DE69417523T2

DE69417523T2 - 3-Oxo-1,4-Benzothiazinderivate

Info

Publication number: DE69417523T2
Application number: DE69417523T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Kawashima; Hiroyuki Mibu; Yuko Morikawa; Atsuigaoka Ota
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-12-09
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 1999-09-16
Anticipated expiration: 2014-12-06
Also published as: ATE178323T1; FI945762A0; TW306919B; FI945762A; CN1109882A; KR950017982A; US5547952A; NO944762L; NO944762D0; CA2137626A1; DE69417523D1; EP0657444B1; EP0657444A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-Oxo-1,4- benzothiazin-Derivate, die einen Protein-stabilisierenden Effekt und einen unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxid-Bildung besitzen und die für die Behandlung von grauem Star (Katarakten) etc. geeignet sind.
Die Bildung von Katarakten ist ein hartnäckiges Augenleiden, bei dem eine Eintrübung der Linse auftritt und das zu einem Verlust der Sehschärfe führt. Verschiedene Studien bezüglich der Ursache und des Mechanismus von Katarakten sowie zu einer entsprechenden Behandlungsmethode sind durchgeführt worden. Zur Zeit gibt es jedoch nur sehr wenige medizinische Substanzen, die bei Katarakten wirksam sind.
Es wurde berichtet, daß ein Anstieg von Peroxid in der Linse mit einer Ursache von Katarakten zusammenhängt und daß eine chemische Substanz mit einer unterdrückenden Wirkung auf die Lipidperoxidbildung effektiv bezüglich der Behandlung von Katarakten ist (Current Eye Res., 5, 37 (1986)). Es wurde ferner berichtet, daß eine Proteindenaturierung in den Linsen von Kataraktpatienten auftritt (Ophthalmology, 19, 1283 (1977)).
Aus diesen Berichten kann geschlossen werden, daß eine chemische Substanz, die eine unterdrückende Wirkung auf die Lipidperoxidbildung in Kombination mit einem Protein stabilisierenden Effekt, besonders nützlich für die Behandlung von Katarakten ist. Eine Verbindung mit den beiden obigen Effekten wurde jedoch nicht untersucht, so daß die Entwicklung von solch einer Substanz erwünscht ist.
Als Ergebnis unserer präzisen Studie zum Auffinden einer Verbindung mit einer unterdrückenden Wirkung auf die Lipidperoxidbildung in Kombination mit einem Proteinstabilisierenden Effekt, haben die Erfinder gefunden, daß 3-Oxo-1,4-benzothiazin-Derivate, bei denen die 2. Position durch eine Benzylidengruppe und die 4. Position durch eine saure Gruppe substituiert ist, welche Tetrazolyl, rhosphonyl oder Sulfonyl ist, und bei denen der Phenylring der Benzylidengruppe weiter durch Hydroxy- und niedere Alkylgruppen substituiert ist, beide Effekte zeigen.
Einige der 3-Oxo-1,4-benzothiazin-Derivate mit einem Benzylidensubstituenten an der 2. Position, wo die chemische Struktur mit der Basisstruktur der Verbindungen nach dieser Erfindung gemeinsam ist, zeigen eine Aktivität als ein Herbizid (US-Patent Nr. 3 923 709), als ein Beruhigungsmittel (japanische Patentanmeldung Nr. 10671/1974) oder sind ein synthetisches Zwischenerzeugnis der Benzothiazepin-Derivate (nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung Nr. 72875/1985). Die Beschreibung in diesen Publikationen ist jedoch auf Benzothiazin-Derivate beschränkt, bei denen die 4. Position des Benzothiazinringes durch Aminoalkyl oder Carboxyalkyl substituiert ist. Benzothiazin-Derivate mit einem sauren Substituenten wurden mit Ausnahme der Carboxygruppe nicht beschrieben.
Ferner offenbart der Stand der Technik weder einen Proteinstabilisierenden Effekt noch einen unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung.
Die nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung Nr. 287077/1989 offenbart 2-Benzyliden-3-oxo-1,4-benzothiazin-Derivate, die einen aktiven Sauerstoffeliminierungseffekt oder einen unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung besitzen. Bei dieser Publikation ist der Substituent an der 4. Position jedoch auf eine niedere Alkylgruppe beschränkt und eine Proteinstabilisierende Wirkung ist überhaupt nicht offenbart.
Die US-A-4 078 062 offenbart Verbindungen, die eine entzündungshemmende Aktivität aufweisen und die strukturell ähnlich denen sind, die in der oben erwähnten JP-A- 89 287 077 beschrieben sind. Eine Proteinstabilisierende Wirkung der offenbarten Verbindungen wird in diesem Dokument nicht erwähnt.
Die WO-A-94 05647, die Stand der Technik nur im Sinne des Artikels 54 (3) EPÜ ist, offenbart 3-Oxo-1,4-benzothiazin-Derivate mit einem Substituenten an der 4. Position, der durch Carboxyl dargestellt ist, welches in der Form eines Esters oder Carboxamides vorliegen kann.
In der Zwischenzeit hat vor kurzem die Verwendung von Aldosereduktase-Inhibitoren für die Behandlung des grauen Stars Aufmerksamkeit erzeugt. Die Verbindungen nach dieser Erfindung haben auch eine Aldosereduktase-hemmende Wirkung und sind für die Behandlung von Katarakten sehr nützlich.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel [I] und deren Salze (im folgenden als die Verbindungen nach der Erfindung bezeichnet), auf die pharmazeutische Verwendung zur Behandlung von Katarakten sowie auf synthetische Zwischenprodukte der Formel [II] (im folgenden als die Zwischenprodukte nach der Erfindung bezeichnet).
worin
R¹ Hydroxy ist, das durch eine Schutzgruppe geschützt werden kann;
R² ein niederes Alkyl ist;
R³ Wasserstoff, ein substituiertes oder nichtsubstituiertes niederes Alkyl, Hydroxy, Hydroxy, das durch eine Schutzgruppe geschützt ist, oder ein niederes Alkoxy ist, wobei das substituierte niedere Alkyl durch Hydroxy, Hydroxy, das durch eine Schutzgruppe geschützt ist, Amino oder ein niederes Alkylamino substituiert ist;
R&sup4; Tetrazolyl, Phosphonyl oder ein niederes Alkylester davon oder Sulfonyl oder ein niederes Alkylester davon ist, und
A Alkylen ist;
und wobei
eine optional geschützte OH-Gruppe in der 4-Position der Benzylidenkomponente vorliegt, und
wenigstens ein Substituent, R² und/oder R³, in Nachbarstellung zu der optional geschützten OH-Gruppe in der 4-Position der Benzylidenkomponente vorliegt.
Das gleiche soll im folgenden angewandt werden.
Die oben definierten Ausdrücke werden im folgenden detaillierter erläutert.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, Isopropyl, tert.-Butyl und (Dimethyl)ethyl veranschaulicht ist.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet ein gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Hexyloxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy veranschaulicht ist.
Der Ausdruck "Alkylen" bedeutet ein Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das durch Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Decamethylen, (Dimethyl)methylen und (Diethyl)methylen veranschaulicht ist.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" bedeutet eine Gruppe, die weithin für den Schutz einer Hydroxygruppe verwendet wird, z. B. niederes Alkylsulfonyl, veranschaulicht durch Methansulfonyl; Arylsulfonyl, veranschaulicht durch Phenylsulfonyl und p-Toluolsulfonyl; niederes Alkanoyl, veranschaulicht durch Acetyl, Propionyl und Pivaloyl; niederes Alkoxymethyl, veranschaulicht durch Methoxymethyl; Benzoyl; Benzyloxymethyl; Tetrahydropyranyl oder Trimethylsilyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet aromatische Kohlenwasserstoffe, die durch Phenyl, Tolyl, Xylyl und Mesityl veranschaulicht sind.
Beispiele für die pharmazeutisch akzeptablen Salze nach der Erfindung sind Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, die durch Natrium-, Kalium- und Calciumsalze veranschaulicht sind, Ammoniumsalz, organische Aminsalze, die durch Diethylamin und Triethanolaminsalze veranschaulicht sind, oder Salze von anorganischen Säuren, die durch Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure veranschaulicht sind.
Typische Syntheseverfahren für die Verbindungen nach der Erfindung sind unter den folgenden Abschnitten 1) - 3) dargestellt.
1) Synthese einer Verbindung mit einer Tetrazolylgruppe als Substituent R&sup4;.
worin X Halogen, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist. Die gleiche Definition ist für die folgende Reaktion gültig.
Die Verbindung gemäß der Formel [II] kann durch eine Reaktion der Verbindung mit der Formel [III] mit der Verbindung [IV] hergestellt werden. Die Verbindung gemäß der Formel [II] reagiert weiter mit Natriumazid, um die Verbindung nach der Erfindung zu erhalten, die durch die Formel [V] dargetellt ist, worin R&sup4; Tetrazolyl ist. Die Verbindung nach der Formel [II] ist auch eine neue Verbindung, die insbesondere als ein synthetisches Zwischenprodukt nützlich ist, um eine Tetrazolylgruppe in R&sup4; einzuführen.
Alternativ kann die Verbindung gemäß der Formel [III] gemäß dem Verfahren synthetisiert werden, welches in der nicht-geprüften, japanischen Patentveröffentlichung Nr. 287077 /1989 beschrieben ist. Die typische Syntheseroute ist im folgenden gezeigt.
2) Synthese einer Verbindung mit einer Phosphonylgruppe oder einem niederen Alkylester davon als Substituent R&sup4;.
worin Y ein niederes Alkoxy, und R&sup5; oder R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder ein niederes Alkyl darstellen.
Die Verbindung gemäß der Formel [VII] kann durch eine Reaktion der Verbindung mit der Formel [III] mit der Verbindung gemäß der Formel [VI] in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Verbindung gemäß der Formel [VII] reagiert mit Trimethylsilylhalid, wobei sich eine Reaktion mit Trialkylphosphit anschließt, um die Verbindung nach der Erfindung zu erzielen, worin R&sup4; Phosphonyl oder ein niederer Alkylester davon ist und die durch die Formel [VIII] dargestellt ist.
Alternativ kann die Verbindung nach der Erfindung, die durch die Formel [VIII] dargestellt ist, durch eine Reaktion der Verbindung mit der Formel [III] mit der Verbin dung gemäß der Formel [IX] in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
3) Synthese einer Verbindung mit einer Sulfonylgruppe oder einem niederen Alkylester davon als Substituent R&sup4;.
Die Verbindung nach der Erfindung, worin R&sup4; Sulfonyl oder ein niederer Alkylester davon ist und die durch die Formel [XI] dargestellt ist, kann durch eine Reaktion der Verbindung der Formel [III] mit der Verbindung gemäß der Formel [X] hergestellt werden.
Eine Hydroxygruppe, die an den Phenylring der Benzylidengruppe substituiert ist, kann durch jede der oben erwähnten Schutzgruppen mittels bekannter Verfahren vor oder nach dem oben erwähnten Syntheseverfahren geschützt werden. Die Schutzgruppe kann durch jedes bekannte Verfahren entfernt werden.
Eine Phosphonyl- oder Sulfonylgruppe, die in der 4- Position von Benzothiazin substituiert ist, kann vor oder nach dem oben erwähnten Syntheseverfahren durch jedes be kannte Verfahren in einen niederen Alkylester umgewandelt werden.
Andererseits kann ein niederer Alkylester durch jedes bekannte Verfahren zu einer Phosphonsäure oder Sulfonsäure hydrolysiert werden.
Die durch die obigen Verfahren hergestellten Verbindungen können, wie bereits oben erwähnt, durch jedes bekannte Verfahren in ihre Salze überführt werden.
Die Verbindungen und die Zwischenprodukte nach der Erfindung besitzen Stereoisomere oder optische Isomere, wobei diese Isomere auch in die Erfindung einbezogen sind. Die Verbindungen und die Zwischenprodukte nach der Erfindung haben beispielsweise eine Z-Form oder eine E-Form aufgrund der Existenz der Benzylidengruppe, wobei diese Formen in die Erfindung einbezogen sind.
Eine Verbindung, die eine unterdrückende Wirkung auf die Lipidperoxidbildung in Kombination mit einem Proteinstabilisierenden Effekt besitzt, kann als besonders nützlich für die Behandlung von Katarakten angesehen werden. Eine Verbindung, die beide Effekte aufweist, wurde jedoch bisher noch nicht untersucht, wobei die Entwicklung von solch einer Verbindung wünschenswert ist.
Basierend auf der Information, daß 3-Oxo-1,4-benzothiazin-Derivate mit einem Benzylidensubstituenten an der 2-Position eine unterdrückende Wirkung auf die Lipidper oxidbildung besitzen (nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung Nr. 287077/1989), haben die Erfinder ihre Aufmerksamkeit auf Verbindungen gerichtet, die als Grundstruktur 2-Benzyliden-3-oxo-1,4-benzothiazin aufweisen. Die Erfinder haben eine Studie begonnen, um das oben erwähnte Problem zu lösen.
zunächst berücksichtigten die Erfinder die Information, daß Toluol-Derivate, in die Hydroxy- und tert.-Butylgruppen substituiert sind, einen antioxidierenden Effekt besitzen. Ein Antioxidationsmittel zeigt einen unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung. Demgemäß haben die Erfinder untersucht, wie die Substituenten einen unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung ausüben, indem verschiedene Arten von Substituenten, wie Alkyl und Hydroxy, in den Phenylring einer Benzylidengruppe eingeführt wurden. Die Ergebnisse dieser Studie haben gezeigt, daß Verbindungen mit einem ausgezeichneten unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung erzielt werden können, wenn Hydroxy und niedere Alkylgruppen in den Phenylring einer Benzylidengruppe eingeführt werden. 2-Benzyliden-3-oxo-1,4-benzothiazin Verbindungen, die durch eine niedere Alkylgruppe an der 4-Position substituiert sind, zeigten jedoch keinen Proteinstabilisierenden Effekt, was eine andere notwendige Eigenschaft nach der Erfindung ist. Es wurde somit erkannt, daß der Substituent an der 4-Position einen Einfluß auf die Protein-stabilisierende Wirkung ausübt.
Demgemäß haben die Erfinder neue Verbindungen synthetisiert, die verschiedene Arten von Substituenten an der 4- Position von 1,4-Benzothiazin aufweisen. Die Erfinder haben Untersuchungen durchgeführt, um eine Verbindung mit einem Protein-stabilisierenden Effekt zu finden. Die Erfinder haben als Ergebnis dieser Untersuchungen gefunden, daß eine Verbindung, die eine Alkylgruppe aufweist, welche weiter durch Tetrazolyl, Phosphonyl oder Sulfonyl an der 4-Position substituiert ist, einen Proteinstabilisierenden Effekt zeigt.
Aus diesen Studien haben die Erfinder gefunden, daß 2-Benzyliden-3-oxo-1,4-benzothiazin Verbindungen, die an der 4-Position durch eine Alkylgruppe substituiert sind, die eine Säurekomponente aufweist, d. h. Tetrazolyl, Phosphonyl oder Sulfonyl, und bei denen der Phenylring der Benzylidengruppe ferner durch Hydroxy und niedere Alkylgruppen substituiert ist, eine ausgezeichnete unterdrückende Wirkung auf die Lipidperoxidbildung in Kombination mit einem Protein-stabilisierenden Effekt zeigen. Die fundamentalen Komponenten einer Verbindung nach der Erfindung sind (i) die 4-Position von 3-Oxo-1,4-benzothiazin ist durch eine Alkylgruppe substituiert, welche eine Säurekomponente aufweist, d. h. Tetrazolyl, Phosphonyl oder Sulfonyl, (ii) die 2-Position ist durch eine Benzylidengruppe substituiert, und (iii) der Phenylring der Benzylidengruppe ist ferner durch eine optional geschützte OH-Gruppe in der 4-Position der Benzylidenkomponente substituiert sowie durch wenigstens einen Substituenten R² und/oder R³ in einer Nachbarposition zu der op tional geschützten OH-Gruppe in der 4-Position der Benzylidenkomponente.
Im Falle eines Medikamentes wird im allgemeinen die Umwandlung der Phosphonylgruppe oder der Sulfonylgruppe in einen Ester oder der Schutz der Hydroxygruppe durch eine geeignete Schutzgruppe durchgeführt werden, um Vor-Arzneimittel herzustellen für die Erhöhung der Absorption oder für die Verbesserung der Lebensdauer eines Medikamentes in dem lebenden Körper, oder um eine Verbindung stabil zu machen. Solche Techniken werden bei der Herstellung von Arzneimitteln oft verwendet. Mit anderen Worten, solch eine abgeleitete Verbindung wird allgemein als ein synthetisches Zwischenprodukt verwendet. Somit können nach der Erfindung die Hydroxygruppen durch weithin verwendete Schutzgruppen für Hydroxy geschützt werden, und Phosphonylgruppen oder Sulfonylgruppen können in Ester umgewandelt werden.
Die charakteristische Struktur der Verbindung nach der Erfindung entspricht der oben erwähnten Struktur, wobei ein bevorzugtes Beispiel für den Substituenten an dem Phenylring der Benzylidengruppe im folgenden erläutert wird: Eine Hydroxygruppe substituiert an der 4-Position, insbesondere substituiert eine oder mehrere niedere Alkylgruppen an wenigstens einer Nachbarposition eines Hydroxysubstituenten. Dies bedeutet, daß es bevorzugt ist, daß eine oder mehrere niedere Alkylgruppen an der 3- Position oder an den 3- und den 5-Positionen substituie ren. Bevorzugte Beispiele für die niedere Alkylgruppe sind insbesondere Methyl oder tert.-Butyl.
Um die Wirkung der Verbindung nach der Erfindung anfänglich zu bestimmen, wurde ein Experiment unter Verwendung von Rinderserumalbumin zur Bestimmung des Proteinstabilisierenden Effektes durchgeführt. Details sind unter dem Abschnitt pharmakologischer Test, der später in dieser Beschreibung erläutert werden wird, dargestellt.
Die Erfinder haben gefunden, daß die Verbindung nach der Erfindung eine ausgezeichnete Protein-stabilisierende Wirkung aufweist, wobei aber die Verbindung, die verschiedene Substituenten trotz gleicher Grundstruktur wie die Verbindung nach der Erfindung besitzt, nämlich 1,4- Benzothiazin-Derivate mit einem niederen Alkylsubstituenten an der 4-Position gemäß der Beschreibung in der nicht-geprüften, japanischen Patentveröffentlichung Nr. 287077/1989, keine Protein-stabilisierende Wirkung aufweist.
Zweitens wurde ein Experiment unter Verwendung von Mikrosomen der Rattenleber durchgeführt, um die unterdrückende Wirkung auf die Lipidperoxidbildung mit den Verbindungen nach der Erfindung zu testen. Das Ergebnis von diesem Experiment zeigte, daß die Verbindung nach der Erfindung eine ausgezeichnete unterdrückende Wirkung auf die Lipidperoxidbildung aufweist.
Gemäß den Ergebnissen der obigen pharmakologischen Untersuchungen wurde gefunden, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine unterdrückende Wirkung auf die Lipidperoxidbildung in Kombination mit einem Proteinstabilisierenden Effekt besitzen, und daß sie für die Behandlung von grauem Star nützlich sind.
Es wurde ferner berichtet, daß eine chemische Substanz, die einen unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung oder einen Protein-stabilisierenden Effekt aufweist, als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden kann (Lancet, 1, 169 (1965), Biochem. Biophys. Acta., 489, 163 (1977)). Es ist somit zu erwarten, daß die Verbindung nach der Erfindung auch als ein entzündungshemmendes Mittel nützlich ist.
Es wurde ferner ein Experiment gemäß dem Bericht von Kato et al. (Chem. Pharm. Bull., 33, (1) 74-83 (1985)) durchgeführt. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen nach der Erfindung auch einen Aldosereduktase-hemmenden Effekt besitzen. Dieses Ergebnis unterstützt ferner die Schlußfolgerung, daß die Verbindungen nach der Erfindung ausgezeichnete therapeutische Mittel für die Behandlung von grauem Star darstellen, und daß von ihnen erwartet werden kann, daß sie auch für die Behandlung von diabetischen Komplikationen nützlich sein können.
Die Verbindungen nach der Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele für Dosierungsformen sind Tablette, Kapsel, Granulat, Pulver, Injektion, Augentropfen etc. Die Zubereitungen können mit bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können orale Zubereitungen, wie eine Tablette, eine Kapsel, eine Weichkapsel und Granulate, durch Zugabe, falls notwendig, von Streckmitteln, wie Lactose, Stärke, kristalline Cellulose oder pflanzliches Öl, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, einen Desintegrator, wie Car-boxymethylcellulose-Calcium, oder ein Beschichtungsmittel, wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Augenmittel können durch Zugabe eines Tonikums wie Natriumchlorid, eines Puffers, wie Natriumphosphat, eines Lösungsvermittlers, wie PolysorbatR 80, oder eines Konservierungsmittels, wie Benzalkoniumchlorid hergestellt werden.
Die Dosierung wird in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter, der Dosierungsform etc. eingestellt, wobei im Falle von oralen Zubereitungen die gewöhnliche Tagesdosis bei 1 bis 5.000 mg, insbesondere bei 1 bis 1.000 mg liegt, die in einer oder in einigen aufgeteilten Mengen gegeben werden kann. Im Falle von Augenmittel beträgt die Dosierung 0,001 bis 10%, vorzugsweise 0,01 bis 3%, wobei ein bis mehrere Tropfen pro Tag eingeführt werden können.
Beispiele für die Herstellungen und die Formulierungen der Verbindungen nach der Erfindung sind im folgenden dargestellt. Diese Beispiele beschränken nicht den Schutzumfang der Erfindung, sondern sollen die Erfindung verständlicher machen. Beispiele Beispiel 1
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-cyanomethyl- 3,4-dihydro-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-1)
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% Suspension in Paraffinöl, 0,22 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-2H-1,4-benzothiazin (0,83 g), gelöst in Tetrahydrofuran (6 ml), tropfenweise unter Eiskühlung und Argonatmosphäre zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Bromacetonitril (0,17 ml), gelöst in Tetrahydrofuran (2 ml), wurde der Mischung beigefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 0,5 N Salzsäure zugegeben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,26 g (28,4%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurde.
mp 152,6-153,4ºC (Benzoldiisopropylether)
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3630, 2961, 2243, 1666, 1593, 1485, 1421, 1363, 1263, 1226, 1198, 905, 756
Die folgenden Verbindungen können mit einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 1 hergestellt werden.
2-[5-tert.-Butyl-3-[1,1-dimethyl-2-(tetrahydropyran-2- yloxy)ethyl]-4-hydroxybenzyliden]-4-cyanomethyl-3,4- dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-2)
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3206, 2951, 2872, 2250, 1655, 1590, 1486, 1422, 1390, 1263, 1203, 1122, 1035, 749
2-(4-Acetoxy-3,5-diisopropylbenzliden)-4-cyanomethyl-3,4- dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-3)
mp 175,7-177,1ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹), 2962, 2203, 1756, 1658, 1595, 1486, 1445, 1363, 1264, 1211, 1164, 1120, 918, 747
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-(3-cyanopropyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-4)
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-(7- cyanoheptyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-5)
2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-cyanomethyl- 3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-6)
4-Cyanomethyl-3,4-dihydro-2-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyliden)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-7)
4-Cyanomethyl-3,4-dihydro-2-(4-hydroxy-5-methoxy-3- methylbenzyliden)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-8)
2-(5-tert.-Butyl-4-hydroxy-3-dimethylaminomethylbenzyliden)-4-cyanomethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin (Verbindung Nr. 1-9)
2-(3,4-Di-tert.-butyl-4-methoxymethoxybenzyliden)-4- cyanomethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-10)
2-(4-Benzyloxymethoxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden)- 4-cyanomethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-11)
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-trimethylsilyloxybenzyliden)-4-cyanomethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-12) Beispiel 2
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4- dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4- benzothiazin (Verbindung Nr. 2-1)
Zu einer Lösung von 2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-cyanomethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-1, 0,335 g) in Dimethylformaldehyd (5 ml) wurde Natriumazid (0,078 g) und Ammoniumchlorid (0,064 g) zugefügt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei 105ºC gerührt. Der Mischung wurde Wasser beigegeben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Zu dem öligen Rest wurde eine wäßrige 1 N Natriumhydroxidlösung zugefügt. Die Mischung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,21 g (56,9%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3619, 2958, 1644, 1588, 1485, 1438, 1422, 1364, 1265, 1198, 750
Die folgenden Verbindungen können mit einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 2 hergestellt werden.
2-[5-tert.-Butyl-4-hydroxy-3-[1,1-dimethyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)benzyliden]-3,4-dihydro-3- oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-2)
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3213, 2949, 1651, 1588, 1486, 1423, 1389, 1264, 1203, 1122, 1036, 748
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]-2-H-1,4- benzothiazin (Verbindung Nr. 2-3)
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hyroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-[7-1(1H-tetrazol-5-yl)heptyl]-2H-1,4- benzothiazin (Verbindung Nr. 2-4)
2-(3-tert.-Butyl-4-hyroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-5)
3, 4-Dihydro-2-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyliden)-3- oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-6)
3,4-Dihydro-2-(4-hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzyliden)-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-7)
2-(5-tert.-Butyl-4-hydroxy-3-dimethylaminomethylbenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5- ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-8)
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxymethoxybenzyliden)- 3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4- benzothiazin (Verbindung Nr. 2-9)
2-(4-Benzyloxymethoxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden)- 3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4- benzothiazin (Verbindung Nr. 2-10)
2-(3, 5-Di-tert.-butyl-4-trimethylsilyloxybenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)- 2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-11) Beispiel 3
3,4-Dihydro-2-(4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzyliden)- 3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 3-1)
Zu einer Lösung von 2-(4-acetoxy-3,5-diisopropylbenzyliden)-4-cyanomethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 1-3, 0,47 g) in Dimethylformaldehyd (5 ml) wurden Natriumazid (0,21 g) und Amnoniumchlorid (0,17 g) zugefügt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei 105ºC gerührt. Um die Mischung anzusäuern, wurde 1 N Salzsäure zugegeben. Es wurde dann eine gesättigte Natriumchloridlösung der Mischung zugefügt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dem Rest wurde eine wäßrige 1 N Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Ganze wurde mit Diethylether gewaschen. 5,8 N Salzsäure wurde der wäßrigen Schicht zugefügt, um diese anzusäuern, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,36 g (76,4%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
mp 189,2-190,1ºC (Diisopropylether-Ethylacetat)
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3452, 2959, 2607, 1649, 1591, 1467, 1442, 1367, 1317, 1279, 1261, 1223, 1179, 1135, 918, 762 Beispiel 4
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-diethoxyphosphorylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 4-1)

Verfahren 1:

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl, 0,42 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 2- (3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-2H-1,4-benzothiazin (2,00 g), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde (Chlormethyl)methylether (0,51 g), gelöst in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden weiter gerührt. Wasser wurde der Mischung zugesetzt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 0,61 g (27,2%) von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)- 3,4-dihydro-4-methoxymethyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin erzielt wurden.
mp 138,9-139,4ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3552, 2953, 1653, 1590, 1559, 1441, 1364, 1253, 1207, 1116, 1071, 744

Verfahren 2:

Zu einer Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-4-methoxymethyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (1,00 g), hergestellt nach Verfahren 1, in Chloroform (10 ml) wurde Trimethylsilyliodid (0,43 ml) tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Die Mischung wurde für drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Triethylphosphit (4,01 ml) zugesetzt und das Ganze wurde bei Raumtemgeratur für 20 Minuten weiter gerührt. Der Mischung wurde Wasser zugege ben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,33 g (26,3%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
mp 94,0-95,3ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3396, 2956, 1649, 1589, 1484, 1438, 1265, 1232, 1026, 752
Die folgenden Verbindungen können mit einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 4 hergestellt werden.
4-Diethoxyphosphorylmethyl-3,4-dihydro-2-(4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzyliden)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 4-2)
mp 144,8-146,0ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3298, 2959, 1641, 1590, 1569, 1468, 1445, 1358, 1326, 1283, 1264, 1241, 1193, 1049, 1016
2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-diethoxyphosphorylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 4-3)
4-Diethoxyphosphorylmethyl-3,4-dihydro-2-(4-hydroxy-3,5- dimethylbenzyliden)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 4-4)
2-(5-tert.-Butyl-4-hydroxy-3-dimethylaminomethylbenzyliden)-4-diethoxyphosphorylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin (Verbindung Nr. 4-5) Beispiel 5
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-(3-diethoxyphosphorylpropyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 5-1)
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% Suspension in Paraffinöl, 0,06 g) in Tetrahydrofuran (2 ml), wurde 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-2H-1,4-benzothiazin (0,27 g), gelöst in Tetrahydrofuran (4 ml), tropfenweise unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde Diethyl-3-chlorpropylphosphat (0,23 g), gelöst in Tetrahydrofuran (2 ml), zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei 40ºC gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde der Mischung zugegeben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die bezeichnete Verbindung erzielt wurde.
Die folgende Verbindung kann mit einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 5 hergestellt werden.
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-(7-diethoxyphosphorylheptyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbidung Nr. 5-2) Beispiel 6
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-phosphonomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 6-1)
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-diethoxyphosphorylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 4-1, 0,35 g) wurde in einer Mischung von Dioxan (6 ml) und 5,8 N Salzsäure (6 ml) gelöst. Die Mi schung wurde für 50 Minuten refluxiert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde 1 N Salzsäure der Mischung zugegeben und das Ganze wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Diisopropylether und Cyclohexan wurden zugesetzt, um den öligen Rest zu kristallisieren, wodurch 0,14 g (43,5%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
mp 232,5-233,0ºC (n-Hexan-Ethylacetat, dec.)
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3607, 2960, 1630, 1593, 1434, 1367, 1217, 1144, 940
Die folgenden Verbindungen können mit einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 6 hergestellt werden.
2-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-phosphonomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 6-2)
IR (Film, cm&supmin;¹) 3421, 2962, 1633, 1587, 1469, 1372, 1266, 1199, 1174, 908, 733
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-(3-phosphonopropyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 6-3)
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-(7-phosphonoheptyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 6-4)
2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo- 4-phosphonomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 6-5)
3,4-Dihydro-2-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyliden)-3-oxo-4- phosphonomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 6-6)
2-(5-tert.-Butyl-4-hydroxy-3-dimethylaminomethylbenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-phosphonomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 6-7) Beispiel 7
2-[5-tert.-Butyl-3-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyliden]-3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 7-1)
2-[5-tert.-Butyl-4-hydroxy-3-[1,1-dimethyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl] benzyliden]-3-4-dihydro-3-oxo-4-(1Htetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-2; 0,31 g) wurde in einer Mischung von Methanol (5 ml) und Chloroform (1 ml) gelöst. Der Mischung wurde p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,05 g) zugesetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Gesättigte Natriumchloridlösung wurde der Mischung zugegeben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organisch Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 0,16 g (60,7%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
IR (KBr, cm&supmin;¹) 3106, 2961, 1629, 1586, 1486, 1422, 1369, 1265, 1190, 1047, 750 Beispiel 8
2-(4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 8-1)
Essigsäureanhydrid (5,8 ml) und Triethylamin (2,1 ml) wurden 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylinden)-3,4- dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-1, 0,32 g) zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Der Mischung wurde verdünnte Salzsäure zugefügt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei die bezeichnete Verbindung erzielt wurde.
Die folgenden Verbindungen können durch ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 8 hergestellt werden.
2-(4-Benzoyloxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 8-2)
2-(4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-phosphonomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 8-3)
2-(4-Benzoyloxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-phosphonomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 8-4) Beispiel 9
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 2-1)
Zu einer Lösung von 2-(4-acetoxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 8-1, 0,19 g) in Ethanol (10 ml) wurde Kaliumhydroxid (0,58 g), gelöst in Wasser (10 ml), zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. 6 N Salzsäure wurde der Mischung zugefügt, um diese anzusäuern. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die bezeichnete Verbindung erzielt wurde. Die physikalischen Eigenschaften der oben erzielten Verbindung waren die gleichen wie die der Verbindung (Nr. 2-1), die im Beispiel 2 hergestellt wurde. Beispiel 10
2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-4-sulfomethyl-2H-1,4-benzothiazin (Verbindung Nr. 10-1)
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% Suspension in Paraffinöl, 0,042 g) in Dimethylformaldedyd (1 ml) wurde 2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3- oxo-2H-1,4-benzothiazin (0,20 g), gelöst in Dimethylformaldehyd (2 ml), tropfenweise unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde für 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wurde Kaliumchlormethansulfonat (0,096 g), gelöst in Dimethylformaldehyd (2 ml), tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde für einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Salzsäure wurde der Mischung zugegeben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rest wurde mit Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die bezeichnete Verbindung erzielt wurde.

Formulierungen:

Beispiele für Formulierungen mit den Verbindungen nach der Erfindung sind unten dargestellt.

Tablette

Verbindung nach der Erfindung 1 mg
Lactose 131 mg
kristalline Cellulose 35 mg
Hydroxypropylcellulose 2 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Gesamt 170 mg
Verbindung nach der Erfindung 50 mg
Lactose 140 mg
kristalline Cellulose 45 mg
Hydroxypropylcellulose 3 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 40 mg

Granulat

Verbindung nach der Erfindung 100 mg
Lactose 390 mg
Polyvinylpyrrolidon 8 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 500 mg

Augentropfen

Verbindung nach der Erfindung 0,5 g
konz. Glycerin 1,5 g
hydriertes Castoröl 1,0 g
Benzalkoniumchlorid 0,005 g
Natriumedetat 0,01 g
verdünnte Salzsäure q. s. (quantum suffict)
Natriumhydroxid q. s. (quantum suffict)
steriles gereinigtes Wasser q. s. (quantum suffict)
Gesamt 100 ml
Verbindung nach der Erfindung 3,0 g
konz. Glycerin 1,0 g
Polysorbat 80 7,0 g
Benzalkoniumchlorid 0,005 g
Natriumedetat 0,01 g
verdünnte Salzsäure q. s. (guantum suffict)
Natriumhydroxid q. s. (quantum suffict)
steriles gereinigtes Wasser q. s. (quantum suffict)
Gesamt 100 ml
Verbindung nach der Erfindung 0,01 g
konz. Glycerin 2,0 g
Polysorbat 80 0,5 g
Benzalkoniumchlorid 0,005 g
Natriumedetat 0,01 g
verdünnte Salzsäure q. s. (quantum suffict)
Natriumhydroxid q. s. (quantum suffict)
steriles gereinigtes Wasser q. s. (quantum suffict)
Gesamt 100 ml

Augensalbe

Verbindung nach der Erfindung 1,0 g
flüssiges Paraffin 10,0 g
Alvolen (weißes Petrolat) 89,0 g
Gesamt 100,0 g

PHARMAXOLOGISCHER TEST

Um die Anwendbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung zu studieren, wurde der Protein-stabilisierende Effekt und der unterdrückende Effekt auf die Lipidperoxidbildung untersucht.

1. Protein-stabilisierender Effekt

Als ein Verfahren zur Untersuchung des Proteinstabilisierenden Effektes ist ein Verfahren bekannt (Lancet, 1, 169(1965)), bei dem der Effekt einer Verbindung auf die Stabilität von Rinderserumalbumin gegenüber einer Hitzekoagulation gemessen wird.
Der Protein-stabilisierende Effekt der Verbindung nach der Erfindung wurde gemäß dem Verfahren, das in dem oben erwähnten Journal beschrieben ist, bestimmt.

Experimentelles Verfahren

Unter Eiskühlung wurde Rinderserumalbumin (Sigma Chemical Company) in 0,2 M Kaliumphosphatpuffer-Lösung (pH 5,3) gelöst, um die Konzentration auf 0,75% einzustellen. Zu 2,7 ml dieser Albuminlösung wurden 0,3 ml einer Lösung einer Testverbindung in Dimethylsulfoxid zugefügt und gerührt. Die Reaktionsmischung stand für 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde dann für 2 Minuten in einem Wasserbad bei 67ºC geschüttelt und die Reaktion wurde dann mittels Eiskühlung gestoppt. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg dann auf Raumtemperatur an. Die Extinktion, die mit der Weißtrübung des wasserlöslichen Proteins, die durch die Hitzekoagulation hervorgerufen wird, in Beziehung steht, wurde bei 660 nm Wellenlänge gemessen.
Als Referenzverbindung wurde 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4- hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin, die in der nicht-geprüften, japanischen Patentveröffentlichung Nr. 287077/1989 beschrieben wurde, ausgewählt. Der Protein-stabilisierende Effekt der Verbindung nach der Erfindung wurde gemäß der folgenden Formel berechnet.
Protein-stabilisierender Effekt (%) =
A&sub0;: Extinktion im Falle der Abwesenheit einer Testverbindung
A&sub1;: Extinktion im Falle der Gegenwart einer Testverbindung.

Ergebnisse

Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Die Verbindungen nach der Erfindung hemmten die Hitzekoagulation des Proteins signifikant und zeigten einen ausgezeichneten Protein-stabilisierenden Effekt. Die Referenzverbindung zeigte jedoch keinen Proteinstabilisierenden Effekt. Es wurde eine Tendenz zur Beschleunigung der Hitzekoagulation des Proteins beobachtet.

2. Unterdrückender Effekt auf die Lipidperoxidbildung

Experimentelles Verfahren

Mycrosomen der Rattenleber, die gemäß Biochimica et Biophysica Acta, 618 (1980), 35-41 hergestellt wurden und die in 0,04 M Tris-Puffer (0,09 M Kaliumchlorid enthaltend, pH 7,4), der eine Testverbindung enthielt, vorlagen, reagierten mit ADP(13,2 mM), Fe²&spplus; (0,9 mM) und Ascorbinsäure (0,5 mM) für 15 Minuten bei 37ºC. Die Menge des hergestellten Lipidperoxides wurde mit der TBA- Methode gemessen (Yagi et al., Biochem. Med., 15, 212 (1976)), welches im folgenden kurz dargestellt wird: Thiobarbitursäure (TBA) wird der Reaktionsmischung zugefügt, die Mischung wird auf 100ºC für 10 Minuten erhitzt, und es wird dann die Extinktion bei 535 nm gemessen. Der unterdrückende Effekt auf die Lipidperoxidbildung wurde durch Vergleich der Extinktionen der Mischungen in Gegenwart und in Abwesenheit der Testverbindung bestimmt. Falls eine Lipidperoxidproduktion in Gegenwart einer Testverbindung nicht nachweisbar war, betrug der unterdrückende Effekt dieser Testverbindung 100%.

Ergebnisse

Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
Gemäß Tabelle 2 zeigte jede Verbindung nach der Erfindung einen ausgezeichneten unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung.
Gemäß den Ergebnissen der obigen pharmakologischen Tests zeigten die Verbindungen nach der Erfindung sowohl einen Protein-stabilisierenden Effekt als auch einen unterdrückenden Effekt auf die Lipidperoxidbildung. Es ist zu erwarten, daß die Verbindungen nach der Erfindung auch ein ausgezeichnetes therapeutisches Mittel für Katarakte darstellen.

Claims

1. Verbindung mit der folgenden Formel (I) oder ein Salz davon,

wobei

R¹ Hydroxy ist, das durch eine Schutzgruppe geschützt werden kann;

R² ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist;

R³ Wasserstoff, ein substituiertes oder nichtsubstituiertes (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Hydroxy, Hydroxy, das durch eine Schutzgruppe geschützt ist, oder ein (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxy ist, wobei das substituierte (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl durch Hydroxy, Hydroxy, das durch eine Schutzgruppe geschützt ist, Amino oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino substituiert ist;

R&sup4; Tetrazolyl, Phosphonyl oder ein (C&sub1;-C6) Alkylester davon oder Sulfonyl oder ein (C&sub1;-C6) Alkylester davon ist, und

A Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;

und wobei

eine optional geschützte OH-Gruppe in der 4-Position der Benzylidenkomponente vorliegt, und

wenigstens ein Substituent, R² und/oder R³ in Nachbarstellung zu der optional geschützten OH-Gruppe in der 4-Position der Benzylidenkomponente vorliegt.

2. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1, wobei

R¹ Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxymethyloxy, Benzoyloxy, Benzoyloxymethyloxy, Tetrahydropyranyloxy oder Trimethylsilyloxy ist;

R² ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist;

R³ Wasserstoff, substituiertes oder nichtsubstituiertes (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxymethyloxy, Benzyloxymethyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Trimethylsilyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist, wobei das substituierte (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl durch Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxymethyloxy, Benzyloxymethyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Trimethylsilyloxy, Amino oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino substituiert ist;

R&sup4; Tetrazolyl, Phosphonyl oder ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylester davon oder Sulfonyl oder ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylester davon ist, und

A Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

3. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ Hydroxy ist.

4. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ Hydroxy ist, und R³ (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder Hydroxy (C&sub1;- C&sub6;) Alkyl ist.

5. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ Hydroxy ist, R³ (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist, und R&sup4; Tetrazolyl, Phosphonyl oder Sulfonyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(3,5-Di-tert.- butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4- hosphonome-thyl-2H-1,4-benzothiazin ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(3,5-Di-tert.- butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro-3-oxo-4-(1Htetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-[5-tert.-Butyl-3- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyliden]- 3,4-dihydro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-1,4- benzothiazin ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger.

10. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des grauen Stars.

11. Verbindung mit der folgenden Formel (II) oder ein Salz davon,

wobei R¹, R², R³ und A gemäß Anspruch 1 definiert sind.

12. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 11, wobei R¹, R², R³ und A gemäß Anspruch 2 definiert sind.

13. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 12, wobei R¹ gemäß Anspruch 3 definiert ist.

14. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 12, wobei R¹ und R³ gemäß Anspruch 4 definiert sind.

15. Verbindung nach Anspruch 11, die 2-(3,5-Di-tert.- butyl-4-hydroxybenzyliden)-4-cyanomethyl-3,4-dihydro- 3-oxo-2H-1,4-benzothiazin ist.