CZ281752B6

CZ281752B6 - 3-Chinuklidinylové estery, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto způsobu

Info

Publication number: CZ281752B6
Application number: CS923953A
Authority: CZ
Inventors: Peter Edward Cross; Alan Stobie
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-09-14
Filing date: 1992-09-03
Publication date: 1997-01-15
Also published as: NO305397B1; TW251285B; GB9119705D0; DE69225897D1; FI114707B; IL103078A0; HU9400729D0; WO1993006098A1; EP0603229B1; HUT66772A; ES2116343T3; PT100863B; US5543419A; JP2672030B2; HU220594B1; SG50414A1; JPH06510991A; JP2955533B2; CN1070911A; FI941170A0

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená X buďto (a) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, CF.sub.3.n., C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4 .sub..n.alkoxyskupiny a hadroxyskupiny, nebo (b) thienylovou skupinu, a Y je buďto (a) skupina obecného vzorce (Ya), ve které A a B nezávisle na sobě znamenají 0, 1 nebo 2 (b) skupina obecného vzorce (Yb), ve kterém D a E znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, F je 0-3, a D+E+F=1-3, Z znamená 0, 1 nebo 2, R.sub.1 .n.a R.sub.2 .sub..n.představují nezávisle vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl, nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.jsou navzájem spojeny a tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny kruh, a R.sub.3 .n.znamená C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.6.n.cykloalkyl nebo případně substituovanou fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. Tyto sloučeniny se připraví z výchozích sloučenin obecného vzorce II, ve kterém mají Y a Xŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 3-chinuklidinylových esterů, konkrétně určitých 3-chinuklidinyl-3-hydroxymethyl-2-fenyl nebo thienyl-alkanoátů, které představují selektivní bronchodilatancia s antimuskarinovým účinkem. Tyto sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci (COAD) a astma. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy výše uvedených sloučenin, jejich použití a meziprodukty, používané při tomto postupu.

Dosavadní stav techniky

Tímto termínem chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc (COAD) se míní stavy, projevující se některými hlavními progresivně se vyvíjejícími klinopatologickými znaky, ke kterým dochází v různém rozsahu, zejména se jedná o zánětlivý otok (zduření stěn) dýchacích cest, hypertrofie podslizničních žláz a hyperplasie epiteliálních sekrečních buněk, což vede k nadměrné sekreci vazkého hlenu, který není možno účinným způsobem odstranit, postupné se zvětšuje a dochází k nevratnému bronchospasmu a zvýšení činnosti plic za současného zhoršení dýchání, zvýšení stupně onemocnění a nakonec ke smrti.

Z tohoto důvodu tato chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc (COAD) a rovněž tak i astma představují onemocnění se sníženou funkční schopností plic, přičemž zlepšení průchodnosti chodilatátory. techniky hladkého účinnost účinkům, podtypy cestách 1988, 9, je všeobecně známo, dýchacích cest slouží antimuskarinové dosud známé látky podle dosavadního neselektivní činidla pro muskarinová plicích a tato skutečnost a vede stavu techniky

Ovšem představuj i svalstva v jako bronchodilatátorů

Z dosavadního stavu techniky jsou rovněž známy různé muskarinových receptorů, vyskytující se i v dýchacích (viz. P. J. Barnes, P. Minette a J. Maclagan, TIPS, 412); M-l receptory jsou přítomny na sympatických nervech že ke bronstavu místa snižuje jejich k nežádoucím vedlejším jsou rovněž vyskytující se Minette a J.

a parasympatických gangliích; M₂ receptory jsou přítomny na plicních cholinergních nervech (presynaptické inhibiční receptory) a M₃ receptory jsou umístěny na hladkém svalstvu (postsynaptické receptory). Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecně projevují bronchospasmolytický účinek v dávkách, při kterých se neovlivňuje ve významné míře činnost ostatních tkání, jako je například mozek, srdce, gastrointestinální trakt, oči a slinné žlázy. Kromě toho je třeba poznamenat, že tyto látky projevují selektivitu na plicní postsynaptické M₃ receptory a nikoliv na plicní presynap tické M₂ receptory a srdeční M₂ receptory. Dále je možno předpok ládat terapeutický účinek na některá jiná místa hladkého svalstva. Například je možno uvést, že je možno předpokládat použitelnost těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu při léčení inkontinence moči.

-1CZ 281752 B6

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří chinuklidinylové estery obecného vzorce I:

(I) nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, ve kterém znamená:

X buďto (a) fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího halogeny, skupinu CF₃, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, nebo (b) thienylovou skupinu, a

Y je buďto (a) skupina obecného vzorce (Ya):

(Ya), ve kterém A a B nezávisle na sobě znamenají 0, 1 nebo 2, nebo (b) skupina obecného vzorce (Yb):

(O)_z

I

--CH—(CH₂ ) _D--CR₁R₂—(CH₂ ) _E--CH—S—R₃I---------------(ch₂ ) _F--------------1 (Yb), ve kterém D a E znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1,

F je 0, 1, 2 nebo 3, a

D + E + F = 1, 2 nebo 3,

Z znamená 0, 1 nebo 2,

Rx a R₂ představují nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R-^ a R₂ jsou navzájem spojeny a tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tříčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, a

R₃ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, které jsou případně substituovány až 3 substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího

-2CZ 281752 B6 halogeny, skupinu CF₃, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu.

Ve výhodném provedení podle vynálezu představuje X nesubstituovanou fenylovou skupinu. V případě, že Y je skupina obecného vzorce (Ya), potom R-^ a R₂ představuj í ve výhodném provedení vodík, nebo v případě, že A=1 a B=0, potom R^ a R₂ představují ve výhodném provedení nezávisle vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. Substituentem R₃ je ve výhodném provedení podle vynálezu methylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I mají dvě asymetrická centra na polohách, které jsou označeny ve výše uvedeném obecném vzorci I jako 2 a 3’. V případě, že R^ a R₂ představují různé substituenty, potom má uvedená sloučenina třetí asymetrické centrum na uhlíkovém atomu, ke kterému jsou R^ a R₂ připojeny, a v případě, že Y=l, potom se v této sloučenině vyskytuje čtvrté asymetrické centrum na atomu síry. Všechny tyto diastereoisomery, ať již jsou v oddělené formě nebo nikoliv, spadají do rozsahu uvedeného vynálezu. Ovšem výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou 3R-chinuklidinylové estery. Rovněž je výhodné stereochemické uspořádání S na 2-poloze v případě, že uhlovodíková část Y, napojená na tuto polohou 2, má přinejmenším dva uhlíkové atomy. Z výše uvedeného vyplývá, že tyto výhodné sloučeniny je možno charakterizovat jako (2S,3’R)“Chinuklidinylové estery obecného vzorce (IA):

V případě, že Z=l, potom atomu síry R, to znamená, pořádání:

(IA) je výhodné stereochemické uspořádání na že část, obsahující sírový atom, má us-

-3CZ 281752 B6

Zejména výhodnou jednotlivou sloučeninou podle uvedeného vynálezu je (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (2S,R_S)-2-hydroxymethy1-4-(methylsulf inyl)-2-fenylbutanové.

Podstata postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém mají X a Y stejný význam, jak bylo uvedeno shora, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že:

(a) v případě přípravy všech sloučenin obecného vzorce I se zpracovává sloučenina obecného vzorce II:

C=O (II) :n ve kterém mají X a Y stejný význam, jak bylo uvedeno shora, silnou bázickou látkou a takto vzniklý karbanion potom reaguje s formaldehydem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, (b) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, ve které Z je 0 nebo 1, (c) v případě potřeby se připraví sůl takto získané sloučeniny, získané výše uvedeným postupem (a), nebo kombinací postupů (a) a (b).

Ve výhodném provedení tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, oxiduje kyselinou pertrifluoroctovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce II:

C=O (II), :n

-4CZ 281752 B6 ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, která představuje meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnéž náleží sloučenina obecného vzorce:

X Y

X z

CH I C=o I

O(C_rC₂ alkyl) ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, která rovněž představuje meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů výše uvedeného obecného vzorce I.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnéž náleží použití 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I nebo IA, definovaných výše, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, v lékařství, zejména k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I, definovaného výše, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.

Rovněž do rozsahu předmětného vynálezu náleží farmaceutický prostředek pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo IA, definovanou v některém z předchozích patentových nároků, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od těchto sloučenin, společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.

Termínem halogen se v tomto textu míní fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové skupiny a alkoxyskupiny, obsahující 3 a 4 atomy uhlíku, mohou být skupiny s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem.

Další aspekty a podrobnosti postupu přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu budou podrobně uvedeny v následujícím popisu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, je možno připravit reakcí esteru obecného vzorce II:

-5CZ 281752 B6

se silnou bázickou látkou, jako je například diisopropylamid lithný nebo draselný, t-butoxid draselný nebo hydrid sodný, za vzniku karbaniontu, přičemž potom následuje reakce tohoto karbaniontu s formaldehydem. Tento formaldehyd je obvykle ve formě plynného formaldehydu nebo ve formě paraformaldehydu (který se rozloží na formaldehyd v roztoku).

Další výhodné postupy přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou následující.

Podle jedné z těchto metod se esterová sloučenina obecného vzorce II uvádí do reakce s lithiumdiisopropylamidem v tetrahydrofuranu, přičemž tato reakce probíhá po dobu několika hodin při teplotě přibližné -78 ’C. Takto získaná reakční směs se potom ponechá pomalým způsobem ohřát na teplotu místnosti, přičemž během tohoto intervalu se do roztoku přivádí přerušovaným způsobem plynný formaldehyd, který se získá například zahříváním paraformaldehydu.

Podle další metody se do reakce uvádí hydrid sodný, esterová sloučenina obecného vzorce II a paraformaldehyd, přičemž společná reakce těchto složek probíhá v dimethylformamidu přibližně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají stereochemické uspořádání R na poloze 3', patří k výhodným sloučeninám podle uvedeného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se nejlépe získají z výchozích esterových sloučenin obecného vzorce II, které mají stereochemické uspořádání R na poloze 3' v obecném vzorci II. Podobným způsobem je možno 3S chinuklidinylové estery připravit z esterů obecného vzorce II, které mají stereochemické uspořádání S na poloze 3'.

Obvykle je nejvýhodnější vycházet z 2-RS forem esterových sloučenin obecného vzorce II, a to i v případě, že jsou požadovanými konečnými produkty 2R nebo 2S sloučeniny spíše než 2RS sloučeniny. Při tomto postupu se získá směs diastereomerů obecného vzorce I a v případě potřeby je možno tuto směs rozdělit na 2R a 2S formy běžnými postupy podle dosavadního stavu techniky, jako je například chromatografický postup. Jak již bylo uvedeno výše, obecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I ve (2S,3'R)-formě patři k výhodným sloučeninám podle vynálezu v případě, že uhlovodíková část Y obsahuje přinejmenším dva atomy uhlíku.

-6CZ 281752 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z=1 nebo 2, je možno připravit oxidací odpovídajících sloučenin, ve kterých Z=0. Mezi tato vhodná oxidační činidla patří, jak již bylo uvedeno, pertrifluoroctová kyselina. Při jedné z těchto metod se přidává roztok pertrifluoroctové kyseliny v trifluoroctové kyselině ke sloučenině, rozpuštěné ve trifluoroctové kyselině při nízké teplotě, jako například při teplotě -10 °C, přičemž potom se ponechá směs ohřát na teplotu okolí a po dokončení reakce se roztok odpaří. Požadovanou sloučeninu je možno získat rozpouštédlovou extrakcí takto vzniklého zbytku. V případě, že je cílem postupu získání sulfonylové sloučeniny (Z=2), potom je možno použít přebytku pertrifluoroctové kyseliny, přičemž v případě, že je konečným produktem sulfinylová sloučenina (Z=l), potom je možno použít stechiometrického množství pertrifluoroctové kyseliny a teplotu udržovat na nízké úrovni. Obvykle se tímto způsobem získá směs Rs a Ss stereoisomerů sulfinylových sloučenin, přičemž tyto látky je možno oddělit běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce II rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu. Tyto sloučeniny je možno získat běžnými postupy, jako je například postup podle následujícího schéma: X Y

X z

CH

L 3-chinuklidinol (R nebo S forma)/ i ° --------------------------------------> sloučenina (II) „ „ „ , silná báze (například NaH)

O(C_rC₂ alkyl) (ΠΙ) ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora.

Tato reakce se obvykle provádí zahříváním reakčních látek v organickém rozpouštědle, jako je například toluen, při teplotě varu pod zpětným chladičem. Uvedená sloučenina obecného vzorce III se v nejobvyklejším provedení použije v RS formě, přičemž se výhodné použije ve formé methylesteru.

V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce IIIA:

X Y

X Z

CH

I (IIIA),

C=O

OH ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, převede na odpovídající halogenid kyseliny, například reakcí s oxalylchloridem v chloroformu, přičemž tento halogenid kyseliny se potom uvede do reakce se 3-chinuklidinolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

Obecně je možno sloučeninu obecného vzorce III získat reakcí kyseliny obecného vzorce:

-7CZ 281752 B6 x-ch₂-co₂h se sloučeninou obecného vzorce:

Y-Hal, kde Hal znamená chlor, brom nebo jod, a X a Y mají stejný shora uvedený význam, v přítomnosti silné bázické látky, jako je například lithiumdiisopropylamid, v bezvodém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž potom následuje okyselení reakční směsi za vzniku sloučeniny obecného vzorce:

x-ch(co₂)-y.

Tuto sloučeninu je potom možno převést na odpovídající ester obecného vzorce III běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky, jako například reakcí s methanolem nebo ethanolem v přítomnosti kyseliny sírové.

Podle jiného postupu přípravy sloučenin obecného vzorce III se thiolová sloučenina obecného vzorce:

r₃-sh, ve kterém má R₃ již shora uvedený význam, uvede do reakce s kyselinou obecného vzorce IV:

X Y·—Hal

X / f (IV) , c=o /

HO ve kterém:

Y' znamená uhlovodíkovou část skupiny Y v obecném vzorci I, a

Hal znamená chlor, brom nebo jod, obecně v přítomnosti silné bázické látky, jako je například hydrid sodný, přičemž potom následuje esterifikace.

V případě, že Y znamená skupinu -CH₂-S-R₃, potom je možno sloučeninu obecného vzorce II rovněž připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce:

R₃-S-H, kde R₃ má již uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V:

X .CH,

X // c

-8CZ 281752 B6 v přítomnosti silné bázické látky. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce II je potom možno zpracovat formaldehydem a bázickou látkou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Selektivitu sloučenin podle vynálezu jako antagonistů muskarinových receptorů je možno zjistit následujícím způsobem.

Podle tohoto postupu se obětují samečkové morčat a vyjme se jím ileum (kyčelník), trachea, močový měchýř, a pravá srdeční síň, přičemž tyto části se suspendují v Krebsové roztoku za klidového napětí 1 gram při teplotě 30 °C a aerace se provádí směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Kontrakce ilea, měchýře a trachei se zaznamenávají za použití isotonického (ileum) nebo isometrického převaděče (měchýř a trachea). Frekvence kontrakce spontánně pulzující dvojité síně je odvozena od isometricky zaznamenaných kontrakcí.

Křivky reakce na podávanou dávku za použití carbacholu se určí na základě 1 až 5 minutové doby kontaktu s agonistem u každé dávky, dokud se nezjistí maximální odezva. Lázeň, ve které je orgán, se vypustí a znovu se naplní Krebsovým roztokem, obsahujícím nejnižší dávku testované sloučeniny. Tato testovaná sloučenina se stabilizuje s danou tkání, což trvá 20 minut, a křivka odezvy na podávanou dávku pro agonistu se provede znovu, dokud se nezjistí maximální odezva. Lázeň, ve které je orgán, se vypustí a znovu se naplní Krebsovým roztokem, obsahujícím druhou koncentraci testované sloučeniny a výše uvedený postup se opakuje. Obvykle se vyhodnocují tři koncentrace testované sloučeniny pro každou tkáň.

Záporný logaritmus molární koncentrace (pA₂) testované sloučeniny, která způsobí zdvojnásobení koncentrace agonisty k vyvolání původní odezvy, se stanoví Schildovou analýzou (viz. Arunlakshana a Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Touto výše uvedenou farmakologickou metodou se určí tkáňová selektivita antagonisty muskarinového receptorů.

Aktivita vůči bronchokonstrikci nebo kontraktilitě střeva nebo močového měchýře, vyvolané agonistou nebo nervovým impulzem, v porovnání se změnami srdeční frekvence se stanoví na anestetizovaných psech, kočkách nebo morčatech. Orální aktivita se odhadne u psů v bdělém stavu stanovením účinku sloučeniny na plicní funkci, srdeční frekvenci, průměr zornic a motilitu střeva.

Afinita sloučeniny na jiná cholinergní místa se zjistí u myší odhadem po podání sloučeniny intravenózním nebo intraperitoneálním způsobem. Tímto způsobem se stanoví dávka, která způsobí dvojnásobné zvětšení rozměru zornice a dávka, při které dojde k inhibování sliněni a třesu jako reakce na intravenózně podaný oxotremorin o 50 %.

Selektivitu sloučenin podle vynálezu na plicní postsynaptické muskarinové receptory na rozdíl od presynaptických muskarinových receptorů u anestetizovaných morčat a koček je možno odhadnout následujícím způsobem. Acetylcholin, uvolňovaný nervovou stimulaci, aktivuje postsynaptické M₃ muskarinové receptory, čímž se způsobí kontrakce hladkého svalu dýchacích cest, a kromě toho aktivuje presynaptické autoreceptory, které inhibují další uvol

-9CZ 281752 B6 ňování transmiteru. Studie na zvířatech ukázaly, že tyto plicní presynaptické muskarinové autoreceptory jsou podtypu M₂ (viz. Barnes a kol., 1989). Neselektivní činidla, jako je například ipratropiumbromid, budou inhibovat obé místa, což se projeví v případě reakcí zprostředkovaných nervy ve zvýšení uvolňování transmiteru, čímž se překoná blokáda postsynaptického receptoru. V publikovaných literárních odkazech bylo prokázáno, že ipratropiumbromid skutečné muže potenciovat bronchokonstrikci, vyvolanou vagem u anestetizovaných morčat [viz. Fryer a Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187-191 (1987)]. Takže účinek testovaných sloučenin na presynaptická a postsynaptická muskarinová místa je možno stanovit in vivo porovnáním účinku na reakci zprostředkovanou nervy s účinkem při reakci na exogenně podaný acetylcholin.

Například je možno uvést, že u sloučeniny, připravené postupem podle přikladu 29 a testované na anestetizovaných morčatech, bylo zjištěno, že antagonizuje jak acetylcholinem vyvolanou bronchokonstrikci, tak bronchokonstrikci vyvolanou vagem při stejném použitém dávkovém rozmezí. Tato skutečnost kontrastuje s ipratropiumbromidem, který je významné méně účinný vůči bronchokonstrikci, vyvolané vagem, než vůči bronchokonstrikci, vyvolané acetylcholinem. Kromě toho při dávkách ipratropiumbromidu nižších než 1 μg/kg skutečné dochází k potenciaci bronchokonstrikce, vyvolané vagem, což potvrzuje jeho presynaptické účinky.

Podobné výsledky byly získány se sloučeninou podle příkladu 29 u anestetizovaných koček. Těmto zvířatům byl předběžně podán propranolol, neboť vysoký tonus sympatiku za podmínek anestézie chloralózou může zastírat potenciaci bronchokonstrikce, vyvolané vagem (stimulace n. vagi). Z výsledků těchto testů vyplynulo, že kromě vysoké účinnosti této sloučeniny podle přikladu 29 navíc na rozdíl od ipratropiumbromidu tato sloučenina nenarušuje kontrolu uvolňování transmiteru negativní zpětnou vazbou jak u morčat, tak u koček. Tato skutečnost potvrzuje naznačenou in vitro selektivitu této sloučeniny na M₃ muskarinové receptory na rozdíl od M₂muskarinových receptorů.

Výsledkem této selektivity na postsynaptické muskarinové receptory na rozdíl od presynaptických muskarinových receptorů je to, že tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou mnohem účinnějšími bronchodilatátory v případě respiračních onemocněni, než ipratropiumbromid.

Adiční soli s kyselinami, odvozené od sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, je možno připravit běžnými postupy podle dosavadního stavu techniky zpracováním roztoku nebo suspenze, obsahující volnou bázickou formu sloučeniny obecného vzorce I, asi jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Při přípravě těchto soli se používá běžné používaných koncentrací a při izolováni těchto solí se používá běžných metod podle dosavadního stavu techniky. Jako ilustrativní přiklad těchto kyselin, které ovšem nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu, je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyse

-10CZ 281752 B6 linu jodovodíkovou, kyselinu sulfamovou, kyselinu sulfonovou, jako je například kyselina methansulfonová a benzensulfonová, a další podobné kyseliny.

Při léčení různých shora uvedených stavů se sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mohou podávat danému subjektu, potřebujícímu toto léčení, různými běžně používanými způsoby podávání, včetně orálního podávání, a ve formě aerosolu nebo suché práškové smési pro podávání inhalováním. Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou schopné se absorbovat v gastrointestinálnim traktu, takže podávání těchto látek ve formě pomalu se uvolňujících prostředků je rovněž možné.

Obecně je možno uvést, že se terapeuticky účinná orální dávka aktivní sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti daného léčeného subjektu do 1 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti, přičemž ve výhodném provedení se používá dávky v rozmezí od 0,1 do 0,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti. Při každé praktické aplikaci ovšem stanoví přesnou dávku, která je nejvhodnější pro každého jednotlivého pacienta, ošetřující lékař, přičemž stanovení dávky závisí na věku pacienta, na jeho hmotnosti a na reakci každého jednotlivého pacienta na danou látku. Výše uvedené dávky jsou pouze příkladné a platí pro průměrné obvyklé případy, přičemž ovšem v jednotlivých zvláštních případech může být použito vyšších nebo nižších dávek, než které jsou uvedeny, a všechna tato řešení spadají do rozsahu uvedeného vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno podávat samotné, ovšem obvykle jsou podávány ve formě směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, která se vybere podle zamýšleného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe. Například v případě orálního podávání je možno tyto látky podat ve formě tablet, obsahujících taková vehikula, jako je škrob nebo laktóza, dále ve formě kapslí, ve kterých jsou přítomny tyto látky podle vynálezu samotné nebo ve směsi s vehikuly, ve formě aerosolu nebo ve formě suchého prášku pro inhalování nebo ve formě elixírů nebo suspenzí, obsahujících chuťové a barvicí přísady.

Vzhledem k výše uvedenému náleží do rozsahu uvedeného vynálezu, jak již bylo uvedeno, rovněž farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, společně s farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosičovými materiály, použití sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných soli, odvozených od těchto sloučenin, jako léčiv a zejména použiti sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných soli pro přípravu léčiva pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postup jejich přípravy a meziprodukty, používané při tomto postupu, budou v dalším blíže popsány pomoci příkladů, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

-11CZ 281752 B6

Příklad 1

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesterů kyseliny (R a S)-3-hydroxy-2-(methylthiomethyl)-2-fenylpropanové.

Podle tohoto provedení byl hydrid sodný (v množství 2 miligramy; ve formě 80 %-ní disperze v oleji) přidán ke směsi, obsahující (R)-3-chinuklidinyl-2-fenylakrylát (viz. příprava 1, uvedená v další části tohoto popisu) (v množství 1,03 gramu) a methanthiol (2 mililitry; ve formě roztoku v chloroformu o koncentraci 10 % hmot./objem roztoku) v chloroformu (8 mililitrů). Po jedné hodině byla tato reakční směs odpařena a zbytek byl vložen do dimethylformamidu (2,5 mililitru) a celý tento podíl byl potom přidán k předem promíchávané směsi (promíchávání bylo prováděno po dobu 5 minut), obsahující paraformaldehyd (240 miligramů) a hydrid sodný (1 miligram 80 %-ní disperze v oleji) v dimethylformamidu (10 mililitrů). Po 2 hodinách byla tato směs rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byl získán zbytek, který byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu za použití gradientově eluce, při které bylo jako elučního činidla použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byly získány požadované dvě sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2, ve formě bílých pevných látek.

Diastereoisomer 1:

(vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC)

Výtěžek: 0,27 gramu, což je 40 %, Teplota tání: 143 - 145 ’C.	vztaženo na jeden isomer;
Analýza pro C_igH₂₅NO₃S:
vypočteno: 64,44 % C, 7,51 % H,	4,18 % N;
nalezeno: 64,07 % C, 7,35 % H,	4,25 % N.

Diastereoisomer 2:

(nižší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) Výtěžek: 0,17 gramu, což je 25 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 122 - 123 ’C.

-12CZ 281752 B6

Analýza pro ^C18^H25^NO3^S: vypočteno: 64,44 % C, 7,51 % H, 4,18 % N; nalezeno: 64,23 % C, 7,39 % H, 4,25 % N.

Příklad 2

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesterů kyseliny (R a S)-2-hydroxy-methyl-4-(methylthio)-2-fenylbutanové.

Podle tohoto provedení byl hydrid sodný (ve formě tří podílů po 20 miligramech; 80 %-ní disperze v oleji) přidán během intervalu 1 hodiny ke směsi, obsahující (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanové (viz. příprava 2 v dalším textu) (v množství 22 gramů) a paraformaldehyd (v množství 6,2 gramu) v dimethylformamidu (90 mililitrů) při teplotě místnosti. Po dvou hodinách byl k této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného při teplotě 0 °C a tato směs byla potom odpařena. Získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu, organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byl získán zbytek, který byl potom přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž při tomto zpracovávání byla aplikována gradientově eluce za použití chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a amoniaku (0 —> 1 %) jako elučního činidla. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byly získány dva požadované produkty, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, s naznačeným stereochemickým uspořádáním na uhlíku 2, ve formé bílých pevných látek.

Diastereoisomer 1:

(R) -stereochemické uspořádání

Výtěžek: 4 gramy, což je 33 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 109 - 110 ’C.

Analýza pro C₁₉H₂7NO₃S:

vypočteno: 65,29 % C, 7,79 % H, 4,01 % N; nalezeno: 65,60 % C, 7,92 % H, 4,01 % N.

Diastereoisomer 2:

(S) -stereochemické uspořádání

Výtěžek: 4,4 gramu, což je 37 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 134 - 135 °C.

-13CZ 281752 B6

Analýza pro C₁₉H₂₇NO₃S: vypočteno: 65,29 % C, 7,79 % H, 4,01 % N;

nalezeno: 65,09 % C, 7,84 % H, 3,94 % N.

Příklady 3 až 10

Podle těchto příkladů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:

přičemž k jejich přípravě bylo použito podobných postupů, jako je postup, uvedený v příkladu 2. Podstata těchto postupů spočívá v provedení hydroxymethyláce vhodných příslušných (R)-chinuklidinylových esterů. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1, přičemž v této tabulce jsou rovněž popsány změny, které byly použity při provádění jednotlivých postupů přípravy. Termín diastereoisomery 1 a 2 se vztahuje pouze na jejich vzájemnou relativní orientaci při chromatografické metodě v tenké vrstvě TLC.

TABULKA 1

(viz. příprava 3 pro získání výchozí sloučeniny).

Změny postupu přípravy:

Reakční směs byla zpracována přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové.

Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování:

EtOAc/Et₂O/Et₂NH/MeOH: 50 : 50 : 5 : 5.

Každý diastereoisomer (na uhlíku 2) obsahoval směs 50 : 50 na uhlíku 4.

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 141 - 143 ’C.

-14CZ 281752 B6

TABULKA 1 (pokračování)

Analýza pro C20^H29^NO3^S: vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,86 % C, 8,12 % H, 3,86 % N.

Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 100 - 102 ’C. Analýza pro ^c20^H29^NO3^S: vypočteno: nalezeno:

66,08 % C,

65,91 % C,

8,04 % H,

7,88 % H,

3,85 % N;

4,00 % N.

(viz. příprava 5 pro získání výchozí sloučeniny).

Změny postupu přípravy:

Reakční směs byla zpracována přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové.

Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování: EtOAc/Et₂O/Et₂NH/MeOH: 50 : 50 : 5 : 5.

Každý diastereoisomer (na uhlíku 2) obsahoval smés 50 : 50 na uhlíku 4.

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 157 - 159 ’C;

Analýza pro ^C21^H31^NO3^S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,98 % C, 8,41 % H, 3,92 % N.

Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 89 - 91 °C;

Analýza pro ^C21^H31^NO3^S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,95 % C, 8,01 % H, 3,87 % N.

Příklad 5

R:

(viz. příprava 6 pro získání výchozí sloučeniny).

Změny postupu přípravy:

Dimethylformamid byl odpařen z reakční smési bez zpracováváni; Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování: CHC1₃ plus MeOH (0 —> 15 %) a NH₃ (vodný roztok) (0 —> 1,5 %).

-15CZ 281752 B6

TABULKA 1 (pokračování)

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 105 - 106 ’C; Analýza pro ^C24^H29^NO3^S: vypočteno: 70,04 % C, 7,10 % H, 3,40 % N; nalezeno: 69,76 % C, 7,13 % H, 3,26 % N.

Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota táni 138 - 139 °C; Analýza pro ^C24^H29^NO3^S: vypočteno: 70,04 % C, 7,10 % H, 3,40 % N; nalezeno: 69,77 % C, 7,13 % H, 3,24 % N.

Příklad 6

R:

(viz. příprava 7 pro získání výchozí sloučeniny). Změny postupu přípravy:

Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 114 - 115 “C; Analýza pro C₂₀H₂gNO₃S:

vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,98 % C, 8,00 % H, 3,85 % N.

Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 140 - 141 “C; Analýza pro C₂₀H_2gNO₃S:

vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,22 % C, 7,97 % H, 3,83 % N.

Příklad 7

R:

(viz. příprava 8 pro získání výchozí sloučeniny).

Změny postupu přípravy:

Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 137 - 138 °C;

-16CZ 281752 B6

TABULKA 1 (pokračování)

Analýza pro C₂iH₃iNO₃S:

vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,57 % C, 8,21 % H, 3,63 % N.

Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 140 - 141 ’C; Analýza pro ^C21^H31^NO3^S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,58 % C, 7,81 % H, 3,65 % N.

Příklad 8

R:

(viz. příprava 9 pro získání výchozí sloučeniny).

Zmény postupu přípravy:

Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 109 - 110 ’C; Analýza pro C₂₀H₂₉NO₃S:

vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 66,13 % C, 8,01 % H, 3,88 % N.

Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 125 - 126 ’C; Analýza pro ^c20^H29^NO3^S: vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,69 % C, 7,97 % H, 3,89 % N.

(viz. příprava 10 pro získání výchozí sloučeniny).

Zmény postupu přípravy:

Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 109 - 110 ’C; Analýza pro ^C21^H31^NO3^S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,49 % C, 8,08 % H, 3,54 % N.

-17CZ 281752 B6

TABULKA 1 (pokračování)

Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 117 - 118 ’C; Analýza pro C₂₁H₃iNO₃S:

vypočteno: 66,08 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,57 % C, 8,09 % H, 3,69 % N.

Příklad 10

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (R a S)-2-hydroxymethyl-4-methyl-4-(methylthio)-2-fenylpentanové.

Podle tohoto provedeni byl lithiumdiisopropylamid (v množství 5,7 mililitru 1,5 M roztoku v cyklohexanu) přidán k roztoku, obsahujícímu (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (RS)-4-methyl-4-(methylthio)-2-fenylpentanové (viz. dále uvedená příprava 4) (v množství 2,7 gramu) v tetrahydrofuranu (50 mililitrů) při teplotě -78 ’C. Po 2 hodinách byla reakční smés ponechána pomalu ohřívat, až dosáhla teploty místnosti, přičemž během tohoto intervalu byl přerušovaným způsobem do reakční směsi zaváděn plynný formaldehyd [uvolňovaný zahříváním paraformaldehydu (1,5 gramu) proudem dusíku]. V dalším postupu byl přidán nasycený roztok chloridu amonného a takto získaný produkt byl extrahován ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a tento podíl byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zbytek, který byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové, etheru, diethylaminu a methanolu v poměru 50 : 50 : 5 : 5 jako elučního činidla. Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl odpařen, čímž byly získány požadované výše uvedené dvě titulní sloučeniny nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 ve formě bílých pevných látek.

Diastereoisomer 1:

(vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) Výtěžek: 0,35 gramu, což je 24 %, vztaženo na jeden isomer, Teplota tání: 179 - 180 ’C.

Analýza pro ^C21^H31^NO3^S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,56 % C, 8,37 % H, 3,49 % N.

-18CZ 281752 B6

Diastereoisomer 2:

(nižší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) Výtěžek: 0,31 gramu, což je 21 %, vztaženo na jeden isomer, Teplota tání: 135 - 137 ’C.

Analýza pro ^C21^H31^NO3^S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,48 % C, 8,32 % H, 3,45 % N.

Příklad 11

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (R nebo S)-3-hydroxy-2-(methylsulfonylmethyl)-2-fenylpropanové.

Podle tohoto provedení byl roztok kyseliny pertrifluoroctové (v množství 0,36 mililitrů 3 M roztoku ve trifluoroctové kyselině) přidán k (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (R nebo S)-3-hydroxy-2-(methylthiomethyl)-2-fenylpropanové, diastereoisomer 2 (viz. příklad 1), ve formě hydrochloridové soli (0,2 gramu) ve trifluoroctové kyselině (2 mililitry), což bylo provedeno při teplotě 5 ’C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1/4 hodiny, potom byla ohřátá na teplotu 30 ’C, promíchávána po dobu 1 hodiny a odpařena, čímž vznikl zbytek, který byl rozdělen mezi vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného a ethylester kyseliny octové. Organická vrstva byla usušena síranem sodným, odpařena a získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití gradientově eluce, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl potom odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina, to znamená jeden diastereoisomer nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 90 miligramů, což představuje 43 %. Teplota tání: 136 - 137 ’C.

Analýza pro ^C18^H25^NO5^S: vypočteno: 58,66 % C, 6,62 % H, 3,65 % N; nalezeno: 58,84 % C, 6,86 % H, 3,81 % N.

-19CZ 281752 B6

Příklad 12

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (S)-2-hydroxymethyl-4-(methylsulfonyl)-2-fenylbutanové.

Podle tohoto provedení byla kyselina pertrifluoroctová (0,36 mililitru 3 M roztoku ve trifluoroctové kyselině) přidána k (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (S)-2-hydroxymethyl-4-(methylthio)-2-fenylbutanové (viz příklad 2) (v množství 0,189 gramu) ve trifluoroctové kyselině (2 mililitry) , což bylo provedeno při teplotě 10 “C. Takto připravená reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti, potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny a odpařena. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného a chloroform, přičemž organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena. Vzniklý zbytek byl potom přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu za použití gradientově eluce, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl potom odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 0,155 gramu, což představuje 74 %. Teplota tání: 154 - 155 ’C.

Analýza pro ^ci9^H27^NO5^S:vypočteno: 59,82 % C, 7,14 % H, 3,67 % N;

nalezeno: 59,65 % C, 7,19 % H, 3,58 % N.

Příklady 13 až 20

Podle těchto příkladů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:

-20CZ 281752 B6

finované ho uspořádání

přičemž k jejich přípravě bylo použito podobných postupů, jako je postup, uvedený v příkladu 12. Podstata těchto postupů spočívá v provedení oxidace vhodného sulfidu. Výchozími sulfidy nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 byly vždy diastereoisomery s nižší hodnotou Rf při chromatografickém zpracování v tenké vrstvě TLC, popsané v příslušném příkladu. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 2, přičemž jsou zde uvedeny rovněž změny, které byly použity při provádění jednotlivých postupů přípravy.

TABULKA 2

Příklad X-S-Y:

(viz příklad 3 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Při počáteční extrakci byl K₂CO₃/CHC1₃ nahražen směsí vodný amoniak/CHCl₃;

Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování: EtOAc/Et₂O/Et₂NH/MeOH v poměru 50 : 50 : 5 : 5.

Analytické hodnoty:

žlutý olej, produkt ve formě směsi diastereoisomerů na uhlíku 4 v poměru 50 : 50;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1,0 - 3,4 (m, 20 H), 4,1 - 4,5 (m, 2 Η),

4,9 (m, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 5 H) ppm.

Hmotové spektrum:

m/e (MH⁺) = 396.

-21CZ 281752 B6

TABULKA 2 (pokračování)

Příklad 14

X-S-Y:

(viz příklad 10 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Při počáteční extrakci bylo použito směsi vodný roztok amoniaku/CHCl₃;

Žádný chromatografický produkt nevykrystaloval z EtOAc; Analytické hodnoty:

bílá pevná látka;

Teplota tání: 167 - 169 ’C;

Analýza pro C₂₁H₃₁NO₅S:

vypočteno: 61,58 % C, nalezeno: 61,38 % C,

7,63 % H,

7,35 % H,

3,42 % N;

3,25 % N.

Příklad 15

X-S-Y:

(viz příklad 4 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Extrakce prováděna stejné jako v příkladu 14;

Chromatografie byla prováděna stejně jako v příkladu 12, přičemž byly získány dva částečně oddělené diastereoisomery na uhlíku 4.

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 (vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) bílá pevná látka, teplota tání 144 - 145 ’C;

Analýza pro ^c2i^H3i^NO5^s . 1/4 H₂0:

vypočteno: 60,92 % C, 7,67 % H, 3,38 % N; nalezeno: 60,99 % C, 7,67 % H, 3,30 % N.

Diastereoisomery 1 a 2 (ve formě směsi v poměru 50 : 50) bílá pevná látka, teplota táni 128 - 130 °C; Analýza pro ^C21^H31^NO5^S: vypočteno: 61,58 % C, 7,63 % H, 3,42 % N; nalezeno: 61,57 % C, 7,15 % H, 3,36 % N.

Přiklad 16

X-S-Y:

(viz příklad 5 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

-22CZ 281752 B6

TABULKA 2 (pokračování)

Chromatografické rozpouštědlo CHC1₃ plus MeOH (0 —> 15 %) a ný roztok NH₃ (0 —> 1,5 %).

Analytické hodnoty:

bílá pevná látka;

Teplota tání: 179 - 180 °C;

Analýza pro ^C24^H29^NO5^S . 1/2 H₂O:

vypočteno: 63,69 % C, 6,68 % H, 3,09 % N; nalezeno: 63,67 % C, 6,70 % H, 3,04 % N.

vodPříklad 17 X-S-Y:

(viz příklad 6 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Chromatografické rozpouštědlo CHC1₃ plus MeOH (0 —> 15 %) a ný roztok NH₃ (0 —> 1,5 %);

Analytické hodnoty:

bílá pevná látka;

Teplota tání 158 - 159 ’C;

Analýza pro ^20^Η29^ΝΟ5^δ . 1/5 CHC1₃:

vypočteno: 57,85 % C, 7,01 % H, 3,34 % N; nalezeno: 57,56 % C, 6,88 % H, 3,30 % N.

Příklad 18

X-S-Y:

vod-

(viz příklad 7 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

vodAnalytické hodnoty: bílá pevná látka; Teplota tání 187 - 188 Analýza pro C₂₁H₃₁NO₅S vypočteno: 59,77 % C, nalezeno: 59,77 % C, •C;

. 1/8 CHC1₃:

7,39 % H, 3,30 % N;

7,34 % H, 3,26 % N.

-23CZ 281752 B6

TABULKA 2 (pokračováni)

Příklad 19

X-S-Y:

(viz příklad 8 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Chromatografické rozpouštědlo CHC1₃ plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH₃ (0 —> 1,5 %);

Analytické hodnoty:

pevná pěna;

Analýza pro ^C20^H29^NO5^S . 1/3 CHC1₃:

vypočteno: 56,09 % C, 6,79 % H, 3,20 % N;

nalezeno: 56,32 % C, 6,78 % H, 3,16 % N.

Příklad 20

X-S-Y:

(viz příklad 9 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Chromatografické rozpouštědlo CHC1₃ plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH₃ (0 —> 1,5 %).

Analytické hodnoty:

pevná bílá látka;

Teplota tání: 81 - 83 ’C;

Analýza pro C21H31NO5S:

vypočteno: 61,59 % C, 7,63 % H, 3,42 % N;

nalezeno: 61,36 % C, 7,29 % H, 3,40 % N.

Příklad 21

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesterů kyseliny (2R nebo S, ^Rs^ss)“³“hyd^roxy”²(methylsulfinylmethyl)-2-fenylpropanové.

-24CZ 281752 B6

S)

Podle tohoto provedeni byla kyselina pertrifluoroctová (0,33 mililitru 3 M roztoku v kyselině trifluoroctové) přidána k (R)-3-chinuklidinylesteru (R nebo S)-3-hydroxy-2-(methylthiomethyl ) -2-f enylpropanové, diastereoisomer 2 (viz. příklad 1) (v množství 0,335 gramu) v kyselině trifluoroctové (3 mililitry), což bylo provedeno při teplotě -5 ’C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1/2 hodiny, potom byla ohřátá na teplotu místnosti, promíchávána po dobu další 1 hodiny a nakonec odpařena. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného a ethylester kyseliny octové, organická vrstva byla usušena za pomoci síranu sodného a odpařena. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití gradientově eluce, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina jako jeden diastereoisomer nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 0,14 gra	mu, co	ž je	40 %.
Teplota tání: 126	- 127	’C.
Analýza pro C_igH₂	₅NO₄S:
vypočteno: 61,51	% C,	7,17	% H,	3,99 % N;
nalezeno: 61,49	% C,	7,24	% H,	3,99 % N.
Příklady	22 až	28

Podle těchto příkladů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:

jeden ijomer nedefinovaného ste reoc hemic kého uspořádá n (RS)

-25CZ 281752 B6 přičemž k jejich přípravě bylo použito podobných postupů, jako je postup uvedený v příkladu 21. Podstata těchto postupů spočívá v provedeni oxidace vhodného sulfidu. Výchozími sulfidy nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 byly vždy druhé diastereoisomery s nižší hodnotou Rf při chromatografickém zpracování v tenké vrstvě TLC, popsané v příslušném příkladu. Při provádění těchto postupů nebyl učiněn žádný pokus o odděleni sulfoxidových isomerů. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 3, přičemž jsou zde uvedeny rovněž změny, které byly použity při provádění jednotlivých postupů přípravy.

TABULKA 3

Příklad 22 X-S-Y:

(viz. přiklad 3 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Pro počáteční extrakci byla použita směs vodného roztoku amoniaku a CHC1₃.

Analytické hodnoty:

žlutý viskózni olej, produkt ve formě uhlíku 4 v poměru 50 : 50;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1,0-3,4 (m, 20 Η),

4,85 (m, 1 Η), Hmotové spektrum: m/e (MH⁺) = 380.

směsi diastereoisomerů na

Η) , H) ppm.

4,0 - 4,5 (m, 2

7,1 - 7,4 (m, 5

Příklad 23

X-S-Y:

Me Me (viz. příklad 10 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Pro počáteční extrakci byla použita směs vodného roztoku amoniaku a EtOAc;

Analytické hodnoty: viskózni čirý olej;

^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃) δ: 0,9 - 2,0 (m, 11 Η), 2,2 - 2,8 (m,	10 H),
3,1 (m, 1 Η), 4,2-4,5	(m,	2	H)	ppm.
4,8 (m, 1 Η), 7,2-7,4	(m,	5	H)	ppm.
Hmotové spektrum:
m/e (MH⁺) = 394.

-26CZ 281752 B6

TABULKA	3 (pokračování)
Příklad X-S-Y:	24 Et
(viz. příklad	4 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu Pro počáteční a EtOAc.	přípravy: extrakci byla použita směs vodného roztoku amoniaku

Analytické hodnoty:

pevná pěna, produkt ve formě směsi diastereoisomerů na uhlíku 4 v poměru 50 : 50;

¹H NMR (300 MHz, CDClg) S: 0,4 - 3,0 (m, 22 Η), 3,3 4 - 4,4 (m, 2 H) 4,9 5,4 - 6,0 (BS, 1 Η), 7,0 (·, 1 H), (m, 1 H), - 7,4 (m,

Hmotové spektrum:

m/e (MH⁺) = 394.

Příklad 25

X-S-Y:

(viz. příklad 6 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Pro extrakci byla použita smés K₂CO₃/CHC1₃;

Analytické hodnoty:

bílá pevná látka;

Teplota tání: 138 - 139 ’C.

Analýza pro C₂₀H_2gNO₄S . 1/5 CHC1₃:

vypočteno: 60,14 % C, 7,30 % H, 3,47 % N;

nalezeno: 60,14 % C, 7,42 % H, 3,49 % N.

Příklad 26

X-S-Y:

(viz. přiklad 7 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Pro extrakci byla použita směs K₂CO₃/CHC1₃;

-27CZ 281752 B6

TABULKA 3 (pokračování)

Analytické hodnoty:

bílá pevná látka;

Teplota tání: 150 - 151 ’C.

Analýza pro C₂₁H₃₁NO₄S . 1/5 CHC1₃:

vypočteno: 64,09 % C, 7,94 % H, 3,56 % N;

nalezeno: 63,53 % C, 7,50 % H, 3,51 % N.

Příklad 27 X-S-Y:

(viz. příklad 8 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Pro extrakci byla použita směs K₂CO₃/CHC1₃;

Chromatografické rozpouštědlo CHCI-, plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH₃ (0 —> 1,5 %).

Analytické hodnoty:

žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1,1 - 2,8 (m, 19 H), 3,1 (m, 1 Η),

4,0 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H),

4,85 (m, 1 H), 7,1 - 7,5 (m, 5 H) ppm.

Hmotové spektrum:

m/e (MH⁺) = 380.

Příklad 28

X-S-Y:

(viz. příklad 9 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Pro extrakci byla použita směs K₂CO₃/CHC1₃;

Analytické hodnoty: žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1,1 - 2,9 (m, 21 Η), 4,0 (d, 1 H),

4,85 (m, 1 Η), Hmotové spektrum: m/e (MH⁺) = 394.

3,15 (m, 1 Η),

4.2 (d, 1 H),

7.2 - 7,4 (m, 5 H) ppm.

-28CZ 281752 B6

Příklad 29

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (2S, R_sa S_s)-2-hydroxymethyl-4-(methylsulfinyl)-2-fenylbutanové.

(R a S)

Podle tohoto postupu byla kyselina pertrifluoroctová (4 mililitry 3 M roztoku ve trifluoroctové kyselině) přidána do roztoku (R)-3-chinuklidinyl-(S)-hydroxymethyl-4-(methylthio)-2-fenylbutanové (viz příklad 2) (v množství 4,19 gramu) v kyselině trifluoroctové (18 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě v rozmezí od -3 ’C do 0 ’C. Takto připravená reakční směs byla potom zahřátá na teplotu místnosti, potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny a nakonec byla odpařena. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi vodný roztok 10 %-ního uhličitanu draselného a chloroform, přičemž organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž při tomto zpracovávání bylo použito gradientově eluce, při které bylo jako elučního činidla použito chloroformu plus methanolu (0 —> 15 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1,5 %). Potom byly spojeny vhodné frakce a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byly získány požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto přikladu (výtěžek 4 gramy, což je 91 %) ve formě směsi R_s a S_s diastereoisomerů v poměru 50 : 50.

Tato směs (dva podíly po 250 miligramech) byla potom přečištěna vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém Kromasil C-8, přičemž jako elučního činidla bylo použito kyseliny trifluoroctové (1 %) a acetonitrilu (11 %). Získané vhodné frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, čímž byly získány výše uvedené dvě sloučeniny s naznačeným stereochemickým uspořádáním na atomu siry, přičemž produkty byly ve formě bílých pevných látek.

Diastereoisomer 1:

(první eluovaný isomer);

(S_s) stereochemické uspořádání;

Výtěžek: 70 miligramů, což je 28 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota táni: 253 - 155 ’C;

-29CZ 281752 B6

Analýza pro ^cig^H27^NO4^S: vypočteno: 62,43 % C, 7,45 % H, 3,83 % N; nalezeno: 62,47 % C, 7,55 % H, 3,84 % N.

Diastereoisomer 2: (druhý eluovaný isomer); (R_s) stereochemické uspořádání;

Výtěžek: 70 miligramů, což je 28 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 84 - 85 ’C.

Analýza pro C_igH₂₇NO₄S:

vypočteno: 62,43 % C, nalezeno: 62,19 % C,

7,45 % H,

3,83 % N;

3,81 % N.

V následujících přípravách a postupy jejich přípravy, které nin podle uvedeného vynálezu.

jsou ilustrovány meziprodukty byly použity k přípravě sloučePříprava 1

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinyl-2-fenylakrylátu.

OH (I) (COCl),

Podle tohoto provedení byl oxalylchlorid (v množství 44,2 mililitru) přidán k roztoku, obsahujícímu 2-fenylakrylovou kyselinu (v množství 50 gramů) (připravena postupem, uvedeným v J. Chem. Soc., 2557, 123, 1923) a dimethylformamid (0,5 mililitru) v chloroformu (500 mililitrů). Takto získaná reakční smés byla potom promíchávána po dobu 1/2 hodiny, přičemž byl v další fázi přidán dimethylformamid (0,5 mililitru) a tato reakční smés byla promíchávána po dobu další 1/2 hodiny, potom byla odpařena a k takto získanému zbytku byl přidán chloroform (ve formě dvou podílů po 100 mililitrech) a dále bylo provedeno opět odpaření. Takto získaný zbytek byl nakonec rozpuštěn v chloroformu (500 mililitrů) a k tomuto roztoku, ochlazenému na teplotu 10 - 15 °C, byl potom přidán (R)-3-chinuklidinol (připravený postupem, uvedeným v Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979), který byl rozpuštěn v chloroformu (500 mililitrů). Tato reakční směs byla potom pro

-30CZ 281752 B6 míchávána po dobu 1/2 hodiny, potom byla pomalu ponechána dosáhnout teploty místnosti, načež byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi 25% vodný roztok uhličitanu draselného a ether. Organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým, odpařena a zbytek byl rekrystalován z hexanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formé bílé pevné látky.

Výtěžek: 66 miligramů,	což je	76	%.
Teplota tání: 83 - 85	’C.
Analýza pro C₁₆H₁₉NO₂:
vypočteno: 74,67 % C,	7,44 %	H,	5,44 % N;
nalezeno: 74,39 % C,	7,47 %	H,	5,45 % N.
Příprava 2

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanové.

toluen

Podle tohoto provedení byl hydrid sodný (0,64 gramu, ve formě 80 %-ní disperze v oleji) přidán ke směsi, obsahující methyl-(RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanoát (viz příprava 11) (v množství 19,1 gramu) a (R)-3-chinuklidinol (připravený postupem popsaným v Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979) (v množství

12,7 gramu) v toluenu (440 mililitrů). Takto získaná reakční smés byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla za současného kontinuálního odstraňování destilátu, přičemž v případě potřeby bylo provedeno doplnění čerstvým toluenem, a toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 1,5 hodiny. Ochlazená reakční směs byla potom extrahována 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva byla promyta ethylesterem kyseliny octové, zalkalizována uhličitanem draselným a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, odpařena a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto postupu, ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 22,4 gramu, což je 82 %.

^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃) 5:

1.1 - 1,7 (m, 6 H), 1,8 - 2,2 (m, 6 Η),

2.2 - 2,8 (m, 5 H), 3,1 (m, 1 Η),

-31CZ 281752 B6

3,7 (t, 1 H), 4,7 (m, 1 H),

7,2 (m, 5 H) ppm.

Přípravy 3 až 6

Podle těchto postupů byly připraveny sloučeniny následujícího obecného vzorce:

* (RS) přičemž se postupovalo podobným způsobem, jako je uvedeno v přípravě 2 a podstata při těchto postupech spočívala v provedení esterové výměnné reakce mezi vhodným substituovaným methylesterem kyseliny fenyloctové a R-3-chinuklidinolem. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 4, přičemž jsou zde rovněž uvedeny změny, provedené v jednotlivých postupech přípravy. Diastereoisomery nebyly oddělovány.

TABULKA 4

Příprava 3

Ester:

(viz. příprava 12 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Produkt byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití elučního činidla: CHC1₃ + MeOH (0 —> 20 %).

Analytické hodnoty: žlutý olej;

^XH NMR	(300 MHz, CDC1-,) δ:	- 2,2	(m, 4 Η),
1,1	- 1	,8	(m, 7 Η), 1,8
2,2	- 2	,8	(m, 8 Η), 3,1	(m,	1	Η) ,
3,9	(m,	1	H), 4,7	(m,	1	Η) ,
7,3	(m,	5	H) ppm.

-32CZ 281752 B6

TABULKA 4 (pokračováni)

Příprava 4

Ester:

(viz. příprava 13 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Analytické hodnoty: žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) S:

1,2	(m, 6	Η) ,		1,3	- 2	,4	(m
2,5	- 2,9	(m,	5 H)	, 3,1	(m,	1	H)
3,8	(m, 1	Η) ,		4,7	(m,	1	H)
7,1	- 7,4	(m,	5 H)	ppm.

Příprava

Ester:

(viz. příprava 14 pro přípravu výchozí látky).

Zmény postupu přípravy:

Analytické hodnoty: žlutý olej;

¹H NMR (300 MHZ, CDC1·,) 8:
0,95 (m, 3 Η),	1,1 - 2,8	(m, 18 H),
3,2 (m, 1 Η),	4,0 (m, 1	H),
4,8 (m, 1 H),	7,1 - 7,4	(m, 5 H) ppm.

-33CZ 281752 B6

TABULKA 4(pokračování)

Příprava 6 Ester:

(viz. příprava 15 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Produkt byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití elučního činidla: CHC1₃ + MeOH (0 —> 20 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %).

Analytické hodnoty:

žlutý olej;

Analýza pro C₂₃H27NO₂S:

vypočteno: 72,40 % C, 7,13 % H, 3,67 % N; nalezeno: 72,98 % C, 6,87 % H, 3,85 % N.

Příprava 7

Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (RS)-4-(ethylthio)-2-fenylbutanové.

-34CZ 281752 B6

Podle tohoto provedení byl roztok oxalylchloridu (v množství 0,9 mililitru) v chloroformu (2 mililitry) přidán k roztoku, obsahujícímu (RS)-4-(ethylthio)-2-fenylbutanovou kyselinu (viz. příprava 16) (v množství 2,0 gramy) při teplotě místnosti. Po 2 hodinách byla tato reakční směs odpařena a zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (20 mililitrů) a tato reakční směs byla při teplotě 0 °C zpracována roztokem (R)-3-chinuklidinolu (v množství 1,27 gramu) v chloroformu (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 3 hodin a potom byla promyta 10 %-ním vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto provedení, ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 2,3 gramu, což je 78 %.

Analýza pro C₁₉H₂₇NO₂S:

vypočteno: 68,63 % C, 8,19 % H, 4,21 % N;

nalezeno: 68,24 % C, 8,06 % H, 4,48 % N.

Přípravy 8 až 10

Podle těchto postupů byly připraveny sloučeniny obecného

vzorce:

* (RS) přičemž při přípravě těchto sloučenin bylo použito stejného postupu, jako je postup v přípravě 7 a podstata těchto postupů spočívala v esterifikaci vhodné substituované fenyloctové kyseliny (R)-3-chinuklidinolem. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5, kde jsou uvedeny i změny, aplikované při těchto postupech. Diastereoisomery byly oddělovány pouze v přípravě 8.

-35CZ 281752 B6

TABULKA 5

Příprava 8 Kyselina:

(viz. příprava 17 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Surový produkt byl čištěn chromatografíčky na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi: CHC1₃ plus MeOH (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Dva získané diastereoisomery byly odděleny, ale v dalším byly rekombinovány pro použiti v příkladu 16.

Analytické hodnoty:

Diastereoisomer 1 (vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě); žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDCl·,) δ:

1,1 - 3,0 (m, 21 H), 3,2 (m, 1 Η), 3,9 (t, 1 Η),

4,85 (m, 1 H), 7,1 - 7,5 (m, 5 H) ppm.

Diastereoisomer 2 (nižší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě); žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1.1 - 3,0 (m, 21 H), 3,2 (m, 1 Η),

3,8 (t, 1 Η), 4,85 (m, 1 Η),

7.2 - 7,5 (m, 5 H) ppm.

Příprava 9

Kyselina:

(viz. příprava 18 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Analytické hodnoty: žlutý olej;

-36CZ 281752 B6

TABULKA 5 (pokračováni) ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃) S:

1,1	- 1,9	(m,	9 H),	2,0	(S, 3	H),
2,0	- 2,2	(m,	2 H),	2,2	- 2,8	(m,	5 Η) ,
3,1	(m, 1	Η) ,		3,5	(m, 1	H),
4,7	(m, 1	Η) ,		7,0	- 7,4	(m,	5 H) ppm.

Příprava

Kyselina:

(viz. příprava 19 pro přípravu výchozí látky).

Změny postupu přípravy:

Analytické hodnoty:

žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) 5:

1.1 - 1,9 (m, 11 H), 1,8 - 2,2 (s,5 Η),

2.2 - 2,9 (m, 5 Η), 3,1 (m, 1Η),

3,5 (t, 1 Η), 4,8 (m, 1Η),

7,1 - 7,5 (m, 5 H) ppm.

Příprava 11

Postup přípravy methylesteru kyseliny (RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanové.

Podle tohoto provedení byl lithiumdiisopropylamid (v množství 450 mililitrů; 1,5 M roztok v cyklohexanu) přidán k promíchávanému roztoku fenyloctové kyseliny (40,8 gramu) v tetrahydrofuranu (300 mililitrů) při teplotě v rozmezí od 0 do 5 ’C. Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny, zpracována 2-chlorethylmethylsulfidem (30 mililitrů) v tetrahydrofuranu (30 mililitrů), zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 2 hodin, ochlazena a odpařena. Takto vzniklý zbytek byl vložen do methanolu

-37CZ 281752 B6 (200 mililitrů) a dále byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (50 mililitrů) a methanol (250 mililitrů), přičemž takto připravená reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 1,5 hodiny a potom byla odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a chloroform, přičemž organická vrstva byla promyta vodným 10 %-ním roztokem uhličitanu draselného, usušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán hnědý olej (55 gramů). Část tohoto oleje (33 gramů) byla oddestilována, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto provedení, ve formě čiré kapaliny.

Výtěžek: 24,5 gramu, což je 61 %.

Teplota	tání:	128 - 135 ’C	(665 Pa).
¹H NMR	(300 MHz, CDC1₃) δ:
2,0	(m,	4	Η) ,	2,2	- 2,5 (m,
3,6	(s,	3	Η) ,	3,7	(m, 1 H),
7,1	- 7	,4	(m,	5 H) ppm.
P ř	i P	r	a v	y 12 až 15

Η),

Podle těchto postupů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:

přičemž při přípravě těchto sloučenin bylo použito podobných metod, jako je postup podle přípravy 7 a podstata těchto postupů spočívala v alkylaci dianiontu, odvozeného od fenyloctové kyseliny, vhodným substituovaným chlorethylsulfidem (R-Cl). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 6, kde jsou rovněž uvedeny i změny, použité při těchto postupech.

TABULKA 6

Příprava 12 R-Cl:

(látka připravena metodou, popsanou v J. Amer. Chem. Soc., 2075, 90, 1968).

Změny postupu přípravy:

Kyselina jako meziprodukt byla přečištěna rozdělením zbytku, získaného odpařením mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla okyselena 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem, ethe

-38CZ 281752 B6

TABULKA 6 (pokračování) rovy podíl byl vysušen (síranem hořečnatým MgSO₄), odpařen a zbytek byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu. Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a zbytek byl esterifikován.

Analytické hodnoty:

žlutý olej;

^XH NMR (300 MHz, CDCl-j) δ:

1,3 (m, 3 H), 1,8 - 2,6 (m, 6 Η) ,

3,65 (s, 3 Η), 3,9 (m, 1 Η),

7,1 - 7,4 (m, 5 H) ppm.

Příprava 13

R-Cl:

Me Me (látka připravena metodou, popsanou v J. Amer. Chem. Soc., 2075, 90, 1968).

Změny postupu přípravy:

Kyselina jako meziprodukt byla přečištěna rozdělením zbytku, získaného odpařením mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové, přičemž organické extrakty byly usušeny, odpařeny a zbytek byl esterifikován.

Analytické hodnoty:

žlutý olej;

^XH NMR (300 MHz, CDCl-j) δ:

1,2 (m, 6 Η), 1,95 (s, 3 H), 3,6 (S, 3 H), 7,1 - 7,4 (m, 5	1.8 (m, 1 2,6 (m, 1 3.9 (s, 1 H) ppm.	Η) , Η) , H),
Příprava R-Cl:	14	Et
	MeS^^S ^X'·

(látka připravena metodou, popsanou v J. Amer. Chem. Soc., 2075, 90, 1968).

Změny postupu přípravy:

Kyselina jako meziprodukt byla přečištěna rozdělením zbytku, získaného odpařením mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla okyselena 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem, etherový podíl byl vysušen (síranem hořečnatým MgSO₄), odpařen a zbytek byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu. Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a zbytek byl esterifikován.

-39CZ 281752 B6

TABULKA 6 (pokračování)

Analytické hodnoty: žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDClg) 5:

1,0 (m, 3 Η), 3,65 (d, 3 H), 7,0 - 7,3 (m, 5	1,4 - 2,4 (m, 8 Η), 4,0 (m, 1 H), H) ppm.
Příprava	15
R-Cl:	PhS^	\ ^^Cl

Změny postupu přípravy:

Analytické hodnoty: žlutý olej;

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) 8:

2,1 (m, 1 Η),

2,9 (m, 2 Η),

3,85 (m, 1 Η),

2,4 (m, 1 H),

3,7 (s, 3 H),

7,3 (m, 10 H) ppm.

Příprava 16

Postup přípravy (RS)-4-(ethylthio)-2-fenylbutanové kyseliny.

NaH, NaSEt

DMF

Podle tohoto provedení byla (RS)-4-brom-2-fenylbutanová kyselina (připravená postupem, popsaným ve Farmaco (pavia) Ed. Sci. 355, 21(5), 1966) (v množství 2,43 gramu) v dimethylformamidu (5 mililitrů) přidána k promíchávané suspenzi hydridu sodného (0,33 gramu, ve formě 80 %-ní disperze v oleji) a sodné soli ethanthiolu (v množství 1,26 gramu) v dimethylformamidu (15 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě 0 ’C. Takto připravená reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 2 hodin a potom byla odpařena. Získaný zbytek byl potom roz

-40CZ 281752 B6 dělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové, vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě oleje.

Výtěžek: 2 gramy, což je 89 %.

Analýza pro ^ci2^Hi6°2^S: vypočteno: 64,25 % C, 7,19 % H; nalezeno: 64,07 % C, 7,08 % H.

Příprava 17

Postup přípravy (RS)-4-(isopropylthio)-2-fenylbutanové kyseliny.

Tato sloučenina byla připravena ve formě oleje, přičemž postup byl podobný jako v přípravě 16 s tím rozdílem, že místo sodné soli ethanthiolu bylo použito sodné soli isopropylthiolu (který byl připraven in-situ z hydridu sodného a isopropylthiolu). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1,25 (m, 6 Η), 2,1 (m, 1Η),

2,3 - 2,5 (m, 3 Η), 2,7 - 3,0 (m, 2Η),

3,8 (t, 1 H), 7,2 - 7,5 (m, 5H).

Příprava 18

Postup přípravy (RS)-5-(methylthio)-2-fenylpentanové kyseliny.

MeSNa. NaH

------>

DMF

= O * (RS)

OH

Výše uvedená sloučenina byla připravena ve formé oleje podobným způsobem, jako je postup, uvedený v přípravě 16, přičemž podle tohoto provedení bylo místo (RS)-4-brom-2-fenylpentanové kyseliny použito (RS)-5-brom-2-fenylpentanové kyseliny (připravené postupem, popsaným v Arkio., For., Kemi., 431, 1957).

-41CZ 281752 B6 ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1,5	(m,	2 H),	1,8	(m,	1	Η) ,
2,0	(s,	3 H),	2,1	(m,	1	Η) ,
2,4	(t,	2 Η) ,	3,5	(t,	1	Η) ,
7,25	(s,	5 H)	ppm.
P ř	i P	r a v	a 19

Postup přípravy kyseliny (RS)-6-methylthio-2-fenylhexanové.

MeSNa, NaH DMF ▼

Požadovaná sloučenina byla připravena ve formě žlutého oleje podobným způsobem, jako je uvedeno v přípravě 16, přičemž podle tohoto provedení bylo místo (RS)-4-brom-2-fenylbutanové kyseliny použito (RS)-6-brom-2-fenylhexanové kyseliny (tato sloučenina byla připravena podle patentu Velké Británie č. 1,309,375).

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ:

1,3 (m, 2 H),

1,8 (m, 1 H), 2,45 (t, 2 H)

7,1 - 7,5 (m,

1,6 (m, 2 Η),

2,1 (m, 4 H),

3,55 (m, 1 Η), 5 H) ppm.

-42CZ 281752 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I:

c

3/2\ (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, ve kterém znamená:

X buďto (a) fenylovou skupinu, případné substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího halogeny, skupinu CF₃, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, nebo (b) thienylovou skupinu, a

Y je buďto (a) skupina obecného vzorce (Ya):

—(CH₂)_a—CR₁R₂—(CH₂)_b—S—R₃ (Ya), ve kterém A a B nezávisle na sobě znamenají 0, 1 nebo 2, nebo (b) skupina obecného vzorce (Yb):

(O)_z

I ^z

--CH—( CH₂ ) _D CR₁R₂—(CH₂ ) _E CH—S—R₃ ( Yb) ,

I-------—(ch₂)_f---------1 ve kterém D a E znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, F j e 0, 1, 2 nebo 3 , a D + E + F = 1, 2 nebo 3, Z znamená 0, 1 nebo 2,

R-^ a R₂ představují nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R^ a R₂ jsou navzájem spojeny a tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tříčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, a

R₃ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo ben

-43CZ 281752 B6 zylovou skupinu, které jsou případně substituovány až 3 substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího halogeny, skupinu CF₃, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu.
2. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém X představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu.
3. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Y znamená skupinu (Ya) a R-. a R₂ jsou oba vodík.
4. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Y znamená skupinu (Ya), Ajel, BjeO a Rj a R₂ znamenají nezávisle vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
5. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků 1 až 4, ve kterém R₃ znamená methylovou skupinu.
6. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků 1 až 5, které mají R-stereochemické uspořádání na poloze 3' a S-stereochemické uspořádání na poloze 2, odpovídající obecnému vzorci IA:

(1A)
7. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků 1 až 6, ve kterém Z je 1 a které mají na atomu síry v části Y R-stereochemické uspořádáni, přičemž tato část, obsahující atom síry, má obecný vzorec:
8. 3-Chinuklidinylový ester obecného vzorce I podle předchozích nároků, kterým je (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (2S,R_S)-2-hydroxymethyl-4-(methylsulfinyl)-2-fenylbutanové.

-44CZ 281752 B6
9. Způsob přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I:

X Y \ / (I), ve kterém mají X a Y stejný význam jako v nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, vyznačujících se tím, že (a) v případě přípravy všech sloučenin obecného vzorce I se zpracovává sloučenina obecného vzorce II:

C=o ve kterém mají X a Y stejný význam, silnou bázickou látkou a takto vzniklý karbanion potom reaguje s formaldehydem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, (b) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, ve které Z je 0 nebo 1, (c) a v případě potřeby se připraví sůl takto získané sloučeniny, získané výše uvedeným postupem (a) nebo kombinací postupů (a) a (b).
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, oxiduje kyselinou pertrifluoroctovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2.
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že X znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu.

-45CZ 281752 B6
12. Způsob podle nároku 9, 10 nebo 11, vyznačující se tím, že zbytek Y má obecný vzorec (Ya) a R^ a R₂představují oba atom vodíku.
13. Způsob podle nároku 9, 10 nebo 11, vyznačující se tím, že zbytek Y má obecný vzorec (Ya), A je 1, B je 0 a R^ a R₂ jsou nezávisle vodík, methylová skupina nebo ethylová skupina.
14. Způsob podle některého z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že R₃ znamená methylovou skupinu.
15. Způsob podle některého z nároků 9 až 14, vyznačující se tím, že sloučenina má R-stereochemické uspořá- dání na poloze 3' a S-stereochemické uspořádání na poloze 2 a odpovídá obecnému vzorci IA:

(1A)
16. Způsob podle některého z předchozích nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že Z jela na atomu síry v části Y je R-stereochemické uspořádání, přičemž tato část, obsahující atom siry, má obecný vzorec:

*3
17. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučeninou je (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (2 S,R_g)-2-hydroxymethy1-4-(methylsulf inyl)-2-f enylbutanové.
18. Sloučenina obecného vzorce II:

(II),

-46CZ 281752 B6 ve kterém X a Y mají stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I.
19. Sloučenina obecného vzorce:

X Y

X / CH I c=o I O(C_rC₂ alkyl) ve kterém X a Y mají stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I.
20. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I nebo IA, definované v některém z předchozích nároků 1 až 8, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozená od těchto sloučenin pro použití v lékařství, zejména k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.
21. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.
22. Farmaceutický prostředek pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo IA, definovanou v některém z předchozích patentových nároků, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od těchto sloučenin, společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.