CS211327B1 - 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli - Google Patents

Description

(54, 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli )

Tento vynález se týká nových 3-(2-alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminů obecného vzorce I ___ OR^{* 1}

Q ^^OCHCHjCKjR c₆h₅ ve kterém R znaSí zbytek 4-methyl-l-piperazinyl nebo 4-benzyl-1-piperazinyl a R¹ je methyl, ethyl nebo benzyl, nebo kde zbytek R je methylamino nebo dimethylamíno a R¹ je pouze benzyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I a jejich soli mají. therapeuticky použitelnou lokálně anestetickou a spasmolytickou účinnost, což z nich Siní látky technicky důležité. Jsou vhodné k odstraňování křečových stavů hladkých svalů, zejména zažívacího traktu. Intensitu jejich účinků naznačuji tyto konkrétní údaje:

1-(3-/2-Methoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin byl testován ve formě dihydrochloridu. Akutní toxicita na myších při intravenosním podání, LD^q = 15 mg/kg. V koncentraci 0,1 až 0,5 % vyvolává tato látka úplné znecitlivění oční rohovky u 50 % králíků v pokusu (pro trimekain jako standard je třeba k dosažení téhož efektu použít koncentrace 1 %).

V koncentraci 1 jig/ml snižuje tato látka acetylcholinem vyvolávané kontrakce isolovaného krysího duodena o 50 % a v koncentraci 1 až 10 jig/ml má podobný efekt vůči baryumchloridovým kontrakcím (je to prakticky stejně intensivní efekt jako u papaverinu, pro který

ED = 5 jig/ml). 1-(3-/2-Ethoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin byl testován rovněž jako dihydrochlorid. Akutní toxicita, LDc₀ = 12,5 mg/kg i. v. Také tato látka je účinná

211327 2 v testu rohovkové anestesie (ED = 0,1 až 0,5 %) a působí spasmolytioky jak proti aeytelcholinovým (ED =1 až 10 jig/ml), tak i baryumohloridovým kontrakcím (ED =1 až 10 pg/ml) isolovaného krysího duodena.

Způsoby přípravy látek vzorce I podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení. Spočívají v prvé řadě v reakcích alkalických solí guajakolu, 2-ethoxyfenolu (E. Klarmann a spěl,, J. Amer. Chem. Soo. 54. 1204 1932) a 2-benzyloxyfenolu (J. H. Jones.a G. T. Young, J. Chem. Soc. /C/ 1968. 436) a ohlorderiváty obecného vzorce II,

CICHCHgCHgR (II) ^G6^H5 kde R je zbytek dimethylaminu, 4-methyl-l-piperazinyl nebo 4-benzyl-1-piperazinyl, ve vroucím ethanolu. Z výchozích chlorderivátů vzorce II byl v literatuře popsán pouze l-fenyl-3-dimethylaminopropylchlorid (Β. B. Mol'loy a Κ. K. Schmiegel, U. S. 4 018 895; Chem. Abstr. 87. 134 520, 1977). Příprava dalších je uvedena v příkladech provedení.

Látka podle vynálezu vzorce I, kde R = methylamino a R¹ = benzyl, se připravuje jiným způsobem. Ten vychází z dimethylaminoderivátu vzorce III, ^>>CH₂C₆H₅ 'ochch₂ch₂n(ch₃)₂

4^H5 (III) získaného prvním uvedeným způsobem, který'se parciálně demethyluje působením chlormravenčanu ethylnatého ve vroucím benzenu. Produktem je karbamát vzorce IV, ^Y°^CH2^C6^H5

CH, ochch₂ch₂n c₆h₅

COOCjHg (IV) který se isoluje jako neutrální látka a v druhém stupni se alkalicky hydrolysuje, nejlépe velmi koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného v ethanolu při teplotě varu tohoto roztoku. Tímto způsobem se získá žádaná látka vzorce I, kde R = methylamino a r' = benzyl.

Látky podle vynálezu jsou báze nerozpustné ve vodě. Pro prováděni farmakologiokých testů nebo pro přípravu lékových forem jsou soli těchto bází podstatně výhodnější než volné báze. Tyto soli jsou součásti předmětu vynálezu a připravují se neutralisací bází farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Zvláště výhodné a větvinou dobře krystalující jsou hydrochloridy.

Identita látek podle vynálezu i nových meziproduktů byla zajištěna jednak analyticky, jednak pomooí spekter (UF, IČ, 'h-NMR, MS).

Příklady provedení:

1. 1-(3-/2-Methoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-raethylpiperazin

Ve 140 ml ethanolu se postupně rozpustí 3,5 g hydroxidu sodného a 4,5 g guajakolu.

Za míchání se přidá 8,15 g dihydrochloridu 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu a reakční směs se vaří 12 h pod zpětným chladičem za míchání. Potom se oddestiluje ethanol, k zbytku se přidá 50 ml IM-NaOH a báze se isoluje extrakci etherem. Extrakt se vysuší uhli3 čítaném draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získéná surová báze se rozpustí v 25 ml etha· nólu a roztok se neutralisuje mírným- přebytkem roztoku bezvodého chlorovodíku v etheru. Po přidání 25 ml etheru se vyloučí dihydrochlorid žádané látky ve výtěžku 7,9 g (74 %), t. t. 189 až 191 °C. Krystalisací ze směsi 2-propanolu, ethylacetátu a etheru se získá zcela čistá látka, avšak t. t. se již dále nezvyšuje. Podle analysy je tento produkt hemihydrát.

Potřebný,výchozí dihydrochlorid 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu je novou látkou, které se připraví tímto, postupem:

K roztoku 14,2 g 37(4-methylpiperazino)propiofenonu (A- Lespagnol a spol., 9th Congr. Soc. Pharm. France, Clermont-Férrand 1957. 185; Chem. Abstr. gg, 21 929, 1959) ve 100 ml ethanolu se za míchání zvolna-přidá 4,6 g hydridu sodnoboritého a směs se vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří, zbytek se rozloží 100 ml vody a vyextrahuje benzenem. Extrakt se promyje 15% roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 13,0 g (91 %) olejovitého 1-fenyl-3-(4-metbylpiperazino)propanolu. Neutralisaci bezvodým chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje 11,7 g krystalického dihydrochloridu, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 198 až 199 °C.

K míchané suspensi 11,7 g předešlého dihydrochloridu ve 150 ml chloroformu se během 20 min při 30 až 35 °C přikape roztok 30,8 g thionylchloridu v 18 ml chloroformu. Směs se míchá 20 min při 40 až 45 °C a potom Vaří 3 h pod zpětným chladičem. Za sníženého tlaku se odpaří do sucha, k zbytku se přidá aceton a po 1 h stání se odsaje vyloučený dihydrochlorid 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu. Výtěžek: 11,8 g (95 %), t. t. 245 až 253 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka s t. t. 251,5 až 254 °C.

2. 1-(3x/2-Methoxyfenyl/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin

Ve 120 ml ethanolu se postupně rozpustí 3,6 g- hydroxidu sodného a 5,0 g guajakolu a za míchání se přidá 10,0 g dihydrochloridíu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu. Směs se za míchání vaří 10 h pod zpětným chladičem, ethanol se oddestiluje, k zbytku se přidá 70 ml 1M-NaOH a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 9,9 g (95 %) surové olejovité báze', která se podobně jako v-předchozím případě neutralisuje roztokem chlorovodíku v etheru. Získá se 1ί,1 g (89 %) dihydrochloridu, který krystaluje jako seskvihydrét z vlhkého 2-propanolu, ..t· t,

207 až 209 °C.

Výchozí dihydrochlorid 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu je novou látkou a připraví se tímto postupem: ' '

K roztoku 7,8 g 3-(4-benzylpiperazino)propiofenonu (K. Lányi a spol,, Pharmazie 2g,

189, 1970) v 60 ml ethanolu se zvolna přidá 1,9 g hydridu sodnoboritého a směs se za míchání vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Potom se ethanol odpaří, zbytek zředí vodou a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 7,2 g (93 %).krystalické báze 3-(4-benzylpiperazino)-!-fenylpropanolu s t. t. 65 až 75 °C. Krystalisace z petroletheru poskytne čistou bázi s t. t. 78,5 až 80 °C. Neutralisaci chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický dihydrochlorid, který v čistém stavu taje při 200 až 201 °C (ethanol).

Podobně jako je to pro analogický stupeň popsáno v 1. příkladu, provede se'reakce 41,5 g předchozího dihydrochloridu se 71,5 g thionylchloridu ve 470 ml chloroformu. Získá se 41,7 g (96 %) dihydrochloridu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu, t. t. 226 °C Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá látka s t. t. 225 až 228 °C za rozkladu.

3. 1-(3-/2-Ethoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-methylpiperazin

Podobně jako v -předešlých případech se provede reakce 6,0 g 2-ethoxyfenolu (lit. citována) se 7,1 g dihydrochloridu 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu v roztoku 3,5 g

LZZil hydroxidu sodného ve 110 ml ethanolu. Směs se vaří 7 h a zpracuje jako v předešlých případech. Surová olejovitá báze se převede přímo neutralisací bezvodým chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru na dihydrochlorid, který se získé ve výtěžku 7,4 g (80 %). Z vlhkého 2-propanolu krystaluje jako monohydrát a v čistém stavu taje při 182 až 186 °C.

4. 1 -(3”/2-Ethoxyfenoxy/-3-í^,enylpropyl)-4-benzylpiperazin

Podobně jako v předešlých případech se provede reakce 5,54 g 2-ethoxyfenolu s 10,05 g dihydrochloridu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu v roztoku 3,6 g hydroxidu podného ve 120 ml ethanolu. Směs se vaří 10 h pod zpětným chladičem a zpracuje jako v předešlých případech. Surová báze se přímo neutralisuje chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru; získá se 11,4 g (91 %) dihydrochloridu, který krystaluje z vlhkého 2-propenolu jako monohydrát tající při 201 °C.

5. 1 -(3-/2-Benzyloxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-methylpiperazin

Podobně jako v předešlých případech se provede reakce 6,0 g 2-behzyloxyfenolu (literatura citována) se 7,1 g dihydrochloridu 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu v roztoku 3,0 g hydroxidu sodného ve 110 ml ethanolu. Získaná olejovitá báze se převede na dihýdrochlorid (8,1 g, 76 %), t. t. 204 až 205,5 °C (2-propanol).

6. 1-(3-/2rBenzyloxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin

Podobně jako v, předešlých případech se provede reakce 7,0 g 2-benzýloxyfenolu s.10,1 g dihydrochloridu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu v roztoku 3,5 g hydroxidu sodného ve 140 ml ethanolu. Získaná olejovitá bázé se převede jako v předeělých případech na dihydrochlorid (výtěžek 81 %); krystaluje ze směsi vlhkého 2-propanolu a etheru jako hemihydrát a v čistém stavu taje při ,91 až 193 °C.

7. N,N-Diraethyl-3-(2-benzyloxyfeňoxy)-3-fenylpropylamin

- Benzyloxyfenol (14,0 g) se rozpustí v roztoku 4,8 g hydroxidu sodného ve 170 ml ethanolu, k roztoku se přidá 11,7 g hydrochloridu 1-fenyl-3-dimethylaminopropylchloridu (U. S. 4 018 895) a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 11 h. Ethanol se oddestiluje, k zbyktu se přidá 100 ml IM-NaOH a produkt se extrahuje etherem. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a Odpaří. Získá se 17,8 g (98 %) surové báze, která zvolna krystaluje z cyklohexanu, t. t. 65 až 69 °C. Krystalisaci z petroletheru se získá čistá látka s t. t. 70- až 72 °C. Neutralisací kyselinami poskytuje hydrochlorid tající při 158 až 1.61 °C’(2-propanol-ethylacetát) a hydrogenoxalát, t. t. 148 až 150 °C (2-propanol-ethylacetát).

8. N-Methyl-3-(2-benZyloxyfenoxy)-3-fenylpropylamin

K míchanému roztoku 7,0 g předešlé báze v 32 ml benzenu se při teplotě 70 až 75 °C přikape během 50 min roztok 2,1 g chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu. Směs se potom vaří 1,5 h pod zpětným chladičem, zředí se 50 ml benzenu a promyje 25 ml 2,5M-HC1. Oddělená organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na koloně 160 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se eluuje předně 1,4 g nejméně polární znečištěniny a potom 1,2 g homogenního olejovitého ethylesteru kyseliny N-methyl-N-(3-/2-benzyloxyfenoxy/-3-fenylpropyl)karbamové.

Směs 4,5 g surového karbamátu, 5,6 g hydroxidu draselného a 7 ml ethanolu se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 105 až 115 °C. Směs se potqm zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se protřepe se 100 ml 1M-HC1, avšak vzniklý hydrochlorid nevstoupí do vodné fáze a získá se odpařením benzenového roztoku; 4,0 g oleje, který po rozpuštění v 10 ml 2-propanolu zvolna krystaluje. Je to hydrochlorid žádané látky a v čistém stavu taje při 152 až 153,5 °C (2-propanol).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
2. 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy obecného vzorce I

   OR¹ ochch₂ch₂r ^{(I) C}6^HS ve kterém R značí zbytek 4-methyl-1-piperazinyl nebo 4-benzyl-1-piperazinyl a R¹ je methyl, ethyl nebo benzyl, nebo kde zbytek R je methylamino nebo dimethylami.no a r' je pouze benzyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

   Severografia. n. p„ závod 7. Most