FI114707B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3'-kinuklidinyyli-2-(hydroksimetyyli)-2-fenyylialkanoaattijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote - Google Patents

Description

114707

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3'-kinuklidin-yyli-2-(hydroksimetyyli)-2-fenyylialkanoaattijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote 5 Tämä keksintö koskee terapeuttisesti käyttökel poisten 3'-kinuklidinyyli-2-hydroksimetyyli-2-fenyylial-kanoaattijohdannaisten valmistusta, jotka ovat keuhkose-lektiivisiä antimuskariinibronkodilaattoreita. Nämä yhdisteet ovat siten erityisen käyttökelpoisia kroonisen ob-10 struktiivisen hengitystiesairauden (COAD) ja astman hoi dossa .

COAD on termi, joka käsittää sairauksia, joihin liittyy vaihtelevassa määrin useita huomattavia, progressiivisesti kehittyviä kliinis-patologisia oireita, joita 15 ovat hengitystieseinämien tulehtumisesta johtuva turpoami nen, submukoosisten rauhasten hypertrofia ja epiteelin erityssolujen hyperplasia, joka johtaa sitkeän liman lii-kaerittymiseen, jonka poisto on hankalaa, irreversiibelin bronkospasmin progressiivinen kasvu ja keuhkojen toiminnan 20 väheneminen, jolloin seurauksena on hengityksen vaikeutu minen, lisääntynyt kuolleisuus ja lopuksi kuolema.

COAD ja myös astma ovat siis sairauksia, joihin ;·, littyy keuhkojen alentunut toiminta ja joissa antimuska- ’ . riinibronkodilaattorien tiedetään lisäävän ilmateiden 25 avautumista. Mutta nykyiset lääkeaineet eivät ole selek- • « · .

tiivisiä sileän lihaksiston muskariinikohtien suhteen ··> keuhkoissa ja tämä vähentää niiden tehokkuutta bronkodi- • · ί ·.* : laattoreina ja johtaa ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin.

Nykyään tiedetään, että ilmateissä on muskariinireseptorien *;· 30 alatyyppejä (ks. P.J. Barnes, P. Minette ja J. MacLagan, TIPS, 1988, 9, 412). Ml-reseptoreita on sympaattisten hermojen ja parasympaattisten ganglioiden pinnalla, M2-*tii reseptoreita keuhkojen kolinergisten hermojen pinnalla ’*·*’ (esiliitännän estoreseptorit) ja M3-reseptoreita on sileän ·*.*·: 35 lihaksiston pinnalla (jälkiliitännän resptorit) . Käsitel- tävänä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat t » 114707 2 yleensä bronkospasmolyyttisesti annoksina, jotka eivät merkitsevästi vaikuta muihin kudoksiin kuten aivoihin, sydämeen, gastrointestinaaliseen alueeseen, silmiin ja sylkirauhaseen. Lisäksi ne ovat yleensä selektiivisiä 5 keuhkojen M3-jälkiliitäntäreseptorien suhteen vastakohtana keuhkojen M2-esiliitäntäreseptoreille ja sydämen M2-resep-toreille. Terapeuttista vaikutusta voi ilmetä joissakin muissa sileän lihaksiston kohdissa. Yhdisteiden oletetaan olevan käyttökelpoisia esim. virtsainkontinenssin hoidossa.

10 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3'-kinuklidinyyli-2-(hydroksimetyyli)-2-fenyyli-alkanoaattijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,

15 V Y

X\ / c /2^ HO - CH2 lC = 0 I (I) o 20 .

... 1 —N

• ' N.

• 1 · • · • · · ] . jossa X on fenyyliryhmä, ja Y on ryhmä, jolla on kaava (Ya) 25 (O) z

.:. I

—CH2) a—CRiR2— (CH2) b—S—R3 (Ya) » · » • 1 » jossa A ja B ovat toisistaan riippumatta 0, 1 tai 2, 30 Z on 0, 1 tai 2,

Ri ja R2 ovat toisistaan riippumatta H tai Ci-4-alkyyli; ja R3 on Ci-4-alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä.

* » · '· ' Kaavassa (I) C3- ja C4-alkyyliryhmät voivat olla *·.·' suora- tai haaraketjuisia.

·;··: 35 Kun Y:llä on kaava (Ya) , Ri ja R2 ovat edullisesti H, tai kun A = 1 ja B = O, Ri ja R2 ovat toisistaan riippu- 114707 3 matta edullisesti H, metyyli tai etyyli. R3 on edullisesti metyyliryhmä.

Näissä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetriakeskusta, joiden asemat on merkitty 2 ja 3' yllä 5 olevassa kaavassa (I). Kun Ri ja R2 ovat erilaisia, yhdisteissä on kolmas asymmetriakeskus hiiliatomin kohdalla, johon Ri ja R2 liittyvät, ja kun Z on 1, rikkiatomin kohdalla on neljäs asymmetriakeskus. Kaikki diastereoisomeerit kuuluvat erotettuina tai erottamattomina keksinnön suoja-10 alaan. Edulliset yhdisteet muodostuvat kuitenkin 3R-kinuk-lidinyyliestereistä. Samoin on edullinen stereokemia 2-ase-massa S, kun 2-aseman viereisen ryhmän Y hiilivetyosassa on vähintään kaksi hiiliatomia. Edulliset yhdisteet ovat siten (2S,3'R)-3-kinuklidinyyliestereitä, joilla on seuraava kaa-15 va: Χ\(3)^ϊ Γγ° OH «f lm pj • lf • · · ·*·,, Kun Z on 1, rikkiatomin edullinen stereokemia on R, ....: ja rikkiatomin sisältävä osa voidaan siis esittää seuraa- • » -* vasti: • 1 ^ .0 < ►

S

R3 20

Keksinnön mukainen erityisen edullinen yksittäinen I · yhdiste on (R)-3-kinuklidinyyli- (2S, Rs) -2-hydroksimetyyli-: : 4-(metyylisulfinyyli)-2-fenyylibutanoaatti.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I)

[ » I

. 25 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, , . että > 1 · 3 » *

f I

114707 4 (a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on 0, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava (II) X * v (II) oo & 5 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin yllä, vahvalla emäksellä ja annetaan muodostuneen karbanionin reagoida formaldehydin kanssa, (b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on 1 tai 2, hapetetaan kaavan (I) 10 mukainen yhdiste, jossa Z on 0 tai 1; ja (c) vaiheessa (a) tai (b) saadusta yhdisteestä muodostetaan tarvittaessa suola.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on 0, voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen esterin rea-15 goida vahvan emäksen kuten litium- tai kaliumdi-isopropyy-liamidin, kalium-tert-butoksidin tai natriumhydridin kanssa ;·. karbanioniksi, jonka jälkeen annetaan karbanionin reagoida • · > [ . formaldehydin kanssa. Formaldehydiä käytetään yleensä joko • » , formaldehydikaasun tai paraformaldehydin muodossa (joka ha- 20 joaa liuoksessa formaldehydiksi).

i » · • · · · • · · • « t V * X * v Y di, •: · c=o F: i I Φ « » · · * · · 114707 5

Edulliset tekniikat toteutetaan seuraavasti:

Yhdessä tekniikassa annetaan esterin (II) reagoida muutaman tunnin litiumdi-isopropyyliamidin kanssa tetrahyd-rofuraanissa noin -78 °C:ssa. Reaktioseoksen annetaan sit-5 ten lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan, jona aikana for-maldehydikaasua, joka on synnytetty esim. kuumentamalla pa-raformaldehydiä, johdetaan ajoittain liuokseen.

Toisessa tekniikassa annetaan natriumhydridin, esterin (II) ja paraformaldehydin reagoida yhdessä dimetyyli-10 formamidissa suunnilleen huoneenlämpötilassa.

Edullisia ovat yhdisteet (I), joiden 3'-asemassa on R-stereokemia, ja nämä saadaan edullisimmin lähtemällä esteristä (II), jonka kaavassa (II) on R-stereokemia 3'-asemassa. 3S-kinuklidinyyliesterit voidaan samalla tavoin val-15 mistaa estereistä (II), joiden 3'-asemassa on S-stereo-kemia.

Tavallisesti on mukavinta lähteä esterien (II) 2RS-muodoista siinäkin tapauksessa, että haluttujen lopputuotteiden stereokemia on 2R tai 2S, eikä 2RS. Tällöin saadaan 20 yhdisteiden (I) diastereoisomeerien seos, joka voidaan haluttaessa erottaa 2R- ja 2S-muodoiksi tavanomaisten tek-,···, nilkkojen kuten kromatografiän avulla. Kuten yllä mainit- .!** tiin, ovat yhdisteiden (I) (2S, 3' R)-muodot yleensä edulli- • * * ’ , siä, kun ryhmän Y hiilivetyosassa on vähintään kaksi hii- 25 liatomia.

• « · > » * ’ Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on 1, voi-

daan valmistaa hapettamalla vastaavat yhdisteet, joissa Z

• · · V : on 0. Sopiva hapetin on pertrifluorietikkahappo, Yhtenä me netelmänä on pertrifluorietikkahapon trifluorietikkahappo-·;· 30 liuoksen lisääminen trifluorietikkahappoon liuotettuun yh- n i · disteeseen matalassa lämpötilassa kuten -10 °C:ssa, jonka • « » jälkeen seoksen annetaan lämmetä ympäristölämpötilaan ja i · ’** ’ haihdutetaan liuos reaktion päätyttyä. Haluttu tuote voi- i · ’...· daan saada uuttamalla jäännös liuotteella. Haluttaessa sul- 35 fonyyliyhdiste (Z = 1) , pertrifluorietikkahappoa voidaan ,·, : käyttää ylimäärin. Valmistettaessa sulfinyyliyhdiste (Z = 114707 6 1), on käytettävä pertrifluorietikkahapon stoikiometristä määrää ja lämpötila on pidettävä matalana. Saadaan yleensä sulfinyyliyhdisteiden Rs- ja Ss-stereoisomeerien seos ja nämä voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin kuten kromato-5 grafroimalla.

Keksintö koskee myös kaavan (II) mukaisia lähtöaineita. Ne voidaan saada tavanomaisin tekniikoin esim. seuraavasti :

X Y

\/ CH 3-kinuklidinoli (R- tai S-muoto) \ , ,. , , I -^-‘—7 yhdisteet (II; vahva emäs (esim. NaH) C = 0 0(C1-C2-alkyyli) (III) 10

Reaktio toteutetaan tyypillisesti kuumentamalla re- aktantteja orgaanisessa liuotteessa kuten tolueenissa pa- lautuslämpötilassa. Yhdisteitä (III) käytetään mukavimmin RS-muodossa ja edullisesti metyyliesterinä.

.···. 15 Happo, jolla on kaava (IIIA) « · · • · • ·

: X /T

CH

·! I

*::: c = o

OH

voidaan vaihtoehtoisesti muuttaa vastaavaksi asyylihaloge- • ♦ '!* nidiksi esim. antamalla reagoida oksalyylikloridin kanssa ·,· · 20 kloroformissa ja antamalla halogenidin reagoida 3-kinukli- • · > : ί dinolin kanssa kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi.

» » · i i · • * · • · 114707 7

Kaavan (III) mukaiset materiaalit voidaan yleisesti ottaen valmistaa antamalla hapon, jolla on kaava X-CH2-CO2H, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava Y-Hal, jossa Hai on kloori, bromi tai jodi, vahvan emäksen kuten li-5 tiumdi-isopropyyliamidin kanssa vedettömässä liuotteessa kuten tetrahydrofuraanissa, jonka jälkeen hapotetaan ja saadaan yhdiste, jolla on kaava X-CH(CO2H)-Y. Tämä yhdiste voidaan sitten muuttaa tavanomaisin menetelmin vastaavaksi kaavan (III) mukaiseksi esteriksi antamalla reagoida me-10 tanolin tai etanolin kanssa rikkihapon läsnäollessa.

Toisessa menetelmässä kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi annetaan kaavan R3-SH mukaisen tio-lin reagoida hapon kanssa, jolla on kaava (IV) X Y' - Hai \/ c (IV) c = o /

HO

15 ·*·., jossa Y' on ryhmän Y hiilivetyosa kaavassa (I) ja Hai on

Cl, Br tai I, yleensä vahvan emäksen kuten natriumhydridin läsnäollessa, jonka jälkeen esteröidään.

• * t;t 20 Kun Y on ryhmä -CH2-S-R3, kaavan (II) mukainen yh- diste voidaan myös valmistaa antamalla kaavan R3-S-H mukai- a * » ’ sen yhdisteen reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa vahvan emäksen läsnä ollessa.

• Ill a 1 • » t * · • · » taa a a a a a a * * · a 1 a a a aa 2 X .

8 114707 c = o (V) έ

Kaavan (II) mukaista yhdistettä voidaan sitten käsitellä formaldehydillä ja emäksellä ja saadaan kaavan (I) 5 mukainen yhdiste.

Yhdisteiden selektiivisyys muskariinireseptorianta-gonisteina voidaan mitata seuraavasti:

Koirasmarsuja tapettiin ja niistä poistettiin syk-kyräsuoli, henkitorvi, rakko ja oikea sydäneteinen, jotka 10 suspendoitiin Krebsin liuokseen 30 °C:ssa lepojännitteisinä ja hapetettiin seoksella 95 % O2 ja 5 % CO2. Sykkyräsuolen, rakon ja henkitorven kontraktiot rekisteröitiin isotonisella (sykkyräsuoli) tai isometrisellä (rakko ja henkitorvi) muuttajalla. Spontaanisti lyövien molempien sydäneteisten 15 kontraktiotiheys johdettiin isometrisesti rekisteröidyistä

f I I

ί<ιφ· kontraktioista.

**·.. Karbakolilla saadut annos-vastekäyrät määritettiin «;··· käyttäen 1-5 minuutin kosketusarkaa agonistiin jokaista annosta kohti maksimi vasteen saavuttamiseen saakka. Elin- • » .·. 20 haude tyhjennettiin ja täytettiin uudelleen pienimmän an- '!!! noksen testiyhdistettä sisältävällä Krebsin liuoksella.

1 » t • · » * Testiyhdiste sai asettua tasapainoon kudoksen kanssa 20 minuuttia ja agonistin annos-vastekäyrä toistettiin, kunnes • · » maksimivaste oli saavutettu. Elinhaude tyhjennettiin ja ·...* 25 täytettiin uudelleen Krebsin liuoksella, joka sisälsi tes- tiyhdistettä seuraavana konsentraationa, ja yllä kuvattu ,···, menettely toistettiin. Jokaista kudosta kohti arvioitiin > 1 ’·’ tyypillisesti kolme testiyhdistekonsentraatiota.

* ‘ Testiyhdisteen moolisen konsentraation, joka kak- 1 » .* · 30 sinkertaistaa agonistin konsentraation alkuperäisen vasteen 114707 9 saavuttamiseki, negatiivinen logaritmi (pÄ2) määritettiin Schildin analyysillä (Arunlakshana ja Schild (1959), Brit.

J. Pharmacol., 14, 48 - 58). Käyttäen yllä kuvattuja farmakologisia tekniikkoja voitiin määrittää kudosselektiivisyys 5 muskariinireseptoriantagonistien suhteen.

Aktiivisuus agonistin indusoimaan tai hermoherät-teiseen bronkokonstriktioon tai suolen tai rakon supistu-vuuteen verrattuna muutoksiin sydämen sykinnässä määritettiin nukutetulla koiralla, kissalla tai marsulla. Suun 10 kautta annon vaikutus todettiin tajuissaan olevalla koiralla määrittämällä yhdisteen vaikutus keuhkojen toimintaan, sydämen sykkeeseen, pupillin läpimittaan ja suolen liikkuvuuteen.

Yhdisteen affiniteetti muihin kolinergisiin kohtiin 15 todettiin hiiressä laskimonsisäisen tai intraperitoneaali-sen annon jälkeen. Niinpä määritettiin annos, joka kaksinkertaisti pupillin koon, ja annos, joka esti 50-prosentti-sesti laskimonsisäisen oksotremoriinin aiheuttamat syljeneritys- ja vapinavasteet.

20 Yhdisteiden selektiivisyys, joka ilmenee nukutetus sa marsussa ja kissassa kiinnittymisenä keuhkojen jälkilii- ,···, täntämuskariinireseptoreihin ja esiliitäntämuskariiniresep- • * « « · ;·, torien hylkimisenä, voidaan määrittää seuraavien tekniikko- • · · jen avulla. Hermostimuloinnin vapauttama asetyylikoliini • · * « » • · , 25 aktivoi M3-jälkiliitäntämuskariiniautoreseptorit supista- I « « < * maan hengitysteiden sileää lihaksistoa ja aktivoi lisäksi esiliitäntäautoreseptoreita, jotka estävät välittäjäaineen t · · ·.· · lisävapautumisen. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että nämä keuhkojen esiliitäntämuskariiniautoreseptorit ovat M2-ala- • i· 30 tyyppiä (Barnes ja muut, 1989) . Ei-selektiiviset lääkeai- « * i t neet kuten ipratropiumbromidi estävät molemmat kohdat ja • · · seurauksena on hermovälitteisten vasteiden kohdalla välit- • · · ’·* ’ täjäaineen vapautumisen kasvu, joka voi poistaa esiliitän- f * '···’ täreseptorieston. Julkaistusta kirjallisuudesta käy ilmi, g··· 35 että ipratropiumbromidi voi todella voimistaa kiertäjäher- : mon indusoimaa bronkokonstriktiota nukutetussa marsussa i · » • · 1 1 4707 10 [Fryer ja Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187 - 191 (1987)]. Testiyhdisteiden vaikutukset esi- ja jälkiliitän-tämuskariinikohtiin voidaan siten määrittää in vivo vertaamalla vaikutusta hermovälitteisiin vasteisiin ja vaikutusta 5 vasteisiin, jotka johtuvat ulkoisesti annetusta asetyyliko-liinista.

On esim. havaittu, että esimerkin 29 yhdiste anta-gonoi sekä asetyylikoliinin indusoimaa että kietäjähermon indusoimaa bronkokonstriktiota nukutetussa marsussa samalla 10 annosalueella. Tähän verrattuna ipratropiumbromidi vaikuttaa merkitsevästi heikommin kiertäjähermon indusoimaan bronkokonstriktioon kuin asetyylikoliinin indusoimaan bron-kokonstriktioon. Lisäksi ipratropiumbromidin annoksilla alle 1 pg/kg kiertäjähermon indusoima bronkokonstriktio voi-15 mistuu itse asiassa todisteena sen esiliitäntävaikutuksis-ta.

Saman tapaisia tuloksia saatiin esimerkin 29 yhdisteellä nukutetussa kissassa. Eläimiä esikäsiteltiin prop-ranololilla, koska sympaattisen hermoston voimakas tonus 20 voi kumota kiertäjähermon indusoiman bronkokonstriktion. Testin tulokset osoittavat, että esimerkin 29 yhdiste, voi-; makkaan vaikutuksensa lisäksi ja päinvastoin kuin ipratro- !\t piumbromidi, ei keskeytä marsussa eikä kissassa välittäjä- φ aineen vapautumiseen kohdistuvaa negatiivista palautesää- >>t ; 25 töä. Tämä osoittaa oikeaksi tämän yhdisteen in vitro osoi- « » tetun selektiivisyyden kiinnittyä M3-muskariinireseptorei- *;;; hin, eikä M2-muskariinireseptoreihin.

• * » ’·' ’ Seurauksena tästä selektiivisyydesta, joka ilmenee sitoutumisena esi- eikä jälkiliitäntämuskariinireseptorei-30 hin, keksinnön mukaisten yhdisteiden voidaan olettaa olevan : tehokkaampia bronkodilaattoreita hengitystiesairauksissa kuin ipratropiumbromidi.

! .. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat » · 'voidaan valmistaa tavalliseen tapaan käsittelemällä yhdis-'I 35 teen (I) vapaan emäksen liuosta tai suspensiota noin yhdel- ; lä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyt- 114707 n tävää happoa. Suolojen eristämisessä käytetään tavanomaisia konsentrointi- ja uudelleenkiteytystekniikkoja. Sopivien happojen valaisevia esimerkkejä ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, bent-5 soe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamiini-, sulfoni- kuten metaani-sulfoni- ja bentseenisulfonihappo ja vastaavat hapot.

Hoidettaessa erilaisia yllä kuvattuja sairauksia voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä antaa hoidon tar-10 peessa olevalle kohteelle erilaisia tavanomaisia antoteitä, mm. suun kautta ja aerosolina tai kuivajauheena annettaviksi hengitysteiden kautta. Yhdisteet imeytyvät mahassa ja suolessa ja siten niitä voidaan myös antaa depotformulaat-teina.

15 Kaavan (I) mukaisten vaikuttavien yhdisteiden tera peuttinen oraaliannos on yleisesti ottaen sopivasti alueella 0,01 - 1 mg/kg hoidettavan kohteen kehonpainoa, edullisesti 0,1 - 0,5 mg/kg. Lääkäri määrää käytännössä määrätylle potilaalle kulloinkin sopivimman annostuksen, joka riip-20 puu ko. potilaan iästä, painosta ja vasteesta. Yllä kuvattu annostus vastaa keskimääräistä tapausta, mutta voi tieten-; kin olla yksittäistapauksia, joissa on syytä käyttää suu- rempaa tai pienempää annostusta, jotka myös kuuluvat tämän ; keksinnön suoja-alaan.

• · . 25 Joskin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksinään, ne annetaan yleensä seoksena farmaseuttisen kan- • · ·;;; tajan kanssa, joka valitaan aiotun antotien ja farmaseutti- • · · *·1 1 sen vakiokäytännön perusteella. Voidaan esim. antaa suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita 30 kuten tärkkelystä tai laktoosia, kapseleissa yksinään tai seoksena täyteaineiden kanssa, aerosoli- tai kuivajauhein- ,··1, halaattorin muodossa tai eliksiirien tai suspensioiden muo- • » · !.. dossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita.

• · » 1

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisten ‘i‘‘: 35 yhdisteiden valmistusta: • · i » · · 12 1 1 4707

Esimerkki 1 (R) -3-kinuklidinyyli-(R tai S)-3-hydroksi-2-(metyyli tiome tyyli) -2fenyylipropanoaatti C9U-- I-0 ' 0 I (i) MeSH, NaH H0 y -—o (ϋ) (cH2o)n f bl 0 *Rjas 5

Lisättiin natriumhydridiä (2 mg 80-prosenttisena öljydispersiona) seokseen, jossa oli (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliakrylaattia (ks. valmistus 1) (1,03 g) ja me- 10 taanitiolia (2 ml 10 p/t-%:ista kloroformiliuosta) kloroformissa (8 ml) . Seos haihdutettiin 1 tunnin kuluttua ja jäännös dimetyyliformamidissa (2,5 ml) lisättiin esisekoi-tettuun (5 minuuttia) seokseen, jossa oli paraformaldehydiä (240 mg) ja natriumhydridiä (1 mg 80-prosenttisena öljydis-: 15 persiona) dimetyyliformamidissa (10 ml) . Seoksen annettiin kahden tunnin kuluttua jakautua etyyliasetaattiin ja ve- ·;·· teen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magne- : siumsulf aatin päällä ja haihdutettiin jäännökseksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä gradient-20 tieluointina, jossa käytettiin eluenttina kloroformia ja • » · ‘ metanolia (O --> 10 %) ja ammoniakkia (O —> 1 %). Asianmu kaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin * ' · •O kaksi otsikkoyhdistettä, joiden stereokemia C2-asemassa oli tunnistamaton, valkoisina kiintoaineina.

25 Diastereoisomeeri 1 (TLC:n mukaan suurempi Rf-arvo) (0,27 g, 40 % yksittäisisomeeristä laskettuna), sp. 143 - » · 145 °C.

• Analyysi C18H25NO3S: lie ;·ί Saatu : C 64,07 H 7,35 N 4,25 % 114707 13

Laskettu : C 64,44 H 7,51 N 4,18 %

Diastereoisomeeri 2 (TLC:n mukaan pienempi Rf-arvo) (0,17 g, 25 % yksittäisisomeeristä laskettuna), sp. 122 -123 °C.

5 Analyysi C18H25NO3S : lie

Saatu : C 64,23 H 7,39 N 4,25 %

Laskettu : C 64,44 H 7,51 N 4,18 %

Esimerkki 2 (R)-3-kinuklidinyyli-(R tai S)-2-hydroksimetyyli-10 4-(metyylitio)-2fenyylibutanoaatti o'*(RS) (CH2°V BMF KOr |-° ” <$) -··

Lisättiin 1 tunnin aikana natriumhydridiä (3 x 15 20 mg:n annosta 80-prosenttisena öljydispersiona) seokseen, • '*· jossa oli (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-4-(metyylitio)-2-fenyy- *:*·: libutanoaattia (ks. valmistus 2) (22 g) ja paraformaldehy- • j·1 · diä (6,2 g) dimetyyliformamidissa (90 ml) huoneenlämpöti- lassa. Kahden tunnin kuluttua lisättiin O °C:ssa kyllästet-20 tyä ammoniumkloridivesiliuosta (100 ml) ja seos haihdutet- • · » tiin. Jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaattiin ja veteen, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin I ' · ·”· päällä ja haihdutettiin jäänökseksi, joka puhdistettiin • · *·.' kromatografoimalla silikageelillä gradidienttieluointina, 25 jossa käytettiin eluenttina kloroformia ja metanolia (O --> 10 %) ja ammoniakkia (O —> 1 %) . Asianmukaiset fraktiot ( yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin kaksi otsikkoyh- distettä, joiden stereokemia C2-asemassa oli esitetyn mu-*. *: kainen, valkoisina kiintoaineina.

114707 14

Diastereoisomeeri 1 (R) -stereokemia (4 g, 33 % yk-sittäisisomeeristä laskettuna), sp. 109 - 110 °C.

Analyysi C19H27NO3S : lie

Saatu : C 65,60 H 7,92 N 4,01 % 5 Laskettu : C 65,29 H 7,79 N 4,01 %

Diastereoisomeeri 2 (S)-stereokemia (4,4 g, 37 % yksittäisisomeeristä laskettuna), sp. 134 - 135 °C.

Analyysi C19H27NO3S: lie

Saatu : C 65,09 H 7,84 N 3,94 % 10 Laskettu : C 65,29 H 7,79 N 4,01 %

Esimerkit 3-9

Taulukkoon 1 sisältyvät esimerkit, joilla on yleinen kaava HO I °

O

20 Φ *E ja s f ( « • · • · • , saatiin esimerkissä 2 kuvatuin menetelmin hydroksimetyloi- [ maila asianmukaisesti substituoituja (R)-3-kinuklidinyyli- * * 25 estereitä. Yksilölliset koemuutokset ilmenevät taulukosta.

,.!!* Nimitykset "diastereoisomeeri 1 ja 2" viittaavat pelkäs- ia» .* tään niiden suhteelliseen asemaan TLCtssä.

• t ·

III

* ·

* I

III

I I · » I «

I I I

» » * * · » · til

Hill • I

t I

4 1» * I · « · 114707 15 Ό m o ir\ o i—

d OOOO d O 00 d CV i— Ö 00 O

a) · ·> o - a) o o φ -

d O OH d O H- O äo ~ Ö O O

•HO ·Η O -H O CO CO ·Η 0 Ö |Z! O O 00¾¾

Ai O A! CV 440¾¾ AiO

H -sf CV Ή H O 00 H" H V\ i—| i— CO

cd i— T-O cd i— oOO (di— 1—00 cd i— ocv > ~ > h· cv > o ·> ·> 10000 I O 00 I - 0000

·· ·· ·· 00 00 ·· I

1—1— KK CVOWW Ή O' CV iUW

ph· o m tn tn o

O *H i— v*0 00 -Hi— 1— 00 -Hl— ·Η 00 ΙΓι O

> d 00O d OO d 00 O d OOO

d Φ · - φ · - <D · OOO φ · ~ - cd Φ Ρ. ΚΛνΟ φ ρ, lp \£> (Dp, - φ ρ, Ό Ά>

Bra νΰ \θ Bra νθνθ g ra \θ κθ Bra φ φ

Ρ O O O s£> sO O

φ m-oo ra ~ o o ω - m - o o

ra H Φ fc~? CO H Φ 6·? CO Ηφ^βΟΟΟΟΗ©*? CO

•h o ä ·· o o d ·· o o ä ·· o o ä ·· cp

-Ρ Φ -H ·Η d O Φ -H -H d Ο <D -H ·Η 0 O Φ -H ·Η 0 O

P d cd ra p ¾ d cd ra +^¾ d cd ra ρ ¾ d cd ra 4^¾ S Φ O S ·· Ρ O Φ O S ·· P O Φ O S ·· P τ- Φ O S ·· Ρ 1— S ρ p S d ® cv ρ p s d φ cv ρ ρ s d φ cp ρ ρ s d φ cp

f—I ra ö H -p Ai W ra d H P A! W ra d H P Ai td ra fi H -P AI W

cd cd H cd cd ra Ocd-Hcdcdra O cd H cd cd ra 1— cd ·Η cd cd ra i— ö ·Η ·η ä cd cd cv H h d cd cd cv ·η ·η d cd cd cv ·Η -h d cd cd cv

< ö Ai C CO O B Ai < ra 41 O Q Ai «d CO ι-B O Q Ai < CO H O

O CO

1 cd «i ·Η I cd <1 ·· ·Η :cdoo d o :cdoo d o :cd Ρ, P o ®m :cd Ρ, P O φ m m p, Pd ιρ φ ra ft H m Φ •H cd B :cd H -H cd B :cd i— ιΗ Λ ·· ·· o :cd o h d ·· ·· o :cd

Sd rap Sd rap

O S Ρ H O ·Η i—I cd S Ρ H O H H H

M -p φ -Ρ cp o:cdra ρ φ p ip o:cdo P > o Φ ra ra p > o ^ ® ra to Φ -H 0 d -H cd ® H d d -H cd H -p d ·η K φ ra Pd-HK ®mra .".to SOHO P Ai SOHO P ra ·.,.·< ®ocd® m-^o ®Ocd® ra cd

..HP A) H H s cd NAI Ai H H S cd CV H

: 0 ra Ai «M \ HO ra Ai <Π \ H O Ai

• H Φ cd W H d Φ cd td HO

Φ Ai ¾ d ¾ cd® Ai td d ¾ cd Ai ί"! p he cv d ra ra bo cv d ra a! ocvop ®wAi ocvop ®rad ...,; h h PW-'-'dcdo h PW'—'dcd® ·· cd P :cd cd h cp H H Φ P :cd cd h v-\ H H ra

, > Ai H BO cd Ai m Ai H B O cd d A

··> Φ cd H O CV ·· Ai O I cdHO CV·· AIOO

...; O ®:cddp O Ai O ®:cddp OAi® ... « cdBWWmH^ip cd a « Pd >p H —-m * * * • ra

Ai m

Ai ...: o - o ... S Φ φ i m » · co__ H φ d ra S ® 1... · cd — o-S H d co_ -sf p d ra . / cd p w h d

·· :o m cd P

: : : \ ph x. :o ra

* A Ai S Ύ PH

.···. :cd H A! Θ

H cd :cd H

, v^ > <—Id ....: · """ >

B

• · H O

I ’. ’. ra cp h· · w d 114707 16 \θ o cv -<?· o tn in r^LPv -- cv oooo co oo 3 (Λ (Λ 3 -- 3 --3 - Φ 0) ΓΟ CO Φ CO CO Φ (Λ (Λ 3 o s s no 3 o 30 •HO .HO S S ·Η O as Ή O aa 0 ro o o o o

a vO r- T- Λ O' CO O >i in O ϋ r t> -<C

1 i O — — i—I CO t— t-“ i—| t— O O i—I ~<?· CO o 3 r- t> t> CÖT— - - cdr- - 3 t— - > > O O t> 00 00 > O 00 laa i i i ·· ·· aa·· aa·· aa cv oo *--<* cv o a 00-0 rois·^· t- 00 00 CV 00

O *H t— - -Hr- 0-0 ·Η T- OO -Hv- CV O

>3 OO 3 - 3 - - 3 - -

3 Φ · \D O CD· OO Q)· m Ό 0)· UOO

cd Φ Ph Φ ft V) O Φ Ph Ό Ό 1) ft vD vO

a w o o 0m Bra am -PO o oo o ooo oo ora» m- ra- ra -

ra ·Η Φ 6-S CO ·Η Φ OS CO ·Η 0) OS CO ·Η Φ 6-S CO

•H Op ·· ro o 3 ·· ro O 3 ·· ro O 3 ·· ro +3 Φ -H -H 3 0 Φ -H -H 3 0 Φ -H -H 3 O Φ -H -H 3 0

-P 3 3 m -PS 3 3 m -PS 3 3 ra a S 3 3 ra -PS

·>, Φ O ·· a o φ o f*» ·· a o φ o >» ·· a o φ o >» ·· a o >5 ·Ρ-Ρ!>53Φ CV -Ρ-Ρί>ϊ3Φ cv -P -P >s 3 Φ CV a a >a 3 Φ cv

Ή ra 3 a a a M ra 3 a a a W raöH-Pftiia mörH-PftcjS

3 3 ·Η 3 3 m -4- 3 ·Η 3 3 m ~<t 3 ·Η 3 3 ra O 3 a 3 3 M O

3 -H -H 3 3 3 CV -H -H 3 3 3 CV -H -H 3 3 3 CV -H -H 3 3 3 CV

-3 Q a <d CO O O Q a «3 CO S O Q a «3 CO S O « a -3 CO S O

-P I I

Φ -P ro 3 -P >s rH ro -η 3 3 Φ O a Φ τι m as 3 a a ra o -H ··

•H Φ 3 ·Η O

3 M " ,r) -P «3 a 3 a o 3 a — φ a •h a a &-s 3 s a m m o — 3 •Η Φ -p 3 v\ 6-S 33 , B ra o ·Η t— ·γ-3 : : 3 a ·η h va 3 a o 4J 3 - Φ3 • · a 3 Φ a | *— rara ί ’ . 3 o ra oj a a φ • H <h o <d 3 o oa ... I φ a a p 3 — I φ Φ • · a h a bo ra > a >, a :3 o a o o ....•h !o.3aao^ -h 3 • · 3 a φ a 3 φ a3 ί> φ 3 :3 a S — aa • · φ a a o o 33 • ••O a 3 :3 3 3 3 Φ3 #*; , a Qaaa->-3^ aa • ra ..am a aa . — co — \ - o- : : \ - ό > φ • · · a \ φ / 3 m • \ 3 ra ' ·η 3 / ·η 3 co 3 a ·,· · / 3 a \ :o ra ... / :o ra \ aa : · <1 a a ) a a ...' a a a / :3 h » !3 H \j 1—I 3 h 3 X w > : : — > : a >, ·; -h o

ra ·· uo \D

a 3 114707 17 ΟΛ τ~ \£> ί> νΟτ- 00 >η (7s ιτ\ - 00 00 00 00 η - - » d d (Λ d ΟΛΓΓΝΰ 0<Λ ίΛ

CD la J2j Q) CD CD

do do a is; do d a do as;

•H O r- 00 ·Η Ο ·Η Ο -HO

0 CV M O t- CO O t- "i O O ^}-

rM 00 » » a 00 Oi a O OO Λ! vO O O

(—I 0\ CO 00 1—i ΜΛ » » I—1 ^— » » i—( CM » » !) r cd r- !> 00 Cd r- 0000 Cd r- [>00 > Ed K > ί> > i i a m i a a i a a ·· £"1- Q ·· ·· ·· r- O lf\ CO CV en 00 O T-O <T\ CO C\[ir\ O 00

a ΠΛ - UMI/VOO Ot-O CM O

O 1H ·— \£) ·Ητ— » » ·Η \— » » ·Ητ— · » > d Ό v£> d Ό Ό d sOvO d m M) d CD· <D«v£>\£) 1) . V) \C CD· \D v£) d Φ df O O CD a 1) Oi CDP· sm a ra o o a ra o o sm oo -po o o o Φ ra » ra» ra» ra»

m -H Φ CO ·Η Φ CO ·Η Φ fr·? CO -H Φ 6-¾ CO

•h o d ·· ov o d ·· o\ o d ·· cr\ o d ·· c^ -P Φ ·Η ·Η do Φ ·Η ·Η do Φ ·Η ·Η d Ο φ ·Η ·Η d Ο -Ρ d cd m a a d cd ra -pa d cd m a a d cd m -Pa Φθί>··-Ρτ-Φο;>··-Ρτ- Φο>ϊ··-ΡθΦθί>>··-ρσ' ί> a a >» d φ ολ a a !> d φ γλ a a !> d φ cm a a d φ cv i—I ra d H a a Ed ra d H a a Ed ra d H a a Ed ra d H a a a cd cd ·Η cd cd ra t— cd a cd cd w τ— cd ·Η cd cd m O cd ·Η cd cd m o d -h ·η d cd cd cm a a d cd cd cv ·η -h d cd cd cv a a d cd cd cm «aj o a co a o q a < co a o a a 1=d co a o a a <d co a o

cd I

••s d cd φ ·γ-ϊ d da φ •h ·· da •H O -H ·· a äo a o a <d φ a a o d a φ a d d w cd cd d *' s cd cd d ·<-> φ d d 1 a ra φ φ d d a φ ra φ • · H o a a φ • 1' φ φ φ o a > a ra > φ φ ·:2; a o ra >

a a cd O

..,, cd a d -h cd • · > a a a d φ cd d aa . >. o φ cd cd d ...: w a a φ cd aa

• 1 I

• » I

ra ·

Ya Φ ra — s a »00 CO ^ Φ / » o • ö ra / φ ’...’a co ·Η d ( dm . . cd a \ ·η d •»· \ :o m \ cd a : : I > a a / :o ra • /aa /aa ,···, (, :cd h \ aa • f 7· 1—I cd red r-1 . ^ > a cd ^ > - a ! ,; ·η o 2 • · ra ·· o oo a d 114707 18 sf V- O τ- m !> νθ t> Λ ·» M »n Ö (Λ (Λ Ö 0\ r<^ Φ Φ öo aa ö o aa •H O ·ΗΟ 0 00 00 O O 00

Aio O CV A CO o cv i—It— -- |—|τ— — — cd τ- 0000 Jt r 0000 > > i aa i aa

T- O O O CV £> £> O

a O sf 00 1- 1Λ CO

O Ήτ— — — Ήτ— — —

> Fh vO vO Fh sO O

Fh Φ · VO Ό CD· vOvO

cd φ a ω a a ra oo scq oo -PO o

Φ ra tora -HOB'S CO ·Η Φ 6«S CO

•H O Ö ·· (Λ O Ö .· ΓΛ

-P Φ -H -H id O Φ -H -H O O

-p Fh cd m a a Fh cd ro -pa t>5 Φ O >s ·· a T- O O F>» ·· -P T- >s a a !>s Cd Φ Οι -P a F>a Cd Φ <T\ H m ö i—| -P Ai a raflH-PAia cd cd ·Η cd cd ra τ— cd ·Η cd cd to τ— Ö ·Η ·Η Ö Cd Cd CV -H -H ö cd cd cv q Ai =£ co a o o Ai <d co a o cd “S fi o ö a •H ··

•H O

-P «ai

-P O

O -P

ö a ö cd cd •1-3 ö .1 Φ Ö I -p m o ·· cd Ai o

rH o -P

• φ φ φ -p ra i> ... a o * ·Η Ή cd cd a cd ·;· ; > a a Φ cd cd O Φ cd ’ a aa • * i • ra φ a s — / - o / Φ c- / Fd : co ·Η ra ’a \ cd cd > :o a . . / a ra , ’ χ a -h > :cd a

I \ 1—I 1—I

\ — cd ' , > > : a . ; -ho ra ·· o a a 114707 19

Esimerkki 10 (R)-3-kinuklidinyyli-(R tai S)-2-hydroksimetyyli-4-metyy1i-4-(metyylitio)-2-fenyylipentanoaatti 5 ©sW®· ©kxv®·

Lii o Me jL_M^ Me ΓMRS) ™k· IHF 1,0 Γ° Ö 9 -·

Litiumdi-isopropyyliamidia (5,7 ml 1,5 M syklohek-saaniliuosta) lisättiin liuokseen, jossa oli (R)-3-kinu-15 klidinyyli-(RS)-4-metyyli4-(metyylitio)-2-fenyylipentano- aattia (ks. valmistus 4) (2,7 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml) -78 eC:ssa. Reaktion annettiin kahden tunnin kuluttua lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan, jona aikana lisättiin ajoittain formaldehydikaasua (synnytetty kuumen-20 tamalla paraformaldehydiä (1,5 g) typpivirrassa). Sitten lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridia ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa ja saatiin Jäännös, joka puhdistettiin kromatografoimalla siliagee-25 Iillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/eetteri/dietyy-liamiini/metanolia (50:0:5:5). Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin kaksi otsikkoyhdis- * t ·>·· tettä, joiden stereokemia kohdassa C2 oli tunnistamaton, V · valkoisina kiintoaineina.

30 Diastereoisomeeri 1 (TLC:n mukaan suurempi Rf-arvo) (0,35 g, 24 % yksittäisisomeeristä laskettuna), sp. 179 -: 180 eC.

114707 20

Analyysi C21H31N03S: lie

Saatu : C 66,56 H 8,37 N 3,49 %

Laskettu : C 66,80 H 8,28 N 3,71 %

Diastereoisomeeri 2 (TLC:n mukaan pienempi Rf-arvo) 5 (0,31 g, 21 % yksittäisisomeeristä laskettuna), sp. 135 - 137 °C.

Analyysi C21H31N03S: lie

Saatu : C 66,48 H 8,32 N 3,45 %

Laskettu : C 66,80 H 8,28 N 3 71 % 10 Esimerkki 11 (R)-3-kinuklidinyyli-(R tai S)-3-hydroksi-2-(metyyli sulfonyy1imetyy1i)-2-fenyy1ipropanoaatti » Cf3C°3" • i * diastereomeeri 2 j ® * (R tai S) HO 0 \ 20

Pertrifluorietikkahappoa (0,36 ml 3 M trifluori-.··. etikkahappoliuosta) lisättiin (R)-3-kinuklidinyyli-(R tai t · y't S)-3-hydroksi-2-(metyylitiometyyli )-2-fenyylipropanoaatin, • > t 25 diastereoisomeerin 2 (ks. esimerkki 1) hydrokloridisuolaan • ••it [ (0,2 g) trifluorietikkahapossa (2 ml) 5 °C:ssa. Seosta «···« sekoitettiin 1/4 tuntia, lämmitettiin 30 °C:seen, sekoi-···· tettiin 1 tunti ja haihdutettiin jäännökseksi, jonka an- nettiin jakautua lOprosenttiseen kaliumkarbonaattivesi-30 liuokseen ja etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros kuivat tiin natriumsulfaatin päällä ja jäännös puhdistettiin kro-: matografoimalla silikageelillä gradienttieluointina, jossa käytettiin eluenttina kloroformia ja metanolia (O —> 10 %) ja ammoniakin vesiliuosta (0 --> 1 %). Asianmukaiset 35 fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin otsikko- > > 1 14707 21 yhdiste, yksi ainoa diastereoisomeeri, jonka stereokemia kohdassa C2 oli tunnistamaton, valkoisena kiintoaineena, (90 mg, 43 %), sp. 136 - 137 eC.

Analyysi C18H25N05S: lie 5 Saatu : C 58,84 H 6,86 N 3,81 %

Laskettu : C 58,66 H 6,62 N 3 65 %

Esimerkki 12 (R) -3-kinuklidinyyli- (S) -2-hydroksimetyyli-4- (me-tyylisulfonyyli)-2-fenyy1ibutanoaatti 10 HO 0 H0 | " 6 έ

Pertrifluorietikkahappoa (0,36 ml 3 M trifluori- 20 etikkahappoliuosta) lisättiin (R)-3-kinuklidinyyli-(S)- 2-hydroksimetyyli-4-(metyylitio)2-fenyylibutanoaattiin (ks. esimerkki 2) (0,189 g) trifluorietikkahapossa (2 ml) 10 eC:ssa. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitet- tiin 1 tunti ja haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakau- * _ ; 25 tua 10-prosenttiseen kaliumkarbonaattivesiliuokseen ja « » . kloroformiin, orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaa- tin päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma- * · tografoimalla silikageelillä gradienttieluointina, jossa ‘ käytettiin eluenttina kloroformia ja metanolia (0 --> 30 10 %) ja ammoniakin vesiliuosta (O —> 1 %). Asianmukaiset ‘ fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin otsikko- : yhdiste valkoisena kiintoaineena (0,155 g, 74 %), sp.

.•j·. 154 - 155 eC.

I I | I i 22 1 1 4707

Analyysi C19H27N05S: lie

Saatu : C 59,65 H 7,19 N 3,58 %

Laskettu : C 59,82 H 7,14 N 3,67 %

Esimerkit 13 - 20 5 Seuraavat taulukkoon 2 sisältyvät esimerkit, joilla on yleinen kaava 10 r%0 HO [ 0 1 yksi ainoa stereokemialtaan ▼ tunnistamaton isomeeri 15 saatiin esimerkissä 12 kuvatuin menetelmin hapettamalla asianmukainen sulfidi. Lähtösulfideina, joiden stereokemia kohdassa C2 on tunnistamaton, oli aina asianmukaisessa esimerkissä kuvattu diastereoisomeeri, jonka Rf-arvo oli TLC:n 20 mukaan pienempi. Yksilölliset koevaihtelut ilmenevät taulukosta.

> » ♦ > » • » · • · · ♦ 1 • · • · » • · · • a • · 114707 23 •s O ©

Ö · O Ö O 00 I

Φ I B I ·Η (Λ ΓΛ OI Ό N

•H (¾ o m cv <+-i cd ·- - tn (η O ~ ft Ό CV --4 S O (Λ m 00 ~

© - ^ 1— ~ ~ ρ ·· CV <A CA

φ τ- S I mm Ή Ö 13 S T-

B · CV S · 1> ft H O SS

OH- in VO -O SS B H 64 i> t> >A · ra o ·« ca T- cd Ai vO vO — ft ia m

•H Il B ·· m ΙΛ (Λ 0) H ·> * to r-^O

O cd //n '-'S · CA Ai · ra O O CV -- © m —- Il ft - Eh Ai >» - t- t>

Eh ra ia m !> i> o H !>s S S cd®

Φ (d CA « (Λ Ai cd H -1-^0 SS

P S H H - + - SS — > d O' Oi H

ra S O !> S φ ÖOO τ- cd O 00

cd O Q I s Ö 00 CO O IA IA

-P ·Η ϋ O I — ·Η CO ΙΛ OO P P 64 - - O X) r- Cd - - H Ci - vO vO O H Ö r- τ— i> cd - · Oi Φ O r- -i- Eh cd O (V fn Ή rl vO \0

Eh - Ö N H - P> -0-0 © cd O O O S © H W

cd >s © S OB ö ©Ai H © Ai >» o o τ-a ra S - -H OO S Cd m \B >»

-p H Ai - H ·Η O B H r- O · H

Φ :o O o S Ε-ι Λ! rar- · m A! cd

ra © O O S P 64 CO H 0 CO H H Ci CO

•H ö m m cv c- Ai Ö ·· va o ·· I ••cnocd-aJ ·· cp,

P> Φ I ^ φ ©H id O Φ O id O Φ !> Cd O

-Ρ 0 O - - ft ö ra -PS tn P sf P S Eh - -PS

>s H IA S B S Μ H >» ·· Ρ τ- © E-t H ·· P r— Φ -O ♦· P r- S cd S '— ^ cd o S 2 © m ρ r- cd © m p ^ o ci ® ro

H p ·· S ra Ai H P Ai S rao p Ai S ra m p Ai S

cd H I -4· o ra H cd cd ra r- cd> ·ιί«ι ridOO cd ra r- ö © o S - - cd cdöcdcdcvHE-iftcd<dcVH©mcdcdcv <d s Or m H S > < co S o ft cd ra co S o n ra r- co S o •H Ö

m \ -H II

cd :cd o h i h ö © >ra <tj ·· p o H ra ·Η Φ

Eh ra o p cd r- © cd S

O ·Η PO φ P PO

Ai ra S ia p :cd :cd c! -P ra •H >a - p m φ ·η ·Η m:cd .... :cd cd m m p ra o CV HB Ö Ai H .. -H Cd O Φ OB HO :cdPO Ai Ai Eh o SH p v\ cd-Pä*=t; Eh h Φ S ora o·—' ra·· h o φ h m p W \ö cd raoop BPAira S H Φ HS © <d h W H fi cd cd 'i .'.S Ai HO raon ra h Ai h o

·.. ' S Ai d cd© Ai -P cd ί>> ΦΟ S

.. «ϋ P cd·· HS O S Eh P H - cd ;*,hc^ Hm p \ MP 0 ft cv cd ra • H c! H cd cd S cd H o φ © cd r- p ra • Φ o o ra Eh S d AI P P P En P cd

P a S ra ho cv Ai cd >s BbD-.cdcdS

S BO H op · cd B . © Ai o ra ö S

H cd ^ ra PS ^ BH op pracdo • · cd roAi d \ m BÖf-cH O cd H P Ai

> · O O BO H O Ai Ai P B Ai P

* · © Tdopocv·· raB P o En o :cd

0 © CV Cd Eh P Ö B H Φ Cd En © En H

S > s cd S S m W cd W P S S B © Eh ra · · co Ai ra Φ ra ,, Φ S ^ © Ai S Ai S ^ - m S ra o co ^

CO Φ CO S - r— V - H

’ · M \ Ö H ν/Φ \ Φ

1 \ H © H Ai \r Ö H \ -4- P Ö H

tO * /O-S © Ai H Ai O-^-W H Ai I / '.O U ( 'Φ td Ai / cd Ai : : : « < p φ \ s :o Ei / :o u • \ SB ^ p Φ / P©

:cd H SS \ SS

', · i—Ira :cd h V id H

I w © h ra * Hra . ^ © ; 1 » * * *, : a

HO

‘ ’ ra ·· m H m W Ö r- T~ r— 114707 24

^ O

O O O -4-

I - I (Λ (Λ I sO O

Π ΙΛ - N (Λ O 00 ΓΛ CO O - o a a m oo r^ ro r- *- a a τ- Ο 00 aa • O v£> · 00 T- ft - ft 00 O ft O' ra vOsO ra - m es co \£> O - - a a o o o) Φ aa <d fi OO Ö m,fi a M (Λ -f-5 -H vO vO *H vO m i—I ·Η p—l o cd ~ - o cd uAooocd oooo

> O r<-\ CO CV O - - a O vD O W

M -P '-O vO a -P O O O -P - - O

cd ö cv ö m m ia ö oooo •H O O O. ·Η \ ·Η IA IA \ -P -H t— Ή O O r- ·Η r-

0) Λί · a · rX O O

ra 6-? co S'? co co h ö ·· ua ö ·· m p .«m

-P 0 -H 200 -H p! O 0 ·Η d O

-P ö ra -pad ra -p a ö ra -p a O -H O o ·· -P O -H O >i ·· -p O -H O >J ·· -P T- S oo Safocv oo s s 0 cv oo s s © ro H a Η-ΡΛίΚ M rH -P a a a H -P a a cd i—l o cd cd ra -sf H O'· cd cd ra o H to d cd m i— ö cd a ö cd cd cv cd va ö cd cd cv cd a ö cd cd cv < > < a a o > t- *< a a o > <n a a o ΓΛ ro ft ro H ro ro

O ffi O K H r<A

aa aa o a o o aa cd cd o ·· ·Γ-3 ·· *1 3 Cd Ö S ·· t-s •H ·Η Ö -P S'? -P 6^ -H - O ^ O ^ -P &? pi ir\ d IA O ^ •Hr- -Hr- 2 IA S'? rH i—I ΙΓ\ ·Ητ— cd Λ· cd 4 H^ian •h I x— *h | t— cd /p ·· -P ft ft-1 ·Η I τ— 3cdO/K cd O f 'Hah :: η ρ — I ft '— I cdo/f

• · · 0) txo M ρ — I

«· -poao o a o m a -po^ -p o ^— o a o • ·Η cd 0 CdQ) -PO'—

.,,.: cd BS'—' B IS cd(D

·· !>ocd o cr1 B S ^ , 0 P cd cd P cd cd ocd ,,., o a ’p-s ·— a ·ρ-5 — P cd cd a a ·ρ-ο -—- :.: a ’ a ra -p ra \ y ra co a a a \/ a \ — a — f —

\ ~ up \-\0 I ~ O

Μ \ 0 \ φ a 0

· , > I / C ·Η \ Ö ·Η i 0 *H

• ·. a / -Ha /.na \, -h a :: I < cd a / d m \ cd a * * X V :o p \ :o p \ :o p ’ -p ο Λ/ -p 0 / -p 0 aa ^ a s /as ‘,' :cd -H :cd -H J ccd Ή ,,, H ra p—I ra Vara ; j ,—, a) '— 0 —- 0 : a •Η Ο ; ra ·· PO o a , *: a s <- T- T- 114707 25

vO O

τ- CV O CM

- 'V' Tt1 (Λ (Λ I - n KK r-

00 K K

00 o [>- O · O <Λ

·> ·1 P< CV vD

sO SO öl 1s 1S

t> O

M K

CD K Ix! CV ΟΛ p

+3 m O rH -H v£> O

0 ·> ·> O cd (Λ >Λ t> \D vO K o ~ P ·> mmo-p 1- r- cd O m p Ό Ό

-P O O \ -H

•PK i— ·Η O O

cd cd · K

ra e) M co co •h > mc! ·· m

-P ·Η P O CD -H PO

-p :cd ra -p K P ra -PS

CD K ·· -P O'- 1rH 2 "P ^— >i -P K P CD CV O O K P CD ΓΛ

H p H -P K K K O H -P K K

cd -rl cd cd ra o rH cd cd ra r- P .p p cd cd cv cd m p cd cd cv <=d K <d co K o i> oo <d co μΡ o γλ

CK rH

H O CK

O ΟΛ KK

KK OK

O K

·· cd ••cd P ·<-3 P ·<-3 ·Η •H -P '—- -P —·· O 6^ -—-

o ^ p &-S

P fr? -Hm •H CP\ i—| t— IP\ rH C— m cd w ·· cd ^ ·Η "Te t—

-P -H ·Φ T- Cm I

P «H I . cd 4c rH cd Λ P O | : cd —' 1 m —

-P bO O O

k oko -ρ κ ^ : · -h -p o ^ cd o

, cd cd CD B CD

..... |> B S — o S CT1 cd o cd P cd . o P cd cd K cd ^ *; ‘ ! k k •'-s v-^ 1' 3 if · 1 , ‘ ' cd ra m

SK cd K

CO - S r-'

M / - co CO - O

. I / CD \ CD

' ; 1 CO ( P -rl \ P ·Η

1 \ -H K / -H M

,···, ix. \ cd Ai / cd K

- · / :o p / :o P

*** / -P CD \ -P (D

( K a \ K a • · · ;v K Ή / led ·Η

‘ rH CQ /HM

... — CD / —' (D

· a • 1 -h o 2

. , ra ·· o O

: wp i- cv 26 114707

Esimerkki 21 (R)-3-kinuklidinyyli-(2R tai S, RJ5.)-3-hydroksi- 2-(metyylisulfinyylimetyyli)-2-fenyylipropanoaatti (SU.» | j— I L_0 * (R tai s) yo o * diastereoisomeeri 2 HO f “ Ö έ '

Lisättiin pertrifluorietikkahappoa (0,33 ml 3 M 15 trifluorietikkahappoliuosta) (R)-3-kinulidinyyli-(R tai S)-3-hydroksi-2-(metyylitiometyyli)-2-fenyylipropionaatin diastereoisomeeriin 2 (ks. esimerkki 1) (0,335 g) trifluo-rietikkahapossa (3 ml) -5 eC:ssa. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin vie-20 lä 1 tunti ja haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakautua 10-prosenttiseen kaliumkarbonaattivesiliuokseen ja etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsul- ,· , faatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro- * « ,Γ matografoimalla silikalla gradienttieluointina, jossa • > · ’ , 25 käytettiin kloroformia ja metanolia (0 —> 10 %) ja ammo- ‘ niakin vesiliuosta (0 —> 1 %) eluenttina. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin otsikko-. yhdiste yhtenä ainoana diastereoisomeerinä, jonka stereo- v * kemia kohdassa C2 oli tunnistamaton, valkoisena kiintoai- 30 neena (0,14 g, 40 %), sp. 126 - 127 °C.

• Analyysi C18H25N04S:lle : Saatu : C 61,49 H 7,24 N 3,79 % t t i

Laskettu : C 61,51 H 7,17 N 3,99 % • 1 » 114707 27

Esimerkit 22 - 28

Seuraavat taulukkoon 3 sisältyvät esimerkit, joilla on yleinen kaava (§L·- rC,

HO I

0 * yksi ainoa stereokemialtaan 10 JL tunnistamaton isomeeri (C\1 + (RS) saatiin esimerkissä 21 kuvatuin menetelmin hapettamalla 15 asianmukainen sulfidi. Lähtösulfideina, joiden stereokemia kohdassa C2 on tunnistamaton, oli aina asianmukaisessa esimerkissä kuvattu toinen diastereoisomeeri, jonka Rf-arvo oli TLC:n mukaan pienempi. Yksilölliset koevaihtelut ilmenevät taulukosta.

20 « • < t « * < .

• # » » » s 28 1 1 4707

I O I P

ιο o - im ra a 0) — (H - -- — ·Η I Ph -p -M- I W Ο Ρ vt Ρ^ U} Ρ c— C — Q) — — «I fi 1 1 " Pti τ- •'-ν ·> φ · ^ ΙΛ ^ Η Φ Ν --ν £> OS W ^ vt Β vt W « vt Η m W ίϋ οο S » r- W Ο O O II λ- - cr\ O'

Ai S O - H I Β 1- Η κι '-ν Η -O CV - - W ν^ - ·Η ο! «Ο “Μ " >ϊ<υο w ιι γ- a - now Βτ— su r-3 w Ο •'I— O—B (DW'-V'·— —- I—I I h a -—- — — — - - ρ ρ h — -—- :o o -·— v- - + >s cv + φ 73 H h a vt + n a μ 'n I > w tp-p-po--— - tn

•H (P vt v^ S Η (Τ' H - S ra O Q H t>S

+1 W .· s - --:0- vt — P Ai O O I —

0 O S (Λ ΙΛ O 1H - - O

> OOIIOO (DW ^v φτ3Ρ-"·ννί-Φ ρ Ai h w o - s \ ci ιι M -v a n p n ta o \ cd w T- - vt p< a a< owppaorawcv- a •HP CV Ph Γ- (M ft +> W s CM ^ -P !> Φ - ·Η ·Η ·Η Ä Λ K ^v ·Η

Φ H vt Ai - - '-v p cd O O «NKP

W -PO II W ffi +> H B B W -P cd Φ O B t-+> •H Ρ Φ CM ΙΛ ΛΙ -Hv-- — M |> B ΙΛ v- . Ai +> φ φ ρ Ρ^ φ·ηο φ i — θ-ω +> pam - - ρ m q οο ιλ - p m o o ^ w ft >ϊ h o ra ^v asm οο -- s ra ra vm pp po m S p W p H — — P o CM sf v- j) + S (Λ sf v- nj H -Ρ H 73 H ra Ai - l l m p ·· i - w P H o ,ρ o us vt ra m n cv cm -st m h i vt vt o ra P ΦΦΟΟ - - p 'rl w - - - cd H O K - I - p

<P W P Ai O vt !> |£ > S CV vt O S « us t— O sf \0 S

P p p

•H H 1H

•H ·Η 1H

+3 +> +> +> -P +> Φ φ :p φ :p

+> P +> -P -P -P

S " >3 " >» ·· :P cp :P o :P o

Ai H Ai 1P Ai «P

HO O O

P K p -p :P -p

o m o m H ra W

W ra \ m \ ra v^ W Φ ·Η Φ ·Η Φ ·Η P> ra Ai ra Ai ra A! H Ai Ai 41! Ai Ai Ai fo-POP op op

. ‘' 1, <p p -P ·Η -P -H +> H

*.,.1 HHPP PP PP

,. ΦΡΟ PO PO

: · h a a s • -P · a · a «a

• H a P BP BP

•: · 1: p a a a -> H · H · Ή · ,,,,; Φ ra 73 w H wt3 • · O p Φ P Φ P Φ W W W > PP !> ♦ · · · 1 · m m m ra Ai Ai '-v Ai

S "-V Φ O Φ - H

/ -H S - V- S - vt ' ra / ra ra

H CO PH CO p H CO PH

; I \ H Ai V Φ H Ai \ H Ai co \ -st Φ p Ai \ .s cd Ai \ Η +> p Ai 1 o—s :o p \y :o p o — PB :o p M / +> ra +> ra / +> ra / -P a ς \ λ a / -aa

.1 / :P H \ ' ra :p h / :P H

\ H w A s H ra \i Hra \ v- φ — ra a — ra : a

H O

m ·· cv H -st I EP p cv cv cv 114707 29 ON t> -

T- vO N

- IC\ IPi ta m ITl -<J- n n ~ ·> s cv - o on (Λ Π - ·> C- O O ·> Td ·» r°\ ta s 0^---4 I oocr\s^a 1¾ s o w *- N_^an • CV O · o « » Oft ft —4 O-t ft O -4 -— 1— '—- f- II (¾ On « in ft w - ra mo ta S - -4 oo +

t>t> - - cd t— * -—n !z; cv - W

- - !>!> SS^-N+il^xfffiS

Φ ta Cd Φ bd -—-- *n ta ta ta t— --—·. u-\ -—

a O-ι a W W I

•P -H -4 -4 Η -H WOO--' --- φ

0 cd r— n— o cd o-\ On t— »· ·> ·. bd B

> O - ·< ta O m O CV O B d> II -- Ί— -— s

M -P OOO-P - - I - -n, S

Cd Ö · -O v£> m a (Λ "4 !>> t— -4 θ H *O —- *. -4· ·η •H O ·Η · -O nO *t—ΰ m ;θ Td · a -P ·Η O O O n— -HO 1—I n— ·* 00 -H u-, t> -p Φ rM · ^ o ·· o o :o a a <mr- ΙΛί w on co 64 co 11 ta -4 a -p φη » cm n d •h a o-i ·· * * —4 a ·· -4 a__ft^4 a o 0-1 ·> - o, -p φν-·η a o φ m -h a o φ 'xo ~ ft φ .ho -4- o ra -p a ra -Ptaa*-ra -p tz; a - ^ p a o ~ a

>1 ·Η I t>5 ·· -P On -H t>s ·· -P r— ·Η -—- B ta ·—' M -p ,—. r. ·» CO

>1 o >*aracvoii>,arao-ia o-i-~- r- ta a h ·> ta m H ΛΙ 00 H -P 44 ta 44 H -P 44 ta -Pft ^MQNv-pdbda a h era a a ra o noaara i— i—i o r- - ra w ta cv tk; a a t- a a a cv a m a a a cv φ q ·> ό ~ a s > <dcooo >t-=hcooo ta o era -- a s a \ 1 - ·η a ^ o-\ o O-l-P'r-5 O-ll O-l I O a ^

00 00 00 o-hT

oa— on. o a cv h ^ CV -H 64 cv -H 'f cv -H ^ « a ta h ta h | Λ ω h I /N _ ·η o am a I a I ί ch —o a -m r- a ·η o a -h o Tl a •H ft . 64 ·Η ft -— O ·Η«η—'O Τ]ρκ •h a /h ·η a - -h a — T! &o o -p a I m -pata -p a ta a o φ σ* -pho - -p bo o -pboo^ a -p s a φ o o n— ΦΟΦσ1 φ o φ cd "Ta —> -p-p— v -p-psa -p -p s a .^ea S a o' >» a — t>s a — *2 o *>-3 era :a a ta I :aaa :aaa ^ata -P 44 O O 44 O -<-3 era 44 O ·<-3 era a ta era ta a a φ o a ta ata w o h a ta s a ta cratz; a ta o-its a » o a Φ ra raH CQH -H a W ·Π #»· -p m · a ^ ra · o a ra · o a a ·· o ^ t ai ·η a ,r-3 σ' ·η a ta •'-s ·η a ta ·<-> Λί o-\ 64 •‘ ·Η ra ·· a ra ·· o ^ ra ·· o ^ o H ·· 64 ;·, a λι m o-i-_- m n - « λι ra ^ poö m t t> Or—li—1 Oi—1··64 Oi—1··64 d Μ ·Η CT\ *- Φ -pooo-i -poö m -poö m Do+^t-v- .... o a ta ta ta a ta *h m ·> ata-Hm~ * ' ta 000¾ OO-Pt-t- OO-Pr-v- φ . s

-p CO

ta 1 · co· \ / · φ · \ra ·,·* .ra \/ ra Sra Xdd \ M ~ f ^ ^ M ^ \ £ tH / ·> NO / - 00 / φ 1 /Φ coa / φ /ö-h ’ ’ co / a -h \ a ·η / a ·η / .h x " ' 1 \ Ή Λ \ *H \ τΗ,ίιΙ \ a ^ . ta \ «jm \ a .a \ d λι \:oa ·,, * v :o a \ :o a / :o a \ -p φ -p φ / -p φ / -ρφ > λ a

d a /jda / ata /:a-H

; ; ia *a y \d *r\ / :a p / (—i w 1—Ira \i—Ira \ i—I ra- \ v— φ ; ^ Φ \ ^ ® Λ ^ ® \ « a •h o , , ra ·· m no t> 00 ; w a CV CV cv cv 1 » 30 1U7°7

Esimerkki 29 (R)-3-kinuklidinyyli-(2S, Rs ja Ss)-2-hydroksime-tyyli-4-(metyylisulfinyyli)-2-fenyylibutanoaatti S^e ^CFjCO^H_^ HO 0 H0 ( ώ Λ

(V\J

Lisättiin pertrifluorietikkahappoa (4 ml 3 M tri-15 fluorietikkahappoliuosta) (R)-3-kinuklidinyyli-(S)-2-hyd- roksimetyyli-4-(metyylitio)-2-fenyylibutanoaattiin (ks. esimerkki 2) (4,19 g) trifluorietikkahapossa (18 ml) välillä -3 °C ja O °C. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 1 tunti ja haihdutettiin. Jäännöksen annet-20 tiin jakautua 10-prosenttiseen kaliumkarbonaattivesiliuok-seen ja kloroformiin, orgaaninen kerros kuivattiin nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-fioitiin silikalla gradienttieluointina, jossa eluenttina käytettiin kloroformia ja metanolia (0 —> 15 %) ja ammo-25 nlakin vesiliuosta (0 --> 1,5 %). Asianmukaiset fraktiot : yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste (4 g, 91 %) Re- ja S„-diastereoisomeerin 50:50-seoksena.

*l· Tämä seos (2 x 250 mg) puhdistettiin suuren erotus- kyvyn nestekromatografian avulla Kromasil C-8 -silikalla 30 käyttäen eluenttina trifluorietikkahappoa (1 %) ja asetonitriiliä (11 %) sisältävää vettä. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin kaksi !* otsikkoyhdistettä, joiden stereokemia rikin kohdalla oli V : esitetyn mukainen, valkoisina kiintoaineina.

• * 31 1 1 4707

Diastereoisomeeri 1 (ensiksi eluoitunut isomeeri) (S.)-stereokemia (70 mg, 28 %, yksittäisisomeeristä laskettuna), sp. 153 - 155 °C.

Analyysi C19H27N04S: lie 5 Saatu : C 62,47 H 7,55 N 3,84 %

Laskettu : C 62,43 H 7,45 N 3,83 %

Diastereoisomeeri 2 (toiseksi eluoitunut isomeeri) (R.)-stereokemia (70 mg, 28 %, yksittäisisomeeristä laskettuna), sp. 84 - 85 ®C.

10 Analyysi C19H27N04S: lie

Saatu : C 62,19 H 7,45 N 3,81 %

Laskettu : C 62,43 H 7,45 N 3,83 %

Seuraavat valmistukset koskevat välituotteita keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

15 Valmistus 1 (R)-3-kinuklidinyy1i-2-fenyy1iakrylaatti u o ----H- c=o OH "" °M ° ::: * 6 j '· 25

Lisättiin oksalyylikloridia (44,2 ml) liuokseen, ·:··: jossa oli 2-fenyyliakryylihappoa (50 g) (valmistettu jul kaisussa J. Chem. Soc., 2557, 123, 1923 kuvatulla tavalla) »* > * . ja dimetyyliformamidia (0,5 ml) kloroformissa (500 ml).

30 Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, lisättiin dimetyyliformamidia (0,5 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia ja haihdutettiin sitten jäännökseksi, johon lisättiin kloroformia (2 x 100 ml) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin lopuksi kloroformiin (500 ml) ja tähän liuokseen lisättiin : 35 10 - 15 eC:ssa (R)-3-kinuklidinolia (valmistettu julkai- 114707 32 sussa Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979 kuvatulla tavalla) liuotettuna kloroformiin (500 ml). Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan, haihdutettiin ja jäännöksen annettiin jakautua 25-prosent-5 tiseen kaliumkarbonaattivesiliuokseen ja eetteriin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen heksaanista ja saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiintoaineena (66 g, 76 %), sp. 83 - 85 eC.

10 Analyysi C16H19No2: lie

Saatu : C 74,39 H 7,47 N 5,45 %

Laskettu : C 74,67 H 7,44 N 5,44 %

Valmistus 2 (R) -3-kinuklidinyyli-(RS) -4- (metyylitio) -2-fenyyli-15 butanoaatti

OH

0....

2o -> r° tolueeni I * (RS) c :· 6 • " 25 Lisättiin natriumhydridiä (0,64 g 80-prosenttisena öljydispersiona) seokseen, jossa oli metyyli-(RS)-4-(me-’"*· tyylitio)-2-fenyylibutanoaattia (ks. valmistus 11) (19,1 g) ja (R)-3-kinuklidinolia (valmistettu julkaisussa Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979 kuvatulla tavalla) 30 (12,7 g) tolueenissa (440 ml). Seosta kuumennettiin palau- tuslämpötilassa 1,5 tuntia poistaen jatkuvasti tislettä ja korvaten tarvittaessa tuoreella tolueenilla. Jäähtynyt *·* seos uutettiin 2 M kloorivetyhapolla, vesikerros pestiin *.* ' etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla 35 ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin • · * · * * * I » t • · 114707 33 natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaattiin ja 10-prosenttiseen kaliumkarbonaattivesiliuokseen. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin ja saatiin 5 otsikkoyhdiste (22,4 g, 82 %) keltaisena öljynä.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 1,1 - 1,7 (m, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 6H), 2,2 - 2,8 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 3,7 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,2 (m, 5H) ppra.

Valmistukset 3-6 10 Seuraavat taulukkoon 4 sisältyvät yhdisteet, joilla on yleinen kaava (gu* 15 !=0 o * (RS) δ 20 saatiin valmistuksessa 2 kuvatuin menetelmin asianmukaisesti substituoidun fenyylietikkahappometyyliesterin ja R-3-kinuklidinolin esterinvaihtoreaktion avulla. Taulukosta ilmenevät yksittäiset koevaihtelut. Diastereoisomeerejä ; '* 25 ei erotettu toisistaan.

• « · * S

• I t t • » « * • » * a · i · » t « » 34 11 47 oj B 00 ft - -

(¾ B I

- '— cr\ I

I ^ ^ Λ 1— τ- a m sa cv cv '—' -

ft - ^ v-u-Λ Oi- M O

St- ·> St- - t- S cv —· - - s — III -KBS III 03--

-P t-, CV 00 ^ ^ ft . O B W

O T-^l ,- *Ό t- ' t- > CO « O CT,

Ph - — - B - - - —· - t- - cö >s ρλτ- ^ολο >i γλ s -aa •r-j ,—1 T-5 r-H --- CO\ ---ft -P H O - 00 - - HO ft cd :o q :on H- -οι» omcvww o - — - —

•H Ö t>li-r- ö CV ft W

-P Φ - CV φ - I if\ U> -P Ö N - - - - ÖNCT^ - !>a h ft a cv a a ·η w -- —

>5 cö S ^ — cö S τ- B ft B

r—I -P — -p '— r~ —'

CÖ H O 00 -—- r- Γ- HO

Ö Φ O - ft - - Φ O — O - -ί «aj M (Λ K « B » ^ — \0 CV — C'- I Ö •H Φ ft Tl CÖ -H '—-Ph O B-S tiO S3 OHO -P Φ CV CÖ *

E :b) f O H I

Ph i—I >4 H O r—I ^—'

0 Φ -P Φ CÖ ~<H -P ho H

Φ cö H O H M ·· ft -P ra Ή S3

ft S3 H H O

OH Ό ·Η Φ

t-3 Φ ft cq S

O -P S3 ; <ö O ft cö +

•« · En H H

·· cö Φ H ΓΟ

: ·.. > -P cö H

• Φ O B O

.,.. : o S3 H M

• · M H O O

• · · Φ .1; ’. s o

... CO . S CD

* \ ra co S -ra \ CD M — -\v 3*3 — / S cv 7\ Φ cv / -v- / ^S - T- •; · h \ φ / Φ ·..* Ph \ ö ra / S ra ... Φ \ O φ H S3 K O φ H S3 :: -p \iiScö-p \ mScö-p ... w \—11-o :o m s-11-o :o ra

ft / +5 H / H H

• : · i—< ft a --/ xi a O s <0> - s ^o) . ~ s ’; · : g

H O

.*. : φ ·· o, h- . : > Ö 114707 35 v\ f- ^ 00 Ό a - » ITN Γ'Λ γλ VTN ^ O' W <-· » a a a *· oo a s S Ο T- T- w· £> Γ<Λ S 00 r— I II ~ ~ "4· -p a , a a vo i> O Γ- 'O — -—· t> > I a a

B - '-N 00 O CM

cd >, n « » » · 00 O

•’Sr-I CM 1> >a O -4- -P H O I -r-s » ·>

Φ IOQt— «s·* I—| CM CM

ra o ·> ^ ^ :o ·· o ΕΤΗ B T- W W &-S CO

-P Φ ·> <- t- B O O CM

P B N Φ ·Η O

!>i Ha—·'*· B C0 I a

>s cd S a B B H >, ·· P ΓΗ -P cr\ ^ ^ «I >) 3 Φ CM

cd HO -PH-ΡΛί a B (DO ·* CM CO Ö H cd cd CO ·· ΓΛ <=d a c^, s » - a, φ B cd cd B cm — ·— Hi -<f a w <: w j p o •H B <+h ω el d ^ B H 64 hO O <—·.

Ο B O 64 P H CM cd Φ r- S:.Tt B H |

M H O

•H O

B H — P (D cd p ω h ^ (D ho H cd p p cd ·· cd

B ra M W

Η ·Η ·Η O

<D Η Η Φ cd p a -h s h a b co h ·Η ft + ·· • cd cd ρλ > Φ H (ΛΒ Φ p H H a ; ·,, o o cd o • a b s a cd . J EH H · O t-s

• · O

• * Φ

S

* a a v · pH · . \ p to co ra ; )—w m — \ a ( — \ - " \ φ / φ •H \ O Φ B w / Bra

B \ 11 S -H B S. O Φ H B

,, ' Φ )-Il-O cd P \ il S cd P

, P / :o ra >—-O :o ra

• * ra . 1 PH / PH

'...· a / _\ a b ^_/ a s

. / (X X :cd H /-\ :cd H

’ ·' ,Λ \ ' / H cd / \ H cd V: S V-/ — \0) : : ra

*·· H

' . e ^ o ra .. lc\

: > B

114707 36

Valmistus 7 (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-4-(etyylitio)-2-fenyyli-butanoaatti Λ, C02H (COC1), ^ Γ , (RS)

CHC1, T

&

Lisättiin oksalyylikloridia (0,9 ml) kloroformissa (2 ml) liuokseen, jossa oli (RS)-4-(etyylitio)-2-fenyyli-15 butaanihappoa (ks. valmistus 16) (2,0 g) ja dimetyylifor-mamidia (10 μΐ) kloroformissa (20 ml) huoneenlämpötilassa. Seos haihdutettiin 2 tunnin kuluttua ja kloroformissa (20 ml) olevaa jäännöstä käsiteltiin O °C:ssa (R)-3-kinu-klidinolilla (1,27 g) kloroformissa (10 ml). Seos sai läm-20 metä huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 3 tuntia ja pestiin sitten 10-prosenttisella kaliumkarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatin päällä ja haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste (2,3 g, 78 %) keltaisena öljynä.

'· 25 Analyysi C19H27N02S:lie

Saatu : C 68,24 H 8,06 N 4,48 % ·:··: Laskettu : C 68,63 H 8,19 N 4,21 %

Valmistukset 8-10 ; Seuraavat taulukkoon 5 sisältyvät yhdisteet, joilla 30 on yleinen kaava i | βν I—0 35 'Q * (RS) ä έι 37 114707 saatiin valmistuksessa 7 kuvatuin menetelmin esteröimällä asianmukaisesti substituoitu fenyylietikkahappo (R)-3-ki-nuklidinolilla. Yksittäiset koevaihtelut ilmenevät taulukosta. Diastereoisomeerit erotettiin toisistaan vain val-5 mistuksessa 8.

• » • t i M > M • « « « I ·

• I

• * » < » * 1 % % ' * · » » * » i 114707 38 — Il * — Il οι § I G ‘o - S £ ^ CV - - 3 »I 0 Ä Φ G B — B — _ ^ ^

3 M —' r- H 3*i p C> CV S S B

CO G CA ft i CA IA o Ä » I IA r- ^ — 0 i—I CV - •—•S i—I CV 00 Sr-o o - a o - - -—- si ^ - - -<}· r-p q ca — a cv a s ca s ii-cvsa- P ·· O CU·· O ΐΓλ®-'-'-— s

O Ή O — CA P* Ή O — — t— \— — I

!> ft s - ^ oo ft i-3 - ^ .-- oo ia o ft Φ Eh · N tö - >—» Φ E-t N S S B · Il M · · ·

Cd Φ |>j M r~ --f S ® >» W r- T- ^ >»< CA CV CA C- a o ·!-* s cv m s o t-s a cv *.-? 'tj i -P O > r—I - O > I—I - IA I—I -CV - - φ ra ft :o o - — - ra ft :o o — p - :o — ra - — —

ra -H cd oaWB-Hcd o a — S (Λ'— cv M M

•H OlftCA—'t-^OIGcA — I ft i—I T- T- p> φ ιρ φ — φ η φ '— oo cv φ o o - •p ft s g o · ia ft n; d o - - g s - ^ - - a

!>> Φ ·Η (¾ - P - Φ Hcrf-CAC-.HOCVWBBCU

>> P -H G S CA —- [> P -H G S CA cd CV ----- CU

H ra cu P S l i ra cu p s l - - p - - cd cd a i—i ι t- o g a h i v- —n —s i—i tsj — - t- o —

G ·Η Φ Φ S - •'-•ΗΦΦίΠ -SS! Φ S S a -- M

<0 Q ft <- τ- CA t> S G Ai τ- *- ι- τ- W s O ·"-' CA -ί »A

cd I

I H O

G Φ H ft I

•H Φ ·· Φ Λ •H ho CA !>ä

-P cd S -P

P Ai + S -H cd vO

Φ -H ft P> T-

-P H ca cd Φ -P

ra ·η H "-ϊ Φ G :cd •H m o a B ra S S — o ra S cd o 6^ ra - ·η G H ·Η G Ai ft H GO O G ft cd Φ t— Φ G Φ ά φ a s — ftp» a

-p -H -H T 6Έ Φ ra ·Η G

o ooo| m ·η ra φ

W P1 G -H G r- G ra φ P

s G P H H O _ H H ft

SH G Φ —' Τ' S O G G

S Φ raft I p ·Η > SP G t>0 :G G P ·Η

<4 s SOHHOGGP:G

,. Eh ·η sphh·— β·ηρ:ο

> ; G G G H ·· a H Φ P

·· > PuBHIH— ΦΡΡΡ * Φ :GOGOcdHpra>j

I*. o CUft®®GO®H:G

* i S PGAihDlS — SPSA! ..... Φ Y . / • · co ra v

\ 44 — X

/ S yS ra o yo -τ- y m — s \ I | K Φ \ O 00 CU >-1 1--O G ra \ Il W - r- • · · G / -H G )-11-O Φ ..,: S --( G P / G ra

... / s~\\ :o ra /-\ H G

··· \v-/ / SB \ (J / :o m

• \ ’ :G H \ / P H

.*;·. h g - s a

·. · — > :G H

§ ci 2 +> , w

» *H

*:·*: 6 il ° ·. : > g 39 1 1 4707 CPi CP, O - I ΡΛ £>

O S cv I

ΠΛ ^ *> T- ^ CV —s - O M t> M ~ - T- S T— a i w - ^ i i- v> e k -P te -—ΤΟ h- T- > a T- p - n — - a cd ί>ι ^ •r-j cv -P H --00 <d :o ^ cv ^ - a w γλ i m p, •H Ö H 00 IPv Ph P Φ O - -P P O T-

>i Ή O BMW

t>s cd - ^ h— CP, r—I -P - -—-

cd H N M O

Ö 0) M T- - P> a «3 W S T- CV — —'

-P

as

rH

Φ

-P

M

•H

cd > Φ o « Φ : s

CO

$ *i O < Φ Ä \ Ö w

, Ph \ O .HP

cd \ I I M cd -P

,: M ) ' -O :o m

... / -P -H

s <o> 11 1 ra

.'··. P

,,,· +> , ra

f -H

··: e o

; £ ·· O

", ·> P T- 1 1 4707 40

Valmistus 11

Metyyli-(RS)-4-(metyylitio)-2-fenyylibutanoaatti (oi 1 > (ok», (ii) Me0H/H2S04 Ν/γν I 1 (RS) C02H C02Me 5

Lisättiin di-isopropyyliamidia (450 ml 1,5 M syklo-heksaaniliuosta) sekoitettuun liuokseen, jossa oli fenyy-lietikkahappoa (40,8 g) tetrahydrofuraanissa (300 ml) välillä 0 °C ja 5 °C. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, 10 sekoitettiin 1,5 tuntia, käsiteltiin 2-kloorietyylimetyy-lisulfidilla (30 ml) tetrahydrofuraanissa (30 ml), kuumennettiin palautuslämpötilassa 2 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Metanolissa (200 ml) olevaan jäännökseen lisättiin väkevää rikkihappoa (50 ml) metanolissa (250 ml), 15 seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 1,5 tuntia ja haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakautua veteen ja kloroformiin, orgaaninen kerros pestiin 10-prosenttisella ka-,|( liumkarbonaattivesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin ja saatiin vaaleanruskea öljy ί “ 20 (55 g) . Osa (33 g) tästä tislattiin ja saatiin otsikkoyh- ’’1‘ diste (24,5 g, 61 %) kirkkaana nesteenä, kp. 128 - 135 °C / '''1 ’ 5 mmHg.

* 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,0 (m, 4H) , 2,2 - ; 2,5 (m, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 7,1 - 7,4 (m, 25 5H) ppm.

i i

I I

i » * · I 1 9 * I I 9 «ti t I > i > i 9 41 114707

Valmistukset 12 - 15

Seuraavat taulukkoon 6 sisältyvät yhdisteet, joilla on yleinen kaava C02Me 10 saatiin valmistuksessa 7 kuvatuin menetelmin alkyloimalla fenyylietikkahaposta johdettu dianioni asianmukaisesti substituoidulla kloorietyylisulfidillä (R-Cl). Yksittäiset vaihtelut ilmenevät taulukosta.

15 1

t I

• · · > • · « * 4 4 42 114707 n td ^

Cd W τ— w g — 0=: v- τ- S II VO K sf g 1 t,. > ιλ « s il « a » -P w (NO I B s_' ra s O t— I - I «KJ ^ ft

> ^ CO W v- r- xO CU

Cl .. ~ v_^ .. ^ 00 ~ O

Cti g l—It— O ·> CJ - CV - - •r-äOU^ t>> rp T~ tÖ -P H O ~ \D ~ ·<-5θ - in φ :oo^v«^-s h Q ~ ^ » ra td en td CU :o o td - •H d ~ οί <- CU td c*x td a P Φ N - d - xO (Λ '—

-P CM " ^ (DN

!>» -p g B td B td a td ·> m ·. -<f >s aj ^ xO ^ UX ·ρ a ra ^ ra -

H P O cti — '— O

cd H O (Λ ·> O - P O vs I

d ID (Λ * S «a H O CV O x£> t- <tj φ of'y ...... -

W --- t— V- C1^ O

I d I

Cd d I icd Φ I -P I -P I d ·Ρ φ Φ-ΡιΗΡΒΡΦΰΛ Φ rH Φ drawrPPT3pracd>»cd a φ !>» P cd •H Λ) Φ ·· 0) rö (D hD cti ’Γ-9 -H -p >J P ·>-} •P :θ > H Φ -P P cti P P -H -P -P d p d o cti ra Λ! φ o d p o φ a d

P d · td *> .d ·Ρ ·Ρ B ·Ρ ·Ρ -P 2 -H

φ :cö d :cö Tti H -h -p ·η © +?. cd p ·ρ P ;cd Φ S H ->4ti-Hd^iP P ·!-» <D p m-i-soj H^dmocdP rad rap •H P CV ·Ρ CU O Cl Φ · ·Ρ B d ·Ρ Φ · xJdra Ci o cti i—I (p p d TtiPfcddPd xld^dracomHrM B ·ρ d φ :cd cd d -p d p \ -h p bo :o H -H P Tti -h d P ·· cd d ·Η cura-H-HpgdcöTSrardP cu d rP t>o d p sD P Ci P Φ '— d B ra-H-H d O Ci -P ·Ρ o d φ p φ :cd -h d -h cti :o o d td o cd :o O CU TS P Φ d:cdO©ctidCtCU*P d Ci id P CU d P P d -P -η -P Ti d Φ CU cd td - Φ

id d Cti -H Φ O -H -H Cm ·Η d - P Cd d B ~ P

d h dcti©CU-PPcdcdoaamd cv ·Ρ d ra id φ © d ctiPP-i-sCidd-nra ©cd ·ρ ·ρ ® t=> P P cti rd P cd M H cd ·Η P rP cd P ·Ρ d d octid φ!>βο©·ρρμ OrHdPPra o -p d H p ra p -h -h p m p :o d cti p cd p :o cd prHdoddTHcti:cti*airad PSdcticöd

> PcdctiCidrMPSH Pd ·Ρ cd cd P > B

* φ h B d Ci p o H · ra :cd H p Λ ω »h :cd o :cd cti cd φ cd -H φ Ci ·η cti ·Η :cti :cd d cd ra d :cd id t> P *· 3 d^CiPdiPrPTS·1-; > cti ,r-a cd d •'-a • · ,,, : ·-=> i i ι-s i i

• » cd H cti iH

• > d · > d ... : h d ~ a > d - a > • · o ip · d cti rP H · d cd >d o o d o ** 3 o co d v ·(-» o oo d co so :cö \ co sO :cti d o B /BOs s

P · t— H Φ / P · λ— H

I g -\ ΡΒΦ g/ΡΒΦ

Od \ Φ Φ ·. ρ χ/ΦΦ-Ρ \ P d Oi Φ \/ -Ρ d Oi Φ ' ra o tH d X mocjs|d ... CO -H Φ /\ -H Φ ...: φ a · » s / \ a · ·> a

... g H Ci (A / ' rl Ci CA

cti Φ O B COcd®Od^- > a o a cd φ φ > a o a cd

ra —· d cv P H g g '— <: cv p r—I

, ;'. d ... p , ra * . -P *

‘...· B

. p o • (ti ·· CV (Λ ."*. > d v- I * t 114707 43 - ·. ~ te B W ·—* ^ o κ ^ o m K Ä Γ-

S Oi T- O

ie -sf- - s I II » S g II · * 0 Ρ Μλ, N * ^ It-arav-^ οτ-^5|^ te --- ---- t> si m (Λ T- ΟΛ t, - ·> o - -—- -sf O - cd ί>» ΓΛ 1— t> » ΟΛ - - !> •r-5 H - I t>s I-H CV ΓΛ P P O - Td O ·ι-3θ o) :o Q >—v -—- ·» r-1 o «. ·» ra owt> :o u ^ w •H £ ΟΛ VT\ K M r -p φ ·> \θ - e « r- cv

P Ö N - - (DN

>» P t£ B ΟΛ t£ d ffi « ·> a >s cd B ^ r- P JS B B ^ H P> cd — cd HOO-^-S ρ o CT\ ö φ o - te a ft γΗΟτ-οοοβ <4 W V- CO 'ft φ ρλ - - » ft ^ W — CV CV CP ft

I Ö I

C I -H H I P

cd I :cd φ I -H I -H I £ Ρ Φ ΡΡΡί3ΡΦ£.£ Φ Ρ Φ Ö£wppTdP®cd>5cd e ra >s P cd ΡΦΦ··Φ.£ΦΜα) -ro .j -P >j -P t-s •H φ !> Ρ Φ Ρ p cd-P-P .h -P -P 0 Ρ P O cd K) ^ Φ O £ m O Φ tJ Ö P -P "Μ « 4 Ή Ή a Ή ·Η Jj t* ·Η Φ O £ :cd Τ) Η Ή Ρ Ή φ Ρ cd Ρ Ρ Ρ td Φ S Ρ « 4 Ή d ϋ Ρ JJ ·γ-3Φ-Ρ φρφ ρ ;d w o cd ρ cnö ωρ •Η Ρ CM ·Η Xf (¾ O £ Φ · -ρ td G ·Η φ ·

Td £ Φ d Ο Cd Ρ ft Ρ £ rr)P:CdÖPÖ ,££>£ΦΜα)ΡΛί td Ρ η Φ :cd cd id ·Η £ Ρ \ Ρ Ρ Μ ΙΟ Ρ ·Η Ρ Td ·Η -) Ρ ·· cd Td Ρ ft φ ρ ρ ρ S £ cdTd φλρ α d Ρ Μ 4 Ρ ρ ρ ρ φ — £ a ra ρ ρ Tdo^pp o ti φ Ρ φ :cd Ρ £ Ρ cd :ο ο Λ W o cd :ο ft Td ρ φ £ :cd ο φ cd .£ £ ftp e d ft ,£ p ft £ ρ "-a ρ Td ,*4 φ ft cd — φ ρ cd ρ φ ο ρ ρ ft ρ £ - ρ cdrC £ ·- Ρ φ ,£cda>ftftftcdcdOB£ra Λ cv ρ £ ra ra φ te cdftft-'-a£££p© φ cd ρρφ

44 P cd ,£ ft cd MP cd P PPcdPP

0 o cd £ φ > £ o φ ppm o Ρ £ ft p ra P £ p p m ρ ρ p p mp:o £ cd p cd ft :o td ftP£o££Pcd:cd-=4ra£ p s £ cd cd £ , P Pcdcd££44ftBP ft £ P cd cd ft > £ φ P a 44 £ ρ o p · m :cd p ft 44 φ p :cd ‘‘ o :cd cd cd φ cd ρ φ £ P cd P :cd :cd £ cd ra £ :cd > P *rj 44 •r-s £ ft 44 Ρ P Ti P > Cd •r-S Cd 44 **~3 : ρ i i

P cd P

....: o · > td P

• · \ 44 ·> td > o \ P · 44 cd x * 1 \ td o \ .... ) -r-5 O CO £ \ P / co vD :cd \ : : : o p_/ ti o a / 1 w\ p · r- p / ce \ p a φ / ' φ φ - p / co p te oi φ \ .:. φ m o oi e x

.,,: s ρ φ X

a · - a \

• · Ρ £ ΙΤΛ CO

cd φ o e — λ . > a o e cd ft en ~ < cv ρ p ’ td

• · * P

: : ω

... ,H

5

rt O

£ ·· -sf >P

> ö 44 114707

Valmistus 16 (RS)-4-(etyylitio)-2-fenyylibutaanihappo 5 -> (C^k SEt

DMF

=0 L=0 O» * (RS)

OH

10 (RS)-4-bromi-2-fenyylibutaanihappoa (valmistettu julkaisussa Farmaco (pavia) Ed. Sei. 355 21(5) 1966 kuvatulla tavalla) (2,43 g) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä 15 (0,33 g 80-prosenttisena öljydispersiona) ja etaanitiolin natriumsuolaa (1,26 g) dimetyyliformamidissa (15 ml) 0 °C:ssa. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 2 tuntia ja haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakautua veteen ja etyyliasetaattiin, vesikerros hapotettiin 20 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste (2 g, 89 %) öljynä.

Analyysi ^12^16^2® * ϋβ 25 Saatu : C 64,07 H 7,08 %

Laskettu : C 64,25 H 7,19 %

Valmistus 17 (RS)-4-(isopropyylitioj-2-fenyylibutaanihappo ” (ol^·. >._ I =0 OH * (RS)

35 OH

• > * i 45 114707

Otsikkoyhdiste valmistettiin öljynä valmistuksessa 16 kuvatun menetelmän avulla käyttäen isopropyylitiolin natriumsuolaa (valmistettu in situ natriumhydridistä ja isopropyylitiolista) etaanitiolin natriumsuolan asemasta.

5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 1,25 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 3H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,8 (t, 1H), 7,2 - 7,5 (m, SH) ppm.

Valmistus 18 (RS)-5-(metyylltio)-2-fenyylipentaanihappo 10 —0 * (RS)

15 OH

OH

Otsikkoyhdiste valmistettiin öljynä valmistuksessa 16 kuvatun menetelmän avulla käyttäen (RS)-5-bromi-2-fe- 20 nyylipentaanihappoa (valmistettu julkaisussa Arkio., For., Kemi., 431, 1957 kuvatulla tavalla) (RS)-4-bromi-2-fenyy-lipentaanihapon asemasta.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, .* . 1H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (t, 2H), 3,5 (t, 1H), ;:T 25 7,25 (s, 5H) ppm.

* »

Valmistus 19 (RS)-6-metyy1itio-2-fenyy1iheksaanihappo • »

MeSNa, NaH yv L2h C02h * <RS) » i 46 114707

Otsikkoyhdiste valmistettiin keltaisena öljynä valmistuksessa 16 kuvatun menetelmän avulla käyttäen (RS)- 5-bromi-2-fenyyliheksaanihappoa (RS)-4-bromi-2-fenyylibu-taanihapon asemasta (valmistettu GB-patentissa numero 5 2 309 375 kuvatulla tavalla).

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 5H) ppm.

* • ·

) » I

i i I

» » » ♦

Claims (9)

114707

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3'-kinuklidinyyli-2-(hydroksimetyy-5 li)-2-fenyylialkanoaattijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, X\ / Y c

10 H0 - CH2 2 L<j = 0 (I) 0 15 jossa X on fenyyliryhmä, ja Y on ryhmä, jolla on kaava (Ya) (0)z — (CH2) a—CRiR2— (CH2) b—S—R3 (Ya) 20 jossa A ja B ovat toisistaan riippumatta 0, 1 tai 2, Z on 0, 1 tai 2, Ri ja R2 ovat toisistaan riippumatta H tai Ci-4-alkyyli; ja R3 on Ci-4-alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, ;··; 25 tunnettu siitä, että • | (a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden !, valmistamiseksi, joissa Z on 0, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava (II) , 30 : I (11) : 00 :. I 35 Φ» ^» 114707 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin yllä, vahvalla emäksellä ja annetaan muodostuneen karbanionin reagoida formaldehydin kanssa, (b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joissa Z on 1 tai 2, hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on 0 tai 1; ja (c) vaiheessa (a) tai (b) saadusta yhdisteestä muodostetaan tarvittaessa suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on 0, hapetetaan pertrifluorietikkahapolla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on 1 tai 2.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) 15 mukainen yhdiste, jossa Y:llä on kaava (Ya) ja Ri ja 1¾ ovat molemmat H.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y:llä on kaava (Ya), A on 1, B on O 20 ja Ri ja R2 ovat toisistaan riippumatta H, metyyli tai etyy li.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metyyli. “ 25

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene- telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan u (I) mukainen yhdiste, jolla on R-stereokemia 3'-asemassa ja • S-stereokemia 2-asemassa ja kaava (IA) X Y \(S)^ o (IA) OH · & ·: 30 • · 114707

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on 1 ja yhdisteellä on R-ste-reokemia Y:n rikkiatomin kohdalla ja rikkiatomin sisältä- 5 väliä osalla on kaava ◄ $ ^CRh

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 10 yhdiste, joka on (R)-3-kinuklidinyyli-(2S,Rs)-2-hydroksime-tyyli-4-(metyylisulfinyyli)-2-fenyylibutanoaatti.

9. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (II) X * y (II) c=o d » i · v.: 15 i ” jossa X on fenyyliryhmä, ja Y on ryhmä, jolla on kaava (Ya) I I * » I * * *:·*: (<j))z '· — (CH2) A—CRiRz— (CH2)b—S—R3 (Ya) -h 20 » > jossa A ja B ovat toisistaan riippumatta 0, 1 tai 2, (*t Z on 0, 1 tai 2, il Ri ja R2 ovat toisistaan riippumatta H tai Ci-4-alkyyli; ja ;** R3 on Ci-4-alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä. » 1 » I > t i » 114707