à -78 C et on la transfère à l'aide d'une aiguille ouverte aux deux extrémités dans une solution à -78 C, sous agitation, de 14,2 g ( 23,28 mmoles) de la dicétone de formule XII (préparée au paragraphe précédent) dans 300 ml de tétrahydrofuranne (Le transfert dure 2 minutes) Au bout de 2 heures à -78 , l'analyse d'une portion aliquote par chromatograuhie sur couche mince (traitement en fioles contenant un mélange de chlorure d'ammonium aqueux et d'acétate d'éthyle; 35 % d'acétate d'éthyle/hexane comme solvant) indique qu'il reste 60-70 % de la matière de départ Par conséquent, on prépare une autre portion de l'anion sulfoximine exactement comme décrit ci-dessus (mêmes quantités) et on transfère cette solution à -78 dans le mélange réactionnel sous agitation. Après une période additionnelle de 2 heures à -78 , la chromatographie sur couche mince indique qu'il reste moins de 20 % de la matière de départ On ajoute du chlorure d'ammonium aqueux saturé ( 100 ml) au mélange réactionnel à -780, qu'on laisse ensuite se réchauffer à la température ambiante On ajoute de la saumure et on isole le produit par extraction avec un mélange de 50 % d'acétate d'éthyle
et d'hexane Les extraits sont lavés deux fois à la sau-
mure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et
concentrés sous vide.
Le produit brut ( 23 g) est chromatographié sur une colonne de 3 kg de gel de silice La colonne est garnie avec un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle et d'hexane et éluée avec 2 litres du même solvant, puis 25 litres de mélange formé de 35 % d'acétate d'éthyle et d'hexane (fractions
de 400 ml).
Les fractions 7-12 donnent 1,50 g de la dicétone
pure de départ identifiée par ses spectres IR et RMN.
Les fractions 29-50 donnent 8,90 g du composé intermédiaire à groupe 3hydroxysulfoximine en C-9 désiré, sous la forme d'un mélange des épimères en C-9 (rendement
de 55 % compte tenu de la matière de départ récupérée).
L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne les résultats suivants: Rf 0,18 (principal) et 0,16 (secondaire) ( 30 % d'acétate d'éthyle/ hexane; la dicétone de départ montre un Rf de 0,50 sur
la même plaque).
Une solution de 8,9 g ( 11,42 mmoles) de la S-
hydroxysulfoximine intermédiaire au paragraphe précédent dans 250 ml de tétrahydrofuranne est refroidie à 10 et traitée avec 35 ml d'eau, 35 ml d'acide acétique et un amalgame d'aluminium préparé à partir de 10 g d'aluminium en particules de 0,84 mm Le mélange réactionnel est agité énergiquement à 10-15 pendant 1 heure, refroidi à O , dilué avec 300 ml d'acétate d'éthyle, traité avec deux cuillerées à soupe de "Celite" (marque déposée) et filtré sur un entonnoir en verre fritté de porosité moyenne Le filtrat est dilué avec 200 ml d'hexane, lavé avec du carbonate de sodium aqueux et de la saumure, déshydraté sur
du sulfate anhydre de magnésium et concentré sous vide.
Le produit brut est chromatographié sur une colonne de 1,3 kg de gel de silice, garnie et éluée avec un mélange de 10 % d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 2300 ml
dans un seul récipient, puis fractions de 100 ml).
Les fractions 8-18, homogènes d'après la chroma-
tographie sur couche mince, sont rassemblées et donnent ,25 g du dérivé 9oxo-9-méthylénique pur de formule XIII sous la forme d'une huile incolore semi-visqueuse ( 75 %
de la théorie).
L'analyse spectrale infrarouge donne les résultats suivants: vmax (sans diluant, 1740, 1720, 1655, 1360, 1255,
1245, 1110, 1090, 1000, 970, 840, 780 cm 1.
RMN (CD C 13; TMS): c 5,65-5,42 (m, 2 H), 5,00-
4,60 (m, 2 H), 4,30-3,80 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 0,90 (s,
18 H) et 0,06 ppm (s, 12 H).
Spectre de masse: M+ (trouvé), 608,4285; calculé pour C 34 H 64 Si 205, 608,4292; autres ions pour m/e
593, 577, 541, 476, 459, 445, 419, 405, 345, 215, 143,
111. L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne les résultats suivants: 1 % d'acétone/chlorure de méthylène 0,30 3 % de 2-propanol/hexane 0,22 7 % d'acétone/hexane 0,35 % d'acétate d'éthyle/hexane 0,35 % d'acétate d'éthyle/hexane, plaque au nitrate d'argent 0,39 Une solution de 5,05 g du dérivé 9-méthylénique de formule XIII dans 100 ml d'acide acétique, 40 ml d'eau et 20 ml de tétrahydrofuranne est agitée sous atmosphère d'azote pendant 6 heures à 42 C Le mélange réactionnel est ensuite concentré en une huile au moyen d'une pompe à vide
poussé, sur un évaporateur rotatif.
Le produit brut (pureté d'environ 90 % d'après la chromatographie sur couche mince) est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice, garnie avec un mélange de 25 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, et éluée (fractions de 23 ml) avec 500 ml de mélange à 50 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, 2 litres de mélange à 80 % d'acétate
d'éthyle et d'hexane et 1 litre d'acétate d'éthyle.
Les fractions 51-90 sont rassemblées d'après leur homogénéité dans la chromatographie sur couche mince ( 80 % d'acétate d'éthyle/hexane) et donnent 2,74 g de l'ester méthylique de 9-déoxo-9-méthyl-6-oxo-PGE 1 pur de
formule XIV qui cristallise spontanément ( 87 % de la théorie).
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 8 ml/10 ml), on obtient 1,975 g d'une substance
solide cristalline incolore (Les liqueurs-mères 725 mg -
cristallisent aisément et sont gardées séparément).
Le produit a un point de fusion de 55,1-56,3 C.
L'analyse spectrale donne les résultats sui-
vants: Spectre infrarouge: vmax (en suspension) 3360,
3280, 1735, 1705, 1670, 1660, 1250, 1195, 1175, 1085, 955
et 890 cm 1.
RMN (CD C 13; TMS): 6 5,65-5,40 (m, 2 H), 5,0-
4,80 (m, 1 H), 4,80-4,60 (m, 1 H), 4,30-3,50 ppm (s à 3,67,
superposé à m, 5 H au total).
Spectre de masse (dérivé de TMS): M (trouvé), 524,3318; calculé pour C 28 H 52 Si 205: 524,3353; autres ions pour m/e 509, 493, 453, 434, 409, 403, 363,295, 291, 277,
276, 243, 143 et 111.
Le rapport carbone:hydrogène est de 68,76:9,34.
L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne le résultat suivant: Rf 0,26 (acétate d'éthyle/hexane/acide acétique
à 80/20/1)
Rf 0,30 (acétone/chlorure de méthylène/acide
acétique à 30/70/1).
Exemple 2
9-déoxo-9-méthylène-6-céto-PGE 1 (formule I: X 1 est un groupe COOR 1, R 1 est l'hydrogène, R 8 est le groupe OH, Z 1 est le groupe -(CH 2)3-, Y 1 est le groupe trans-CH=CH-, M 1 est un groupe a-OH:E-H, R 3 et R 4 sont des atomes d'hydro- gène et R 7 est le groupe -(CH 2)2-CH 3)) Une solution de 2,17 g de l'ester méthylique préparé dans l'exemple 1, dans 15 ml de méthanol, est refroidie à O et traitée avec 10 ml d'hydroxyde de potas-
sium aqueux 1 M Le mélange réactionnel est ensuite agité sous atmosphère d'azote pendant 16 heures à 25 , refroidi
à nouveau à O , dilué avec 20 ml d'eau et 5,1 ml de bisul-
fate de sodium 2 M, versé dans un mélange de glace et de saumure et extrait à l'acétate d'éthyle Les extraits sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de
magnésium et concentrés sous vide.
Le produit brut cristallise aisément au repos et est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle
et d'hexane ( 15 ml/4 ml) en donnant ainsi 1,93 g de 9-déoxo-
* 9-méthylène-6-céto-PGE 1 pur sous la forme d'une substance
solide cristalline incolore.
Le produit a un point de fusion de 81,9-83,3 C.
L'analyse spectrale donne les résultats suivants: vmax (suspension) 3260, 3000, 1710, 1655, 1320, 1260, 1070,
970, 890 et 870 cm-1.
RMN (CD C 13; TMS): 66,05 (s, 3 H, dérive vers
la partie basse du champ lors du refroidissement), 5,65-
,40 (m, 2 H), 5,00-4,80 (m, 1 H), 4,80-4,60 (m, 1 H), 4,30-
3,60 ppm (m, 2 H).
Spectre de masse (dérivé de TMS): M+ (trouvé), 582,3628; calculé pour C 30 H 58 Si 305, 582,3662; autres ions pour m/e 567, 563, 549, 511, 492, 477, 421, 295, 291, 277,
276, 201, 173, 111.
Le rapport carbone:hydrogène est égal à 68,69:
9,29.
L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne les valeurs suivantes: Rf 0,19 (acétate d'éthyle/hexane/acide acétique
/20/1)
Rf 0,20 (acétone/chlorure de méthylène/acide
acétique 30/70/1).
Exemple 3
9-déoxo-9-méthylène-16,16-diméthyl-6-céto-PGE 1 (formule I, X est un groupe COOR 1, R 1 est l'hydrogène, Z 1 est le groupe -(CH 2)3-, Y 1 est le groupe trans-CH=CH-, M 1 est le groupe a-OH:B-H, R 3 et R 4 sont les groupes méthyle et R 7 est le groupe -(CH 2)2-CH 3)
En suivant le mode opératoire des exemples pré-
cédents, on prépare le composé indiqué dans le titre à
partir de l'iodéther 16,16-diméthylique correspondant.
Exemple 4
En suivant le mode opératoire des exemples pré-
cédents, on prépare les composés de type 9-déoxy-9-méthylène-
6-céto-PGE présentant en chaîne latérale les variations suivantes: méthyl; 16-méthyl; 16-fluoro; 16,16-difluoro; -méthyl-16,16-difluoro; 17phényl-18,19,20-trinor; 17-(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor; 17(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor; 17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor; méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor; 16-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor; 16, 16-diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinor; 16-fluoro-17-phényl-18,19,20trinor; 16,16-difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor; 16-phénoxy-17,18,19,20trinor;
16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-
tétranor; 16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor; 16-(p-fluorophénoxy)17,18,19,20-tétranor; -méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor; 16-phénoxy18,19,20-trinor;
-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-
13,14-didéhydro; -méthyl-13,14-didéhydro; 16-méthyl-13,14-didéhydro; 16, 16-diméthyl-13,14-didéhydro; 16-fluoro-13,14-didéhydro; 16,16-difluoro-13, 14-diddhydro;
17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro-
17-(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor-
13,14-didéhydro;
17 -(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro-;;
17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro;
15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro;.
16-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro;
16,16-diméthyl-17-phényl-18,19,20 "trinor-13,14-
didéhydro-
16-fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro-
16,16-difluoro-177 phényl-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro-
16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13,14-didéhydro-
16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-
tétranor-13,14-didéhydro;
16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14-
didéhydro;
15-mêthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13,14-
didéhydro;
16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-diddhydro-
-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro;
16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-
didéhydro;
13,14-dihydro-
-méthyl-13,14-dihydro-
16-méthyl-13,14-dihydro-
16,16-diméthyl-13,14-dihydro; 16-fluoro-13,14-dihydro; 16,16-difluoro-13, 14-dihydro; 15-méthyl-16,16-difluoro-13,14-dihydro-
17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-
17-(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor-
13,14-dihydro;
17-(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
1 5 16-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
16,16-diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
16-fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
16,16-difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
-méthyl-16,16-difluoro-17-phényl-18,19,20-
trinor-13,14-dihydro;
16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro-
-méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20 tétranor-13,14-
dihydro;
16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-
tétranor-13,14-dihydro;
16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14-
dihydro;
16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14-
dihydro;
16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-
15-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
16-mé-thyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro;
-déhydro-16 (m-trifluoromédthylphénoxy) -
17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro
-déhydro-16 (m-chlorophénoxy) -17,18,19,20-
tétranor-13,14-dihydro 15-déhydro-16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20tétranor-13,14-dihydro
-déhydro-16-phénoxy-18, 19,20-trinor-13,14-
dihydro;
-déhydro-16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-
trinor-13,14-dihydro
-déhydro-16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-
trinor; et
-déhydro-16,16-diméthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-
tétranor 13,14 -dihydro.
Tous les composés entrant dans le cadre de
la présente invention sont préparés de cette façon.
Claims (3)
1 Composé de formule I: dans laquelle X 1 représente: 1) un groupe -COOR 1, dans lequel R 1 est (a) l'hydrogène, (b) un groupe alkyle en C 1 à C 12, (c) un groupe cycloalkyle en C 3 à C 10, (d) un groupe aralkyle en C 7 à C 12, (e) un groupe phényle, éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C 1 à C 3, (f) un groupe phényle substitué en position para par (i) un groupe -NH-CO-R 25, (ii) un groupe -CO-R 26, (iii) un groupe -O-CO-R 24, ou (iv) un groupe -CH=N-NH-CO-NH 2, o R 25 est un radical méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle ou NH 2; R 26 est un radical méthyle, phényle, -NH 2 ou méthoxy; et
R 24 est un radical phényle ou acéta-
midophényvle; ou (g) un cation pharmacologiquement acceptable; 2) le groupe -CH 2 OH, 3) un groupe -COL 4, dans lequel L 4 représente (a) un groupe amino de formule -NR 21 R 22, o R 21 et R 22 représentent - (i) l'hydrogène, (ii) un radical alkyle en C 1 à C 12, (iii) un radical cycloalkyle en C 3 à C 10, (iv) un radical aralkyle en C 7 à C 12, (v) un radical phényle éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (vi) un groupe carboxyalkyle en C 2 à C 5, (vii) un groupe carbamoylalkyle en C 2 à C 5, (viii) un groupe cyanalkyle en C 2 à C 5, (ix) un groupe acétylalkyle en C 3 à C 6, (x) un groupe benzoalkyle en C 7 à C 11, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 31 hydroxy, alkoxy en C 1 à C 3, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (xi) un radical pyridyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, (xii) un radical pyridylalkyle en C 6 à C 9 éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy ou alkyle en C 1 à C 3, (xiii) un radical hydroxyalkyle en C 1 à
C 4,
(xiv) un radical dihydroxyalkyle en C 1 à C 4, (xv) un radical trihydroxyalkyle en C 1 à C 4, à condition en outre que pas plus d'un des radicaux R 21 et R 22 représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe alkyle, (b) un groupe cycloamino tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, hexaméthylèneimino, pyrrolino
ou 3,4-didéhydropipéridinyle éventuelle-
ment substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle en C 2 à C 12 et ayant 1 à 12 atomes de carbone; (c) un groupe carbonylamino de formule -NR 23 COR 21, dans laquelle R 23 est l'hydrogène ou un
radical alkyle en C 1 à C 4 et R 21 est diffé-
rent de l'hydrogène, mais a par ailleurs la définition donnée ci-dessus, (d) un groupe sulfonylamino de formule -NR 23 SO 2 R 21 dans laquelle R 21 et R 23 ont la définition donnée en (c), 4) un groupe de formule -CH 2 NL 2 L 3, dans laquelle L 2 et L 3 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, L 2 et L 3 étant égaux ou différents, ou ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables lorsque X est un groupe -CH 2 NL 2 L 3; Z 1 est: 1) un groupe -CH 2-(CH 2)f-C(R 2)2, dans lequel R 2 est l'hydrogène ou un radical fluoro et f est égal à 0, 1, 2 ou 3, 2) le groupe trans-CH 2-CH=CH-, 3) un groupe -(Ph)-(CH 2)g-, dans lequel (Ph) est le radical 1,2-, 1,3 ou 1,4-phénylène et q est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 8 représente: l'hydrogène, un groupe hydroxy, hydroxyméthyle,
-OR 10 ou -CH 20 R 10, o R 10 est un groupe protec-
teur hydrolysable par un acide; Y 1 désigne: un groupe trans-CE=Cn-, cisCH=CH-, -CH 2 CH 2ou
-C 5 C;
M 1 est un groupe a-OR 12:S-R 5 ou a-R 5:3-OR 12, dans lequel R 5 est l'hydrogène ou le groupe méthyle et R 12 est l'hydrogène ou le groupe méthyle, à condition que R 12 ne soit le groupe méthyle que lorsque R 5 est l'hydrogène; L 1 est un groupe a-R 3:3-R 4, a-R 4:$-R 3 ou un mélange de groupes a-R 3:3-R 4 et a-R 4:3-R 3, o R 3 et R 4 désignent l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical fluoro, R 3 et R 4 étant égaux ou différents, à condition que l'un de R 3 et R 4 ne soit un radical fluoro que lorsque l'autre est l'hydrogène ou un radical fluoro; R 7 représente: 1) un groupe -(CH)_-CH 3, dans lequel m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5; 2) un groupe phénoxy éventuellement substitué par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhvle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 3) un groupe phényle, benzyle, phényléthyle ou phénylpropyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 4) le groupe cis-CH=CH-CH 2-CH 3; ) le groupe -(CH 2) 2-CH(OH)-CH 3, ou 6) le groupe -(CH 2)3-CH=C(CH 3)2;
7) un groupe cyclopentyle éventuellement substi-
tué en position 3 par un radical alkyle en
C 1 à C 4;
8) un groupe cyclohexyle éventuellement substi-
tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 9) un groupe -C(R 3 R 4)-(CH 2)nCH 2 R 14, dans lequel
R 3 et R 4 ont les d 3 finitions données ci-
dessus (dans L 1), N est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4 et R 14 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; : l'ensemble -C(L 1)R 7 représente
1) un groupe cyclopentyle éventuellement substi-
tué en position 3 par un radical alkyle en
C 1 à C 4,
2) un groupe cyclohexyle éventuellement substi-
tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 3) le groupe 2-( 2-furyl)éthyle, 4) le groupe 2-( 3-thiényl)éthoxy, ou ) le groupe 3-thiényloxyméthyle.
2 Composé suivant la revendication 1, carac-
térisé en ce que X 1 est le groupe -CO 2 H ou -CO 2 CH 3, Z 1 est le groupe -(CH 2)3 et R 7 est le groupe -(CH 2)4-CH 3, -(CH 2)3 CH 3, cyclohexyle, cyclopentyle ou cyclopentyle substitué.
3 L'ester de méthyle du 9-déoxo-9-méthylène-6-
céto-PGE 1, le 9-déoxo-9-méthylène-6-céto-PGE 1 ou le 9-
déoxo-9-méthylène-16,16-diméthyl-6-céto-PGE 1 suivant la
revendication 2.
-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/256,624 US4349690A (en) | 1981-04-23 | 1981-04-23 | 9-Deoxy-9-methylene-6-keto-PGE-type compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2504529A1 true FR2504529A1 (fr) | 1982-10-29 |
FR2504529B1 FR2504529B1 (fr) | 1984-05-25 |
Family
ID=22972939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8206924A Granted FR2504529A1 (fr) | 1981-04-23 | 1982-04-22 | Composes du type 9-deoxy-9-methylene-6-ceto-pge et compositions pharmaceutiques les contenant |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4349690A (fr) |
JP (1) | JPS5810560A (fr) |
CH (1) | CH650495A5 (fr) |
DE (1) | DE3213766A1 (fr) |
FR (1) | FR2504529A1 (fr) |
GB (1) | GB2097394A (fr) |
IT (1) | IT1147848B (fr) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4098805A (en) * | 1977-04-11 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | 9-deoxy-9-methylene-pgf-type amides |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4124601A (en) * | 1976-12-30 | 1978-11-07 | The Upjohn Company | Certain 5-halo-6,9α-epoxy-14-bromo(or chloro)-PGF1 compounds |
-
1981
- 1981-04-23 US US06/256,624 patent/US4349690A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-04-14 DE DE19823213766 patent/DE3213766A1/de not_active Withdrawn
- 1982-04-19 IT IT48247/82A patent/IT1147848B/it active
- 1982-04-20 GB GB8211332A patent/GB2097394A/en not_active Withdrawn
- 1982-04-21 CH CH2425/82A patent/CH650495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-22 JP JP57066427A patent/JPS5810560A/ja active Pending
- 1982-04-22 FR FR8206924A patent/FR2504529A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4098805A (en) * | 1977-04-11 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | 9-deoxy-9-methylene-pgf-type amides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH650495A5 (de) | 1985-07-31 |
DE3213766A1 (de) | 1983-01-20 |
IT8248247A0 (it) | 1982-04-19 |
US4349690A (en) | 1982-09-14 |
IT1147848B (it) | 1986-11-26 |
FR2504529B1 (fr) | 1984-05-25 |
GB2097394A (en) | 1982-11-03 |
JPS5810560A (ja) | 1983-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4123441A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
US4158667A (en) | 6-Keto PGF analogs | |
FR2484413A1 (fr) | Analogues et intermediaires de carbacycline, leur preparation et leur utilisation | |
US4668814A (en) | Interphenylene carbacyclin derivatives | |
US4499293A (en) | PGI2 Salts | |
US4490537A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
US4285966A (en) | Certain 15-epi-prostacyclins | |
CA1159452A (fr) | Derives de (5e)-9-desoxy-6,9-epoxy-prostaglandine | |
US4281113A (en) | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6.beta.-5-iodo-PGF1 compounds | |
FR2504529A1 (fr) | Composes du type 9-deoxy-9-methylene-6-ceto-pge et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US4163016A (en) | 16-Substituted prostaglandins | |
US4126744A (en) | 4-Oxo-PGI1 compounds | |
US4490549A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
US4490548A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
US4275213A (en) | Isoxazolyl derivatives of 9α,11α-epoxy imino-9,11,15-trideoxy-PGF-type compounds | |
US4352760A (en) | Organic compounds substituted heptadeca-5,9- and 5,10-dienoic acid | |
US4169841A (en) | Alkenyl-substituted 9-deoxy-6,9-α-epoxymethano-PG analogs | |
US4204074A (en) | 16-Substituted prostaglandins | |
US4218378A (en) | 11a-Methano-TXA compounds | |
US4130569A (en) | 9-Deoxy-6,9-epoxymethano-prostaglandin derivatives | |
US4337203A (en) | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy PGF1 amides | |
US4324889A (en) | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6β-5-iodo-PGF1 amides | |
US4260818A (en) | 16-Substituted prostaglandins | |
CH633543A5 (en) | Process for the preparation of novel prostaglandin analogs. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |