JP2672030B2 - キヌクリジンエステル法およびその製造用中間体並びにそれを含む薬剤組成物 - Google Patents
キヌクリジンエステル法およびその製造用中間体並びにそれを含む薬剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、３−キヌクリジニルエステル、具体的に
は、肺に選択的な抗ムスカリン気管支拡張薬である、あ
る種の３−キヌクリジニル−３−ヒドロキシメチル−２
−フェニルまたはチエニルアルカノエートに関する。し
たがって、これらの化合物は、慢性閉塞性気道疾患（CO
AD）および喘息の治療に特に有用である。
は、肺に選択的な抗ムスカリン気管支拡張薬である、あ
る種の３−キヌクリジニル−３−ヒドロキシメチル−２
−フェニルまたはチエニルアルカノエートに関する。し
たがって、これらの化合物は、慢性閉塞性気道疾患（CO
AD）および喘息の治療に特に有用である。
COADとは、いくつかの漸進的に発生する臨床病理学的
特徴、すなわち、気道壁の炎症性腫脹、粘膜下腺の肥大
および、効果的に除去することができない粘着性ムスカ
ス（muscous）の分泌過多をもたらす上皮分泌細胞の過
形成、回復不能の気管支痙攣の漸進的増大並びに肺機能
の低下を様々な程度に示し、呼吸信号、罹病率の増大、
そして最終的には致死を伴う症状を包含する用語であ
る。
特徴、すなわち、気道壁の炎症性腫脹、粘膜下腺の肥大
および、効果的に除去することができない粘着性ムスカ
ス（muscous）の分泌過多をもたらす上皮分泌細胞の過
形成、回復不能の気管支痙攣の漸進的増大並びに肺機能
の低下を様々な程度に示し、呼吸信号、罹病率の増大、
そして最終的には致死を伴う症状を包含する用語であ
る。
COADも喘息も、抗ムスカリン気管支拡張薬が気道開存
性を増進することが知られている、肺機能が低下した疾
患である。しかしながら、既存の薬剤は、肺の平滑筋ム
スカリン部位に非選択的であり、そしてこれは、それら
の気管支拡張薬としての有効性を減少させ且つ望ましく
ない副作用をもたらす。現在、ムスカリン様受容体の亜
種は気道中に存在することが知られており（P.J.バーン
ズ（Barnes）、P.ミネット（Minette）およびJ.マクラ
ガン（Maclagan）、TIPS、1988,９,412を参照された
い。）;M1受容体は交感神経および副交感神経節上に存
在し;M2受容体は肺のコリン作動性神経（前結合阻害受
容体）上に、そしてM3受容体は平滑筋（結合後受容体）
上に位置している。本発明の化合物は、概して、他の組
織、例えば、脳、心臓、胃腸管、眼および唾液腺にほと
んど影響を与えない用量で気管支鎮痙作用を有する。更
に、それらは、概して、肺の前結合M2受容体および心臓
M2受容体に対立するものとして、肺の結合後M3受容体に
選択性を示す。若干の他の平滑筋部位での治療的作用も
考えうる。例えば、該化合物は尿失禁を治療する場合に
も有用であると考えられる。
性を増進することが知られている、肺機能が低下した疾
患である。しかしながら、既存の薬剤は、肺の平滑筋ム
スカリン部位に非選択的であり、そしてこれは、それら
の気管支拡張薬としての有効性を減少させ且つ望ましく
ない副作用をもたらす。現在、ムスカリン様受容体の亜
種は気道中に存在することが知られており（P.J.バーン
ズ（Barnes）、P.ミネット（Minette）およびJ.マクラ
ガン（Maclagan）、TIPS、1988,９,412を参照された
い。）;M1受容体は交感神経および副交感神経節上に存
在し;M2受容体は肺のコリン作動性神経（前結合阻害受
容体）上に、そしてM3受容体は平滑筋（結合後受容体）
上に位置している。本発明の化合物は、概して、他の組
織、例えば、脳、心臓、胃腸管、眼および唾液腺にほと
んど影響を与えない用量で気管支鎮痙作用を有する。更
に、それらは、概して、肺の前結合M2受容体および心臓
M2受容体に対立するものとして、肺の結合後M3受容体に
選択性を示す。若干の他の平滑筋部位での治療的作用も
考えうる。例えば、該化合物は尿失禁を治療する場合に
も有用であると考えられる。
本発明は、式（Ｉ） ［式中、Ｘは、（ａ）ハロ、CF3、C1〜C4アルキル、C1
〜C4アルコキシおよびヒドロキシからそれぞれ独立して
選択される１個または２個の置換基で場合により置換さ
れたフェニル基かまたは（ｂ）チエニル基であり；そし
て Ｙは、（ａ）式（Ya） （式中、ＡおよびＢは独立して０、１または２である） を有する基かまたは（ｂ）式（Yb） （式中、ＤおよびＥは独立して０または１であり、Ｆは
０、１、２または３であり、そしてＤ＋Ｅ＋Ｆ＝１、２
または３である） を有する基であり、 Ｚは０、１または２であり、 R1およびR2は独立してＨ若しくはC1〜C4アルキルであ
るか、またはR1およびR2が互いに結合して、それらが結
合している炭素原子と一緒に３〜６員炭素環式環を形成
し、そして R3はC1〜C4アルキル基、シクロアルキル基または、ハ
ロ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびヒ
ドロキシからそれぞれ独立して選択される最大３個まで
の置換基で場合により置換されたフェニル基若しくはベ
ンジル基である］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供
する。
〜C4アルコキシおよびヒドロキシからそれぞれ独立して
選択される１個または２個の置換基で場合により置換さ
れたフェニル基かまたは（ｂ）チエニル基であり；そし
て Ｙは、（ａ）式（Ya） （式中、ＡおよびＢは独立して０、１または２である） を有する基かまたは（ｂ）式（Yb） （式中、ＤおよびＥは独立して０または１であり、Ｆは
０、１、２または３であり、そしてＤ＋Ｅ＋Ｆ＝１、２
または３である） を有する基であり、 Ｚは０、１または２であり、 R1およびR2は独立してＨ若しくはC1〜C4アルキルであ
るか、またはR1およびR2が互いに結合して、それらが結
合している炭素原子と一緒に３〜６員炭素環式環を形成
し、そして R3はC1〜C4アルキル基、シクロアルキル基または、ハ
ロ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびヒ
ドロキシからそれぞれ独立して選択される最大３個まで
の置換基で場合により置換されたフェニル基若しくはベ
ンジル基である］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供
する。
「ハロ」は、Ｆ、Cl、BrまたはＩを意味する。C3およ
びC4アルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝
状鎖であってよい。
びC4アルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝
状鎖であってよい。
Ｘは、好ましくは、非置換フェニル基である。Ｙが式
（Ya）を有する場合、R1およびR2はＨであるのが好まし
く、またはＡ＝１およびＢ＝０である場合、R1およびR2
は独立して、Ｈ、メチル若しくはエチルであるのが好ま
しい。R3はメチル基であるのが好ましい。
（Ya）を有する場合、R1およびR2はＨであるのが好まし
く、またはＡ＝１およびＢ＝０である場合、R1およびR2
は独立して、Ｈ、メチル若しくはエチルであるのが好ま
しい。R3はメチル基であるのが好ましい。
式（Ｉ）を有する化合物は、上記の式（Ｉ）において
２および３′と一致する位置に二つの不斉中心を有す
る。R1およびR2が異なる場合、化合物はR1およびR2が結
合している炭素原子のところに第三の不斉中心を有し、
そしてＺ＝１である場合、硫黄原子のところに第四の不
斉中心が存在する。ジアステレオ異性体はいずれも、分
離されていようとなかろうと本発明の範囲内である。し
かしながら、好ましい化合物は3R−キヌクリジニルエス
テルである。更に、２位での好ましい立体化学は、２位
に隣接するＹの炭化水素残基が少なくとも２個の炭素原
子を有する場合、Ｓである。したがって、好ましい化合
物は（2S,3′Ｒ）３−キヌクリジニルエステルであり、
下記のように表わすことができる。
２および３′と一致する位置に二つの不斉中心を有す
る。R1およびR2が異なる場合、化合物はR1およびR2が結
合している炭素原子のところに第三の不斉中心を有し、
そしてＺ＝１である場合、硫黄原子のところに第四の不
斉中心が存在する。ジアステレオ異性体はいずれも、分
離されていようとなかろうと本発明の範囲内である。し
かしながら、好ましい化合物は3R−キヌクリジニルエス
テルである。更に、２位での好ましい立体化学は、２位
に隣接するＹの炭化水素残基が少なくとも２個の炭素原
子を有する場合、Ｓである。したがって、好ましい化合
物は（2S,3′Ｒ）３−キヌクリジニルエステルであり、
下記のように表わすことができる。
Ｚ＝１である場合、硫黄原子での好ましい立体化学は
Ｒであり、硫黄原子含有残基は下記のように表わされ
る。
Ｒであり、硫黄原子含有残基は下記のように表わされ
る。
本発明の特に好ましい個々の化合物は、（Ｒ）−３−
キヌクリジニル（2S,Rs）−２−ヒドロキシメチル−４
−（メチルスルフィニル）−２−フェニルブタノエート
である。
キヌクリジニル（2S,Rs）−２−ヒドロキシメチル−４
−（メチルスルフィニル）−２−フェニルブタノエート
である。
Ｚが０である式（Ｉ）を有する化合物は、式（II）を
有するエステルと強塩基、例えば、リチウム若しくはカ
リウム−ジイソプロピルアミド、カリウム−ｔ−ブトキ
シドまたは水素化ナトリウムとの反応によってカルバニ
オンを生成した後、そのカルバニオンとホルムアルデヒ
ドとの反応によって製造することができる。概して、ホ
ルムアルデヒドはホルムアルデヒドガスとしてかまたは
パラホルムアルデヒド（溶液中でホルムアルデヒドに分
解する）として提供される。
有するエステルと強塩基、例えば、リチウム若しくはカ
リウム−ジイソプロピルアミド、カリウム−ｔ−ブトキ
シドまたは水素化ナトリウムとの反応によってカルバニ
オンを生成した後、そのカルバニオンとホルムアルデヒ
ドとの反応によって製造することができる。概して、ホ
ルムアルデヒドはホルムアルデヒドガスとしてかまたは
パラホルムアルデヒド（溶液中でホルムアルデヒドに分
解する）として提供される。
好ましい技法は以下の通りである。
一つの技法において、エステル（II）をテトラヒドロ
フラン中において約−78℃でリチウムジイソプロピルア
ミドと数時間反応させる。次に、例えば、パラホルムア
ルデヒドを加熱することによって発生したホルムアルデ
ヒドガスが溶液中に断続的に通過する時間中に、反応混
合物を室温まで徐々に加温する。
フラン中において約−78℃でリチウムジイソプロピルア
ミドと数時間反応させる。次に、例えば、パラホルムア
ルデヒドを加熱することによって発生したホルムアルデ
ヒドガスが溶液中に断続的に通過する時間中に、反応混
合物を室温まで徐々に加温する。
もう一つの技法において、水素化ナトリウム、エステ
ル（II）およびパラホルムアルデヒドをジメチルホルム
アミド中においてほぼ室温で互いに反応させる。
ル（II）およびパラホルムアルデヒドをジメチルホルム
アミド中においてほぼ室温で互いに反応させる。
３′位の立体化学がＲの化合物（Ｉ）は好適であり、
これらは、式（II）における３′位の立体化学がＲのエ
ステル（II）で出発することによって最もよく得られ
る。同様に、3Sキヌクリジニルエステルは、３′位の立
体化学がＳのエステル（II）から製造することができ
る。
これらは、式（II）における３′位の立体化学がＲのエ
ステル（II）で出発することによって最もよく得られ
る。同様に、3Sキヌクリジニルエステルは、３′位の立
体化学がＳのエステル（II）から製造することができ
る。
通常、2RSよりもむしろ2Rまたは2Sの最終産物が必要
とされる場合でも、エステル（II）の2RS型で出発する
のが最も好都合である。これによって化合物（Ｉ）のジ
アステレオマー混合物が生成され、そして所望ならば、
これらをクロマトグラフィーなどの慣用的な技法によっ
て2Rおよび2S型に分離することができる。上述のよう
に、概して、Ｙの炭化水素残基が少なくとも２個の炭素
原子を有する場合、化合物（Ｉ）の（2S,3′Ｒ）型が好
適である。
とされる場合でも、エステル（II）の2RS型で出発する
のが最も好都合である。これによって化合物（Ｉ）のジ
アステレオマー混合物が生成され、そして所望ならば、
これらをクロマトグラフィーなどの慣用的な技法によっ
て2Rおよび2S型に分離することができる。上述のよう
に、概して、Ｙの炭化水素残基が少なくとも２個の炭素
原子を有する場合、化合物（Ｉ）の（2S,3′Ｒ）型が好
適である。
Ｚ＝１または２である式（Ｉ）を有する化合物は、Ｚ
＝０の対応する化合物の酸化によって製造することがで
きる。適当な酸化剤は過トリフルオロ酢酸である。一つ
の方法は、過トリフルオロ酢酸のトリフルオロ酢酸中溶
液を、トリフルオロ酢酸中に溶解した化合物に対して低
温、例えば、−10℃で加え、その混合物を周囲温度まで
加温し、そして反応終了時に溶液を蒸発させることであ
る。所望の化合物は、残留物の溶媒抽出によって得るこ
とができる。スルホニル化合物（Ｚ＝２）が望まれる場
合、過剰の過トリフルオロ酢酸を用いてよいし、スルフ
ィニル化合物（Ｚ＝１）を製造するならば、化学量論的
量の過トリフルオロ酢酸を用いるべきであるし、温度は
低く保持される。概して、スルフィニル化合物の立体異
性体RsおよびSsの混合物が得られ、これらをクロマトグ
ラフィーなどの慣用的な方法によって分離することがで
きる。
＝０の対応する化合物の酸化によって製造することがで
きる。適当な酸化剤は過トリフルオロ酢酸である。一つ
の方法は、過トリフルオロ酢酸のトリフルオロ酢酸中溶
液を、トリフルオロ酢酸中に溶解した化合物に対して低
温、例えば、−10℃で加え、その混合物を周囲温度まで
加温し、そして反応終了時に溶液を蒸発させることであ
る。所望の化合物は、残留物の溶媒抽出によって得るこ
とができる。スルホニル化合物（Ｚ＝２）が望まれる場
合、過剰の過トリフルオロ酢酸を用いてよいし、スルフ
ィニル化合物（Ｚ＝１）を製造するならば、化学量論的
量の過トリフルオロ酢酸を用いるべきであるし、温度は
低く保持される。概して、スルフィニル化合物の立体異
性体RsおよびSsの混合物が得られ、これらをクロマトグ
ラフィーなどの慣用的な方法によって分離することがで
きる。
出発物質（II）も本発明の一部分である。それらは下
記のような慣用的な技法によって入手可能である。
記のような慣用的な技法によって入手可能である。
反応は、典型的に、反応物をトルエンなどの有機溶媒
中で還流しながら加熱することによって行なわれる。化
合物（III）は最も好都合にはRS型で、そして好ましく
は、メチルエステルとして用いられる。
中で還流しながら加熱することによって行なわれる。化
合物（III）は最も好都合にはRS型で、そして好ましく
は、メチルエステルとして用いられる。
或いは、式（III A）の酸 を、例えば、クロロホルム中における塩化オキサリルと
の反応によって対応するアシルハライドに変換すること
ができ、そのハライドを３−キヌクリジノールと反応さ
せて式（II）の化合物を生成する。
の反応によって対応するアシルハライドに変換すること
ができ、そのハライドを３−キヌクリジノールと反応さ
せて式（II）の化合物を生成する。
概して、式（III）の物質は、式Ｘ−CH2−CO2Hを有す
る酸と式Ｙ−Hal（式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素
である）を有する化合物とをリチウム−ジイソプロピル
アミドなどの強塩基存在下のテトラヒドロフランなどの
無水溶媒中において反応させた後、酸性化して式Ｘ−CH
（CO2H）−Ｙを有する化合物を生じることによって製造
することができる。次に、この化合物を慣用的な方法に
よって、例えば、硫酸存在下におけるメタノールまたは
エタノールとの反応によって式（III）を有する対応す
るエステルに変換することができる。
る酸と式Ｙ−Hal（式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素
である）を有する化合物とをリチウム−ジイソプロピル
アミドなどの強塩基存在下のテトラヒドロフランなどの
無水溶媒中において反応させた後、酸性化して式Ｘ−CH
（CO2H）−Ｙを有する化合物を生じることによって製造
することができる。次に、この化合物を慣用的な方法に
よって、例えば、硫酸存在下におけるメタノールまたは
エタノールとの反応によって式（III）を有する対応す
るエステルに変換することができる。
式（III）を有する化合物を製造するもう一つの方法
において、式R3−SHを有するチオールは、概して、水素
化ナトリウムなどの強塩基存在下において式（IV） （式中、Ｙ′は式（Ｉ）における基Ｙの炭化水素残基で
あり且つHalはCl、BrまたはＩである） と反応した後、エステル化される。
において、式R3−SHを有するチオールは、概して、水素
化ナトリウムなどの強塩基存在下において式（IV） （式中、Ｙ′は式（Ｉ）における基Ｙの炭化水素残基で
あり且つHalはCl、BrまたはＩである） と反応した後、エステル化される。
Ｙが基−CH2−Ｓ−R3である場合、式（II）を有する
化合物は、式R3−Ｓ−Ｈ−を有する化合物と式（Ｖ）を
有する化合物とを強塩基の存在下において反応させるこ
とによっても製造することができる。
化合物は、式R3−Ｓ−Ｈ−を有する化合物と式（Ｖ）を
有する化合物とを強塩基の存在下において反応させるこ
とによっても製造することができる。
次に、式（II）を有する化合物をホルムアルデヒドお
よび塩基で処理して、式（Ｉ）を有する化合物を生成す
ることができる。
よび塩基で処理して、式（Ｉ）を有する化合物を生成す
ることができる。
ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての化合物の
選択性は、以下のように測定することができる。
選択性は、以下のように測定することができる。
雄のモルモットを屠殺し、その回腸、気管、膀胱およ
び右心房を取出し、そしてO295％およびCO25％を通気し
た30℃で1gの静止圧下においてクレブス溶液中に懸濁さ
せた。回腸、膀胱および気管の収縮を、等張力性（回
腸）または等尺性（膀胱および気管）変換器を用いて記
録した。自発的に鼓動する二心房の収縮頻度は等尺性に
よって記録された収縮に由来する。
び右心房を取出し、そしてO295％およびCO25％を通気し
た30℃で1gの静止圧下においてクレブス溶液中に懸濁さ
せた。回腸、膀胱および気管の収縮を、等張力性（回
腸）または等尺性（膀胱および気管）変換器を用いて記
録した。自発的に鼓動する二心房の収縮頻度は等尺性に
よって記録された収縮に由来する。
カルバコールに対する用量反応曲線は、各用量に関し
てアゴニストに対する１〜５分間の接触時間を最大反応
が達成されるまで用いて決定される。器官浴を排水し且
つ最低用量の試験化合物を含むクレブス溶液で再度満た
す。試験化合物を組織と20分間平衡にし、そしてアゴニ
スト用量反応曲線を、最大反応が得られるまで繰り返
す。器官浴を排水し且つ第二濃度の試験化合物を含むク
レブス溶液で再度見たし、そして上記の手順を繰り返
す。典型的に、各組織に対して３種類の試験化合物濃度
を評価する。
てアゴニストに対する１〜５分間の接触時間を最大反応
が達成されるまで用いて決定される。器官浴を排水し且
つ最低用量の試験化合物を含むクレブス溶液で再度満た
す。試験化合物を組織と20分間平衡にし、そしてアゴニ
スト用量反応曲線を、最大反応が得られるまで繰り返
す。器官浴を排水し且つ第二濃度の試験化合物を含むク
レブス溶液で再度見たし、そして上記の手順を繰り返
す。典型的に、各組織に対して３種類の試験化合物濃度
を評価する。
元の反応を生じさせるのに必要なアゴニスト濃度を倍
増させる試験化合物のモル濃度の負の対数（pA2）は、
シルド（Schild）分析（アランラクシャナ（Arunlaksha
na）およびシルド（Schild）（1959）、Brit.J.Pharmac
ol.，14,48〜58）によって決定される。前記の薬理学的
技法を用いて、ムスカリン様受容体アンタゴニストの組
織選択性を決定する。心拍数の変化と比較した場合のア
ゴニストに誘導された若しくは神経に誘発された気管支
収縮に対する活性または腸若しくは膀胱の収縮性は、麻
酔したイヌ、ネコまたはモルモットにおいて決定され
る。経口活性は意識のあるイヌにおいて評価され、肺機
能、心拍数、瞳孔径および腸運動性に対する化合物作用
を決定する。
増させる試験化合物のモル濃度の負の対数（pA2）は、
シルド（Schild）分析（アランラクシャナ（Arunlaksha
na）およびシルド（Schild）（1959）、Brit.J.Pharmac
ol.，14,48〜58）によって決定される。前記の薬理学的
技法を用いて、ムスカリン様受容体アンタゴニストの組
織選択性を決定する。心拍数の変化と比較した場合のア
ゴニストに誘導された若しくは神経に誘発された気管支
収縮に対する活性または腸若しくは膀胱の収縮性は、麻
酔したイヌ、ネコまたはモルモットにおいて決定され
る。経口活性は意識のあるイヌにおいて評価され、肺機
能、心拍数、瞳孔径および腸運動性に対する化合物作用
を決定する。
他のコリン作用部位に関する化合物親和性は、静脈内
かまたは腹腔内投与後のマウスにおいて評価される。例
えば、瞳孔寸法を倍増させる用量、並びに静脈内オキソ
トレモリンに対する唾液分泌過多および振せん反応を50
％まで阻害する用量を決定する。
かまたは腹腔内投与後のマウスにおいて評価される。例
えば、瞳孔寸法を倍増させる用量、並びに静脈内オキソ
トレモリンに対する唾液分泌過多および振せん反応を50
％まで阻害する用量を決定する。
麻酔されたモルモットおよびネコにおける前結合ムス
カリン様受容体に競合する肺の結合後ムスカリン様受容
体に関する化合物の選択性は、以下の技法によって評価
することができる。神経刺激によって放出されたアセチ
ルコリンは結合後M3ムスカリン様受容体を活性化して気
道平滑筋の収縮を引起こし、そして更に別の伝達物質放
出を阻害する前結合自己受容体を更に活性化する。動物
実験により、これらの肺の前結合ムスカリン様自己受容
体がM2サブタイプから成ることが示される（バーンズ
ら、1989年）。臭化イプラトロピウムのような非選択的
薬剤は双方の部位を阻害し、その結果、神経に媒介され
た反応の場合、結合後受容体遮断を克服しうる伝達物質
放出が増大する。公開された文献は、臭化イプラトロピ
ウムが、実際に、麻酔されたモルモットにおいて迷走神
経によって誘導された気管支収縮を強力にしうることを
示した（フライアー（Fryer）およびマクラガン（Macla
gan）、Eur.Jou.Pharmacol.，139,187〜191（198
7））。したがって、前結合および結合後ムスカリン様
部位に対する試験化合物の効果は、インビボにおいて、
神経に媒介された反応に対する効果と、外因的に投与さ
れたアセチルコリンに対する反応に対する効果とを比較
することによって決定することができる。
カリン様受容体に競合する肺の結合後ムスカリン様受容
体に関する化合物の選択性は、以下の技法によって評価
することができる。神経刺激によって放出されたアセチ
ルコリンは結合後M3ムスカリン様受容体を活性化して気
道平滑筋の収縮を引起こし、そして更に別の伝達物質放
出を阻害する前結合自己受容体を更に活性化する。動物
実験により、これらの肺の前結合ムスカリン様自己受容
体がM2サブタイプから成ることが示される（バーンズ
ら、1989年）。臭化イプラトロピウムのような非選択的
薬剤は双方の部位を阻害し、その結果、神経に媒介され
た反応の場合、結合後受容体遮断を克服しうる伝達物質
放出が増大する。公開された文献は、臭化イプラトロピ
ウムが、実際に、麻酔されたモルモットにおいて迷走神
経によって誘導された気管支収縮を強力にしうることを
示した（フライアー（Fryer）およびマクラガン（Macla
gan）、Eur.Jou.Pharmacol.，139,187〜191（198
7））。したがって、前結合および結合後ムスカリン様
部位に対する試験化合物の効果は、インビボにおいて、
神経に媒介された反応に対する効果と、外因的に投与さ
れたアセチルコリンに対する反応に対する効果とを比較
することによって決定することができる。
例えば、実施例29の化合物は、麻酔されたモルモット
においてアセチルコリンに誘導された気管支収縮および
迷走神経によって誘導された気管支収縮の双方を同一用
量範囲にわたって拮抗することが分かっている。これ
は、アセチルコリンに誘導された気管支収縮に対するよ
りも迷走神経によって誘導された気管支収縮に対してあ
まり強力でない臭化イプラトロピウムと対照的である。
更に、臭化イプラトロピウム１μg/kg未満の用量で、迷
走神経によって誘導された気管支収縮は実際に強力にな
り、その前結合効果を確実にする。
においてアセチルコリンに誘導された気管支収縮および
迷走神経によって誘導された気管支収縮の双方を同一用
量範囲にわたって拮抗することが分かっている。これ
は、アセチルコリンに誘導された気管支収縮に対するよ
りも迷走神経によって誘導された気管支収縮に対してあ
まり強力でない臭化イプラトロピウムと対照的である。
更に、臭化イプラトロピウム１μg/kg未満の用量で、迷
走神経によって誘導された気管支収縮は実際に強力にな
り、その前結合効果を確実にする。
同様の結果は、麻酔されたネコにおける実施例29の化
合物から得られた。被験動物は、クロラロース麻酔下の
高い交感神経緊張が迷走神経に誘導された気管支収縮の
増強作用を妨害することがあるので、プロプラノロール
で前処理された。試験結果は、その高い有効性に加え
て、実施例29の化合物が臭化イプラトロピウムとは対照
的に、モルモットおよびネコの両方において伝達物質放
出の負のフィードバック制御を阻止しないことを示す。
これは、M2ムスカリン様受容体に対立するものとしての
M3に関するこの化合物の実証されたインビトロの選択性
を確証する。
合物から得られた。被験動物は、クロラロース麻酔下の
高い交感神経緊張が迷走神経に誘導された気管支収縮の
増強作用を妨害することがあるので、プロプラノロール
で前処理された。試験結果は、その高い有効性に加え
て、実施例29の化合物が臭化イプラトロピウムとは対照
的に、モルモットおよびネコの両方において伝達物質放
出の負のフィードバック制御を阻止しないことを示す。
これは、M2ムスカリン様受容体に対立するものとしての
M3に関するこの化合物の実証されたインビトロの選択性
を確証する。
前結合ムスカリン様受容体に対立するものとしての結
合後ムスカリン様受容体に関するこの選択性の結果とし
て、本発明の化合物は呼吸器疾患において臭化イプラト
ロピウムと比較して一層有効な気管支拡張薬であるべき
である。
合後ムスカリン様受容体に関するこの選択性の結果とし
て、本発明の化合物は呼吸器疾患において臭化イプラト
ロピウムと比較して一層有効な気管支拡張薬であるべき
である。
式（Ｉ）を有する化合物の酸付加塩は、慣用的な方法
において（Ｉ）の遊離塩の溶液または懸濁液を約１化学
当量の薬学的に許容しうる酸で処理することによって製
造することができる。慣用的な濃縮および再結晶技術
は、塩を単離する場合に用いられる。典型的に適当な酸
は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル
酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
スルファミド酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸および関連酸である。
において（Ｉ）の遊離塩の溶液または懸濁液を約１化学
当量の薬学的に許容しうる酸で処理することによって製
造することができる。慣用的な濃縮および再結晶技術
は、塩を単離する場合に用いられる。典型的に適当な酸
は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル
酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
スルファミド酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸および関連酸である。
前記の様々な症状の処置に対して、式（Ｉ）の化合物
は、治療を必要としている患者に対して経口投与を含む
種々の慣用的な投与経路によっておよび吸入による投与
用のエアゾルまたは乾燥粉末組成物で投与することがで
きる。化合物は胃腸管を介する吸収の可能性があり、し
たがって、遅放出製剤による投与も可能である。
は、治療を必要としている患者に対して経口投与を含む
種々の慣用的な投与経路によっておよび吸入による投与
用のエアゾルまたは乾燥粉末組成物で投与することがで
きる。化合物は胃腸管を介する吸収の可能性があり、し
たがって、遅放出製剤による投与も可能である。
概して、式（Ｉ）を有する活性化合物の治療的に有効
な経口用量は、0.01〜1mg/kg（治療される患者の体
重）、好ましくは、0.1〜0.5mg/kgであると考えられ
る。実際には、個々の患者に最も適している実際の投薬
量を医師が決定し、それは特定の患者の年齢、体重およ
び反応に応じて変化する。上記投薬量は平均的な場合を
代表するものであるが、当然ながら、更に高いまたは更
に低い投薬量範囲に価値がある個々の状況が存在しうる
し、そしてこれらは本発明の範囲内である。
な経口用量は、0.01〜1mg/kg（治療される患者の体
重）、好ましくは、0.1〜0.5mg/kgであると考えられ
る。実際には、個々の患者に最も適している実際の投薬
量を医師が決定し、それは特定の患者の年齢、体重およ
び反応に応じて変化する。上記投薬量は平均的な場合を
代表するものであるが、当然ながら、更に高いまたは更
に低い投薬量範囲に価値がある個々の状況が存在しうる
し、そしてこれらは本発明の範囲内である。
式（Ｉ）を有する化合物は単独で投与することができ
るが、概して、それらは、目的の投与経路および標準的
な薬学的慣習に関して選択された薬剤担体と一緒に投与
される。例えば、経口投与は、デンプン若しくはラクト
ースのような賦形剤を含む錠剤の形、単独か若しくは賦
形剤との混合物でのカプセル剤、エアゾル若しくは乾燥
粉末の吸入器用の形、または着香剤若しくは着色剤を含
むエリキシル剤若しくは懸濁剤の形であってよい。
るが、概して、それらは、目的の投与経路および標準的
な薬学的慣習に関して選択された薬剤担体と一緒に投与
される。例えば、経口投与は、デンプン若しくはラクト
ースのような賦形剤を含む錠剤の形、単独か若しくは賦
形剤との混合物でのカプセル剤、エアゾル若しくは乾燥
粉末の吸入器用の形、または着香剤若しくは着色剤を含
むエリキシル剤若しくは懸濁剤の形であってよい。
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）を有す
る化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に
許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物提
供する。
る化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に
許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物提
供する。
本発明は、更に、薬剤として用いるための式（Ｉ）を
有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を包含す
る。
有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を包含す
る。
更に、本発明は、慢性閉塞性気道疾患または喘息の治
療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩の使用を包含する。
療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩の使用を包含する。
本発明による化合物の製法を以下の実施例によって例
証する。
証する。
実施例１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロ
パノエート 水素化ナトリウム（2mg、油中80％分散液として）
を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル−２−フェニルアクリ
レート（製法１を参照されたい）（1.03g）およびメタ
ンチオール（2ml、クロロホルム中10重量％／容量溶
液）のクロロホルム（8ml）中混合物に対して加えた。
１時間後、その混合物を蒸発させ、そしてジメチルホル
ムアミド（2.5ml）中の残留物を、ジメチルホルムアミ
ド（10ml）中のパラホルムアルデヒド（240mg）および
水素化ナトリウム（油中80％分散液の1mg）の予め攪拌
された（５分間）混合物に対して加えた。２時間後、混
合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて
残留物を残し、それをシリカゲル上において溶離剤とし
てクロロホルムにメタノール（０→10％）およびアンモ
ニア（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロ
マトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合し
且つ蒸発させて、C2位の立体化学がまだ決定されていな
い２種類の標題化合物を白色固体として生成した。
ロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロ
パノエート 水素化ナトリウム（2mg、油中80％分散液として）
を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル−２−フェニルアクリ
レート（製法１を参照されたい）（1.03g）およびメタ
ンチオール（2ml、クロロホルム中10重量％／容量溶
液）のクロロホルム（8ml）中混合物に対して加えた。
１時間後、その混合物を蒸発させ、そしてジメチルホル
ムアミド（2.5ml）中の残留物を、ジメチルホルムアミ
ド（10ml）中のパラホルムアルデヒド（240mg）および
水素化ナトリウム（油中80％分散液の1mg）の予め攪拌
された（５分間）混合物に対して加えた。２時間後、混
合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて
残留物を残し、それをシリカゲル上において溶離剤とし
てクロロホルムにメタノール（０→10％）およびアンモ
ニア（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロ
マトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合し
且つ蒸発させて、C2位の立体化学がまだ決定されていな
い２種類の標題化合物を白色固体として生成した。
ジアステレオ異性体１（tlcによる高い方のRf）（0.27
g、単一異性体に基づき40％）、m.p.143〜145℃。
g、単一異性体に基づき40％）、m.p.143〜145℃。
分析％：− 実測値: C,64.07;H,7.35;N,4.25 C18H25NO3S計算値:C,64.44;H,7.51;N,4.18。
ジアステレオ異性体２（tlcによる低い方のRf）（0.17
g、単一異性体に基づき25％）、m.p.122〜123℃。
g、単一異性体に基づき25％）、m.p.122〜123℃。
分析％：− 実測値: C,64.23;H,7.39;N,4.25 C18H25NO3S計算値:C,64.44;H,7.51;N,4.18。
実施例２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−４−（メチルチオ）−２−フェニルブタ
ノエート 水素化ナトリウム（3x20mgずつ、油中80％分散液とし
て）を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−４−（メ
チルチオ）−２−フェニルブタノエート（製法２を参照
されたい）（22g）およびパラホルムアルデヒド（6.2
g）のジメチルホルムアミド（90ml）中混合物に対して
室温で１時間にわたって加えた。２時間後、飽和水性塩
化アンモニウム（100ml）を０℃で加え、混合物を蒸発
させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて残留
物を生じ、それをシリカゲル上において溶離剤としてク
ロロホルムにメタノール（０→10％）およびアンモニア
（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分を混合し且つ
蒸発させて、示されたようなC2位の立体化学を有する２
種類の標題化合物を白色固体として生成した。
ロキシメチル−４−（メチルチオ）−２−フェニルブタ
ノエート 水素化ナトリウム（3x20mgずつ、油中80％分散液とし
て）を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−４−（メ
チルチオ）−２−フェニルブタノエート（製法２を参照
されたい）（22g）およびパラホルムアルデヒド（6.2
g）のジメチルホルムアミド（90ml）中混合物に対して
室温で１時間にわたって加えた。２時間後、飽和水性塩
化アンモニウム（100ml）を０℃で加え、混合物を蒸発
させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて残留
物を生じ、それをシリカゲル上において溶離剤としてク
ロロホルムにメタノール（０→10％）およびアンモニア
（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分を混合し且つ
蒸発させて、示されたようなC2位の立体化学を有する２
種類の標題化合物を白色固体として生成した。
ジアステレオ異性体１立体化学（Ｒ）（4g、単一異性体
に基づき33％） m.p.109〜110℃。
に基づき33％） m.p.109〜110℃。
分析％：− 実測値: C,65.60;H,7.92;N,4.01 C19H27NO3S計算値:C,65.29;H,7.79;N,4.01。
ジアステレオ異性体２立体化学（Ｓ）（4.4g、単一異性
体に基づき37％） m.p.134〜135℃。
体に基づき37％） m.p.134〜135℃。
分析％：− 実測値: C,65.09;H,7.84;N,3.94 C19H27NO3S計算値:C,65.29;H,7.79;N,4.01。
実施例３〜10 一般式 を有する下記の表１の実施例は、実施例２に記載したの
と同様の方法により、適当に置換された（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニルエステルのヒドロキシメチル化によって得
られた。個々の実験変動を表中に示す。「ジアステレオ
異性体１および２」とは、単に、tlc上のそれらの相対
的な位置を意味する。
と同様の方法により、適当に置換された（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニルエステルのヒドロキシメチル化によって得
られた。個々の実験変動を表中に示す。「ジアステレオ
異性体１および２」とは、単に、tlc上のそれらの相対
的な位置を意味する。
実施例10 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−４−メチル−４−（メチルチオ）−２−
フェニルペンタノエート リチウム−ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中
1.5M溶液の5.7ml）を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル（R
S）−４−メチル−４−（メチルチオ）−２−フェニル
ペンタノエート（製法４を参照されたい）（2.7g）のテ
トラヒドロフラン（50ml）中溶液に対して−78℃で加え
た。２時間後、反応を徐々に室温に達しさせ、その時間
中にホルムアルデヒドガス［窒素上記中のパラホルムア
ルデヒド（1.5g）を加熱することによって生じた］を断
続的に加えた。次に、飽和塩化アンモニウムを加え、そ
して生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ且つ減圧下で蒸発させて残留物を
生じ、それをシリカゲル上において溶離剤として酢酸エ
チル：エーテル：ジエチルアミン：メタノール（50:50:
5:5）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。
適当な画分を混合し且つ蒸発させて、C2位の立体化学が
まだ決定されていない２種類の標題化合物を白色固体と
して生成した。
ロキシメチル−４−メチル−４−（メチルチオ）−２−
フェニルペンタノエート リチウム−ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中
1.5M溶液の5.7ml）を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル（R
S）−４−メチル−４−（メチルチオ）−２−フェニル
ペンタノエート（製法４を参照されたい）（2.7g）のテ
トラヒドロフラン（50ml）中溶液に対して−78℃で加え
た。２時間後、反応を徐々に室温に達しさせ、その時間
中にホルムアルデヒドガス［窒素上記中のパラホルムア
ルデヒド（1.5g）を加熱することによって生じた］を断
続的に加えた。次に、飽和塩化アンモニウムを加え、そ
して生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ且つ減圧下で蒸発させて残留物を
生じ、それをシリカゲル上において溶離剤として酢酸エ
チル：エーテル：ジエチルアミン：メタノール（50:50:
5:5）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。
適当な画分を混合し且つ蒸発させて、C2位の立体化学が
まだ決定されていない２種類の標題化合物を白色固体と
して生成した。
ジアステレオ異性体１（tlcによる高い方のRf）（0.35
g、単一異性体に基づき24％）、m.p.179〜180℃。
g、単一異性体に基づき24％）、m.p.179〜180℃。
分析％：− 実測値: C,66.56;H,8.37;N,3.49 C21H31NO3S計算値:C,66.80;H,8.28;N,3.71。
ジアステレオ異性体２（tlcによる低い方のRf）（0.31
g、単一異性体に基づき21％）、m.p.135〜137℃。
g、単一異性体に基づき21％）、m.p.135〜137℃。
分析％：− 実測値: C,66.48;H,8.32;N,3.45 C21H31NO3S計算値:C,66.80;H,8.28;N,3.71。
実施例11 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲまたはＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（メチルスルホニルメチル）−２−フェニ
ルプロパノエート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の0.
36ml）を、トリフルオロ酢酸（2ml）中の（Ｒ）−３−
キヌクリジニル−（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−２
−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロパノエート
のジアステレオ異性体２（実施例１を参照されたい）塩
酸塩（0.2g）に対して５℃で加えた。混合物を1/4時間
攪拌し、30℃まで加温し、１時間攪拌し、そして蒸発さ
せて残留物を生じ、それを水性10％炭酸カリウムと酢酸
エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上において
溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→10％）お
よび水性アンモニア（０→１％）を加えて用いて勾配溶
離を行なうクロマトグラフィーによって精製した。適当
な画分を混合し且つ蒸発させて、C2位の立体化学がまだ
決定されていない単一のジアステレオ異性体である標題
化合物を白色固体（90mg 43％）、m.p.136〜137℃とし
て生成した。
ロキシ−２−（メチルスルホニルメチル）−２−フェニ
ルプロパノエート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の0.
36ml）を、トリフルオロ酢酸（2ml）中の（Ｒ）−３−
キヌクリジニル−（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−２
−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロパノエート
のジアステレオ異性体２（実施例１を参照されたい）塩
酸塩（0.2g）に対して５℃で加えた。混合物を1/4時間
攪拌し、30℃まで加温し、１時間攪拌し、そして蒸発さ
せて残留物を生じ、それを水性10％炭酸カリウムと酢酸
エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上において
溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→10％）お
よび水性アンモニア（０→１％）を加えて用いて勾配溶
離を行なうクロマトグラフィーによって精製した。適当
な画分を混合し且つ蒸発させて、C2位の立体化学がまだ
決定されていない単一のジアステレオ異性体である標題
化合物を白色固体（90mg 43％）、m.p.136〜137℃とし
て生成した。
分析％：− 実測値: C,58.84;H,6.86;N,3.81 C18H25NO3S計算値:C,58.66;H,6.62;N,3.65。
実施例12 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チル−４−（メチルスルホニル）−２−フェニルブタノ
エート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の0.
36ml）を、トリフルオロ酢酸（2ml）中の（Ｒ）−３−
キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−
（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート（実施例２
を参照されたい）（0.189g）に対して−10℃で加えた。
混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、そして蒸発さ
せた。残留物を水性10％炭酸カリウムとクロロホルムと
に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸
発させた。残留物をシリカゲル上において溶離剤として
クロロホルムにメタノール（０→10％）および水性アン
モニア（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうク
ロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合
し且つ蒸発させて、標題化合物を白色固体（0.155g、74
％）、m.p.154〜155℃として生成した。
チル−４−（メチルスルホニル）−２−フェニルブタノ
エート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の0.
36ml）を、トリフルオロ酢酸（2ml）中の（Ｒ）−３−
キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−
（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート（実施例２
を参照されたい）（0.189g）に対して−10℃で加えた。
混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、そして蒸発さ
せた。残留物を水性10％炭酸カリウムとクロロホルムと
に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸
発させた。残留物をシリカゲル上において溶離剤として
クロロホルムにメタノール（０→10％）および水性アン
モニア（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうク
ロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合
し且つ蒸発させて、標題化合物を白色固体（0.155g、74
％）、m.p.154〜155℃として生成した。
分析％：− 実測値: C,59.65;H,7.19;N,3.58 C19H27NO5S計算値:C,59.82;H,7.14;N,3.67。
実施例13〜20 一般式 を有する下記の表２の実施例は、実施例12に記載したの
と同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によって
得られた。C2位の立体化学が未決定の出発スルフィド
は、常に、適当な実施例において記載されたtlc上の低
い方のRfのジアステレオ異性体であった。個々の実験変
動を表中に示す。
と同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によって
得られた。C2位の立体化学が未決定の出発スルフィド
は、常に、適当な実施例において記載されたtlc上の低
い方のRfのジアステレオ異性体であった。個々の実験変
動を表中に示す。
実施例21 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（2RまたはＳ、RSSS）−３
−ヒドロキシ−２−（メチルスルフィニルメチル）−２
−フェニルプロパノエート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の0.
33ml）を、トリフルオロ酢酸（3ml）中の（Ｒ）−３−
キヌクリジニル（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−２−
（メチルチオメチル）−２−フェニルプロパノエートの
ジアステレオ異性体２（実施例１を参照されたい）（0.
335g）に対して−５℃で加えた。混合物を1/2時間攪拌
し、室温まで加温し、更に１時間攪拌し、そして蒸発さ
せた。残留物を水性10％炭酸カリウムと酢酸エチルとに
分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸発
させた。残留物をシリカ上において溶離剤としてクロロ
ホルムにメタノール（０→10％）および水性アンモニア
（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分を混合し且つ
蒸発させて、C2位の立体化学がまだ決定されていない単
一のジアステレオ異性体である標題化合物を白色固体
（0.14g、40％）、m.p.126〜127℃として生成した。
−ヒドロキシ−２−（メチルスルフィニルメチル）−２
−フェニルプロパノエート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の0.
33ml）を、トリフルオロ酢酸（3ml）中の（Ｒ）−３−
キヌクリジニル（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−２−
（メチルチオメチル）−２−フェニルプロパノエートの
ジアステレオ異性体２（実施例１を参照されたい）（0.
335g）に対して−５℃で加えた。混合物を1/2時間攪拌
し、室温まで加温し、更に１時間攪拌し、そして蒸発さ
せた。残留物を水性10％炭酸カリウムと酢酸エチルとに
分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸発
させた。残留物をシリカ上において溶離剤としてクロロ
ホルムにメタノール（０→10％）および水性アンモニア
（０→１％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分を混合し且つ
蒸発させて、C2位の立体化学がまだ決定されていない単
一のジアステレオ異性体である標題化合物を白色固体
（0.14g、40％）、m.p.126〜127℃として生成した。
分析％：− 実測値: C,61.49;H,7.24;N,3.79 C18H25NO4S計算値:C,61.51;H,7.17;N,3.99。
実施例22〜28 一般式 を有する下記の表３の実施例は、実施例21に記載したの
と同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によって
得られた。C2位の立体化学が未決定の出発スルフィド
は、常に、適当な実施例において記載されたtlc上の低
い方のRfの第二ジアステレオ異性体であった。スルホキ
シド異性体を分離することは試みられなかった。個々の
実験変動を表中に示す。
と同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によって
得られた。C2位の立体化学が未決定の出発スルフィド
は、常に、適当な実施例において記載されたtlc上の低
い方のRfの第二ジアステレオ異性体であった。スルホキ
シド異性体を分離することは試みられなかった。個々の
実験変動を表中に示す。
実施例29 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（2S,RSおよびSS）−２−
ヒドロキシメチル−４−（メチルスルフィニル）−２−
フェニルブタノエート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の4m
l）を、トリフルオロ酢酸（18ml）中の（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（メ
チルチオ）−２−フェニルブタノエート（実施例２を参
照されたい）（4.19g）に対して−３〜０℃で加えた。
混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、そして蒸発さ
せた。残留物を水性10％炭酸カリウムとクロロホルムと
に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸
発させた。残留物をシリカ上において溶離剤としてクロ
ロホルムにメタノール（０→15％）および水性アンモニ
ア（０→1.5％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロ
マトグラフィーによって分離した。適当な画分を混合し
且つ蒸発させて、標題化合物（4g、91％）をジアステレ
オ異性体RSおよびSSの50:50混合物として生成した。
ヒドロキシメチル−４−（メチルスルフィニル）−２−
フェニルブタノエート 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中3M溶液の4m
l）を、トリフルオロ酢酸（18ml）中の（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（メ
チルチオ）−２−フェニルブタノエート（実施例２を参
照されたい）（4.19g）に対して−３〜０℃で加えた。
混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、そして蒸発さ
せた。残留物を水性10％炭酸カリウムとクロロホルムと
に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸
発させた。残留物をシリカ上において溶離剤としてクロ
ロホルムにメタノール（０→15％）および水性アンモニ
ア（０→1.5％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロ
マトグラフィーによって分離した。適当な画分を混合し
且つ蒸発させて、標題化合物（4g、91％）をジアステレ
オ異性体RSおよびSSの50:50混合物として生成した。
この混合物（2x250mg）を、クロマシル（Kromasil）
Ｃ−８シリカ上において溶離剤としてトリフルオロ酢酸
（１％）およびアセトニトリル（11％）を含む水を用い
る高速液体クロマトグラフィーによって精製した。適当
な画分を混合し且つ蒸発させて、示されたような硫黄の
立体化学を有する２種類の標題化合物を白色固体として
生成した。
Ｃ−８シリカ上において溶離剤としてトリフルオロ酢酸
（１％）およびアセトニトリル（11％）を含む水を用い
る高速液体クロマトグラフィーによって精製した。適当
な画分を混合し且つ蒸発させて、示されたような硫黄の
立体化学を有する２種類の標題化合物を白色固体として
生成した。
ジアステレオ異性体１（最初に溶離した異性体）立体化
学（SS）（70mg、28％、単一異性体に基づく）m.p.153
−155℃。
学（SS）（70mg、28％、単一異性体に基づく）m.p.153
−155℃。
分析％：− 実測値: C,62,47;H,7.55;N,3.84 C19H27NO4S計算値:C,62.43;H,7.45;N,3.83。
ジアステレオ異性体２（二番目に溶離した異性体）立体
化学（RS）（70mg、28％、単一異性体に基づく）m.p.84
〜85℃。
化学（RS）（70mg、28％、単一異性体に基づく）m.p.84
〜85℃。
分析％：− 実測値: C,62.19;H,7.45;N,3.81 C19H27NO4S計算値:C,62.43;H,7.45;N,3.83。
以下の製法は、本発明の化合物を製造するための中間
体に関する。
体に関する。
製法１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル−２−フェニルアクリレー
ト 塩化オキサリル（44.2ml）を、２−フェニルアクリル
酸（50g）（J.Chem.Soc,,2557,123,1923に記載のように
製造された）およびジメチルホルムアミド（0.5ml）の
クロロホルム（500ml）中溶液に対して加えた。混合物
を1/2時間攪拌し、ジメチルホルムアミド（0.5ml）を加
え、そして混合物を更に1/2時間攪拌した後、蒸発させ
て残留物を生じ、それにクロロホルム（2x100ml）を加
え且つ蒸発させた。最後に、残留物をクロロホルム（50
0ml）中に溶解させ、この溶液に対して、クロロホルム
（500ml）中に溶解した（Ｒ）−３−キヌクリジノール
（Acta.Pharm.Suec.,281,16,1979に記載のように製造さ
れた）を10〜15℃で加えた。混合物を1/2時間攪拌し、
徐々に室温に達しさせ、蒸発させ、そして残留物を25％
水性炭酸カリウムとエーテルとに分配した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物
をヘキサンから再結晶させて標題化合物を白色固体（66
g、76％）、m.p.83〜85℃として生成した。
ト 塩化オキサリル（44.2ml）を、２−フェニルアクリル
酸（50g）（J.Chem.Soc,,2557,123,1923に記載のように
製造された）およびジメチルホルムアミド（0.5ml）の
クロロホルム（500ml）中溶液に対して加えた。混合物
を1/2時間攪拌し、ジメチルホルムアミド（0.5ml）を加
え、そして混合物を更に1/2時間攪拌した後、蒸発させ
て残留物を生じ、それにクロロホルム（2x100ml）を加
え且つ蒸発させた。最後に、残留物をクロロホルム（50
0ml）中に溶解させ、この溶液に対して、クロロホルム
（500ml）中に溶解した（Ｒ）−３−キヌクリジノール
（Acta.Pharm.Suec.,281,16,1979に記載のように製造さ
れた）を10〜15℃で加えた。混合物を1/2時間攪拌し、
徐々に室温に達しさせ、蒸発させ、そして残留物を25％
水性炭酸カリウムとエーテルとに分配した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物
をヘキサンから再結晶させて標題化合物を白色固体（66
g、76％）、m.p.83〜85℃として生成した。
分析％：− 実測値: C,74.39;H,7.47;N,5.45 C16H19NO2計算値:C,74.67;H,7.44;N,5.44。
製法２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−４−（メチルチ
オ）−２−フェニルブタノエート 水素化ナトリウム（0.64g、油中80％分散液として）
を、メチル−（RS）−４−（メチルチオ）−２−フェニ
ルブタノエート（製法11を参照されたい）（19.1g）お
よび（Ｒ）−３−キヌクリジノール（Acta.Rharm.Sue
c.,281,16,1979に記載のように製造された）（12.7g）
のトルエン（440ml）中混合物に対して加えた。留出物
を連続除去しながら、そして必要ならば新たにトルエン
と置き換えながら、混合物を1.5時間還流した。冷却し
た混合物を2M塩酸で抽出し、水性層を酢酸エチルで洗浄
し、炭酸カリウムで塩基性にし、そしてクロロホルムで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
させ、そして残留物を酢酸エチルと水性10％炭酸カリウ
ムとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
且つ蒸発させて、標題化合物（22.4g、82％）を黄色油
として得た。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.1〜1.7（m,6H）,1.8
〜2.2（m,6H）,2.2〜2.8（m,5H）,3.1（m,1H）,3.7（t,
1H）,4.7（m,1H）,7.2（m,5H）ppm。
オ）−２−フェニルブタノエート 水素化ナトリウム（0.64g、油中80％分散液として）
を、メチル−（RS）−４−（メチルチオ）−２−フェニ
ルブタノエート（製法11を参照されたい）（19.1g）お
よび（Ｒ）−３−キヌクリジノール（Acta.Rharm.Sue
c.,281,16,1979に記載のように製造された）（12.7g）
のトルエン（440ml）中混合物に対して加えた。留出物
を連続除去しながら、そして必要ならば新たにトルエン
と置き換えながら、混合物を1.5時間還流した。冷却し
た混合物を2M塩酸で抽出し、水性層を酢酸エチルで洗浄
し、炭酸カリウムで塩基性にし、そしてクロロホルムで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
させ、そして残留物を酢酸エチルと水性10％炭酸カリウ
ムとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
且つ蒸発させて、標題化合物（22.4g、82％）を黄色油
として得た。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.1〜1.7（m,6H）,1.8
〜2.2（m,6H）,2.2〜2.8（m,5H）,3.1（m,1H）,3.7（t,
1H）,4.7（m,1H）,7.2（m,5H）ppm。
製法３〜６ 一般式 を有する下記の表４の製法は、製法２に記載したのと同
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸メチル
エステルとＲ−３−キヌクリジノールとのエステル交換
反応によって得られた。個々の実験変動を表中に示し、
ジアステレオ異性体は分離されなかった。
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸メチル
エステルとＲ−３−キヌクリジノールとのエステル交換
反応によって得られた。個々の実験変動を表中に示し、
ジアステレオ異性体は分離されなかった。
製法７ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−４−（エチルチ
オ）−２−フェニルブタノエート クロロホルム（2ml）中の塩化オキサリル（0.9ml）
を、（RS）−４−（エチルチオ）−２−フェニルブタン
酸（製法16を参照されたい）（2.0g）およびジメチルホ
ルムアミド（10μｌ）のクロロホルム（20ml）中溶液に
対して室温で加えた。２時間後、混合物を蒸発させ、ク
ロロホルム（20ml）中の残留物を、クロロホルム（10m
l）中の（Ｒ）−３−キヌクリジノール（1.27g）を用い
て０℃で処理した。混合物を室温に達しさせ、３時間攪
拌した後、10％水性炭酸カリウムで洗浄した。有機層を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発
させて標題化合物（2.3g、78％）を黄色油として生成し
た。
オ）−２−フェニルブタノエート クロロホルム（2ml）中の塩化オキサリル（0.9ml）
を、（RS）−４−（エチルチオ）−２−フェニルブタン
酸（製法16を参照されたい）（2.0g）およびジメチルホ
ルムアミド（10μｌ）のクロロホルム（20ml）中溶液に
対して室温で加えた。２時間後、混合物を蒸発させ、ク
ロロホルム（20ml）中の残留物を、クロロホルム（10m
l）中の（Ｒ）−３−キヌクリジノール（1.27g）を用い
て０℃で処理した。混合物を室温に達しさせ、３時間攪
拌した後、10％水性炭酸カリウムで洗浄した。有機層を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発
させて標題化合物（2.3g、78％）を黄色油として生成し
た。
分析％：− 実測値: C,68.24;H,8.06;N,4.48 C19H27NO2S計算値:C,68.63;H,8.19;N,4.21。
製法８〜10 一般式 を有する下記の表５の製法は、製法７に記載したのと同
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸を
（Ｒ）−３−キヌクリジノールでエステル化することに
よって得られた。個々の実験変動を表中に示し、ジアス
テレオ異性体は製法８においてのみ分離された。
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸を
（Ｒ）−３−キヌクリジノールでエステル化することに
よって得られた。個々の実験変動を表中に示し、ジアス
テレオ異性体は製法８においてのみ分離された。
製法11 メチル（RS）−４−（メチルチオ）−２−フェニルブタ
ノエート リチウム−ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中
1.5M溶液の450ml）を、フェニル酢酸（40.8g）のテトラ
ヒドロフラン（300ml）中攪拌溶液に対して０〜５℃で
加えた。混合物を室温まで加温し、1.5時間攪拌し、テ
トラヒドロフラン30ml中の２−クロロエチルメチルスル
フィド（30ml）で処理し、２時間還流し、冷却し、そし
て蒸発させた。メタノール（200ml）中の残留物に対し
て、メタノール（250ml）中の濃硫酸（50ml）を加え、
その混合物を1.5時間還流し、そして蒸発させた。残留
物を水とクロロホルムとに分配し、有機層を水性10％炭
酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ
蒸発させて淡褐色油（55g）を生じた。この一部分（33
g）を蒸留して、標題化合物（24.5g、61％）を透明な液
体、5mm Hgでb.p.128〜135℃として生成した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝2.0（m,4H）,2.2〜2.5
（m,3H）,3.6（s,3H）,3.7（m,1H）,7.1〜7.4（m,5H）p
pm。
ノエート リチウム−ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中
1.5M溶液の450ml）を、フェニル酢酸（40.8g）のテトラ
ヒドロフラン（300ml）中攪拌溶液に対して０〜５℃で
加えた。混合物を室温まで加温し、1.5時間攪拌し、テ
トラヒドロフラン30ml中の２−クロロエチルメチルスル
フィド（30ml）で処理し、２時間還流し、冷却し、そし
て蒸発させた。メタノール（200ml）中の残留物に対し
て、メタノール（250ml）中の濃硫酸（50ml）を加え、
その混合物を1.5時間還流し、そして蒸発させた。残留
物を水とクロロホルムとに分配し、有機層を水性10％炭
酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ
蒸発させて淡褐色油（55g）を生じた。この一部分（33
g）を蒸留して、標題化合物（24.5g、61％）を透明な液
体、5mm Hgでb.p.128〜135℃として生成した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝2.0（m,4H）,2.2〜2.5
（m,3H）,3.6（s,3H）,3.7（m,1H）,7.1〜7.4（m,5H）p
pm。
製法12〜15 一般式 を有する下記の表６の製法は、製法７に記載したのと同
様の方法により、フェニル酢酸由来のジアニオンを、適
当に置換されたクロロエチルスルフィド（Ｒ−Cl）でア
ルキル化することによって得られた。個々の実験変動を
表中に示す。
様の方法により、フェニル酢酸由来のジアニオンを、適
当に置換されたクロロエチルスルフィド（Ｒ−Cl）でア
ルキル化することによって得られた。個々の実験変動を
表中に示す。
製法16 （RS）−４−（エチルチオ）−２−フェニルブタン酸 ジメチルホルムアミド（5ml）中の（RS）−４−ブロ
モ−２−フェニルブタン酸（ファーマコ（Farmaco）
（パビア）Ed.Sci.355 21（５）1966に記載のように製
造された）（2.43g）を、水素化ナトリウム（0.33g、油
中80％分散液として）およびエタンチオールナトリウム
塩（1.26g）のジメチルホルムアミド（15ml）中攪拌懸
濁液に対して０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、
２時間攪拌し、そして蒸発させた。残留物を水と酢酸エ
チルとに分配し、水性層を濃塩酸で酸性にし、そして酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ且つ蒸発させて、標題化合物（2g、89％）を油とし
て生成した。
モ−２−フェニルブタン酸（ファーマコ（Farmaco）
（パビア）Ed.Sci.355 21（５）1966に記載のように製
造された）（2.43g）を、水素化ナトリウム（0.33g、油
中80％分散液として）およびエタンチオールナトリウム
塩（1.26g）のジメチルホルムアミド（15ml）中攪拌懸
濁液に対して０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、
２時間攪拌し、そして蒸発させた。残留物を水と酢酸エ
チルとに分配し、水性層を濃塩酸で酸性にし、そして酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ且つ蒸発させて、標題化合物（2g、89％）を油とし
て生成した。
分析％：− 実測値: C,64.07;H,7.08 C12H16O2S計算値:C,64.25;H,7.19。
製法17 （RS）−４−（イソプロピルチオ）−２−フェニルブタ
ン酸 標題化合物を油として、製法16に記載したのと同様の
方法により、イソプロピルチオールナトリウム塩（水素
化ナトリウムおよびイソプロピルチオールから現場で生
成された）をエタンチオールナトリウム塩の代わりに用
いて製造した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.25（m,6H）,2.1（m,
1H）,2.3〜2.5（m,3H）,2.7〜3.0（m,2H）,3.8（t,1
H）,7.2〜7.5（m,5H）ppm。
ン酸 標題化合物を油として、製法16に記載したのと同様の
方法により、イソプロピルチオールナトリウム塩（水素
化ナトリウムおよびイソプロピルチオールから現場で生
成された）をエタンチオールナトリウム塩の代わりに用
いて製造した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.25（m,6H）,2.1（m,
1H）,2.3〜2.5（m,3H）,2.7〜3.0（m,2H）,3.8（t,1
H）,7.2〜7.5（m,5H）ppm。
製法18 （RS）−５−（メチルチオ）−２−フェニルペンタン酸 標題化合物を油として、製法16に記載したのと同様の
方法により、（RS）−５−ブロモ−２−フェニルペンタ
ン酸（Arkio.,For.,Kemi.431,1957に記載のように製造
された）を（RS）−４−ブロモ−２−フェニルブタン酸
の代わりに用いて製造した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.5（m,2H）,1.8（m,1
H）,2.0（s,3H）,2.1（m,1H）,2.4（t,2H）,3.5（t,1
H）,7.25（s,5H）ppm。
方法により、（RS）−５−ブロモ−２−フェニルペンタ
ン酸（Arkio.,For.,Kemi.431,1957に記載のように製造
された）を（RS）−４−ブロモ−２−フェニルブタン酸
の代わりに用いて製造した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.5（m,2H）,1.8（m,1
H）,2.0（s,3H）,2.1（m,1H）,2.4（t,2H）,3.5（t,1
H）,7.25（s,5H）ppm。
製法19 （RS）−６−メチルチオ−２−フェニルヘキサン酸 標題化合物を黄色油として、製法16に記載したのと同
様の方法により、（RS）−６−ブロモ−２−フェニルヘ
キサン酸を（RS）−４−ブロモ−２−フェニルブタン酸
（英国特許第1,309,375号明細書に記載のように製造さ
れた）の代わりに用いて製造した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.3（m,2H）,1.6（m,2
H）,1.8（m,1H）,2.1（m,4H）,2.45（t,2H）,3.55（m,1
H）,7.1〜7.5（m,5H）ppm。
様の方法により、（RS）−６−ブロモ−２−フェニルヘ
キサン酸を（RS）−４−ブロモ−２−フェニルブタン酸
（英国特許第1,309,375号明細書に記載のように製造さ
れた）の代わりに用いて製造した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ＝1.3（m,2H）,1.6（m,2
H）,1.8（m,1H）,2.1（m,4H）,2.45（t,2H）,3.55（m,1
H）,7.1〜7.5（m,5H）ppm。
Claims (18)
- 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、Ｘは、 （ａ）ハロ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ
およびヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１個
または２個の置換基で場合により置換されたフェニル基
かまたは （ｂ）チエニル基であり；そして Ｙは、（ａ）式（Ya） （式中、ＡおよびＢは独立して０、１または２である） を有する基かまたは （ｂ）式（Yb） （式中、ＤおよびＥは独立して０または１であり、Ｆは
０、１、２または３であり、そしてＤ＋Ｅ＋Ｆ＝１、２
または３である） を有する基であり； Ｚは０、１または２であり、 R1およびR2は独立してＨ若しくはC1〜C4アルキルである
か、またはR1およびR2が互いに結合して、それらが結合
している炭素原子と一緒に３員若しくは６員飽和若しく
は不飽和炭素環式環を形成し、そして、 R3はC1〜C4アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基また
は、ハロ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシお
よびヒドロキシからそれぞれ独立して選択される最大３
個までの置換基で場合により置換されたフェニル基若し
くはベンジル基である］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】Ｘが非置換フェニル基である請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項３】Ｙが式（Ya）を有し且つR1およびR2が両方
ともＨである請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｙが式（Ya）を有し、Ａが１であり、Ｂが
０であり、そしてR1およびR2が独立してＨ、メチルまた
はエチルである請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項５】R3がメチルである請求項１〜４のいずれか
１項に記載の化合物。 - 【請求項６】式（I a） を有する３′位にＲ立体化学および２位にＳ立体化学を
有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｚが１であり且つＹの硫黄原子のところに
Ｒ立体化学を有し、硫黄原子を含む残基が式 を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項８】（Ｒ）−３−キヌクリジニル（2S,RS）−
２−ヒドロキシメチル−４−（メチルスルフィニル）−
２−フェニルブタノエート。 - 【請求項９】式（II） （式中、ＸおよびＹは請求項１に記載の通りである） を有する化合物。
- 【請求項１０】式（Ｉ） ［式中、Ｘは、 （ａ）ハロ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ
およびヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１個
または２個の置換基で場合により置換されたフェニル基
かまたは （ｂ）チエニル基であり；そして Ｙは、（ａ）式（Ya） （式中、ＡおよびＢは独立して０、１または２である） を有する基かまたは （ｂ）式（Yb） （式中、ＤおよびＥは独立して０または１であり、Ｆは
０、１、２または３であり、そしてＤ＋Ｅ＋Ｆ＝１、２
または３である） を有する基であり； Ｚは０、１または２であり、 R1およびR2は独立してＨ若しくはC1〜C4アルキルである
か、またはR1およびR2が互いに結合して、それらが結合
している炭素原子と一緒に３員若しくは６員飽和若しく
は不飽和炭素環式環を形成し、そして R3はC1〜C4アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基また
は、ハロ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシお
よびヒドロキシからそれぞれ独立して選択される最大３
個までの置換基で場合により置換されたフェニル基若し
くはベンジル基である］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造
する方法であって、 （ａ）式（II） （式中ＸおよびＹは前記に定義の通りである） を有する化合物を強塩基で処理し、得られたカルバニオ
ンをホルムアルデヒドと反応させて、Ｚが０である式
（Ｉ）を有する化合物を製造し、必要ならば、 （ｂ）得られた化合物を酸化して、Ｚが１または２であ
る式（Ｉ）を有する化合物を製造し、そして （ｃ）必要ならば、得られた化合物の塩を生成する ことを含む上記方法。 - 【請求項１１】Ｚが０である式（Ｉ）を有する化合物を
過トリフルオロ酢酸で酸化して、Ｚが１または２である
式（Ｉ）を有する化合物を製造する請求項10に記載の方
法。 - 【請求項１２】Ｘが非置換フェニル基である請求項10ま
たは11に記載の方法。 - 【請求項１３】Ｙが式（Ya）を有し且つR1およびR2が両
方ともＨである請求項10、11または12に記載の方法。 - 【請求項１４】Ｙが式（Ya）を有し、Ａが１であり、Ｂ
が０であり、そしてR1およびR2が独立してＨ、メチルま
たはエチルである請求項10、11または12に記載の方法。 - 【請求項１５】R3がメチルである請求項10〜14のいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項１６】化合物が、式（I a） を有する３′位にＲ立体化学および２位にＳ立体化学を
有する請求項10〜15のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】Ｚが１であり、化合物がＹの硫黄原子の
ところにＲ立体化学を有し、硫黄原子を含む残基が式 を有する請求項10〜16のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１８】化合物が、（Ｒ）−３−キヌクリジニル
（2S,RS）−２−ヒドロキシメチル−４−（メチルスル
フィニル）−２−フェニルブタノエートである請求項10
に記載の方法。
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