JP3218313B2 - エルシル−、ブラシジル−およびネルボニル誘導体、その製造方法、それを含有する腫瘍および原虫によるおよび菌類による疾患に対抗するための医薬および自己免疫疾患および骨髄障害の治療のための医薬およびその医薬の製造方法 - Google Patents
エルシル−、ブラシジル−およびネルボニル誘導体、その製造方法、それを含有する腫瘍および原虫によるおよび菌類による疾患に対抗するための医薬および自己免疫疾患および骨髄障害の治療のための医薬およびその医薬の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エルシル−、ブラシジ
ル−およびネルボニル基を含有する新規リン脂質、その
製造方法、それを含有する腫瘍および原虫によるおよび
菌類による疾患に対抗するための医薬および自己免疫疾
患および骨髄障害の治療のための医薬およびその医薬の
製造方法に関する。
ル−およびネルボニル基を含有する新規リン脂質、その
製造方法、それを含有する腫瘍および原虫によるおよび
菌類による疾患に対抗するための医薬および自己免疫疾
患および骨髄障害の治療のための医薬およびその医薬の
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬としてリン脂質を使用することは公
知である。欧州特許出願公開第０１０８５６５号明細書
には、一般式：
知である。欧州特許出願公開第０１０８５６５号明細書
には、一般式：
【０００３】
【化４】
【０００４】［式中、Ｒ1は脂肪族Ｃ8〜Ｃ30炭化水素基
を表わし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、相互に無関係に、水
素またはＣ1〜Ｃ5アルキルを表わすか、または
を表わし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、相互に無関係に、水
素またはＣ1〜Ｃ5アルキルを表わすか、または
【０００５】
【化５】
【０００６】は環式アンモニウムを表わし、ｎは０また
は１である］で示されるリン脂質（その調剤学的に認容
性の塩を含める）が開示されている。Ｒ1は、１２〜２
２、特に１４、１７または１８個の炭素原子を有する脂
肪族炭化水素基が有利である。この化合物は、腫瘍細胞
または菌類による疾患に対抗するため、または植物防腐
剤として使用するために適当であると示されている。
は１である］で示されるリン脂質（その調剤学的に認容
性の塩を含める）が開示されている。Ｒ1は、１２〜２
２、特に１４、１７または１８個の炭素原子を有する脂
肪族炭化水素基が有利である。この化合物は、腫瘍細胞
または菌類による疾患に対抗するため、または植物防腐
剤として使用するために適当であると示されている。
【０００７】ドイツ連邦共和国特許出願公開第３２３９
８１７号明細書には、一般式：
８１７号明細書には、一般式：
【０００８】
【化６】
【０００９】［式中、Ｒ1およびＲ2は特に１〜２４個の
炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基を表わ
し、Ｘは特に酸素を表わし、Ｒ3は特に、アルキル基中
２〜１４個の炭素原子を有するアミノアルキル基および
Ｎ−アルキルアミノアルキル基を表わす］で示されるグ
リセリン誘導体が開示されている。さらに、前記明細書
では前記の化合物の一般的な製造方法が開示されてお
り、その結果、多様な基を有するグリセリン誘導体が位
置特異的にかつ高い選択性で製造することができる。
炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基を表わ
し、Ｘは特に酸素を表わし、Ｒ3は特に、アルキル基中
２〜１４個の炭素原子を有するアミノアルキル基および
Ｎ−アルキルアミノアルキル基を表わす］で示されるグ
リセリン誘導体が開示されている。さらに、前記明細書
では前記の化合物の一般的な製造方法が開示されてお
り、その結果、多様な基を有するグリセリン誘導体が位
置特異的にかつ高い選択性で製造することができる。
【００１０】ドイツ連邦共和国特許出願公開第３６４１
３７９号明細書には、一般式：
３７９号明細書には、一般式：
【００１１】
【化７】
【００１２】［式中、Ｒは１２〜２４個のＣ原子を有す
る炭化水素基を表わし、Ｘは特にＯを表わし、Ｒ1は特
に多様なアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を
表わす］で示される化合物が開示されている。Ｒは１４
〜２０個のＣ原子を有するアルキル−またはアルキレン
基を表わし、ＸはＯを表わしおよびＲ1はアルキル基１
つあたり１〜３個のＣ原子を有するトリアルキルアンモ
ニウムエチルを表わすのが有利である。この化合物はヘ
キサデシルホスホコリンおよびオレイルホスホコリンで
あるのが特に有利である。さらに、前記の化合物の医薬
としての、とくに腫瘍の治療のための用途は開示されて
いる。この種の医薬は、皮膚腫瘍の局所的治療のために
付加的作用物質としてアルキルグリセリンを含有してい
てもよい。前記した一般式の化合物のための一般的製造
方法も開示されている。
る炭化水素基を表わし、Ｘは特にＯを表わし、Ｒ1は特
に多様なアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を
表わす］で示される化合物が開示されている。Ｒは１４
〜２０個のＣ原子を有するアルキル−またはアルキレン
基を表わし、ＸはＯを表わしおよびＲ1はアルキル基１
つあたり１〜３個のＣ原子を有するトリアルキルアンモ
ニウムエチルを表わすのが有利である。この化合物はヘ
キサデシルホスホコリンおよびオレイルホスホコリンで
あるのが特に有利である。さらに、前記の化合物の医薬
としての、とくに腫瘍の治療のための用途は開示されて
いる。この種の医薬は、皮膚腫瘍の局所的治療のために
付加的作用物質としてアルキルグリセリンを含有してい
てもよい。前記した一般式の化合物のための一般的製造
方法も開示されている。
【００１３】ドイツ連邦共和国特許出願公開第３６４１
４９１号明細書には、作用物質としてヘキサデシルホス
ホコリンならびに場合によりさらに通常の調剤学的添加
剤、担持剤および／または希釈剤を含有する抗腫瘍作用
の医薬が開示されている。この種の医薬は付加的作用物
質としてアルキルグリセリンを含有していてもよい。
４９１号明細書には、作用物質としてヘキサデシルホス
ホコリンならびに場合によりさらに通常の調剤学的添加
剤、担持剤および／または希釈剤を含有する抗腫瘍作用
の医薬が開示されている。この種の医薬は付加的作用物
質としてアルキルグリセリンを含有していてもよい。
【００１４】さらに、ヘキサデシルホスホコリンの２位
でメチル化されたグリセリン誘導体、エーテルリン脂質
ＥＴ−１８−ＯＣＨ3は極めて有効な抗腫瘍剤である
（たとえば、Berdel et al. in Phospholipids and Cel
lular Regulation (1985)、編集者 J.F. Kuo, 41-74
頁、CRC-Press, Boca Raton, Florida参照）。さらに、
このＥＴ−１８−ＯＣＨ3は自己免疫疾患、たとえば多
発性硬化症に対抗するための適当な医薬として適してい
ると判明された。
でメチル化されたグリセリン誘導体、エーテルリン脂質
ＥＴ−１８−ＯＣＨ3は極めて有効な抗腫瘍剤である
（たとえば、Berdel et al. in Phospholipids and Cel
lular Regulation (1985)、編集者 J.F. Kuo, 41-74
頁、CRC-Press, Boca Raton, Florida参照）。さらに、
このＥＴ−１８−ＯＣＨ3は自己免疫疾患、たとえば多
発性硬化症に対抗するための適当な医薬として適してい
ると判明された。
【００１５】前記した刊行物から、ホスファチジルアミ
ンおよびエーテルリゾレシチンが多様な用途のための、
たとえば腫瘍および自己免疫疾患に対抗するための医薬
として適していることが示された。ヘキサデシルホスホ
コリンおよびＥＴ−１８−ＯＣＨ3は、これらの化合物
クラスからの今まで最も有効な医薬と判明していた。し
かし、これらの物質は、比較的高い投与量で毒性作用を
示す欠点がある。今まで公知のリン脂質のもう一つの欠
点は、細胞の細胞溶解作用、特に赤血球の溶血作用を示
すことである。従って、これらの物質は、ドイツ連邦共
和国特許第４０２６１３６号明細書に詳細に記載されて
いるように、溶血性および組織壊死性の随伴現象を引き
起こすため、静脈内投与を行なうことができない。
ンおよびエーテルリゾレシチンが多様な用途のための、
たとえば腫瘍および自己免疫疾患に対抗するための医薬
として適していることが示された。ヘキサデシルホスホ
コリンおよびＥＴ−１８−ＯＣＨ3は、これらの化合物
クラスからの今まで最も有効な医薬と判明していた。し
かし、これらの物質は、比較的高い投与量で毒性作用を
示す欠点がある。今まで公知のリン脂質のもう一つの欠
点は、細胞の細胞溶解作用、特に赤血球の溶血作用を示
すことである。従って、これらの物質は、ドイツ連邦共
和国特許第４０２６１３６号明細書に詳細に記載されて
いるように、溶血性および組織壊死性の随伴現象を引き
起こすため、静脈内投与を行なうことができない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、医薬として有効であり、先行技術欠点を少なくとも
部分的に排除している新規リン脂質を見出だすことであ
った。
は、医薬として有効であり、先行技術欠点を少なくとも
部分的に排除している新規リン脂質を見出だすことであ
った。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、一般式
Ｉ：
Ｉ：
【００１８】
【化８】
【００１９】［式中、Ｒはエルシル−、ブラシジル−、
ネルボニル基を表わし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、相互に
無関係に、それぞれ１〜４個のＣ原子を有する直鎖、分
枝鎖、環状の飽和または不飽和のアルキル基を表わし、
これは１個のＯＨ基を有していてもよく、その際、この
２つの基は結合して１個の環を形成していてもよく、Ａ
は単結合または式：
ネルボニル基を表わし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、相互に
無関係に、それぞれ１〜４個のＣ原子を有する直鎖、分
枝鎖、環状の飽和または不飽和のアルキル基を表わし、
これは１個のＯＨ基を有していてもよく、その際、この
２つの基は結合して１個の環を形成していてもよく、Ａ
は単結合または式：
【００２０】
【化９】
【００２１】で示される基を表わし、その際、基（Ｉ
Ｉ）〜（ＶＩＩ）はその酸素原子が化合物（Ｉ）のリン
原子と結合するような配向を有し、Ｘは、Ａが単結合を
表わす場合に酸素原子を表わし、Ａが基（ＩＩ）〜（Ｖ
ＩＩ）を表わす場合に酸素原子または硫黄原子を表わ
す］で示される化合物により解決する。
Ｉ）〜（ＶＩＩ）はその酸素原子が化合物（Ｉ）のリン
原子と結合するような配向を有し、Ｘは、Ａが単結合を
表わす場合に酸素原子を表わし、Ａが基（ＩＩ）〜（Ｖ
ＩＩ）を表わす場合に酸素原子または硫黄原子を表わ
す］で示される化合物により解決する。
【００２２】前記式Ｉにおいて、Ｘは有利に酸素原子を
表わし、Ａは有利に単結合を表わす。さらに、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3はそれぞれメチル基を表わすのが有利であ
り、その結果、得られた化合物はホスホコリン誘導体で
ある。特に有利なのはエルシルホスホコリンである。
表わし、Ａは有利に単結合を表わす。さらに、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3はそれぞれメチル基を表わすのが有利であ
り、その結果、得られた化合物はホスホコリン誘導体で
ある。特に有利なのはエルシルホスホコリンである。
【００２３】エルシル−、ブラシジル−およびネルボニ
ル基は長鎖アルキル基である。これらは部分的に天然由
来の相応する脂肪酸から得られる。エルカ酸（シス−１
３−ドコセン酸）は、グリセリンエステルとして、芥子
油、ブドウ核油、タラ肝油および十字花植物の油、特に
ナタネ油中に存在する。これに対して立体異性のブラシ
ジン酸（トランス−１３−ドコセン酸）は天然には存在
しないが、亜硝酸と共に加熱する際にエルカ酸から得ら
れる。ネルボン酸（セラコレイン酸、シス−１５−テト
ラコセン酸）は、サメ肝油、スフィンゴミエリンおよび
セレブロシド、特にネルボン中に存在する。
ル基は長鎖アルキル基である。これらは部分的に天然由
来の相応する脂肪酸から得られる。エルカ酸（シス−１
３−ドコセン酸）は、グリセリンエステルとして、芥子
油、ブドウ核油、タラ肝油および十字花植物の油、特に
ナタネ油中に存在する。これに対して立体異性のブラシ
ジン酸（トランス−１３−ドコセン酸）は天然には存在
しないが、亜硝酸と共に加熱する際にエルカ酸から得ら
れる。ネルボン酸（セラコレイン酸、シス−１５−テト
ラコセン酸）は、サメ肝油、スフィンゴミエリンおよび
セレブロシド、特にネルボン中に存在する。
【００２４】本発明による物質の製造のために、一般式
ＶＩＩＩ： Ｒ′−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） で示されるエルカ酸、ブラジシン酸又はネルボン酸を公
知方法により、有利にＬｉＡｌＨ４を用いて還元して、
一般式ＩＸ： Ｒ−ＯＨ （ＩＸ） で示される相応するアルコールに変換することができ
る。次に、このアルコールは、同様に公知の方法によ
り、本発明による物質に変換することができる。
ＶＩＩＩ： Ｒ′−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） で示されるエルカ酸、ブラジシン酸又はネルボン酸を公
知方法により、有利にＬｉＡｌＨ４を用いて還元して、
一般式ＩＸ： Ｒ−ＯＨ （ＩＸ） で示される相応するアルコールに変換することができ
る。次に、このアルコールは、同様に公知の方法によ
り、本発明による物質に変換することができる。
【００２５】Ｘが酸素を表わし、Ａが単結合を表わす本
発明による化合物（Ｉ）の製造は、たとえばドイツ連邦
共和国特許第２７５２１２５号、欧州特許出願公開第０
１０８５６５号、ドイツ連邦共和国特許第３６４１４９
１号、同第３６４１３７９号、同第３６４１３７７号お
よび同第４０１３６３２号明細書において開示された方
法により、またはこれらの明細書に引用された文献によ
り製造することができる。
発明による化合物（Ｉ）の製造は、たとえばドイツ連邦
共和国特許第２７５２１２５号、欧州特許出願公開第０
１０８５６５号、ドイツ連邦共和国特許第３６４１４９
１号、同第３６４１３７９号、同第３６４１３７７号お
よび同第４０１３６３２号明細書において開示された方
法により、またはこれらの明細書に引用された文献によ
り製造することができる。
【００２６】この場合、有利に、アルコール：Ｒ−ＯＨ
（Ｒはエルシル−、ブラシジル−またはネルボニル基を
表わす）はホスホリル化により直接、相応するアルキル
ホスホアミン誘導体、特に相応するアルキルホスホコリ
ンに変換される。これに対して、たとえばアルコール
（ＩＸ）を一般式Ｘ：
（Ｒはエルシル−、ブラシジル−またはネルボニル基を
表わす）はホスホリル化により直接、相応するアルキル
ホスホアミン誘導体、特に相応するアルキルホスホコリ
ンに変換される。これに対して、たとえばアルコール
（ＩＸ）を一般式Ｘ：
【００２７】
【化１０】
【００２８】［式中、Ｙ、Ｙ′およびＹ″はハロゲン基
を表わす（たとえば、化合物（Ｘ）は２−ブロモエチル
−ホスホルジクロリドである）］で示される化合物と反
応させることができる。この反応および引き続く加水分
解による処理から、一般式ＸＩ：
を表わす（たとえば、化合物（Ｘ）は２−ブロモエチル
−ホスホルジクロリドである）］で示される化合物と反
応させることができる。この反応および引き続く加水分
解による処理から、一般式ＸＩ：
【００２９】
【化１１】
【００３０】［式中、ＲおよびＹ″は前記したものを表
わす］で示される化合物が生じる。この反応の最後の工
程は、前記の化合物（ＸＩ）と、式：Ｎ−Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3のアミンもしくは式：ＨＮ+Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3Ｙ-の第４級
アンモニウム塩との反応である（前記式中、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は請求項１に記載されたものを表わす）。本発
明の適当な第３級アミンの例は、たとえばトリメチルア
ミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−イソプロピルアミン、Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−アリ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−プロピルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミン、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン等である。
わす］で示される化合物が生じる。この反応の最後の工
程は、前記の化合物（ＸＩ）と、式：Ｎ−Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3のアミンもしくは式：ＨＮ+Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3Ｙ-の第４級
アンモニウム塩との反応である（前記式中、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は請求項１に記載されたものを表わす）。本発
明の適当な第３級アミンの例は、たとえばトリメチルア
ミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−イソプロピルアミン、Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−アリ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−プロピルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミン、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン等である。
【００３１】他方で、本発明の物質を製造するために、
アルコール（ＩＸ）とホスホルオキシトリクロリド（Ｐ
ＯＣｌ3）とを反応させることができる。次の加水分解
の際に、一般式ＸＩＩ：
アルコール（ＩＸ）とホスホルオキシトリクロリド（Ｐ
ＯＣｌ3）とを反応させることができる。次の加水分解
の際に、一般式ＸＩＩ：
【００３２】
【化１２】
【００３３】で示される生成物が得られる。
【００３４】この生成物は、再度、式：ＨＯＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−Ｎ+−Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3で示される第４級アンモニウ
ム塩と反応させて、一般式Ｉの本発明による物質に変換
することができる。この場合、詳細な反応条件は前記し
た参考文献から推知することができる。
Ｈ2−Ｎ+−Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3で示される第４級アンモニウ
ム塩と反応させて、一般式Ｉの本発明による物質に変換
することができる。この場合、詳細な反応条件は前記し
た参考文献から推知することができる。
【００３５】本発明の物質を製造するための有利な方法
は、相応するリン酸ジクロリド（ＸＩＩＩ）：
は、相応するリン酸ジクロリド（ＸＩＩＩ）：
【００３６】
【化１３】
【００３７】の形成下でアルコール（ＸＩ）とＰＯＣｌ
3との反応である。この化合物はエタノールアミンまた
は相応する置換エタノールアミンと反応させて複素環の
５員環を生じさせる（ＸＩＶ）：
3との反応である。この化合物はエタノールアミンまた
は相応する置換エタノールアミンと反応させて複素環の
５員環を生じさせる（ＸＩＶ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】Ｒ1＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3等この環式化
合物の酸性条件下での開環は相応するホスホエタノール
アミンを生じさせ、これは、アルキル化により一般式Ｉ
の所望の過アルキル化した化合物、たとえばホスホコリ
ンに変換することができる。この方法は、H. Eibl (Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA 75 (1978), 4074-4077) に詳
細に記載してある。
合物の酸性条件下での開環は相応するホスホエタノール
アミンを生じさせ、これは、アルキル化により一般式Ｉ
の所望の過アルキル化した化合物、たとえばホスホコリ
ンに変換することができる。この方法は、H. Eibl (Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA 75 (1978), 4074-4077) に詳
細に記載してある。
【００４０】Ａが式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ
Ｉ）または（ＶＩＩ）：
Ｉ）または（ＶＩＩ）：
【００４１】
【化１５】
【００４２】で示される基である一般式Ｉの本発明によ
る化合物の製造は、同様に公知の方法により行なわれ
る。これに対する例は、すでに前記した方法の他に、特
にドイツ連邦共和国特許第３２３９８１７号明細書であ
る。さらに、式ＩＸのアルコールは、そのメシレートを
介して相応するアルキルグリセリンまたは他の誘導体に
変換することもでき、次いで、そのホスホリル化により
本発明による物質が生じる。
る化合物の製造は、同様に公知の方法により行なわれ
る。これに対する例は、すでに前記した方法の他に、特
にドイツ連邦共和国特許第３２３９８１７号明細書であ
る。さらに、式ＩＸのアルコールは、そのメシレートを
介して相応するアルキルグリセリンまたは他の誘導体に
変換することもでき、次いで、そのホスホリル化により
本発明による物質が生じる。
【００４３】Ｘが硫黄を表わす化合物の製造は、Bosies
et al.（Lipids 22 (1987), 947-951）により、グリセ
リンおよび一般式ＸＶ： Ｒ−ＳＨ ［式中、Ｒはエルシル−、ブラシジル−またはネルボニ
ル基を表わす］で示されるチオールからの多段階反応に
より行なわれる。他方では、チオールのホスホリル化
は、前に引用したホスホリル化法によっても行なうこと
ができる。
et al.（Lipids 22 (1987), 947-951）により、グリセ
リンおよび一般式ＸＶ： Ｒ−ＳＨ ［式中、Ｒはエルシル−、ブラシジル−またはネルボニ
ル基を表わす］で示されるチオールからの多段階反応に
より行なわれる。他方では、チオールのホスホリル化
は、前に引用したホスホリル化法によっても行なうこと
ができる。
【００４４】Ａは式ＩＩＩ：
【００４５】
【化１６】
【００４６】で示される基を表わす式Ｉの化合物の製造
は、市販されている２−フランカルボン酸から出発し
て、Houlihan et al. （Lipids 22 (1987)）により行な
われる。他方で、このアルコールは母体として前に引用
した方法によりホスホリル化し、さらに反応させること
もできる。
は、市販されている２−フランカルボン酸から出発し
て、Houlihan et al. （Lipids 22 (1987)）により行な
われる。他方で、このアルコールは母体として前に引用
した方法によりホスホリル化し、さらに反応させること
もできる。
【００４７】この本発明による物質は、極めて良好に医
薬として適していることが判明した。従って、本発明に
よる物質の対象は、作用物質として１種以上の本発明に
よる物質を、場合により調剤学的に常用の担持剤、助
剤、充填剤および希釈剤と一緒に含有する医薬でもあ
る。本発明による医薬は、作用物質として有利にエルシ
ル−、ブラシジル−またはネルボニルホスホコリン、特
に有利にエルシルホスホコリンを含有する。
薬として適していることが判明した。従って、本発明に
よる物質の対象は、作用物質として１種以上の本発明に
よる物質を、場合により調剤学的に常用の担持剤、助
剤、充填剤および希釈剤と一緒に含有する医薬でもあ
る。本発明による医薬は、作用物質として有利にエルシ
ル−、ブラシジル−またはネルボニルホスホコリン、特
に有利にエルシルホスホコリンを含有する。
【００４８】本発明による物質は、一般式ＸＶＩ：
【００４９】
【化１７】
【００５０】［式中、Ｒ3およびＲ4は２〜１２個のＣ原
子を有するアルキル基を表わし、他の基はＨ原子を表わ
す］で示されるアルキルグリセリンと組み合わせること
ができる。この種の医薬は、ノニル−もしくはオクチル
グリセリン、ヘキシル−もしくはペンチルグリセリンお
よびプロピル−もしくはエチルグリセリンおよび水から
なるアルキルグリセリン混合物を含有するのが有利であ
る。アルキルグリセリンとリン脂質とのこの種の医薬組
合せ物および個々の作用物質の有利な含量は、ドイツ連
邦共和国特許出願公開第３６４１３７９号明細書に開示
されている。本発明による物質を１種以上のアルキルグ
リセリンとの組み合わせで含有する医薬は、特に局所的
適用に適当である。
子を有するアルキル基を表わし、他の基はＨ原子を表わ
す］で示されるアルキルグリセリンと組み合わせること
ができる。この種の医薬は、ノニル−もしくはオクチル
グリセリン、ヘキシル−もしくはペンチルグリセリンお
よびプロピル−もしくはエチルグリセリンおよび水から
なるアルキルグリセリン混合物を含有するのが有利であ
る。アルキルグリセリンとリン脂質とのこの種の医薬組
合せ物および個々の作用物質の有利な含量は、ドイツ連
邦共和国特許出願公開第３６４１３７９号明細書に開示
されている。本発明による物質を１種以上のアルキルグ
リセリンとの組み合わせで含有する医薬は、特に局所的
適用に適当である。
【００５１】意想外に、本発明による物質、特に、エル
シル−およびネルボニル誘導体は、リゾレシチンの場合
に観察されるような溶血特性を有していない。従って、
この物質は生理溶液（食塩−、リンガー−等）に受容さ
れ、静脈内に適用することができる。なお意想外である
のは、この物質がヘキシデシルホスホコリンに比べて、
明かに改善された効果を有するという事実である。
シル−およびネルボニル誘導体は、リゾレシチンの場合
に観察されるような溶血特性を有していない。従って、
この物質は生理溶液（食塩−、リンガー−等）に受容さ
れ、静脈内に適用することができる。なお意想外である
のは、この物質がヘキシデシルホスホコリンに比べて、
明かに改善された効果を有するという事実である。
【００５２】本発明の医薬は、腫瘍に対抗するために特
に適していると立証された。エルシルホスホコリンを用
いると、同じ量でのヘキサデシルホスホコリンと比べ
て、メチルニトロ尿素で誘導された乳癌における腫瘍成
長の著しく改善された制御が達成される。本発明による
医薬は、さらに原虫および菌類による疾患、特にレーシ
ュマニア症に対抗するために適している。さらに、本発
明による医薬は自己免疫疾患、特に多発性硬化症の治療
のためにも適当である。さらに、静細胞剤および他の骨
髄障害作用物質で処理することにより生じる骨髄障害の
治療も可能である。
に適していると立証された。エルシルホスホコリンを用
いると、同じ量でのヘキサデシルホスホコリンと比べ
て、メチルニトロ尿素で誘導された乳癌における腫瘍成
長の著しく改善された制御が達成される。本発明による
医薬は、さらに原虫および菌類による疾患、特にレーシ
ュマニア症に対抗するために適している。さらに、本発
明による医薬は自己免疫疾患、特に多発性硬化症の治療
のためにも適当である。さらに、静細胞剤および他の骨
髄障害作用物質で処理することにより生じる骨髄障害の
治療も可能である。
【００５３】さらに、本発明の対象は、特に、抗腫瘍
剤、原虫によるおよび菌類による疾患、特にレーシュマ
ニア症に対抗する薬剤、自己免疫疾患、特に多発性硬化
症の治療のための薬剤ならびに骨髄障害の治療ための薬
剤として調製される本発明による医薬の製造方法でもあ
る。
剤、原虫によるおよび菌類による疾患、特にレーシュマ
ニア症に対抗する薬剤、自己免疫疾患、特に多発性硬化
症の治療のための薬剤ならびに骨髄障害の治療ための薬
剤として調製される本発明による医薬の製造方法でもあ
る。
【００５４】本発明による医薬の投与により、腫瘍、原
虫によるおよび菌類による疾患、自己免疫疾患または骨
髄疾患に対抗するための方法が提供される。その際、こ
の医薬は静脈内に投与されるのが有利である。しかし、
同様に経皮性または局所的投与も可能である。
虫によるおよび菌類による疾患、自己免疫疾患または骨
髄疾患に対抗するための方法が提供される。その際、こ
の医薬は静脈内に投与されるのが有利である。しかし、
同様に経皮性または局所的投与も可能である。
【００５５】
【実施例】次に、本発明を実施例につき詳説する。
【００５６】グループＩ：エルシル基およびブラシジル
基 例１
基 例１
【００５７】
【化１８】
【００５８】 Ｃ27Ｈ56ＮＯ4Ｐ；４８９．７２２ 計算値(%)：Ｃ、６６．２２ Ｈ、１１．５３ Ｎ、２．８６ Ｐ、６．３３ 実測地(%)： ６５．９８ １１．４５ ２．６９ ６．２１ 例１〜１９および３３〜３５による化合物の製造は、ド
イツ連邦共和国特許第２７５２１２５号、同第３６４１
３７９号、同第３６４１４９１号、同第３６４１３７７
号および同第４０１３６３２号明細書またはそれらの中
で引用された文献に記載されているような方法により行
なった。
イツ連邦共和国特許第２７５２１２５号、同第３６４１
３７９号、同第３６４１４９１号、同第３６４１３７７
号および同第４０１３６３２号明細書またはそれらの中
で引用された文献に記載されているような方法により行
なった。
【００５９】例２ ブラシジル−ホスホコリン
【００６０】
【化１９】
【００６１】Ｃ27Ｈ56ＮＯ4Ｐ；４８９．７２２ 実測地(%)：Ｃ、６６．０４ Ｈ、１１．５０ Ｎ、
２．５４ Ｐ、６．１７ 例３ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチル）
−エタノールアミン
２．５４ Ｐ、６．１７ 例３ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチル）
−エタノールアミン
【００６２】
【化２０】
【００６３】 Ｃ28Ｈ58ＮＯ4Ｐ；５０３．７４９ 計算値(%)：Ｃ、６６．７６ Ｈ、１１．６１ Ｎ、２．７８ Ｐ、６．１５ 実測地(%)： ６６．５１ １１．５３ ２．６９ ６．０１ 例４ ブラシジル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチ
ル）−エタノールアミン Ｃ28Ｈ58ＮＯ4Ｐ；５０３．７４９ 例５ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル）
−エタノールアミン
ル）−エタノールアミン Ｃ28Ｈ58ＮＯ4Ｐ；５０３．７４９ 例５ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル）
−エタノールアミン
【００６４】
【化２１】
【００６５】Ｃ29Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５１７．７７６ 例６ ブラシジル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチ
ル）−エタノールアミン Ｃ29Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５１７．７７６ 例７ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル）−エタ
ノールアミン
ル）−エタノールアミン Ｃ29Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５１７．７７６ 例７ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル）−エタ
ノールアミン
【００６６】
【化２２】
【００６７】Ｃ30Ｈ62ＮＯ4Ｐ；５３１．８０３ 例８ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピ
ル）−エタノールアミン
ル）−エタノールアミン
【００６８】
【化２３】
【００６９】Ｃ29Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５１７．７７６ 例９ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−イソプロ
ピル）−エタノールアミン
ピル）−エタノールアミン
【００７０】
【化２４】
【００７１】Ｃ29Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５１７．７７６ 例１０ エルシル−ホスホ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル）−エタノールアミン
メチル）−エタノールアミン
【００７２】
【化２５】
【００７３】Ｃ29Ｈ58ＮＯ4Ｐ；５１５．７６０ 例１１ エルシル−ホスホ−（Ｎ−アリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル）
−エタノールアミン
−エタノールアミン
【００７４】
【化２６】
【００７５】Ｃ29Ｈ58ＮＯ4Ｐ；５１５．７６０ 例１２ エルシル−ホスホ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピル）−エタノールアミン
ロピル）−エタノールアミン
【００７６】
【化２７】
【００７７】Ｃ30Ｈ62ＮＯ4Ｐ；５３１．８０３ 例１３ エルシル−ホスホ−（Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル）
−エタノールアミン
−エタノールアミン
【００７８】
【化２８】
【００７９】Ｃ30Ｈ62ＮＯ4Ｐ；５３０．８０３ 例１４ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキ
シエチル）−エタノールアミン
シエチル）−エタノールアミン
【００８０】
【化２９】
【００８１】Ｃ28Ｈ58ＮＯ5Ｐ；５１９．７４８ 例１５ エルシル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル−Ｎ
−メチル）−エタノールアミン
−メチル）−エタノールアミン
【００８２】
【化３０】
【００８３】Ｃ29Ｈ60ＮＯ6Ｐ；５４９．７７４ 例１６ エルシル−ホスホ−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル）−エタノールアミン
チル）−エタノールアミン
【００８４】
【化３１】
【００８５】Ｃ30Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５２９．７８７ 例１７ エルシル−リン酸−（Ｎ−メチル）−ピロリジノエチル
エステル
エステル
【００８６】
【化３２】
【００８７】Ｃ30Ｈ58ＮＯ4Ｐ；５１５．７６０ 例１８ エルシル−リン酸−（Ｎ−エチル）−ピロリジノエチル
エステル
エステル
【００８８】
【化３３】
【００８９】Ｃ30Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５２９．７８７ 例１９ エルシル−リン酸−（Ｎ−メチル）−モルホリノ−エチ
ルエステル
ルエステル
【００９０】
【化３４】
【００９１】Ｃ30Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５２９．７８７ 例２０ １−エルシル−２−メチル−ｒａｃ−グリセロ−３−ホ
スホコリン
スホコリン
【００９２】
【化３５】
【００９３】Ｃ31Ｈ64ＮＯ6Ｐ；５７７．８２８ 例２０〜２２および２７〜３２による化合物の製造は、
たとえば、ドイツ連邦共和国特許第３２３９８１７号明
細書およびそれに引用された文献または例１に記載され
たように行なわれる。
たとえば、ドイツ連邦共和国特許第３２３９８１７号明
細書およびそれに引用された文献または例１に記載され
たように行なわれる。
【００９４】例２１ １−エルシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホス
ホコリン 例２２ ３−エルシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−１−ホス
ホコリン 例１〜１９に記載されたようなアミノ基に関する全ての
変化形ならびにエルシル基とブラシジル基との交換は、
同じ方法論および比較可能な収率で、骨格構造：１−エ
ルシル−２−メチル−グリセリンに適用することができ
る。
ホコリン 例２２ ３−エルシル−２−メチル−ｓｎ−グリセロ−１−ホス
ホコリン 例１〜１９に記載されたようなアミノ基に関する全ての
変化形ならびにエルシル基とブラシジル基との交換は、
同じ方法論および比較可能な収率で、骨格構造：１−エ
ルシル−２−メチル−グリセリンに適用することができ
る。
【００９５】例２３ １−エルシルメルカプト−２−メトキシメチルプロピル
−２′−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−アミノ−エチル
ホスフェート Ｃ32Ｈ66ＮＯ5ＰＳ；６０７．９１６
−２′−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−アミノ−エチル
ホスフェート Ｃ32Ｈ66ＮＯ5ＰＳ；６０７．９１６
【００９６】
【化３６】
【００９７】 計算値(%)：Ｃ、６３．２３ Ｈ、１０．９４ Ｎ、２．３０ Ｐ、５．１０ 実測地(%)： ６２．９５ １０．８９ ２．２６ ４．９８ この硫黄含有化合物はBosies et al. （Lipids, 22 (19
87) 947-951）により製造することができる。しかし、
相応するチオールは例１に相応するホスホリル化方法に
よりホスホリル化し、さらに反応させた。
87) 947-951）により製造することができる。しかし、
相応するチオールは例１に相応するホスホリル化方法に
よりホスホリル化し、さらに反応させた。
【００９８】ここでも、変化形１〜１９は、相応するア
ルコールから出発して導入することができる。
ルコールから出発して導入することができる。
【００９９】例２４ １−エルシルメルカプト−２−メトキシプロピル−２′
−（Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル−Ｎ−メチル）−アミ
ノ−エチルホスフェート Ｃ34Ｈ70ＮＯ7ＰＳ；６６７．９６８ 例２５ さらに、Houlihan et al. （Lipids, 22 (1987) 884-89
0)）により、エルシル−またはブラシジル基を含有する
次の作用物質を製造することができ、これは月の基本骨
格に基づき構成されている：（±）−２−｛ヒドロキシ
［テトラヒドロ−２−（アルキル）−メチルフラン−２
−イル］メトキシホスフィニルオキシ｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−
トリメチルエタンイミニウムヒドロキシド。しかし、母
体としてのアルコールは、例１に引用された方法により
ホスホリル化され、さらに反応させた。
−（Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル−Ｎ−メチル）−アミ
ノ−エチルホスフェート Ｃ34Ｈ70ＮＯ7ＰＳ；６６７．９６８ 例２５ さらに、Houlihan et al. （Lipids, 22 (1987) 884-89
0)）により、エルシル−またはブラシジル基を含有する
次の作用物質を製造することができ、これは月の基本骨
格に基づき構成されている：（±）−２−｛ヒドロキシ
［テトラヒドロ−２−（アルキル）−メチルフラン−２
−イル］メトキシホスフィニルオキシ｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−
トリメチルエタンイミニウムヒドロキシド。しかし、母
体としてのアルコールは、例１に引用された方法により
ホスホリル化され、さらに反応させた。
【０１００】アルキル基としてのエルシル Ｃ32Ｈ64Ｎ
Ｏ6Ｐ；５８９．８３９
Ｏ6Ｐ；５８９．８３９
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】例２６ アルキル基としてのブラシジル Ｃ32Ｈ64ＮＯ6Ｐ；５
８９．８３９ 例２７ １−エルシル−３−メチル−ｒａｃ−グリセロ−３−ホ
スホコリン
８９．８３９ 例２７ １−エルシル−３−メチル−ｒａｃ−グリセロ−３−ホ
スホコリン
【０１０３】
【化３８】
【０１０４】 Ｃ31Ｈ64ＮＯ6Ｐ；５７７．８２８ 計算値(%)：Ｃ、６４．４４ Ｈ、１１．１７ Ｎ、２．４２ Ｐ、５．３６ 実測地(%)： ６４．２９ １１．１１ ２．３９ ５．３１ 例２８ １−エルシル−３−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホス
ホコリン 例２９ ３−エルシル−１−メチル−ｓｎ−グリセロ−２−ホス
ホコリン 例３０ １−エルシル−プロパンジオール−（１，３）−ホスホ
コリン
ホコリン 例２９ ３−エルシル−１−メチル−ｓｎ−グリセロ−２−ホス
ホコリン 例３０ １−エルシル−プロパンジオール−（１，３）−ホスホ
コリン
【０１０５】
【化３９】
【０１０６】 Ｃ30Ｈ62ＮＯ5Ｐ；５４７．８０２ 計算値(%)：Ｃ、６５．７８ Ｈ、１１．４１ Ｎ、２．５６ Ｐ、５．６５ 実測地(%)： ６５．６１ １１．３５ ２．４９ ５．５８ 例３１ １−エルシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ
コリン Ｃ30Ｈ62ＮＯ5Ｐ；５４７．８０２ 例３２ エルシル−グリコール−ホスホコリン
コリン Ｃ30Ｈ62ＮＯ5Ｐ；５４７．８０２ 例３２ エルシル−グリコール−ホスホコリン
【０１０７】
【化４０】
【０１０８】 Ｃ29Ｈ60ＮＯ5Ｐ；５３３．７７５ 計算値(%)：Ｃ、６５．２６ Ｈ、１１．３３ Ｎ、２．６２ Ｐ、５．８０ 実測地(%)： ６５．１７ １１．２６ ２．５７ ５．７２ グループＩＩ：ネルボニル基 グループＩ（例１〜３２）からの全ての化合物は、ネル
ボニル基を用いても同様の方法により製造することがで
きる。
ボニル基を用いても同様の方法により製造することがで
きる。
【０１０９】例３３ ネルボニル−ホスホコリン（シス−１５−テトラコセニ
ル−ＰＣ）
ル−ＰＣ）
【０１１０】
【化４１】
【０１１１】 Ｃ29Ｈ60ＮＯ4Ｐ；５１７．７７６ 計算値(%)：Ｃ、６７．２７ Ｈ、１１．６８ Ｎ、２．７１ Ｐ、５．９８ 実測地(%)： ６７．１３ １１．５９ ２．６４ ５．６８ 例３４ ネルボニル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチ
ル）−エタノールアミン
ル）−エタノールアミン
【０１１２】
【化４２】
【０１１３】Ｃ30Ｈ62ＮＯ4Ｐ；５３１．８０３ 例３５ ネルボニル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチ
ル）−エタノールアミン
ル）−エタノールアミン
【０１１４】
【化４３】
【０１１５】Ｃ31Ｈ64ＮＯ4Ｐ；５４５．８３０ 例７〜２６による化合物に類似するネルボニル誘導体
は、それぞれの例に記載された方法により製造すること
ができる。
は、それぞれの例に記載された方法により製造すること
ができる。
【０１１６】適用例 リポソーム中のヘキサデシルホスホコリン−調製剤の製
造は、ドイツ連邦共和国特許第４０２６１３６．０号明
細書により行なわれる。ヘキサデシルホスホコリン（１
２ｍｍｏｌ）、コレステロール（１５ｍｍｏｌ）および
ＤＰＰＧ（３ｍｍｏｌ）を、温めながら２−プロパノー
ル２００ｍｌに溶かした。次いで溶剤を真空中で留去
し、微細に分散した脂質膜にホスフェート緩衝液（ｐＨ
７．０）３００ｍｌを添加した。引き続き、この混合物
をゆっくりと回転させながら、６０分間４０℃に保持し
た。
造は、ドイツ連邦共和国特許第４０２６１３６．０号明
細書により行なわれる。ヘキサデシルホスホコリン（１
２ｍｍｏｌ）、コレステロール（１５ｍｍｏｌ）および
ＤＰＰＧ（３ｍｍｏｌ）を、温めながら２−プロパノー
ル２００ｍｌに溶かした。次いで溶剤を真空中で留去
し、微細に分散した脂質膜にホスフェート緩衝液（ｐＨ
７．０）３００ｍｌを添加した。引き続き、この混合物
をゆっくりと回転させながら、６０分間４０℃に保持し
た。
【０１１７】引き続き、得られた脂質懸濁液をFrench P
ressの加圧セル中に移し、７４０ＭＰａで圧搾し、この
工程を３回繰り返した。得られたリポソーム分散液を５
℃で３０分間２７０００Ｇで遠心分離し、上澄みを取っ
た。
ressの加圧セル中に移し、７４０ＭＰａで圧搾し、この
工程を３回繰り返した。得られたリポソーム分散液を５
℃で３０分間２７０００Ｇで遠心分離し、上澄みを取っ
た。
【０１１８】同時に、エルシルホスホコリン−調製剤は
生理学的ＮａＣｌ溶液中で製造された。
生理学的ＮａＣｌ溶液中で製造された。
【０１１９】メチルニトロ尿素により誘導されたラット
の乳癌は、上記のように製造した調製剤を用いて、ラッ
ト１ｋｇあたりヘキサデシルホスホコリンもしくはエル
シルホスホコリンの記載した濃度に相応する量で治療し
た。４週間後に、治療していない対照の腫瘍重量は１０
０％であった。この値は阻止されていない腫瘍成長に一
致する。治療したグループの腫瘍動物は、表１に記載し
たように、対照グループと比較して、０〜１００％の値
を達成する。
の乳癌は、上記のように製造した調製剤を用いて、ラッ
ト１ｋｇあたりヘキサデシルホスホコリンもしくはエル
シルホスホコリンの記載した濃度に相応する量で治療し
た。４週間後に、治療していない対照の腫瘍重量は１０
０％であった。この値は阻止されていない腫瘍成長に一
致する。治療したグループの腫瘍動物は、表１に記載し
たように、対照グループと比較して、０〜１００％の値
を達成する。
【０１２０】 表１ 作用物質 調製剤 量／日 効果* ────────────────────────────────── ヘキサデシルホスホコリ リポソーム ３０μｍｏｌ ＜１０％ １０μｍｏｌ 〜９０％ エルシルホスホコリン 生理ＮａＣｌ溶液 １０μｍｏｌ ＜１０％ ６μｍｏｌ ＜１０％ ３μｍｏｌ ＜１０％ * 未治療の対照に関する腫瘍の残留重量（％）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｆ 9/655 Ｃ０７Ｆ 9/655 (73)特許権者 390040420 Ｂｅｒｌｉｎ，ＢＲＤ (56)参考文献 特開 昭58−170792（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−163387（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−144394（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501874（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501719（ＪＰ，Ａ) 日本化学会編 新実験化学講座15 酸 化と還元［▲ＩＩ▼］第156頁 昭和52 年２月20日発行 丸善株式会社 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/10 A61K 31/66 A61K 31/665 A61P 31/04 A61P 33/02 A61P 35/00 A61P 37/06 C07F 9/655 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 エルシル−、ブラシジル−およびネルボニル誘導体、その製造方法、それを含有する腫瘍および 原虫によるおよび菌類による疾患に対抗するための医薬および自己免疫疾患および骨髄障害の治 療のための医薬およびその医薬の製造方法
Claims (21)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒはエルシル−、ブラシジル−またはネルボニ
ル基を表わし、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に無関係に、それぞれ１
〜４個のＣ原子を有する直鎖、分枝鎖、環状のアルキル
基またはアルケニル基を表わし、これは１個のＯＨ基を
有していてもよく、その際、この２つの基は結合して１
個の環を形成していてもよく、 Ａは単結合または式： 【化２】 で示される基を表わし、その際、基（ＩＩＩ）はその酸
素原子が化合物（Ｉ）のリン原子と結合するような配向
を有し、 Ｘは、Ａが単結合または基（ＩＩＩ）を表わす場合に酸
素原子を表わす］で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｘが酸素原子を表わす請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 Ａは単結合を表わす請求項１または２記
載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチル
基を表わす請求項１から３までのいずれか１項記載の化
合物。 - 【請求項５】 エルシルホスホコリン。
- 【請求項６】 Ｘが酸素原子を表し、Ａが単結合を表す
式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式ＶＩＩＩ： Ｒ′−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） で示されるエルカ酸、ブラシジン酸又はネルボン酸を、
ＬｉＡｌＨ４を用いて還元して式ＩＸ： Ｒ−ＯＨ （ＩＸ） ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される相応する
アルコールにし、次に式ＩＸのアルコールを式Ｘ 【化３】 ［式中、Ｙ、Ｙ′およびＹ″はハロゲン基を表す］で示
される化合物と反応させ、引き続き加水分解することに
より式ＸＩ 【化４】 ［式中、Ｒ及びＹ″は前記したものを表す］で示される
化合物にし、次に式ＸＩの化合物を式：Ｎ−Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３のアミン又はＨＮ＋Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｙ-の
第４級アンモニウム塩［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の
ものを表す］と反応させることを特徴とする請求項１か
ら５までのいずれか１項記載のＸが酸素原子を表し、Ａ
が単結合を表す式Ｉ記載の化合物の製造方法。 - 【請求項７】 Ｘが酸素原子を表し、Ａが単結合を表す
式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式ＶＩＩＩ： Ｒ′−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） で示されるエルカ酸、ブラシジン酸又はネルボン酸を、
ＬｉＡｌＨ４を用いて還元して、式ＩＸ： Ｒ−ＯＨ （ＩＸ） ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される相応する
アルコールにし、次に式ＩＸのアルコールをＰＯＣｌ３
と反応させ、引き続き加水分解して式ＸＩＩ 【化５】 ［式中Ｒは前記したものを表す］で示される化合物に
し、次にこの式ＸＩＩの化合物を式：ＨＯＣＨ２−ＣＨ
２−Ｎ＋−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は
前記のものを表す］で示される第３級アンモニウムと反
応させることを特徴とする請求項１から５までのいずれ
か１項記載のＸが酸素原子を表し、Ａが単結合を表す式
Ｉ記載の化合物の製造方法。 - 【請求項８】 Ｘが酸素原子を表し、Ａが単結合を表す
式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式ＶＩＩＩ： Ｒ′−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） で示されるエルカ酸、ブラシジン酸又はネルボン酸を、
ＬｉＡｌＨ４を用いて還元して、式ＩＸ： Ｒ−ＯＨ （ＩＸ） ［式中、Ｒは前記したものを表す］で示される相応する
アルコールにし、次に式ＩＸのアルコールをＰＯＣｌ３
と反応させ、式ＸＩＩＩ 【化６】 で示されるリン酸ジクロリドにし、次にこの化合物ＸＩ
ＩＩをエタノールアミンと反応させて、式ＸＩＶ 【化７】 ［式中、Ｒ及びＲ１は前記のものを表す］で示される５
員環の複素環式化合物にし、さらにこの環を酸性条件下
で開環して相応するホスホエタノールアミンにし、この
アミンをアルキル化することを特徴とする請求項１から
５までのいずれか１項記載のＸが酸素原子を表し、Ａが
単結合を表す式Ｉ記載の化合物の製造方法。 - 【請求項９】 作用物質として請求項１から５までのい
ずれか１項記載の１種以上の化合物を、場合により調剤
学的に常用の担持剤、助剤、充填剤および希釈剤と一緒
に含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１０】 作用物質としてエルシル−、ブラシジ
ル−またはネルボニルホスホコリンを含有する請求項９
記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１１】 作用物質としてエルシルホスホコリン
を含有する請求項１０記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１２】 作用物質を生理溶液中に含有する請求
項９から１１までのいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１３】 一般式ＸＶＩ： 【化８】 ［式中、基Ｒ３およびＲ４は２〜１２個のＣ原子を有す
るアルキル基を表わし、他の基はＨ−原子を表わす］で
示される１種以上のアルキルグリセリンを付加的に含有
する請求項９から１２までのいずれか１項記載の抗腫瘍
剤。 - 【請求項１４】 ノニル−もしくはオクチルグリセリ
ン、ヘキシル−もしくはペンチルグリセリンおよびプロ
ピル−もしくはエチルグリセリンおよび水からなるアル
キルグリセリン混合物を含有する請求項１３記載の抗腫
瘍剤。 - 【請求項１５】 作用物質として請求項１から５までの
いずれか１項記載の１種以上の化合物を、場合により調
剤学的に常用の担持剤、助剤、充填剤および希釈剤と一
緒に含有する調製剤を製造する抗腫瘍剤の製造方法。 - 【請求項１６】 作用物質として請求項１から５までの
いずれか１項記載の１種以上の化合物を、場合により調
剤学的に常用の担持剤、助剤、充填剤および希釈剤と一
緒に含有することを特徴とする、原虫に対抗する薬剤。 - 【請求項１７】 作用物質としてエルシル−、ブラシジ
ル−又はネルボニルホスホコリンを含有することを特徴
とする、原虫に対抗する薬剤。 - 【請求項１８】 作用物質としてエルシルホスホコリン
を含有することを特徴とする、原虫に対抗する薬剤。 - 【請求項１９】 リーシュマニアに対抗する、請求項１
６から１８までのいずれか１項記載の薬剤。 - 【請求項２０】 作用物質として請求項１から５までの
いずれか１項記載の１種以上の化合物を、場合により調
剤学的に常用の担持剤、助剤、充填剤および希釈剤と一
緒に含有する調製剤を製造することを特徴とする、原虫
に対抗する薬剤の製造方法。 - 【請求項２１】 リーシュマニアに対抗する、請求項２
０記載の薬剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4111105A DE4111105A1 (de) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Neue erucyl-, brassidyl- und nervonylderivate |
| DE4111105.2 | 1991-04-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597878A JPH0597878A (ja) | 1993-04-20 |
| JP3218313B2 true JP3218313B2 (ja) | 2001-10-15 |
Family
ID=6428914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08205692A Expired - Lifetime JP3218313B2 (ja) | 1991-04-05 | 1992-04-03 | エルシル−、ブラシジル−およびネルボニル誘導体、その製造方法、それを含有する腫瘍および原虫によるおよび菌類による疾患に対抗するための医薬および自己免疫疾患および骨髄障害の治療のための医薬およびその医薬の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436234A (ja) |
| EP (1) | EP0507337B1 (ja) |
| JP (1) | JP3218313B2 (ja) |
| AT (1) | ATE144517T1 (ja) |
| CA (1) | CA2065104C (ja) |
| DE (2) | DE4111105A1 (ja) |
| DK (1) | DK0507337T3 (ja) |
| ES (1) | ES2093732T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021456T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1994002153A1 (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of sulphur containing phospholipids for treating leishmaniasis |
| DE4233044A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Asta Medica Ag | Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten |
| US5958906A (en) * | 1992-10-01 | 1999-09-28 | Asta-Medica Aktiengesellschaft | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group |
| ATE198419T1 (de) * | 1994-10-14 | 2001-01-15 | Liposome Co Inc | Etherlipid-liposomen und deren therapeutische verwendung |
| US7517858B1 (en) * | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| US6007839A (en) * | 1996-02-16 | 1999-12-28 | The Liposome Company, Inc. | Preparation of pharmaceutical compositions containing etherlipid-containing multiple lipid liposomes |
| US5942246A (en) * | 1996-02-16 | 1999-08-24 | The Liposome Company, Inc. | Etherlipid containing multiple lipid liposomes |
| US5965159A (en) * | 1996-02-16 | 1999-10-12 | The Liposome Company, Inc. | Etherlipid-containing multiple lipid liposomes |
| USRE39042E1 (en) * | 1996-02-16 | 2006-03-28 | The Liposome Company, Inc. | Etherlipid-containing multiple lipid liposomes |
| US6667053B1 (en) | 1996-02-16 | 2003-12-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | D and L etherlipid stereoisomers and liposomes |
| US5952392A (en) * | 1996-09-17 | 1999-09-14 | Avanir Pharmaceuticals | Long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides in the treatment of burns and viral inhibition |
| US6440980B1 (en) | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| DE19835611A1 (de) * | 1998-08-06 | 2000-02-10 | Max Planck Gesellschaft | Neuartige Phospholipide mit synthetischen, ungesättigten Alkyl- und Acylketten |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| EA200400535A1 (ru) * | 2001-10-16 | 2005-06-30 | Аванир Фармасютикалз | ПОДАВЛЕНИЕ ВИРУСОВ n-ДОКОСАНОЛОМ |
| DE10242367A1 (de) * | 2002-09-12 | 2004-03-18 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thermolabiles Liposom mit geregelter Freigabetemperatur |
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| EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
| US20070167408A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Zentaris Gmbh | Novel alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses thereof |
| AR058397A1 (es) * | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Zentaris Gmbh | Derivados de alquilfosfolipidos con citotoxicidad reducida y usos de los mismos |
| EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| JPS59184195A (ja) * | 1983-04-04 | 1984-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | グリセロ−ル誘導体 |
| IE59778B1 (en) * | 1985-12-04 | 1994-04-06 | Max Planck Gesellschaft | Medicament with anti-tumour action containing hexadecylphosphocholine |
-
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- 1991-04-05 DE DE4111105A patent/DE4111105A1/de not_active Withdrawn
-
1992
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- 1992-04-03 DE DE59207397T patent/DE59207397D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 AT AT92105822T patent/ATE144517T1/de active
- 1992-04-03 CA CA002065104A patent/CA2065104C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 JP JP08205692A patent/JP3218313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 EP EP92105822A patent/EP0507337B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 ES ES92105822T patent/ES2093732T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-28 US US08/203,618 patent/US5436234A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-24 GR GR960402761T patent/GR3021456T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 日本化学会編 新実験化学講座１５ 酸化と還元［▲ＩＩ▼］第１５６頁 昭和５２年２月２０日発行 丸善株式会社 |
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| US5436234A (en) | 1995-07-25 |
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| CA2065104C (en) | 2002-10-01 |
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| DE4111105A1 (de) | 1992-10-08 |
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