CS211327B1 - 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli - Google Patents
3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS211327B1 CS211327B1 CS652980A CS652980A CS211327B1 CS 211327 B1 CS211327 B1 CS 211327B1 CS 652980 A CS652980 A CS 652980A CS 652980 A CS652980 A CS 652980A CS 211327 B1 CS211327 B1 CS 211327B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethanol
- dihydrochloride
- solution
- chloride
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- MUZUHEGUCNOBRX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropyl]-4-methylpiperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCN(C)CC1 MUZUHEGUCNOBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREYFPGYOROXSX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenylpropyl]-4-methylpiperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCN(C)CC1 MREYFPGYOROXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZMMVNKRFNDPW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(2-ethoxyphenoxy)-3-phenylpropyl]piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 SJZMMVNKRFNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIXQTAFCALVHC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenylpropyl]piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NBIXQTAFCALVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVKCRPJQZXSJH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-phenyl-3-(2-phenylmethoxyphenoxy)propyl]piperazine Chemical compound C=1C=CC=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=1OC(C=1C=CC=CC=1)CCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NOVKCRPJQZXSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLFRFTIUJYIZDW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[3-phenyl-3-(2-phenylmethoxyphenoxy)propyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCC(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VLFRFTIUJYIZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYLTZJATFKDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 VJYLTZJATFKDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACFWFYEZMEHJP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 JACFWFYEZMEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUHLNZPWZTIKI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CNUHLNZPWZTIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZJYCPAZYGHLT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C1CN(C)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 NWZJYCPAZYGHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 YJWZCUHMWDKUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBOLGFVUPJVKR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 KJBOLGFVUPJVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FNIIROHYAHDCRK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenyl-3-(2-phenylmethoxyphenoxy)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FNIIROHYAHDCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54, 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli )
Tento vynález se týká nových 3-(2-alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminů obecného vzorce I ___ OR* 1
Q ^^OCHCHjCKjR c6h5 ve kterém R znaSí zbytek 4-methyl-l-piperazinyl nebo 4-benzyl-1-piperazinyl a R1 je methyl, ethyl nebo benzyl, nebo kde zbytek R je methylamino nebo dimethylamíno a R1 je pouze benzyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky vzorce I a jejich soli mají. therapeuticky použitelnou lokálně anestetickou a spasmolytickou účinnost, což z nich Siní látky technicky důležité. Jsou vhodné k odstraňování křečových stavů hladkých svalů, zejména zažívacího traktu. Intensitu jejich účinků naznačuji tyto konkrétní údaje:
1-(3-/2-Methoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin byl testován ve formě dihydrochloridu. Akutní toxicita na myších při intravenosním podání, LD^q = 15 mg/kg. V koncentraci 0,1 až 0,5 % vyvolává tato látka úplné znecitlivění oční rohovky u 50 % králíků v pokusu (pro trimekain jako standard je třeba k dosažení téhož efektu použít koncentrace 1 %).
V koncentraci 1 jig/ml snižuje tato látka acetylcholinem vyvolávané kontrakce isolovaného krysího duodena o 50 % a v koncentraci 1 až 10 jig/ml má podobný efekt vůči baryumchloridovým kontrakcím (je to prakticky stejně intensivní efekt jako u papaverinu, pro který
ED = 5 jig/ml). 1-(3-/2-Ethoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin byl testován rovněž jako dihydrochlorid. Akutní toxicita, LDc0 = 12,5 mg/kg i. v. Také tato látka je účinná
211327 2 v testu rohovkové anestesie (ED = 0,1 až 0,5 %) a působí spasmolytioky jak proti aeytelcholinovým (ED =1 až 10 jig/ml), tak i baryumohloridovým kontrakcím (ED =1 až 10 pg/ml) isolovaného krysího duodena.
Způsoby přípravy látek vzorce I podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení. Spočívají v prvé řadě v reakcích alkalických solí guajakolu, 2-ethoxyfenolu (E. Klarmann a spěl,, J. Amer. Chem. Soo. 54. 1204 1932) a 2-benzyloxyfenolu (J. H. Jones.a G. T. Young, J. Chem. Soc. /C/ 1968. 436) a ohlorderiváty obecného vzorce II,
CICHCHgCHgR (II) G6H5 kde R je zbytek dimethylaminu, 4-methyl-l-piperazinyl nebo 4-benzyl-1-piperazinyl, ve vroucím ethanolu. Z výchozích chlorderivátů vzorce II byl v literatuře popsán pouze l-fenyl-3-dimethylaminopropylchlorid (Β. B. Mol'loy a Κ. K. Schmiegel, U. S. 4 018 895; Chem. Abstr. 87. 134 520, 1977). Příprava dalších je uvedena v příkladech provedení.
Látka podle vynálezu vzorce I, kde R = methylamino a R1 = benzyl, se připravuje jiným způsobem. Ten vychází z dimethylaminoderivátu vzorce III, ^>>CH2C6H5 'ochch2ch2n(ch3)2
4H5 (III) získaného prvním uvedeným způsobem, který'se parciálně demethyluje působením chlormravenčanu ethylnatého ve vroucím benzenu. Produktem je karbamát vzorce IV, ^Y°CH2C6H5
CH, ochch2ch2n c6h5
COOCjHg (IV) který se isoluje jako neutrální látka a v druhém stupni se alkalicky hydrolysuje, nejlépe velmi koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného v ethanolu při teplotě varu tohoto roztoku. Tímto způsobem se získá žádaná látka vzorce I, kde R = methylamino a r' = benzyl.
Látky podle vynálezu jsou báze nerozpustné ve vodě. Pro prováděni farmakologiokých testů nebo pro přípravu lékových forem jsou soli těchto bází podstatně výhodnější než volné báze. Tyto soli jsou součásti předmětu vynálezu a připravují se neutralisací bází farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Zvláště výhodné a větvinou dobře krystalující jsou hydrochloridy.
Identita látek podle vynálezu i nových meziproduktů byla zajištěna jednak analyticky, jednak pomooí spekter (UF, IČ, 'h-NMR, MS).
Příklady provedení:
1. 1-(3-/2-Methoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-raethylpiperazin
Ve 140 ml ethanolu se postupně rozpustí 3,5 g hydroxidu sodného a 4,5 g guajakolu.
Za míchání se přidá 8,15 g dihydrochloridu 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu a reakční směs se vaří 12 h pod zpětným chladičem za míchání. Potom se oddestiluje ethanol, k zbytku se přidá 50 ml IM-NaOH a báze se isoluje extrakci etherem. Extrakt se vysuší uhli3 čítaném draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získéná surová báze se rozpustí v 25 ml etha· nólu a roztok se neutralisuje mírným- přebytkem roztoku bezvodého chlorovodíku v etheru. Po přidání 25 ml etheru se vyloučí dihydrochlorid žádané látky ve výtěžku 7,9 g (74 %), t. t. 189 až 191 °C. Krystalisací ze směsi 2-propanolu, ethylacetátu a etheru se získá zcela čistá látka, avšak t. t. se již dále nezvyšuje. Podle analysy je tento produkt hemihydrát.
Potřebný,výchozí dihydrochlorid 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu je novou látkou, které se připraví tímto, postupem:
K roztoku 14,2 g 37(4-methylpiperazino)propiofenonu (A- Lespagnol a spol., 9th Congr. Soc. Pharm. France, Clermont-Férrand 1957. 185; Chem. Abstr. gg, 21 929, 1959) ve 100 ml ethanolu se za míchání zvolna-přidá 4,6 g hydridu sodnoboritého a směs se vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří, zbytek se rozloží 100 ml vody a vyextrahuje benzenem. Extrakt se promyje 15% roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 13,0 g (91 %) olejovitého 1-fenyl-3-(4-metbylpiperazino)propanolu. Neutralisaci bezvodým chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje 11,7 g krystalického dihydrochloridu, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 198 až 199 °C.
K míchané suspensi 11,7 g předešlého dihydrochloridu ve 150 ml chloroformu se během 20 min při 30 až 35 °C přikape roztok 30,8 g thionylchloridu v 18 ml chloroformu. Směs se míchá 20 min při 40 až 45 °C a potom Vaří 3 h pod zpětným chladičem. Za sníženého tlaku se odpaří do sucha, k zbytku se přidá aceton a po 1 h stání se odsaje vyloučený dihydrochlorid 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu. Výtěžek: 11,8 g (95 %), t. t. 245 až 253 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka s t. t. 251,5 až 254 °C.
2. 1-(3x/2-Methoxyfenyl/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin
Ve 120 ml ethanolu se postupně rozpustí 3,6 g- hydroxidu sodného a 5,0 g guajakolu a za míchání se přidá 10,0 g dihydrochloridíu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu. Směs se za míchání vaří 10 h pod zpětným chladičem, ethanol se oddestiluje, k zbytku se přidá 70 ml 1M-NaOH a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 9,9 g (95 %) surové olejovité báze', která se podobně jako v-předchozím případě neutralisuje roztokem chlorovodíku v etheru. Získá se 1ί,1 g (89 %) dihydrochloridu, který krystaluje jako seskvihydrét z vlhkého 2-propanolu, ..t· t,
207 až 209 °C.
Výchozí dihydrochlorid 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu je novou látkou a připraví se tímto postupem: ' '
K roztoku 7,8 g 3-(4-benzylpiperazino)propiofenonu (K. Lányi a spol,, Pharmazie 2g,
189, 1970) v 60 ml ethanolu se zvolna přidá 1,9 g hydridu sodnoboritého a směs se za míchání vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Potom se ethanol odpaří, zbytek zředí vodou a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 7,2 g (93 %).krystalické báze 3-(4-benzylpiperazino)-!-fenylpropanolu s t. t. 65 až 75 °C. Krystalisace z petroletheru poskytne čistou bázi s t. t. 78,5 až 80 °C. Neutralisaci chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický dihydrochlorid, který v čistém stavu taje při 200 až 201 °C (ethanol).
Podobně jako je to pro analogický stupeň popsáno v 1. příkladu, provede se'reakce 41,5 g předchozího dihydrochloridu se 71,5 g thionylchloridu ve 470 ml chloroformu. Získá se 41,7 g (96 %) dihydrochloridu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu, t. t. 226 °C Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá látka s t. t. 225 až 228 °C za rozkladu.
3. 1-(3-/2-Ethoxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-methylpiperazin
Podobně jako v -předešlých případech se provede reakce 6,0 g 2-ethoxyfenolu (lit. citována) se 7,1 g dihydrochloridu 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu v roztoku 3,5 g
LZZil hydroxidu sodného ve 110 ml ethanolu. Směs se vaří 7 h a zpracuje jako v předešlých případech. Surová olejovitá báze se převede přímo neutralisací bezvodým chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru na dihydrochlorid, který se získé ve výtěžku 7,4 g (80 %). Z vlhkého 2-propanolu krystaluje jako monohydrát a v čistém stavu taje při 182 až 186 °C.
4. 1 -(3”/2-Ethoxyfenoxy/-3-í,enylpropyl)-4-benzylpiperazin
Podobně jako v předešlých případech se provede reakce 5,54 g 2-ethoxyfenolu s 10,05 g dihydrochloridu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu v roztoku 3,6 g hydroxidu podného ve 120 ml ethanolu. Směs se vaří 10 h pod zpětným chladičem a zpracuje jako v předešlých případech. Surová báze se přímo neutralisuje chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru; získá se 11,4 g (91 %) dihydrochloridu, který krystaluje z vlhkého 2-propenolu jako monohydrát tající při 201 °C.
5. 1 -(3-/2-Benzyloxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-methylpiperazin
Podobně jako v předešlých případech se provede reakce 6,0 g 2-behzyloxyfenolu (literatura citována) se 7,1 g dihydrochloridu 1-fenyl-3-(4-methylpiperazino)propylchloridu v roztoku 3,0 g hydroxidu sodného ve 110 ml ethanolu. Získaná olejovitá báze se převede na dihýdrochlorid (8,1 g, 76 %), t. t. 204 až 205,5 °C (2-propanol).
6. 1-(3-/2rBenzyloxyfenoxy/-3-fenylpropyl)-4-benzylpiperazin
Podobně jako v, předešlých případech se provede reakce 7,0 g 2-benzýloxyfenolu s.10,1 g dihydrochloridu 3-(4-benzylpiperazino)-1-fenylpropylchloridu v roztoku 3,5 g hydroxidu sodného ve 140 ml ethanolu. Získaná olejovitá bázé se převede jako v předeělých případech na dihydrochlorid (výtěžek 81 %); krystaluje ze směsi vlhkého 2-propanolu a etheru jako hemihydrát a v čistém stavu taje při ,91 až 193 °C.
7. N,N-Diraethyl-3-(2-benzyloxyfeňoxy)-3-fenylpropylamin
- Benzyloxyfenol (14,0 g) se rozpustí v roztoku 4,8 g hydroxidu sodného ve 170 ml ethanolu, k roztoku se přidá 11,7 g hydrochloridu 1-fenyl-3-dimethylaminopropylchloridu (U. S. 4 018 895) a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 11 h. Ethanol se oddestiluje, k zbyktu se přidá 100 ml IM-NaOH a produkt se extrahuje etherem. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a Odpaří. Získá se 17,8 g (98 %) surové báze, která zvolna krystaluje z cyklohexanu, t. t. 65 až 69 °C. Krystalisaci z petroletheru se získá čistá látka s t. t. 70- až 72 °C. Neutralisací kyselinami poskytuje hydrochlorid tající při 158 až 1.61 °C’(2-propanol-ethylacetát) a hydrogenoxalát, t. t. 148 až 150 °C (2-propanol-ethylacetát).
8. N-Methyl-3-(2-benZyloxyfenoxy)-3-fenylpropylamin
K míchanému roztoku 7,0 g předešlé báze v 32 ml benzenu se při teplotě 70 až 75 °C přikape během 50 min roztok 2,1 g chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu. Směs se potom vaří 1,5 h pod zpětným chladičem, zředí se 50 ml benzenu a promyje 25 ml 2,5M-HC1. Oddělená organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na koloně 160 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se eluuje předně 1,4 g nejméně polární znečištěniny a potom 1,2 g homogenního olejovitého ethylesteru kyseliny N-methyl-N-(3-/2-benzyloxyfenoxy/-3-fenylpropyl)karbamové.
Směs 4,5 g surového karbamátu, 5,6 g hydroxidu draselného a 7 ml ethanolu se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 105 až 115 °C. Směs se potqm zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se protřepe se 100 ml 1M-HC1, avšak vzniklý hydrochlorid nevstoupí do vodné fáze a získá se odpařením benzenového roztoku; 4,0 g oleje, který po rozpuštění v 10 ml 2-propanolu zvolna krystaluje. Je to hydrochlorid žádané látky a v čistém stavu taje při 152 až 153,5 °C (2-propanol).
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU
- 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy obecného vzorce IOR1 ochch2ch2r (I) C6HS ve kterém R značí zbytek 4-methyl-1-piperazinyl nebo 4-benzyl-1-piperazinyl a R1 je methyl, ethyl nebo benzyl, nebo kde zbytek R je methylamino nebo dimethylami.no a r' je pouze benzyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.Severografia. n. p„ závod 7. Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652980A CS211327B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652980A CS211327B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211327B1 true CS211327B1 (cs) | 1982-02-26 |
Family
ID=5412539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS652980A CS211327B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211327B1 (cs) |
-
1980
- 1980-09-29 CS CS652980A patent/CS211327B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75559C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxiarylderivat. | |
| US6329338B1 (en) | Derivatives of cyclodepsipeptide PF1022 substance | |
| CZ291694A3 (en) | 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| KR0135784B1 (ko) | 퀴누클리딘 에스테르, 그의 제조 방법 및 중간체 및 그를 함유하는 제약 조성물 | |
| USRE38921E1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations | |
| FR2584713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| US3700692A (en) | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| CS211327B1 (cs) | 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0187509A2 (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4117140A (en) | Bronchodilating piperidinoethyl benzopyranopyridinones | |
| US4396629A (en) | Compositions, processes and method | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| GB2044260A (en) | New piperidine derivatives process for their preparation and their therapeutic applications | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| US4093648A (en) | Therapeutically active benzoic acid derivatives and a process for preparing them | |
| US4795758A (en) | 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present | |
| NL8701363A (nl) | Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| US4409242A (en) | 4-Phenoxy-3-hydroxy-butyramidoxime derivatives | |
| EP0141884B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives, process for preparing them and therapeutic compositions containing them | |
| CS247575B1 (cs) | Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy |