JPH05194482A - シクロヘキシルピペリジン誘導体 - Google Patents
シクロヘキシルピペリジン誘導体Info
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- JPH05194482A JPH05194482A JP4006843A JP684392A JPH05194482A JP H05194482 A JPH05194482 A JP H05194482A JP 4006843 A JP4006843 A JP 4006843A JP 684392 A JP684392 A JP 684392A JP H05194482 A JPH05194482 A JP H05194482A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）
【化１】
（上記一般式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数を表し、Ｘは
ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルスルホニルオキ
シ基またはハロゲン原子を表す。）で表されるシクロヘ
キシルピペリジン誘導体または薬学上許容されるその
塩。 【効果】 本発明化合物は強いグルタミン酸拮抗作用を
有するので、中枢性疾患の予防および／または治療薬と
して有用であることが期待される。
ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルスルホニルオキ
シ基またはハロゲン原子を表す。）で表されるシクロヘ
キシルピペリジン誘導体または薬学上許容されるその
塩。 【効果】 本発明化合物は強いグルタミン酸拮抗作用を
有するので、中枢性疾患の予防および／または治療薬と
して有用であることが期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロヘキシルピ
ペリジン誘導体に関し、詳細にはグルタミン酸拮抗作用
を有するシクロヘキシルピペリジン誘導体に関する。
ペリジン誘導体に関し、詳細にはグルタミン酸拮抗作用
を有するシクロヘキシルピペリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】中枢
系において、グルタミン酸等の興奮性アミノ酸によりグ
ルタミン酸受容体の活性化が起こり、神経の異常興奮あ
るいはそれに基づく細胞障害の原因となる事が知られて
いる。また痙性運動麻痺、脳血管障害等による虚血時の
細胞障害、てんかん、あるいはアルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病等の器質変性疾患等の疾患の症状発現
に、グルタミン酸受容体の活性化が関連していると考え
られている（神経精神薬理，１０，１３９）。従って、
グルタミン酸等の興奮性アミノ酸に対し拮抗作用を有す
る物質が上記の各種中枢性疾患の予防および／または治
療薬となり得るとして研究が盛んに行われているが、ま
だ具体化されたものはない。
系において、グルタミン酸等の興奮性アミノ酸によりグ
ルタミン酸受容体の活性化が起こり、神経の異常興奮あ
るいはそれに基づく細胞障害の原因となる事が知られて
いる。また痙性運動麻痺、脳血管障害等による虚血時の
細胞障害、てんかん、あるいはアルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病等の器質変性疾患等の疾患の症状発現
に、グルタミン酸受容体の活性化が関連していると考え
られている（神経精神薬理，１０，１３９）。従って、
グルタミン酸等の興奮性アミノ酸に対し拮抗作用を有す
る物質が上記の各種中枢性疾患の予防および／または治
療薬となり得るとして研究が盛んに行われているが、ま
だ具体化されたものはない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点に鑑みグルタミン酸拮抗薬の探索を進めた結果、１−
〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕ピペリジン誘
導体に着目した。１−〔１−（２−チエニル）シクロヘ
キシル〕ピペリジンは、フェンシクリジンと同様麻薬あ
るいは麻酔薬として知られる化合物で、その誘導体とし
ては米国特許第２９２１０７６号に下記一般式（II）
点に鑑みグルタミン酸拮抗薬の探索を進めた結果、１−
〔１−（２−チエニル）シクロヘキシル〕ピペリジン誘
導体に着目した。１−〔１−（２−チエニル）シクロヘ
キシル〕ピペリジンは、フェンシクリジンと同様麻薬あ
るいは麻酔薬として知られる化合物で、その誘導体とし
ては米国特許第２９２１０７６号に下記一般式（II）
【０００４】
【化２】
【０００５】（上記一般式（II）中、Ｒ1 は水素原子ま
たはメチル基を表し、Ｒ2 は水素原子または低級アルキ
ル基を表す。）で表される化合物が、またプロシーディ
ングスオブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイ
エンシズ オブ ザ ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），７６，４６７８
（１９７９）およびヨーロピアン ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．），２２，３５９（１９８７）には下記一般式
（III ）
たはメチル基を表し、Ｒ2 は水素原子または低級アルキ
ル基を表す。）で表される化合物が、またプロシーディ
ングスオブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイ
エンシズ オブ ザ ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），７６，４６７８
（１９７９）およびヨーロピアン ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．），２２，３５９（１９８７）には下記一般式
（III ）
【０００６】
【化３】
【０００７】（上記一般式（III ）中、Ｒ3 は水素原
子、２−メチル基、４−メチル基、４−（ｔ）ブチル
基、２−メトキシ基または４−ヒドロキシル基を表
す。）で表される化合物が開示されている。そこで、本
発明者らが更に検討を行なった結果、下記一般式（IV）
で表される化合物が強いグルタミン酸拮抗作用を有する
ことを見いだした（ケミカル アンド ファーマシュー
ティカル ブリテン，３９巻，１５８１ページ，１９９
１年および特開平３−２３６３８５号公報）。
子、２−メチル基、４−メチル基、４−（ｔ）ブチル
基、２−メトキシ基または４−ヒドロキシル基を表
す。）で表される化合物が開示されている。そこで、本
発明者らが更に検討を行なった結果、下記一般式（IV）
で表される化合物が強いグルタミン酸拮抗作用を有する
ことを見いだした（ケミカル アンド ファーマシュー
ティカル ブリテン，３９巻，１５８１ページ，１９９
１年および特開平３−２３６３８５号公報）。
【０００８】
【化４】
【０００９】この誘導体に関し、さらに研究を進めた結
果、グルタミン酸拮抗作用を有する新規なシクロヘキシ
ルピペリジン誘導体を見い出し、本発明を完成するに至
った。すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
果、グルタミン酸拮抗作用を有する新規なシクロヘキシ
ルピペリジン誘導体を見い出し、本発明を完成するに至
った。すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化５】
【００１１】（上記一般式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数
を表し、Ｘはヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルス
ルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す。）で表さ
れるシクロヘキシルピペリジン誘導体または薬学上許容
されるその塩に存する。以下、本発明につき、詳細に説
明する。
を表し、Ｘはヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルス
ルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す。）で表さ
れるシクロヘキシルピペリジン誘導体または薬学上許容
されるその塩に存する。以下、本発明につき、詳細に説
明する。
【００１２】上記一般式（Ｉ）において、Ｘで定義され
るＣ1 〜Ｃ5 のアルキルスルホニルオキシ基としては、
メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ
基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルス
ルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、ｎ
−ペンチルスルホニルオキシ基等が挙げられ、ハロゲン
原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げ
られる。
るＣ1 〜Ｃ5 のアルキルスルホニルオキシ基としては、
メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ
基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルス
ルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、ｎ
−ペンチルスルホニルオキシ基等が挙げられ、ハロゲン
原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げ
られる。
【００１３】上記一般式（Ｉ）で表されるシクロヘキシ
ルピペリジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、およびメタンスルホン酸塩、パラト
ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、乳
酸塩、グリコール酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエ
ン酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有
機酸塩が挙げられる。上記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその塩は水和物または溶媒和物の形で存在する
こともあるのでこれらの水和物または、溶媒和物も本発
明の化合物に含まれる。
ルピペリジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、およびメタンスルホン酸塩、パラト
ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、乳
酸塩、グリコール酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエ
ン酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有
機酸塩が挙げられる。上記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその塩は水和物または溶媒和物の形で存在する
こともあるのでこれらの水和物または、溶媒和物も本発
明の化合物に含まれる。
【００１４】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の具体
的な例としては、下記表−１に示す化合物が挙げられ
る。
的な例としては、下記表−１に示す化合物が挙げられ
る。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】次に、本発明の化合物の製法について説明
する。上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば次
の方法により製造することができる。
する。上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば次
の方法により製造することができる。
【００１８】
【化６】
【００１９】（上記式において、ｎは既に定義したとお
りであり、Ｒ4 はヒドロキシル基の保護基を、Ｒ5 はＣ
1 〜Ｃ5 のアルキル基を、Ｒ6 はハロゲン原子を表
す。）すなわち、上記一般式（Ｖ）で表されるチオフェ
ン誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等に
溶かして−８０〜４０℃にてｎ−ブチルリチウム等のア
ルキルリチウムを加えてリチオ体とし、これにシクロヘ
キサノンを加えることにより、上記一般式（VI）で表さ
れるシクロヘキサノール誘導体が得られる。
りであり、Ｒ4 はヒドロキシル基の保護基を、Ｒ5 はＣ
1 〜Ｃ5 のアルキル基を、Ｒ6 はハロゲン原子を表
す。）すなわち、上記一般式（Ｖ）で表されるチオフェ
ン誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等に
溶かして−８０〜４０℃にてｎ−ブチルリチウム等のア
ルキルリチウムを加えてリチオ体とし、これにシクロヘ
キサノンを加えることにより、上記一般式（VI）で表さ
れるシクロヘキサノール誘導体が得られる。
【００２０】得られた化合物（VI）をクロロホルム、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等に溶かし、アジ化ナトリウムおよ
び酸から調製したアジ化水素を０．５〜５当量加え、０
〜５０℃にて０．５〜２０時間撹拌することにより、上
記一般式（VII ）で表されるアジド体が得られる。得ら
れたアジド体（VII ）をメタノール、エタノール等のア
ルコール溶媒中、１０〜１００℃にてＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ
2 等の触媒の存在下、水素ガスにより接触還元するか、
あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒中、−７０℃〜８０℃にて
０．５〜１０当量の水素化アルミニウムリチウム等の還
元剤を１０分〜４０時間作用させることにより、上記一
般式（VIII）で表されるアミノ体が得られる。
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等に溶かし、アジ化ナトリウムおよ
び酸から調製したアジ化水素を０．５〜５当量加え、０
〜５０℃にて０．５〜２０時間撹拌することにより、上
記一般式（VII ）で表されるアジド体が得られる。得ら
れたアジド体（VII ）をメタノール、エタノール等のア
ルコール溶媒中、１０〜１００℃にてＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ
2 等の触媒の存在下、水素ガスにより接触還元するか、
あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒中、−７０℃〜８０℃にて
０．５〜１０当量の水素化アルミニウムリチウム等の還
元剤を１０分〜４０時間作用させることにより、上記一
般式（VIII）で表されるアミノ体が得られる。
【００２１】得られたアミノ体（VIII）をアセトン、メ
チルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等に溶
解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基
の存在下、１〜１０当量の１，５−ジブロモペンタンを
加えて１０〜１５０℃にて１〜１２０時間反応させる
と、上記一般式（IX）で表される化合物が得られる。得
られた化合物（IX）のヒドロキシル基の保護基Ｒ1 を、
その保護基に適した条件で脱保護を行なうことにより、
上記一般式（Ｘ）で表されるヒドロキシル体（一般式
（Ｉ）において、Ｘがヒドロキシル基の化合物）を製造
することができる。
チルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等に溶
解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基
の存在下、１〜１０当量の１，５−ジブロモペンタンを
加えて１０〜１５０℃にて１〜１２０時間反応させる
と、上記一般式（IX）で表される化合物が得られる。得
られた化合物（IX）のヒドロキシル基の保護基Ｒ1 を、
その保護基に適した条件で脱保護を行なうことにより、
上記一般式（Ｘ）で表されるヒドロキシル体（一般式
（Ｉ）において、Ｘがヒドロキシル基の化合物）を製造
することができる。
【００２２】得られた化合物（Ｘ）をジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等に溶解し、トリ
エチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等に溶解し、トリ
エチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、
【００２３】
【化７】
【００２４】で表されるアルキルスルホニルクロリドを
反応させると、上記一般式（XI）で表される化合物（一
般式（Ｉ）において、Ｘがアルキルスルホニルオキシ基
の化合物）が得られる。得られた化合物（XI）を塩化メ
チレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリドン等の溶媒に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリ
フルオリド、モルホリノ硫黄トリフルオリド、フッ化カ
リウム、塩化リチウム、塩化カリウム、臭化リチウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム等のハロゲン化剤を反応
させることにより、上記一般式（XII ）で表されるハロ
ゲン体（一般式（Ｉ）において、Ｘがハロゲン原子の化
合物）を製造することがてのる。
反応させると、上記一般式（XI）で表される化合物（一
般式（Ｉ）において、Ｘがアルキルスルホニルオキシ基
の化合物）が得られる。得られた化合物（XI）を塩化メ
チレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリドン等の溶媒に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリ
フルオリド、モルホリノ硫黄トリフルオリド、フッ化カ
リウム、塩化リチウム、塩化カリウム、臭化リチウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム等のハロゲン化剤を反応
させることにより、上記一般式（XII ）で表されるハロ
ゲン体（一般式（Ｉ）において、Ｘがハロゲン原子の化
合物）を製造することがてのる。
【００２５】本発明の化合物を臨床に応用するに際し、
経口的に用いる場合は、成人に対し１回１〜１００ｍｇ
を１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場合
は、成人に対し１回０．０１〜１０ｍｇを１日２〜５回
投与するのが好ましく、また、直腸内投与の場合は、１
回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好まし
い。また、以上の投与量は、年齢、病態、症状により適
宜増減することが更に好ましい。
経口的に用いる場合は、成人に対し１回１〜１００ｍｇ
を１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場合
は、成人に対し１回０．０１〜１０ｍｇを１日２〜５回
投与するのが好ましく、また、直腸内投与の場合は、１
回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好まし
い。また、以上の投与量は、年齢、病態、症状により適
宜増減することが更に好ましい。
【００２６】製剤化に際しては、化合物（Ｉ）あるいは
その薬学的に許容される塩の一種又は二種以上を、通常
用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組
成物として使用するのがふつうである。医薬担体は固体
でも液体でもよく、固体担体の例としては乳糖、白濁土
（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリ
ウムなどが挙げられる。
その薬学的に許容される塩の一種又は二種以上を、通常
用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組
成物として使用するのがふつうである。医薬担体は固体
でも液体でもよく、固体担体の例としては乳糖、白濁土
（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリ
ウムなどが挙げられる。
【００２７】液体の担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水などが挙げられる。種々の剤形をとることが
でき、固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、
硬ゼラチンカプセル剤、坐剤又はトローチ剤とすること
ができる。固体担体の量は広範に変えることができるが
好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇとする。
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水などが挙げられる。種々の剤形をとることが
でき、固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、
硬ゼラチンカプセル剤、坐剤又はトローチ剤とすること
ができる。固体担体の量は広範に変えることができるが
好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇとする。
【００２８】液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液または水性もしくは非水性の懸濁液とすること
ができる。
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液または水性もしくは非水性の懸濁液とすること
ができる。
【００２９】
【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以
下の参考例および実施例に限定されるものではない。
体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以
下の参考例および実施例に限定されるものではない。
【００３０】参考例１ ２−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシエチル）チオフェンの製造 ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸３．９２ｇを塩化
メチレン３０ｍｌに溶かして０℃に冷却し、２−（２−
チエニル）エタノール１０ｇおよびジヒドロピラン１
３．１ｇを加えた。室温にて３時間撹拌した後、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮
した後シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ
ロホルム）にて精製し、目的物１５．５ｇ（収率９４
％）を得た。
ルオキシエチル）チオフェンの製造 ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸３．９２ｇを塩化
メチレン３０ｍｌに溶かして０℃に冷却し、２−（２−
チエニル）エタノール１０ｇおよびジヒドロピラン１
３．１ｇを加えた。室温にて３時間撹拌した後、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮
した後シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ
ロホルム）にて精製し、目的物１５．５ｇ（収率９４
％）を得た。
【００３１】ＩＲ（ｃｍ-1）；２９５０，２８６０ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．５０−６．９０
（３Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、３．３９−４．
０１（４Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９２
Ｈｚ）、１．４８−１．６５（６Ｈ，ｍ）
（３Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、３．３９−４．
０１（４Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９２
Ｈｚ）、１．４８−１．６５（６Ｈ，ｍ）
【００３２】参考例２ ２−（１−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル）チオフェンの製造 参考例１で得られたチオフェン誘導体７．６３ｇをジエ
チルエーテル１００ｍｌに溶かし、１．６ｍｏｌ／ｌの
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２５ｍｌを室温にて
加え、１時間撹拌した後−７８℃に冷却し、シクロヘキ
サノン３．８ｍｌをジエチルエーテル２０ｍｌに溶かし
て加えた。−７８℃にて２時間撹拌した後氷水５０ｍｌ
を加え、室温まで液温を上げ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１０％酢酸
エチル含有ヘキサン）にて精製し、目的物４．１１ｇ
（収率３７％）を得た。
キシル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル）チオフェンの製造 参考例１で得られたチオフェン誘導体７．６３ｇをジエ
チルエーテル１００ｍｌに溶かし、１．６ｍｏｌ／ｌの
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２５ｍｌを室温にて
加え、１時間撹拌した後−７８℃に冷却し、シクロヘキ
サノン３．８ｍｌをジエチルエーテル２０ｍｌに溶かし
て加えた。−７８℃にて２時間撹拌した後氷水５０ｍｌ
を加え、室温まで液温を上げ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１０％酢酸
エチル含有ヘキサン）にて精製し、目的物４．１１ｇ
（収率３７％）を得た。
【００３３】ＩＲ（ｃｍ-1）；３４５０（Ｏ−Ｈ），２
９００ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４５Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，
ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．３９−１．８６（１７Ｈ，ｍ）
９００ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４５Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，
ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．３９−１．８６（１７Ｈ，ｍ）
【００３４】参考例３ ２−（１−アジドシクロヘキシ
ル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）
チオフェンの製造 アジ化ナトリウム１．７２ｇおよびトリクロロ酢酸４．
３３ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶かして０℃にし３０
分間撹拌した後、参考例２で得られたアルコール体４．
１１ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かして加えた。室温
にて２時間撹拌した後、氷水を加えて反応を止め、アン
モニア水を加えて中和した後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１０％
酢酸エチル含有ヘキサン）にて精製し、目的物３．９３
ｇ（収率８９％）を得た。
ル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）
チオフェンの製造 アジ化ナトリウム１．７２ｇおよびトリクロロ酢酸４．
３３ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶かして０℃にし３０
分間撹拌した後、参考例２で得られたアルコール体４．
１１ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かして加えた。室温
にて２時間撹拌した後、氷水を加えて反応を止め、アン
モニア水を加えて中和した後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１０％
酢酸エチル含有ヘキサン）にて精製し、目的物３．９３
ｇ（収率８９％）を得た。
【００３５】ＩＲ（ｃｍ-1）；２９００，２１００（Ｎ
3 ） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．８０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４５Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
５Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，
ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２９−１．９２（１６Ｈ，ｍ）
3 ） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．８０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４５Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
５Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，
ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２９−１．９２（１６Ｈ，ｍ）
【００３６】参考例４ ２−（１−ピペリジノシクロヘ
キシル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル）チオフェンの製造 参考例３で得られたアジド体１．９０ｇをエーテル５０
ｍｌに溶かして０℃に冷却、水素化アルミニウムリチウ
ム２５７ｍｇをジエチルエーテル５０ｍｌに懸濁させて
加えた。室温にて１０時間撹拌した後、０℃に冷却し、
水０．２６ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．２
６ｍｌ、水０．７８ｍｌ、炭酸カリウム５０ｍｇを順次
加え、セライトで濾過してジエチルエーテルで洗った。
濾液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、残渣をジ
メチルホルムアミド８ｍｌに溶かして１，５−ジブロモ
ペンタン１．０９ｇを加えて６０℃にて２４時間加熱撹
拌した後、炭酸カリウム６５４ｍｇを加えてさらに６０
℃にて２４時間撹拌した。反応液を１０％炭酸カリウム
水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製し、目的
物１．３１ｇ（収率６１％）を得た。
キシル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチ
ル）チオフェンの製造 参考例３で得られたアジド体１．９０ｇをエーテル５０
ｍｌに溶かして０℃に冷却、水素化アルミニウムリチウ
ム２５７ｍｇをジエチルエーテル５０ｍｌに懸濁させて
加えた。室温にて１０時間撹拌した後、０℃に冷却し、
水０．２６ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．２
６ｍｌ、水０．７８ｍｌ、炭酸カリウム５０ｍｇを順次
加え、セライトで濾過してジエチルエーテルで洗った。
濾液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、残渣をジ
メチルホルムアミド８ｍｌに溶かして１，５−ジブロモ
ペンタン１．０９ｇを加えて６０℃にて２４時間加熱撹
拌した後、炭酸カリウム６５４ｍｇを加えてさらに６０
℃にて２４時間撹拌した。反応液を１０％炭酸カリウム
水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製し、目的
物１．３１ｇ（収率６１％）を得た。
【００３７】ＩＲ（ｃｍ-1）；２９５０，２８６０ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．６９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４５Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，
ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、２．３１（４Ｈ，ｂｓ）、１．９１
（４Ｈ，ｂｓ）、１．３９−１．７１（１８Ｈ，ｍ）
Ｊ＝３．４５Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，
ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、２．３１（４Ｈ，ｂｓ）、１．９１
（４Ｈ，ｂｓ）、１．３９−１．７１（１８Ｈ，ｍ）
【００３８】実施例１ ５−（２−ヒドロキシエチル）
−２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオフェン
（表−１の化合物Ｎｏ．４）の製造 参考例４で得られた２−（１−ピペリジノシクロヘキシ
ル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）
チオフェン１．３１ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、
（＋）−（Ｓ）−カンファスルホン酸１水和物８６７ｍ
ｇをメタノール２０ｍｌに溶かして加えた。室温にて２
４時間撹拌した後、水酸化ナトリウム２７７ｍｇを加
え、さらに室温にて１時間撹拌してから溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル）にて精製し、目的物７３０ｍｇ（収
率７２％）を得た。
−２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオフェン
（表−１の化合物Ｎｏ．４）の製造 参考例４で得られた２−（１−ピペリジノシクロヘキシ
ル）−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）
チオフェン１．３１ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、
（＋）−（Ｓ）−カンファスルホン酸１水和物８６７ｍ
ｇをメタノール２０ｍｌに溶かして加えた。室温にて２
４時間撹拌した後、水酸化ナトリウム２７７ｍｇを加
え、さらに室温にて１時間撹拌してから溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル）にて精製し、目的物７３０ｍｇ（収
率７２％）を得た。
【００３９】融点 ８９〜９０℃ ＩＲ（ｃｍ-1）；３３８０（Ｏ−Ｈ）２９２０，２８５
０ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．７５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
８Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ）、
３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、２．３３
（４Ｈ，ｂｓ）、１．９７（４Ｈ，ｂｓ）、１．５１
（１３Ｈ，ｍ）
０ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．７５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．４８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４
８Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ）、
３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、２．３３
（４Ｈ，ｂｓ）、１．９７（４Ｈ，ｂｓ）、１．５１
（１３Ｈ，ｍ）
【００４０】実施例２ ５−（２−メタンスルホニルオ
キシエチル）−２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）
チオフェン（表−１の化合物Ｎｏ．５）の製造 実施例１で得られた５−（２−ヒドロキシルエチル）−
２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオフェン６０
ｍｇおよびトリエチルアミン４１ｍｇをジエチルエーテ
ル５ｍｌに溶かして０℃に冷却し、メタンスルホニルク
ロリド２４ｍｇを加えて０℃にて１時間撹拌した後、酢
酸エチル１５ｍｌを加えた。飽和食塩水、水で順次洗っ
た後硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）に
て精製し、目的物５９ｍｇ（収率７８％）を得た。
キシエチル）−２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）
チオフェン（表−１の化合物Ｎｏ．５）の製造 実施例１で得られた５−（２−ヒドロキシルエチル）−
２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオフェン６０
ｍｇおよびトリエチルアミン４１ｍｇをジエチルエーテ
ル５ｍｌに溶かして０℃に冷却し、メタンスルホニルク
ロリド２４ｍｇを加えて０℃にて１時間撹拌した後、酢
酸エチル１５ｍｌを加えた。飽和食塩水、水で順次洗っ
た後硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）に
て精製し、目的物５９ｍｇ（収率７８％）を得た。
【００４１】融点 ８４〜８５℃ ＩＲ（ｃｍ-1）；２９４０，２８５０ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．７８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．６３Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６
３Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、
３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、２．９３
（３Ｈ，ｓ）、２．３１（４Ｈ，ｂｓ）、２．０５（４
Ｈ，ｂｓ）、１．５０（１２Ｈ，ｍ）
Ｊ＝３．６３Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６
３Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、
３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、２．９３
（３Ｈ，ｓ）、２．３１（４Ｈ，ｂｓ）、２．０５（４
Ｈ，ｂｓ）、１．５０（１２Ｈ，ｍ）
【００４２】実施例３ ５−（２−フルオロエチル）−
２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオフェン（表
−１の化合物Ｎｏ．１１）の製造 実施例２で得られた５−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオ
フェン４０ｍｇを塩化メチレン１．５ｍｌに溶かして−
７８℃に冷却し、モルホリノ硫黄トリフルオリド４９ｍ
ｇを塩化メチレン１．５ｍｌに溶かして加え、徐々に室
温まで戻しながら２０時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム−メタノール）にて精製し、目的物３０ｍ
ｇ（収率７５％）を得た。
２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオフェン（表
−１の化合物Ｎｏ．１１）の製造 実施例２で得られた５−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−２−（１−ピペリジノシクロヘキシル）チオ
フェン４０ｍｇを塩化メチレン１．５ｍｌに溶かして−
７８℃に冷却し、モルホリノ硫黄トリフルオリド４９ｍ
ｇを塩化メチレン１．５ｍｌに溶かして加え、徐々に室
温まで戻しながら２０時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム−メタノール）にて精製し、目的物３０ｍ
ｇ（収率７５％）を得た。
【００４３】ＩＲ（ｃｍ-1）；２９３０，２８５０ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．７６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．３０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３
０Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４６．９，６．
６０Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２２．８，
６．２７Ｈｚ）、２．３３（４Ｈ，ｂｓ）、１．９７
（４Ｈ，ｂｓ）、１．５１（１２Ｈ，ｍ）
Ｊ＝３．３０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３
０Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４６．９，６．
６０Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２２．８，
６．２７Ｈｚ）、２．３３（４Ｈ，ｂｓ）、１．９７
（４Ｈ，ｂｓ）、１．５１（１２Ｈ，ｍ）
【００４４】＜試験例＞本発明化合物の評価は、グルタ
ミン酸受容体等の興奮性アミノ酸受容体が既知のアゴニ
ストによって引き起こされる脱分極の抑制作用を調べる
ことにより行った。その手順を以下に示す。
ミン酸受容体等の興奮性アミノ酸受容体が既知のアゴニ
ストによって引き起こされる脱分極の抑制作用を調べる
ことにより行った。その手順を以下に示す。
【００４５】ウィスター系雄性ラットから作成した厚さ
６００μｍの皮質切片を、二槽に仕切られた水温約２１
℃の水槽に、二槽をまたぐように移し、二槽別々にクレ
ブス液（塩化ナトリウム１１８．０ｍＭ、塩化カリウム
２．１ｍＭ、塩化マグネシウム・６水塩２．０ｍＭ、リ
ン酸水素カリウム・２水塩１．２ｍＭ、塩化カルシウム
２．５ｍＭ、炭酸水素ナトリウム２５．０ｍＭおよびグ
ルコース１１．０ｍＭ）を４〜６ｍｌ／ｍｉｎの速度で
灌流した。一方の水槽にアゴニストをＭｇ2+フリーのク
レブス液に溶解したものを、３０秒間適用した時に得ら
れる最大電位差を測定した。アゴニストとしては、３０
μＭＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（以下、「ＮＭＤ
Ａ」と略記する。）を用いた。次にアゴニストおよび本
発明化合物をＭｇ2+フリーのクレブス液に溶解したもの
を同様に３０秒間適用し、最大電位差を測定した。なお
脱分極抑制率は次式より算出し、その結果を表−２に示
す。
６００μｍの皮質切片を、二槽に仕切られた水温約２１
℃の水槽に、二槽をまたぐように移し、二槽別々にクレ
ブス液（塩化ナトリウム１１８．０ｍＭ、塩化カリウム
２．１ｍＭ、塩化マグネシウム・６水塩２．０ｍＭ、リ
ン酸水素カリウム・２水塩１．２ｍＭ、塩化カルシウム
２．５ｍＭ、炭酸水素ナトリウム２５．０ｍＭおよびグ
ルコース１１．０ｍＭ）を４〜６ｍｌ／ｍｉｎの速度で
灌流した。一方の水槽にアゴニストをＭｇ2+フリーのク
レブス液に溶解したものを、３０秒間適用した時に得ら
れる最大電位差を測定した。アゴニストとしては、３０
μＭＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（以下、「ＮＭＤ
Ａ」と略記する。）を用いた。次にアゴニストおよび本
発明化合物をＭｇ2+フリーのクレブス液に溶解したもの
を同様に３０秒間適用し、最大電位差を測定した。なお
脱分極抑制率は次式より算出し、その結果を表−２に示
す。
【００４６】ＮＭＤＡによる脱分極の抑制作用（％）：
（１−ａ／Ａ）×１００ Ａ：ＮＭＤＡのみ適用時の最大電位差 Ｂ：ＮＭＤＡおよび本発明化合物適用時の最大電位差
（１−ａ／Ａ）×１００ Ａ：ＮＭＤＡのみ適用時の最大電位差 Ｂ：ＮＭＤＡおよび本発明化合物適用時の最大電位差
【００４７】
【表３】
【００４８】
【発明の効果】本発明化合物は強いグルタミン酸拮抗作
用を有するので、上記中枢性疾患の予防および／または
治療薬として有用であることが期待される。
用を有するので、上記中枢性疾患の予防および／または
治療薬として有用であることが期待される。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年５月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４６】ＮＭＤＡによる脱分極の抑制作用（％）：
（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：ＮＭＤＡのみ適用時の最大電位差 Ｂ：ＮＭＤＡおよび本発明化合物適用時の最大電位差
（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：ＮＭＤＡのみ適用時の最大電位差 Ｂ：ＮＭＤＡおよび本発明化合物適用時の最大電位差
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/16
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数を表し、Ｘは
ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルスルホニルオキ
シ基またはハロゲン原子を表す。）で表されるシクロヘ
キシルピペリジン誘導体または薬学上許容されるその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4006843A JPH05194482A (ja) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | シクロヘキシルピペリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4006843A JPH05194482A (ja) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | シクロヘキシルピペリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194482A true JPH05194482A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=11649528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4006843A Pending JPH05194482A (ja) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | シクロヘキシルピペリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194482A (ja) |
-
1992
- 1992-01-17 JP JP4006843A patent/JPH05194482A/ja active Pending
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