FI93122B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten /3-(C16-C18)alkaanisulfinyyli- ja -sulfonyyli-2-metoksimetyylipropyyli/-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaattien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten /3-(C16-C18)alkaanisulfinyyli- ja -sulfonyyli-2-metoksimetyylipropyyli/-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaattien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93122B FI93122B FI901096A FI901096A FI93122B FI 93122 B FI93122 B FI 93122B FI 901096 A FI901096 A FI 901096A FI 901096 A FI901096 A FI 901096A FI 93122 B FI93122 B FI 93122B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- trimethylammonioethyl
- phosphate
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXEQVPDRSQYMPV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O QXEQVPDRSQYMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- SZQZSQFHECBPSV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O SZQZSQFHECBPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- -1 sulphonyl-2-methoxymethylpropyl (2-trimethylammonioethyl)phosphates Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DDGOBFWNNFNWDU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O DDGOBFWNNFNWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAOCQLPMVZMQLW-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O NAOCQLPMVZMQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPULMFMEGVQFEJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC CPULMFMEGVQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N (R)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical class C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBOMOVNKFUCFIF-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(COC)C(C(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)S Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(COC)C(C(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)S MBOMOVNKFUCFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical group CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical group ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
93122
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten [3 - (C16-C18) alkaanisul-finyyli- ja -sulfonyyli-2-metoksimetyylipropyyli]-(2-trime-tyyliammonio-etyyli)fosfaattien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti aktiivisten [3-(C16-C18) alkaanisulfinyyli- ja -sulfonyyli-2-metoksimetyyli-Pr°Pyyli](2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaattien ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Patenttijulkaisun EP-050 327 kohteena ovat propyyli-(trial-kyyliammonio-alkyyli)fosfaatit, jotka ovat substituoituneet 3-asemastaan alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- ja alkyy-1isulfonyylijäännöksellä. Julkaisussa kuvataan erityisesti yhdisteet, joiden 3-asemassa on alkyylimerkaptoryhmä, esimerkiksi (3-heksadekyylimerkapto-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti (ilmofosiini), jolla on kasvaimia erinomaisesti torjuvia ominaisuuksia.
Nyt on yllättäen todettu, että analogisten sulfinyyli- ja sulfonyyliyhdisteiden sekä vastaavien heptadekyyli- ja okta-dekyylijohdannaisten, joita ei olla kuvattu julkaisussa EP-050 327, mutta jotka ovat kuitenkin yleisten patenttivaatimusten mukaisia, in vivo -vaikutus on vieläkin parempi kuin ilmofosiinilla. Tässä yhteydessä voidaan mainita erityisesti yhdisteet (3-heksadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-propyy-li)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti ja (2-metoksime-tyyli-3-oktadekaanisulfonyyli-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli) -fosfaatti.
Näin ollen keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
93122 2 ch2 - S (0) n - r CH-CH2-OCH3 (I) 0 II ® CH2-0- P-0- (CH2)2-N(CH3)3 όθ jossa: n on 1 tai 2 ja R on suoraketjuinen, tyydyttynyt alkyyliketju, jossa on 16-18 hiiliatomia, sekä niiden stereoisomeerien ja farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joiden kaavassa R tarkoittaa heksadekyy1i- tai oktadekyylijäännöstä.
Erityisen edullisia ovat yhdisteet (3-heksadekaanisulfonyy-li-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyy-li)fosfaatti ja (3-oktadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2 -trimetyyliammonio-etyyli)-fosfaatti.
Keksintö kohdistuu lisäksi kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden stereoisomeerien valmistukseen, joita muodostuu esimerkiksi asymmetrisen hiiliatomin tai sulfoksidiryhmän johdosta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä siten, että
I) yleisen kaavan II
ch2-s-r CH-CH2-OCH3 (II) o
Il © CH2-0- P-0- (CH2)2-N(CH3)3 οθ 3 95122 jossa R on edellä esitetyn määritelmän mukainen, mukaista yhdistettä, joka voi olla rasemaattina tai enantiomeerina, käsitellään hapettimella, tai
II) yleisen kaavan III
CH2-S (0) n-R
CH-CHj-OCHj (III)
CH2-0H
jossa n ja R ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, mukainen yhdiste, joka voi olla rasemaattina tai enantiomeerina, a) saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läsnäollessa yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 0
II
ci-p-o-ch2
I I
X CH2 (IV) / y jossa X tarkoittaa klooria, Y tarkoittaa bromia tai X ja Y tarkoittavat yhdessä happea, minkä jälkeen reaktiotuotetta käsitellään trimetyyliamiinilla, jolloin siinä tapauksessa, että X on kloori, suoritetaan selektiivinen hydrolyysi ennen aminointia, tai
b) muunnetaan yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava V
CH2 - S {0) n - R
CH-CH2-OCH3 (V) 0
II
ch2-o- p-m
M
« 93122 4
jossa n ja R ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja M tarkoittaa hydroksia, klooria, bromia tai alkyylimerkaptoa, ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI
HO-CH2CH2-T (VI) jossa T on kloori, bromi tai ryhmä N(CH3)3+Hal", jossa Hai' on kloridi, bromidi tai jodidi, mukaisen yhdisteen kanssa, ja siinä tapauksessa, että T on kloori tai bromi, täten saatu välituote kvaternisoidaan tämän jälkeen trimetyyliamiinilla, tai
c) saatetaan reagoimaan happoa tai vettä sitovan aineen läsnäollessa yleisen kaavan VII
0
II
M-P-0-CH2CH2-T (VII)
M
jossa M ja T ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, mukaisen yhdisteen kanssa ja muunnetaan mahdollisesti sisäiseksi suolaksi, minkä jälkeen saadut raseemiset yhdisteet muunnetaan mahdollisesti optisiksi isomeereiksi ja/tai farmakologisesti hy- » · väksyttäviksi suoloiksi.
Menetelmässä I käytetään hapettimena edullisesti 30-prosent-tista vetyperoksidia jääetikassa. Ekvimolaarisia määriä käytettäessä saadaan sulfoksideja, kun taas hapettimen kolmin-viisinkertaisilla ylimäärillä päästään vastaaviin sulfonei- t hin. Hapettamiseen voidaan käyttää kuitenkin myös erittäin hyvin orgaanisia peroksideja, esimerkiksi m-klooriperbent-soehappoa, jolloin käytetään inerttejä liuottimia kuten me-tyleenikloridia. Reaktiolämpötila on alueella 0-50°C, edullisesti noin 20°C.
93122 5 Lähtöyhdisteinä käytetyt, kaavan II mukaiset tioeetterit on kuvattu julkaisussa EP-050 327 tai ne voidaan valmistaa tässä julkaisussa kuvatuilla menetelmillä.
Menetelmässä II mainitut toimenpiteet on samoin kuvattu julkaisussa EP-050 327. Siinä käytettävät, yleisen kaavan III mukaiset sulfoksidit tai sulfonit voidaan valmistaa analogisesti menetelmässä I kuvatun hapetuksen kanssa vastaavista tioeettereistä, jotka on samoin kuvattu julkaisussa EP-050 327, tai jotka voidaan valmistaa tässä julkaisussa kuvatuilla menetelmillä.
Enantiomeeripuhtaiden yhdisteiden synteesiin tarvittavat, yleisen kaavan III mukaiset, optisesti aktiiviset välituotteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla. Ra-semaattina oleva yleisen kaavan III mukainen alkoholi muunnetaan optisesti aktiivisen apureagenssin avulla diastereo-meeripariksi, joka erotetaan pylväskromatografisesti, minkä jälkeen kaavan III mukainen enantiomeeripuhdas alkoholi saadaan irrottamalla apureagenssi. Täten apureagenssina käytetyt optisesti aktiiviset hapot, kuten esimerkiksi (R)- tai {S)-2-fenyylipropionihappo tai (S)-kamfaanihappo, voidaan esteröidä yleisen kaavan III mukaisen alkoholin kanssa. Diastereomeeri-en erottamisen jälkeen nämä esterit saippuoidaan hapolla, edullisesti kuitenkin alkalilla. Tätä samaa menetelmää voi-. daan myös käyttää niiden tioesterialkoholien erottamiseen, joita tioesterialkoholeja käytetään esiasteina yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden syntetoimiseksi. Nämä tällä tavalla erotetut tioesterialkoholit voidaan tämän jälkeen muuntaa menetelmässä II kuvatuilla toimenpiteillä yleisen kaavan II mukaisiksi, optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi, joita voidaan käyttää lähtöyhdisteinä menetelmässä I.
Farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja saadaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi neutraloimalla kaavan I mukaiset yhdisteet ei-toksisilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, joista voidaan mainita suolahappo, rikkihappo, fosfori-happo, bromivetyhappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahap- 93122 6 po, omenahappo, salisyylihappo, malonihappo, maleiinihappo tai meripihkahappo.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yleisen kaavan I mukaisia uusia aineita sekä niiden suoloja voidaan antaa nestemäisenä tai kiinteänä ruuansulatuskanavan kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Mahdollisia ovat kaikki tavalliset antotavat, esimerkiksi tabletit, kapselit, pinnoitetut tabletit, siirapit, liuokset, suspensiot, jne. Injektion väliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektio-liuoksille tavallisia lisäaineita kuten stabiloivia aineita, liukenemista edistäviä aineita ja puskureita. Tällaisista lisäaineista voidaan mainita tartraatti- ja sitraattipusku-ri, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo sekä sen ei-toksiset suolat) ja suurimole-kyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Injektioliuosten nestemäisten kantaja-aineiden on oltava steriilejä ja ne täytetään edullisesti ampulleihin. Kiinteistä kantajista voidaan mainita esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloo-sa, talkki, hienojakoinen piihappo, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsium-fosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeni-glykoli). Suun kautta annettaviksi sopivat valmisteet voivat ·· toivottaessa sisältää maku- ja makeutusaineita.
Annostus voi riippua erilaisista tekijöistä, esimerkiksi antotavasta, lajista, iästä ja/tai henkilökohtaisista seikoista. Vuorokausiannokset ovat noin 0,05-100 mg/kg ruumiinpainoa .
Aineiden vaikutusta tutkittiin seuraavasti in-vivo -kokeessa, jossa hiiriin oli indusoitu metyylikolantreenilla fib-rosarkooma. Naaraspuolisiin CB6F,-hiiriin injektoitiin 0. vuorokautena ihon sisäisesti meth-A-soluja. Hoito toteutettiin päivittäin 1. vuorokaudesta alkaen 21. vuorokauteen saakka käyttäen annoksia 2,5, 10 ja 40 mg/kg suun kautta 93122 7 antaen. Eläinten lukumäärä kussakin ryhmässä oli 10. Parametreinä määritettiin 1) Kasvaimen tilavuus 7, 14, 21 ja 28 vuorokauden kuluttua kasvainsolujen siirrostamisen jälkeen; 2) Kasvaimen paino 28. vuorokautena.
Vertailuyhdisteeksi valittiin yhdiste, jonka rikkiatomi ei ollut hapettunut, eli (3-heksadekyylimerkapto-2-metoksime-tyylipropyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti (ilmo-fosiini) julkaisusta EP 050 327 sekä yhdiste (3-oktadekyy-lioksi-2-metoksi-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti (ET-I8-OCH3) , ja positiivisena vertailuna käytettiin syklofosfamidia (katso kuviot 1 ja 2).
Kasvaimen tilavuutta tarkasteltaessa todetaan selvästi, että 2,5 mg yhdistettä BM 2 [=(3-heksadekaanisulfonyyli-2-metok- simetyylipropyyli)-(2 -trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti] saa aikaan saman vaikutuksen kuin 10 mg ilmofosiinia. Kasvaimen paino 28. vuorokautena osoittaa saman tulokset. BM 2 on selvästi tehokkaampaa kuin ilmofosiini.
Esimerkki 1 (3-heksadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2-tri-metyyliammonio-etyyli)fosfaatti *: Seokseen, joka sisälsi 7,56 g (14 mmol) (3-heksadekyylimer- kapto-2-metoksimetyylipropyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli) fosfaattia 70 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 4,2 ml (42 mmol) 30-prosenttista vetyperoksidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 24 tunnin kuluttua lisättiin vielä kerran 1,4 ml vetyperoksidia ja seosta sekoitettiin yhteensä 72 tuntia. Liuos haihdutettiin pyöröhaihduttimella 20°C:n lämpötilassa, jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja sen annettiin seisoa jääkaapissa yön yli. Eetteriliuos dekantoi-tiin erilleen jähmeästä sakasta, sakka liuotettiin 1 1 vettä ja liuos pakastekuivattiin. Tällä tavalla saatiin 5,2 g = 65 % toivotusta yhdisteestä amorfisessa muodossa, joka si-• sälsi 1 mol vettä. RP18-silikageelilevyllä, jota eluoitiin 93122 8 asetonin (7), veden (3) ja 0,1 % jääetikan seoksella, Rf-ar-voksi saatiin 0,35; SO-johdannainen: 0,39; lähtömateriaali: 0,28.
Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat sulfonyylijoh-dannaiset käyttäen tioeetterin (-)- tai (+)-enantiomeeria: a) (-)-(3-heksadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-pro-pyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti; b) (+)-(3-heksadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-pro-pyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti; c) (3-oktadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti; d) (-)-(3-oktadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-propyy-li)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti; e) (+)-(3-oktadekaanisulfonyyli-2-metoksimetyyli-propyy-li)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti.
Esimerkki 2 (3-heksadekaanisulfinyyli-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2-tri-metyyliammonio-etyyli)fosfaatti
Seokseen, joka sisälsi 10,8 g (20 mmol) (3-heksadekyylimer-kapto-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli) fosfaattia 100 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 2 ml (20 mmol) 30-prosenttista vetyperoksidia, ja liuoksen annettiin seisoa 144 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin pyöröhaihduttimella, jäännös liuotettiin kahdesti tolueeniin ja haihdutettiin välillä. Tämän jälkeen jäännökseen sekoitettiin 250 ml asetonia, pieni määrä liukenematonta materiaalia erotettiin suodattamalla ja suodoksen annettiin haihtua hitaasti. Sakka erottuu sen jälkeen, kun noin puolet . asetonista oli haihtunut. Se erotetaan imulla, jolloin saadaan 3,0 g = 27 % toivottua tuotetta, sp. 235-240 °C; RP18-silikageelilevyllä, jota eluoitiin asetonin (7), veden (3) ja 0,1 % jääetikan seoksella, Rf-arvoksi saatiin 0,39; SO-johdannainen: 0,35; lähtömateriaali: 0,28.
93122 9
Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat sulfoksidit käyttäen tioeetterin (-)- tai (+)-enantiomeeria: a) (-)-(3-heksadekaanisulfinyyli-2-metoksimetyyli-pro-pyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti; b) (+)-(3-heksadekaanisulfinyyli-2-metoksimetyyli-pro-pyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti
Esimerkki 3
Analogisesti esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, käyttäen vastaavaa oktadekyylijohdannaista, valmistettiin (3-oktadekaa-nisulfinyyli-2-metoksimetyyli-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli) fosfaatti.
Tioeetterin vastaavia (-)- tai (+)-enantiomeereja käyttäen valmistettiin: a) (-)-(3-oktadekaanisulfinyyli-2-metoksimetyyli-propyyli) -(2 -trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti; b) (+)-(3-oktadekaanisulfinyyli-2-metoksimetyyli-propyy-li)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti.
» · »
Claims (2)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I CH2-S (0)n-R CH-CH2-OCH3 (I) 0 Il © CH2-0-P-0- (CH2)2-N(CH3)3 jossa: n on 1 tai 2 ja R on suoraketjuinen, tyydyttynyt alkyyliketju, jossa on 16-18 hiiliatomia, sekä niiden stereoisomeerien ja farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla I) yleisen kaavan II CH, - S - R CH-CH2-OCH3 (II) o il e CH2-0-P-0- (CH^-NiCH;,);, o® jossa R on edellä esitetyn määritelmän mukainen, mukaista yhdistettä, joka voi olla rasemaattina tai enantiomeerina, käsitellään hapettimellä, tai II) yleisen kaavan III CH2-S (O) -R CH-CH2-OCH3 (III) ch2-oh 9όι^2 jossa n ja R ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, mukainen yhdiste, joka voi olla rasemaattina tai enantiomee-rina, a) saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läsnäollessa yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 0 II ci-p-o-ch2 I I X ^CH2 (IV) Y jossa X tarkoittaa klooria, Y tarkoittaa bromia tai X ja Y tarkoittavat yhdessä happea, minkä jälkeen reaktiotuotetta käsitellään trimetyyliamiinilla, jolloin siinä tapauksessa, että X on kloori, suoritetaan selektiivinen hydrolyysi ennen aminointia, tai b) muunnetaan yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava V CH2-S(0)n-R £h-CH2-OCH3 (V) 0 il CH,-0-P-M M jossa n ja R ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja M tarkoittaa hydroksia, klooria, bromia tai alkyylimer-kaptoa, ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI HO-CH2CH2-T (VI) jossa T on kloori, bromi tai ryhmä N(CH3)3+Hal', jossa Hai' on kloridi, bromidi tai jodidi, mukaisen yhdisteen kanssa, ja siinä tapauksessa, että T on kloori tai bromi, täten saatu 93122 välituote kvaternisoidaan tämän jälkeen trimetyyliamiinilla, tai c) saatetaan reagoimaan happoa tai vettä sitovan aineen läsnäollessa yleisen kaavan VII 0 II M-P-0-CH2CH2-T (VII) M jossa M ja T ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, mukaisen yhdisteen kanssa ja muunnetaan mahdollisesti sisäiseksi suolaksi, minkä jälkeen saadut raseemiset yhdisteet muunnetaan mahdollisesti optisiksi isomeereiksi ja/tai farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3-heksadekyylisulfonyyli-2-metok-simetyyli-propyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti tai (3-oktadekyylisulfonyyli-2-metoksimetyylipropyyli)-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaatti tai niiden stereoisomee-ri.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3906952 | 1989-03-04 | ||
| DE3906952A DE3906952A1 (de) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901096A0 FI901096A0 (fi) | 1990-03-02 |
| FI93122B true FI93122B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93122C FI93122C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=6375519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901096A FI93122C (fi) | 1989-03-04 | 1990-03-02 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten /3-(C16-C18)alkaanisulfinyyli- ja -sulfonyyli-2-metoksimetyylipropyyli/-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaattien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543402A (fi) |
| EP (1) | EP0395849B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0341027A (fi) |
| KR (1) | KR900014412A (fi) |
| AT (1) | ATE121409T1 (fi) |
| AU (1) | AU633304B2 (fi) |
| CA (1) | CA2011209A1 (fi) |
| DD (1) | DD292259A5 (fi) |
| DE (2) | DE3906952A1 (fi) |
| FI (1) | FI93122C (fi) |
| HU (1) | HU204057B (fi) |
| IE (1) | IE900743L (fi) |
| IL (1) | IL93598A (fi) |
| MX (1) | MX19722A (fi) |
| NO (1) | NO901008L (fi) |
| NZ (1) | NZ232692A (fi) |
| PT (1) | PT93324B (fi) |
| RU (1) | RU2035466C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA901601B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929217A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von phospholipid-derivaten als antivirale arzneimittel und neue phospholipide |
| GB8928580D0 (en) * | 1989-12-19 | 1990-02-21 | Scras | 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives |
| DE4222910A1 (de) * | 1992-07-11 | 1994-01-13 | Asta Medica Ag | Neue Phospholipidderivate |
| US6172050B1 (en) | 1992-07-11 | 2001-01-09 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Phospholipid derivatives |
| WO1994002153A1 (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of sulphur containing phospholipids for treating leishmaniasis |
| AU7931301A (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Dmi Biosciences Inc | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| KR100469556B1 (ko) * | 2001-11-17 | 2005-02-02 | 주식회사 건축사사무소다인그룹 | 도어 잠금장치 |
| EP1448579A1 (de) * | 2001-11-21 | 2004-08-25 | Heidelberg Pharma Holding GmbH | Phospholipid-derivate von nucleosiden als antitumorale arzneimittel |
| NZ539735A (en) * | 2002-10-02 | 2009-07-31 | Dmi Biosciences Inc | Diagnosis and monitoring of diseases using markers, such as diketopiperazines |
| CA3050734A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of t-cell mediated diseases |
| US8217047B2 (en) * | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
| WO2012033792A2 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| KR20140075772A (ko) | 2011-10-10 | 2014-06-19 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 면역 내성을 증가시킨 이식 의료 장비, 및 그의 제조 및 이식 방법 |
| SG11201400283RA (en) | 2011-10-28 | 2014-03-28 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Treatment of rhinitis |
| MX2015010937A (es) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Composiciones para la movilizacion, autodireccion, expansion y diferenciacion de celulas madre y metodos para usar las mismas. |
| JP6723222B2 (ja) | 2014-08-18 | 2020-07-15 | アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 関節病態の治療 |
| WO2016209969A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2009341C3 (de) * | 1970-02-27 | 1979-06-21 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen | 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE2619715A1 (de) * | 1976-05-04 | 1977-11-24 | Max Planck Gesellschaft | Tumor-antigen und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2619686C2 (de) * | 1976-05-04 | 1986-08-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Verwendung eines Lysolecithins zur Tumorbehandlung |
| GB2046092B (en) * | 1979-03-05 | 1983-11-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid |
| US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
| DE3127503A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-17 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3304870A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-03-04 DE DE3906952A patent/DE3906952A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-26 EP EP90103661A patent/EP0395849B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-26 DE DE59008915T patent/DE59008915D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 AT AT90103661T patent/ATE121409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 NZ NZ232692A patent/NZ232692A/en unknown
- 1990-02-28 DD DD90338238A patent/DD292259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 AU AU50596/90A patent/AU633304B2/en not_active Ceased
- 1990-03-01 IL IL9359890A patent/IL93598A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 MX MX1972290A patent/MX19722A/es unknown
- 1990-03-02 HU HU901280A patent/HU204057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 ZA ZA901601A patent/ZA901601B/xx unknown
- 1990-03-02 JP JP2051584A patent/JPH0341027A/ja active Pending
- 1990-03-02 PT PT93324A patent/PT93324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 NO NO90901008A patent/NO901008L/no unknown
- 1990-03-02 FI FI901096A patent/FI93122C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 IE IE900743A patent/IE900743L/xx unknown
- 1990-03-02 RU SU904743486A patent/RU2035466C1/ru active
- 1990-03-05 CA CA002011209A patent/CA2011209A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-05 KR KR1019900002942A patent/KR900014412A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-07-23 US US08/095,478 patent/US5543402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO901008L (no) | 1990-09-05 |
| US5543402A (en) | 1996-08-06 |
| DE59008915D1 (de) | 1995-05-24 |
| MX19722A (es) | 1993-11-01 |
| HU204057B (en) | 1991-11-28 |
| FI93122C (fi) | 1995-02-27 |
| CA2011209A1 (en) | 1990-09-04 |
| PT93324B (pt) | 1996-02-29 |
| IL93598A0 (en) | 1990-12-23 |
| HU901280D0 (en) | 1990-05-28 |
| PT93324A (pt) | 1990-11-07 |
| AU633304B2 (en) | 1993-01-28 |
| ZA901601B (en) | 1990-12-28 |
| FI901096A0 (fi) | 1990-03-02 |
| KR900014412A (ko) | 1990-10-23 |
| JPH0341027A (ja) | 1991-02-21 |
| NZ232692A (en) | 1992-06-25 |
| RU2035466C1 (ru) | 1995-05-20 |
| IL93598A (en) | 1994-06-24 |
| DD292259A5 (de) | 1991-07-25 |
| NO901008D0 (no) | 1990-03-02 |
| HUT53111A (en) | 1990-09-28 |
| IE900743L (en) | 1990-09-04 |
| EP0395849B1 (de) | 1995-04-19 |
| DE3906952A1 (de) | 1990-09-06 |
| EP0395849A1 (de) | 1990-11-07 |
| AU5059690A (en) | 1990-09-06 |
| ATE121409T1 (de) | 1995-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93122B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten /3-(C16-C18)alkaanisulfinyyli- ja -sulfonyyli-2-metoksimetyylipropyyli/-(2-trimetyyliammonio-etyyli)fosfaattien valmistamiseksi | |
| DE69712496T2 (de) | Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren | |
| FI73219C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma och som laekemedel anvaendbara 6-substituerade 2-penem-3-karboxylsyrafoereningar. | |
| FI84826C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. | |
| US4492659A (en) | Phospholipid compound | |
| FI64377C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxiaminokolvaetefosfonsyraderivat | |
| NZ246152A (en) | 3-(aminoalkyl- and azaheterocyclylalkyl)-2-phosphonosuccinic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NZ222495A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SE460791B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| FI69849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter | |
| PT717042E (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(4,5-di-hidro-2-tiazolil)-3-azetidina-tiol | |
| RU2303041C2 (ru) | Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений | |
| HU200335B (en) | Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FR2485016A1 (fr) | Derives d'acide phosphonique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-7 cephalosporines, utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| NZ206278A (en) | 2-heterocyclyl-lower alkyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions | |
| RU2754177C1 (ru) | Пиридинон- и пиримидинон-фосфаты и боронаты, полезные в качестве антибактериальных агентов | |
| KR100345468B1 (ko) | 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| IE881599L (en) | Tetrahydrofurans and tetraydrothiophenes | |
| FR2551441A1 (fr) | Derives de aminomethyl-2-penem, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques | |
| US7381743B2 (en) | Macrocycles for the treatment of cancer | |
| EP0356765A2 (en) | Carboxylic acid derivatives, their production and use | |
| GB2090256A (en) | Monic acid esters | |
| WO1994008961A1 (en) | Prostaglandin e1 analog | |
| KR820001611B1 (ko) | 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본 포스폰산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |