PL128584B1 - Method of obtaining new derivatives of 1-phenyl ethanol - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenyloetanolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik p wzorze —C(CH3)8, rodnik cyklobutylowy lub rod¬ nik o wzorze 2, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R2, a R2, oznacza gru¬ pe o wzorze 3a lub 3b, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzorze R5—C(O)—, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym,, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzorze 3c, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla. Przykladami grup R1 i Ra sa gru¬ py o wzorach 9—33. W zakres wynalazku wcho¬ dzi równiez sposób wytwarzania farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a w szczególnosci dzialaja rozkurczajaco na oskrze¬ la i sa skuteczne przy zwalczaniu róznych scho¬ rzen pluc, zwlaszcza schorzen astmatycznych.Lecznicze dzialanie tych zwiazków trwa w ciagu dlugiego okresu czasu, przy czym uboczne dzia¬ lanie tych zwiazków, zwlaszcza pobudzanie dzia¬ lalnosci serca, jest znacznie mniejsze niz w przy¬ padku znanych leków tego typu. Poza tym, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja rozszerzajaco na oskrzela.Znane sa rózne zwiazki majace zdolnosc roz- 10 15 25 30 szerzania oskrzeli, ale ich dzialanie nie jest w pelni zadowalajace. Tak np. z opisu patentowe¬ go Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 011258 znany jest zwiazek o wzorze 34, stosowany dosc szeroko pod nazwa terbutaliny i uwazany obec¬ nie za jeden z najdluzej dzialajacych zwiazków tego typu. Jednakze, zwiazek ten wykazuje dzia¬ lanie lecznicze tylko w ciagu okolo 6—8 godzin, a wieloletnia praktyka kliniczna potwierdzila, ze dziala on skutecznie tylko wtedy, gdy jego steze¬ nie w surowicy wynosi co najmniej okolo 2 mg/ml {Hornblad i inni, Europ. J. Clin. Pharmacol. 10, 9—18 (1976)].Z wspomnianego wyzej opisu patentowego zna¬ ny jest równiez ester terbutaliny o wzorze 104, znany pod nazwa Ibuterol, ale jego dzialanie jest znacznie krótsze od dzialania terbutaliny. In¬ nym znanym zwiazkiem dzialajacym rozszerzaja¬ co na oskrzela i majacym okres dzialania podob¬ ny do okresu terbutaliny jest salbutamol, to jest zwiazek o wzorze 35. Czyniono juz wiele wysil¬ ków' w celu wynalezienia zwiazków dzialajacych rozkurczowo na oskrzela i zachowujacych to dzia¬ lanie w ciagu dluzszego okresu czasu. Na przy¬ klad, z publikacji Z61ss'a w Sci. Pharm. 32 (1964) 2 76—92 wiadomo, ze podobne dzialanie przejawia¬ ja pewne estry pochodnych etanoloaminy. Mina- toya omawia w publikacji The Journal of Pharma- cology and Experimental Therapeutics, tom 206, nr 3, 515—527, farmakologiczne wlasciwosci zwiazku 128 584128 584 3 4 o wzorze 36, znanego pod nazwa bitolterol. Zwia¬ zek ten jest znany z belgijskiego opisu patento¬ wego nr 748178, w którym podano, ze zwiazek ten zachowuje dzialanie w czasie zblizonym do czasu dzialania salbutamolu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja rozkurezajaco na oskrzela przy po¬ dawaniu doustnym W ciagu co najmniej 12 go¬ dzin. Zwiazki te, bedlace mono- lub dwiiestrami tenbutaliny, maja poza tym znacznie slabsze nie¬ pozadane dzialanie uboczne sercowo-naczyniow* i ich dzlafariie jest mniej chroncrtropowe i inotro- powe niz dzialanie terbutaliny. Jak wyzej wspom- "TT^Iriiano, zwiazki; wytwarzane sposobem wedlug wy- ! nalazku dzialaja równiez rozszerzajaco na oskrze¬ la. : i -*< Zwiazki o wzorze 1 obejmuja moftóestry, to I " jest zwiazki, W których tylko jedna grupa hydro¬ ksylowa w pozycji 3 lub 5 pierscienia fenylowe- jgo jest zcsiryiiK.uwlUitt, jciK powiirez owucsrry, to jest zwiazki, w których obie grupy hydroksylowe sa zestryfikowane. Przykladami zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku s4 zwiazki o wzorach 37—100.Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o Wzo¬ rze —C{CH3)3, zwiazki o wzorze lf w którym R Oznacza grupe o wzorze —C(CH,)3, z R1 i R* ozna¬ czaja grupy o wzorze 3a, w którym R* ma wyzej podane znaczenia, jak równiez zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe o wzorze —C(CH^)3r R1 ozna¬ cza atom wodoru ii R2, oznacza grupe o wzorze 3a, w którym R* ma wyzej ipodane znaczenie, a zwla¬ szcza zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze —C(CH»)3, a R1 d/Jalbo R2 oznaczaja grupy o Wzorze 3a, w którym R* oznacza grupe piwaloilowa. Szczególnie korzystne wlasciwosci ma¬ ja zwiazki o wzorze 1„ w którym R oznacza gru¬ pe o wzorze —C(CH3)3, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 16.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej je¬ den srodek asymetrii i sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie wszystkie mozliwe optyczne izomery tych zwiazków oraz racemiczne miesza¬ niny. Mieszaniny te mozna rozdzielac znanymi spo¬ sobami, np. przez wytwarzanie soli z optycznie czynnym kwasem i nastepnie prowadzac frakcjo¬ nowana krystalizacje. Zgodnie z wynalazkiem mozna tez wytwarzac solwaty zwiazków o wzo¬ rze 1, zawierajace na 1 mol zwiazku o wzorze 1 1/2, 1 lub 2 mole wody albo 1 mol alifatycznego alkoholu.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym ft, R1 i R* maja wyzej podane znacze¬ nie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzo¬ rze 5, w którym R1 i R* maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca lub funkcyj¬ nie równorzedna grupe zdolna do reakcji z ami¬ na, przy czym gdy R1 oznacza atom wodoru, wów¬ czas Wystepujaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczona znana grupa zabezpieczajaca, pod- ÓTaje sfe reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza znana grupe zabezpieczajaca atom azotu, albo zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i R* maja wy-< zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R i R* maja wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 8, w którym, R, Rl, R* i Rfl maja wyzej podan* znaczenie, odszczepia sie ewentualnie wystepujace w nim grupy zabezpie¬ czajace i zastepuje je atomami wodoru i otrzy¬ many zwiazek o wiórze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i albo przeprowadza w farmakologicznie dopuszczal¬ na sól.Jako grupy zabezpieczajace grupe hydroksylo¬ wa w zwiazkach o wzorte 5 stosuje sie grupy ta¬ kie, jak rodnik alkilowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo jedno- lub dwupierscienio- Wa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach weg¬ la, zwlaszcza grupa bentylowa lub naftylometylo- wa. Jako grupy zabezpieczajace aminowy atom |0 32ótu w zwiazkach o wzorze 6 stosuje sie jedno- lub dwupierscieniowe grupy aralkilowe w naj¬ wyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupe benzy¬ lowa lub naftylometylowa. Grupy zabezpieczajace usuwa Sie znanymi metodami.Przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 5 lub o wzorze 7, w których to wzorach R* oznacza atom wodoru i grupa hydroksylowa w tej pozycji jest zabezpieczona, jak podatno wyzej.Zwiazki o wzorze 7 sa faktycznie zwiazkami o wzorze 5, w którym X razem z grupa etanolowa tworzy pierscien epoksydowy. Niektóre zwiazki posrednie stosowane w procesie prowadzonym zgodnie z wynalazkiem sa zwiazkami nowymi i ponizej podano sposoby wytwarzania tych zwiaz¬ ków na drodze znanych reakcji. Podane nizej schematy ilustruja wprawdzie wytwarzanie okres¬ lonych zwiazków, ale analogiczne zwiazki wy- 40 twarza sie w analogiczny sposób, stosujac odpo¬ wiednie produkty wyjsciowe. W podanych nizej schematach symbol Bz oznacza rodnik benzylo¬ wy.Schemat 1 przedstawia przebieg procesu wytwa- 45 rzania zwiazków o wzorze 5, przy czym zgodnie z tym przykladem wytwarza sie zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym X oznacza atom bromu, a R1 i R* oznaczaja grupy o wzorze 3a, w którym R8 oznacza grupe o wzorze RsCfO)—, w którym R5 M oznacza grupe —C(CH8)3.Schemat 2 przedstawia przebieg procesu wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 7, przy czym zgod¬ nie z tym przykladem wytwarza sie zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy o 55 wzorze 3a, w którym R* oznacza grupe o wzorze R^fO)—, w którym R5 oznacza grupe —C(CH8)3.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie, przez wstrzykiwanie lub droga inhalacji. W tym celu stosuje sie preparaty zawierajace zwiazek o |0 wzorze 1, ewentualnie w postaci farmakologicz¬ nie dopuszczalnej soli, jak równiez farmakolo¬ gicznie dopuszczalny nosnik w postaci stalego, pól¬ stalego lub cieklego rozcienczalnika. Preparaty te moga miec postac tabletek, kropli, aerozoli do in- 35 halacji itp. Zwykle zawartosc czynnej substancji128 5 w preparatach tych wynosi 0,05—99% lub 0,1—99% wagowych, np. 0,5—20% wagowych w przypadku preparatów do wstrzykiwania i 0,1—50% wago¬ wych w preparatach do podawania doustnego.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci E soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, maleino- wym lub bursztynowym. Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 1( ku wytwarza sie znanymi sposobami. Preparaty do podawania doustnego wytwarza sie mieszajac zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ze stalym nos¬ nikiem, np. takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amylopektyna, pochodne celulozy i zelatyna, a nastepnie sprasowujac w tabletki, ewentualnie z dodatkiem srodka zwiekszajacego poslizg, np. ta¬ kiego jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, karbowaks lub inne woski z poliglikolu etyleno- M wego. Wytworzone rdzenie mozna pokrywac po¬ wloka, np. ze stezonych roztworów cukrów z do¬ datkiem gumy arabskiej, talku i/albo dwutlenku tytanu, albo tez mozna wytwarzac powloke lakie¬ rowana przy uzyciu latwopalnych rozpuszczalni- t ków organicznych. Powloki te moga byc barwio¬ ne. Mozna tez wytwarzac kapsulki w twardej lub miekkiej otoczce zelatynowej. Preparaty do stoso¬ wania doodbytniczego maja postac czopków, w których czynna substancja jest zmieszana z kar- 30 bowaksem lub innym woskiem z poliglikolu ety¬ lenowego. Pojedyncze dawki korzystnie zawiera¬ ja 1—50 mg czynnej substancji.Ciekle preparaty do podawania doustnego maja postac syropów, zawiesin lub emulsji, np. zawie¬ rajacych 0,1—20% wagowych czynnej substancji oraz dodatki, takie jak .substancje stabilizujace, ulatwiajace dyspergowanie, nadajace zapach i/albo slodki smak. Ciekle preparaty do podawania od- odbytniczego moga miec postac wodnych roztwo- 4Q rów o zawartosci 0,1—2% wagowych czynnej sub¬ stancji, ewentualnie z dodatkiem substancji sta¬ bilizujacych i/albo regulujacych wartosc pH.W preparatach do wstrzykiwania nosnikiem jest wyjalowiona ciecz, dopuszczalna do stosowa- 45 nia pozajelitowego, np. woda lub wodne roztwo¬ ry poliwinylopirolidonu albo dopuszczalne oleje, np. olej arachidowy, ewentualnie z dodatkiem sub¬ stancji stabilizujacych i/albo regulujacych war¬ tosc pH. Jednostkowe dawki w zamknietych am- 50 pulkach zawieraja korzystnie -0*1—10 mg czynnej substancji.Preparaty do podawania dooskrzelowego maja korzystnie postac roztworów lub zawiesin do roz¬ pylania, zawierajacych 0,1—10% wagowych czyn- 55 nej substancji. Wielkosc dawki zwiazków o wzo¬ rze 1 zalezy od róznych czynników, np. od stanu pacjenta. Odpowiednia dawka dzienna przy poda¬ waniu doustnym zawiera 5—200 mg. Dawki aero¬ zolowe zawieraja 0,1—10 mg czynnej substancji i 60 jednorazowo mozna stosowac 1 lub 2 takie daw¬ ki.Jak podano nizej w tabeli 1, wystepowanie dzialania powodujacego rozszerzanie oskrzeli jest w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem 65 6 wedlug wynalazku powolniejsze niz w przypadku terbutaliny i dzieki temu zwiazki te moga byc stosowane nie tylko same jako srodki o ciaglym dzialaniu leczniczym, ale takze razem z innymi srodkami powodujacymi rozszerzanie oskrzeli, gdy chodzi o szybkie wywolanie skutku. Takimi zwiazkami znanymi, które mozna Stosowac razem ze zwiazkami o wzorze 1, sa np. zwiazki takie, jak wspomniana wyzej terbutalina o wzorze 34, salbutamol o wzorze 35, epinefryna o wzorze 101, izoprenalina o wzorze 102, orciprenalina o wzorze 103, ibuterol o wzorze 104 i efedryna o wzorze 105. Razem ze zwiazkami o wzorze 1 mozna tez stosowac znane zwiazki o wzorach 106 lub 107, dzialajace rozkurczowo na oskrzela. W takim przypadku rozkurczajace dzialanie wystepuje szyb¬ ciej, a trwa w ciagu dlugiego okresu czasu. W preparatach zawierajacych zwiazki o wzorze 1 razem ze znanymi zwiazkami dzialajacymi roz¬ kurczowo na oskrzela stosunek wagowy zwiazku znanego do zwiazku o wzorze 1 wynosi od 1:2 do 1:5, a korzystnie 1:3 do 1:4.Badania farmakologiczne A. Utrzymywanie sie zawartosci terbutaliny w surowicy nie usypianych psów po podaniu im zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Badania prowadzono na 5 psach gonczych ro¬ dzaju meskiego, o masie ciala 13—18 kg, przy czym poszczególne psy poddawano próbom naj¬ wyzej raz na tydzien. W noc poprzedzajaca pró¬ by zwierzetom nie dawano pozywienia, ale wode dawano w nieograniczonych ilosciach. Badany ? zwiazek rozpuszczano lub wytwarzano zawiesine w 8 ml destylowanej wody i wprowadzono w glab paszczy psa za pomoca strzykawki i krótkiej rurki, po czym poplukiwano 8 ml wody. Krew pobierano z zyl odpromieniowych w przednich nogach, stosujac rurki o zmniejszonym cisnieniu.Dodawano fluorofosforan dwuizopropylu (DFP) ja¬ ko inhibitor esterazy, odwirowywano próbki w temperaturze 5°C i zawartosc terbutaliny w oso¬ czu okreslano metoda fragmentografii masowej.Zawartosc terbutaliny w osoczu wskazuje stopien dzialania badanego zwiazku jako srodka rozkur¬ czajacego oskrzela, ale nie jest miara wlasciwej aktywnosci tego zwiazku jako srodka rozkurcza¬ jacego oskrzela.Badane zwiazki stosowane w takich ilosciach, aby stezenie terbutaliny odpowiadalo takiemu ste¬ zeniu, które, jak wykazaly badania kliniczne, jest skuteczne, a mianowicie przy podawaniu samej terbutaliny wynosi ono co najmniej 2 ng/ml w ciagu 6—8 godzin. Dawki zwiazków o wzorze 1 dobierano tak, aby otrzymane stezenie terbutali¬ ny bylo w przyblizeniu takie, jakie otrzymano by podajac sama terbutaline, a nie badane zwiazki.Wyniki prób podano w tabeli 1. W próbach tych stosowano zwiazki znane, to jest terbutaline i bitolterol oraz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Kazdy z szeregów wyników odnosi sie do prób prowadzonych z jednym psem.Stezenia ujete liniami tworzacymi prostokaty sta-7 128 584 s nowia stezenia klinicznie skuteczne, to jest pro¬ stokaty te oznaczaja równiez okresy czasu, w których badany zwiazek dziala skutecznie.Jak widac z tabeli 1, zwiazek wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku daje zadane stezenie w osoczu wynoszace 2 ng/ml, utrzymujace sie w cia¬ gu okolo 16 godzin, podczas gdy terbutalina daje takie stezenie utrzymujace sie w ciagu okolo 8 godzin i taki czas dzialania uzyskuje sie przy klinicznym stosowaniu terbutaliny. Jak podano wyzej, stezenie terbutaliny wskazuje na stopien dzialania rozkurczajacego oskrzela, ale nie jest mia¬ ra zdolnosci badanych zwiazków do rozkurczania oskrzeli. 10 19 miny do zyly szyjnej. Srodek powodujacy skur- czanie wstrzykiwano co 10 minut za pomoca cza¬ sowo regulowanego podajnika, stosujac dawke powodujaca okolo 80% maksymalnego skurczu, a mianowicie 1—2 • 10-8 mola na 1 kg masy ciala zwierzecia.Badane srodki dzialajace rozkurczowo na oskrzela rozpuszczano w destylowanej wodzie za¬ wierajacej 3% gliceryny i przeprowadzano w mgle za pomoca przyrzadu Bird Inline Nebulizer, pod cisnieniem powietrza 0,2 MPa i srednicy kro¬ pel okolo 1 mikrometra. Wytwarzany aerozol prowadzono przez respirator i kanal tchawiczy.Inhalacje leku prowadzono w okresach 30 minut, Tabela 1 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina — wzór 34 Terbutalina — wzór 34 Bitolterol — wzór 36 Nowy zwiazek — wzór 1, w któ¬ rym R oznacza grupe C(CH3)3 a R1 i Rf oznaczaja grupy o wzo¬ rze 16 Podana ilosc zwiazku mg/kg 0,1 0,03 1,0 0,6 Zawartosc zwiazku w ng/ml w osoczu po uplywie czasu podanego nizej w godzinach od chwili poda- i nia badanego zwiazku 1 5,7 4,8 2,7 . °'2 1 2 13,7 2,9 1,9 1,0 3 9,2 2,4 3,0 4 6,1 2,2 1,0 5,8 6 3,4 1,9 1,2 6,3 8 8,2 12 1,1 16 0,8 24 | 0,35 1 nie mierzono o 1 4,9 3,1 1,9 0,8 Bitolterol daje wprawdzie zadane stezenie szyb¬ ciej niz zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, ale utrzymuje sie ono tylko w ciagu okolo 2 godzin od chwili podania, co przy stoso¬ waniu klinicznym jest okresem zbyt krótkim.W publikacji Y. Hornblade, zamieszczonej w Europ. Journal of Clinical Pharmacology 10, 9—18 (1976), wykazano, ze stezenie ibuterolu, to jest wspomnianego wyzej estru terbutaliny, rosnie wprawdzie szybciej niz terbutaliny, ale równiez znacznie szybciej maleje, totez w celu utrzymania zadanego stezenia w osoczu trzeba ponawiac daw¬ ki tego srodka pieciokrotnie w ciagu doby, co oczywiscie stanowi powazna wade.B. Czas trwania dzialania rozkurczajacego oskrzela po podaniu miejscowym badanego srod¬ ka w postaci aerozolu.W próbach stosowano 26 swinek morskich odmiany Dunkiin-Harbley^ obu plci i o masie ciala 500—900 g.Zwierzeta usypiano pentobarbitalem wstrzykiwanym sródotrzewnowo i dozylnie i przewietrzano sztucz¬ nie za pomoca pompy Brauna o stalej objetosci oddechu, stosujac 70 suwów tloka/minute i obje¬ tosc skoku tloka 0,75 ml na 100 g masy ciala.Wewnatrztchawicze cisnienie (cisnienie wdmuchi¬ wania) mierzono przy uzyciu rurki w ksztalcie litery T, laczacej tchawice z przetwornikiem cis¬ nienia systemu Statham P23BC. Wzrost cisnienia wewnatrztchawiczego, wskazujacy na skurcz oskrzeli, powodowano przez wstrzykiwanie hista- 40 45 50 55 65 osiagniety skutek rozluzniania oskrzeli obliczano na podstawie procentowego zmniejszania wzrostu cisnienia wdmuchiwanego powietrza, który to wzrost byl wywolywany dzialaniem histaminy.Mierzono stezenie badanych substancji po ich przeprowadzeniu w mgle, powodujace 50% zaha¬ mowania wzrostu cisnienia tchawiczego (ED60).Mierzono takze czas trwania rozkurczajacego przy wartosci ED50, jako czas po uplywie którego od chwili rozpoczecia inhalacji zwierzeta odzyskiwa¬ ly normalne cisnienie zwiekszone uprzednio przez dawkowanie histaminy.Wyniki podane w tabeli 2 swiadcza o tym, ze rozkurczajace oskrzela dzialanie zwiazku wytwo¬ rzonego sposobem wedlug wynalazku, przy poda¬ waniu miejscowym w postaci aerozolu w dawce odpowiadajacej ED50, trwa w przyblizeniu 3 ra¬ zy dluzej niz odpowiednie dzialanie terbutaliny.Równiez wartosc ED50 dla zwiazku o wzorze 1 jest wyzsza od odpowiedniej wartosci dla terbu¬ taliny, a mianowicie wynosi 4,5 • 10^* w porówna¬ niu z 2,6 • 10-4. Wyniki te wykazuja, ze zwiazek o wzorze 1 powoduje skutek podobny do skutku powodowanego przez terbutaline. Nie stwierdzo¬ no zadnego istotnego dzialania badanego zwiazku o wzorze 1, przy stezeniu stosowanym w pró¬ bach, na uklad sercowo-naczyniowy.C. Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku powodujace rozluznienie oskrzeli.128 584 10 Tabela 2 Badany zwiazek i jego wzór Stezenie badanego zwiazku w molach/litr, przy którym uzy¬ skuje sie 50% zahamowania wzrostu cisnienia tchawiczego Czas trwania dzialania rozkur¬ czajacego oskrzela przy steze¬ niu EDM jako wartosc wzgled¬ na w stosunku do wartosci (fla terbutUliny = 1.Terbutalina o wzorze 34 2,6.10** " ^ -l-"^ ^" " "¦ Nowy zwiazek o wzorze 1, w w którym R oznacza grupe C^CH3)3, aRMR* oznaczaja gru¬ py o wzorze 16 4,5 • 10-* Tabela 3 Oznaczenie zwiazku Terbutalina 1 H I Badany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R" oznacza grupe Ill-rzed. butylo- wa, a R1 i R8 maja nizej podane zna¬ czenie R1 | R* H wzór 14 wzór 16 H wzór 14 wzór 16 Stezenie badanego zwiazku powodu¬ jace 50% rozluznie¬ nia tchawicy (EDW) w molach/litr x 10-7 2,1 ± 0,5 18 ±6 18 ±6 Liczba prób 6 5 5 Wplyw ba- dfcnej sub¬ stancji nal rozkurcza¬ jace dziala-1 nie tefbuta-i liny 1 Brak Brak | Gl. Badanie m vitro na wyizolowanych tchawi¬ cach swinek morskich.Tchawice wyciete ze swinek morskich przecina sie spiralnie i umieszcza w 10 ml kapieli zawie¬ rajacej roztwór Krebsa o temperaturze 37°C i na¬ powietrza mieszanina tlenu z dwutlenkiem wegla (karbogen); Za pomoca pilokarpiny <4 • lO^6 mo¬ la/litr) powoduje sie kurczenie pasków tchawi- czych i powstawanie naprezenia okolo 1,5 g. Za pomoca przekaznika FTOS i poligrafu Grass 70 prowadzi sie izometryczna rejestracje. Przed po¬ daniem badanego zwiazku do kapieli dodaje sie eseryne w ilosci 1 • 10-« mola/litr jako inhibitor esterazy. Rejestruje sie stezenia badanych substan¬ cji, przy których nastepuje 50% rozluznienie (ED50) tchawicy skurczowej pod wplywem polikarpiny, jak równiez potegujacy lub zmniejszajacy wplyw badanych substancji na efekt rozluznienia powo¬ dowany przez terbutaline. W tym ostatnim przy¬ padku, stosowany preparat miesniowy traktuje sie uprzednio w ciagu 5 minut badanymi zwiazka¬ mi i dopiero po uplywie tego czasu rejestruje skutek dzialania terbutaliny.Wyniki podane w tabeli 3 swiadcza o tym, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja rozkurczajaco na oskrzela przy steze¬ niu okolo 1,8-10-e mola/litr, to jest przy stezeniu okolo 9 razy wyzszym od stezenia terbutaliny sto¬ sowanej jako substancja wzorcowa, powodujaca normalne rozluznienie tchawicy. To dzialanie wla¬ sciwe zwiazkom o wzorze 1 jest hamowane obec¬ noscia srodka blokujacego ^-receptory, a miano¬ wicie propranololu w stezeniu 3-10-° mola/litr. ar 40 50 55 60 €5 Natomiast' propranolol hamuje rozluzniajace oskrzela dzialanie terbutaliny.Ta cecha wlasciwa zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest szczególnie istotna, gdyz czyni te zwiazki przydatnymi do stosowania doustnego lub miejscowego, np. w po¬ staci aerozoli, jak równiez do podawania innymi sposobami, np. przez wstrzykiwanie.W opisanych wyzej próbach nie stwierdzono zadnego wplywu zwiazków I i II na rozluzniaja¬ ce oskrzela dzialanie terbutaliny. Zwiazki ozna¬ czone w tabeli 3 i w tabelach nastepnych nume¬ rami I i II sa zwiazkami o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III-rzed butylowy, a R1 i R* oznaczaja grupy o wzorze 16 (zwiazek I) lub o wzorze 14 (zwiazek II).C2. Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do rozluz¬ nienia oskrzeli po doustnym podaniu tych zwiaz¬ ków swinkom morskim.Próbom poddawano samce swinki morskiej ga¬ tunku Dunkin-Hartley o masie ciala 150—200 g. , W ciagu okolo 15 godzin przed podawaniem ba¬ danych zwiazków zwierzetom nie dawano pozy¬ wienia, a jedynie wode bez ograniczen. Badany zwiazek lub sam nosnik (próby kontrolne) wpro¬ wadzono przez sonde zoladkowa. W celu ustale¬ nia odpowiedniego okresu czasu pomiedzy chwi¬ la podania badanego zwiazku i wystawieniem zwierzat na dzialanie histaminy, okreslano naj¬ wyzsze stezenie terbutaliny wytworzonej w oso¬ czu przez hydrolize podawanych zwiazków. Mia¬ nowicie, przed rozpoczeciem wlasciwych pomia¬ rów pobierano próbki krwi zwierzat w róznym128 584 11 12 czasie po podaniu badanego zwiazku i okreslano metoda fragmentografii masowej zawartosc ter- butaliny w osoczu. Najwyzsze stezenie wystepo¬ walo po uplywie 50—60 minut od podania bada¬ nego zwiazku i ten moment przyjmowano jako czas rozpoczecia dzialania histaminy na zwierzeta.Aerozol histaminowy wytwarzano za pomoca rozpylaczy Birda z roztworu zawierajacego 0,02% chlorowodorku histaminy i 3% gliceryny. Dziala¬ nie zabezpieczajace okreslano na podstawie zwlo¬ ki w wystepowaniu oznak niedotlenienia u zwie¬ rzat. Ze zwierzat w próbach porównawczych po¬ nad 90% wykazywalo trudnosci w oddychaniu juz w ciagu pierwszych 3 minut od chwili poda¬ nia histaminy w aerozolu. Zwierzeta, którym po¬ dano badany zwiazek i które nie wykazywaly trudnosci w oddychaniu, uznano za zabezpieczone.Wyniki prób podano w tabeli 4. Wyniki te swiadcza o tym, ze biorac pod uwage stosunki molowe zwiazki I i II, to jest zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku, sa w przyblize¬ niu równie skuteczne jak terbutalina przy zabez¬ pieczeniu zwierzat przed skurczem oskrzeli wy¬ wolanym histamina. Jest to wynikiem zdolnosci tych zwiazków do rozkurczania oskrzeli.D. Dzialanie badanych zwiazków na wyosobnio¬ ne preparaty serca.Dl. Próba in vitro na wyosobnionych przed¬ sionkach serca swinek morskich.W badaniach stosowano samce swinki mor¬ skiej Dunkin-Hartley o masie ciala 400—500 g.Po wykrwawieniu i usunieciu serca odcinano przedsionki serca od czesci komorowej i zanurza¬ no je w roztworze Krebsa o temperaturze 37°C, napowietrzanym mieszanina tlenu z dwutlenkiem wegla (karbogen). Czestotliwosc i sile samorzut¬ nych uderzen preparatu rejestrowano za pomoca przetwornika Grass FT03. W poligrafie Grass 7D sygnaly z izometrycznego przetwornika byly po wzmocnieniu rejestrowane.Przed wprowadzeniem badanych zwiazków,' do kapieli preparatu dodawano eseryne jako inhibi¬ tor esterazy w ilosci 1-10-6 mola/litr. Obserwowa¬ no dzialanie badanych zwiazków na preparat ser¬ ca, to jest ich wplyw na czestotliwosc bicia (dzia¬ lanie chronotropowe) i na sile uderzen serca (dzia¬ lanie inotropowe), jak równiez ewentualne wspól¬ dzialanie tych zwiazków z terbutalina. Wyniki podane w tabeli 5 swiadcza o tym, ze zaden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku (zwiazki I i II) nie wykazywal dzialania chronotropowego ani inotropowego. W celu stwier¬ dzenia ewentualnego wplywu tych zwiazków na chronotropowe i inotropowe dzialanie terbutaliny do kapieli preparatu dodawano zwiazki I i II w takiej samej ilosci, w jakiej dodawano terbutali- ne. Nie stwierdzono zadnego wplywu tych zwiaz¬ ków na chronotropowe lub inotropowe dzialanie terbutaliny.D2. Badanie in vivo wplywu badanych zwiaz¬ ków na liczbe skurczów serca u psów.Badania prowadzono na 5 samcach psa goncze¬ go o masie ciala 13—18 kg poddajac psy goncze wielokrotnie, ale najwyzej raz na tydzien. W no- ii 15 25 bels L, w 1 butyL oiacze R« rzór li rzór 1- bela , w k butyle znacz R* H yzór 1 VZÓT 1 Tabela 4 Oznaczenie badanego zwiazku Terbutalina I II Badany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe III-rzed. butylowa, a R1 i R* maja nizej podane znaczenie Ri H wzór 16 wzór 14 R* H wzór 16 wzór 14 Dawka badanego zwiazku zabezpiecza¬ jaca 50% badanych zwierzat przed dzia¬ laniem histaminy w okresie dluzszym niz 3 minuty (ED50) mg/kg 0,4 1,1 1,1 mol/kg 1,5 • 10-» 1,6 • 10-* 1,6 • 10-» Tabela 5 Oznaczenie badanego zwiazku Terbutalina I II Badany zwiazek 0 wzorze 1, w którym R oznacza grupe III-rzed. butylowa, a R1 i R* maja nizej podane znaczenie R* H wzór 16 wzór 14 R* H wzór 16 wzór 14 Dzialanie na wyosobnione przedsionki serca Dzialanie inotropowe 1,0 0 0 Dzialanie chronotropowe 1,0 013 128 584 14 cy poprzedzajacej próby nie dawano psom pozy¬ wienia, a tylko wode bez ograniczen. Z próbek badanych zwiazków wytwarzano roztwór lub za¬ wiesine w 8 ml destylowanej wody i wprowadza¬ no na tyl paszczy psa za pomoca strzykawki i krótkiej rurki, a nastepnie poplukiwano* 8 ml wody.Krew pobierano z zyl odpromieniowych w przednich nogach za pomoca rurek polaczonych ze zródlem zmniejszonego cisnienia. Jako inhibi¬ tor esterazy dodawano do próbek krwi fluorofo- sforan dwuizopropylu, odwirowywano próbki w temperaturze 5°C i metoda fragmentografii ma¬ sowej oznaczano zawartosc terbutaliny w osoczu, swiadczaca o zdolnosci badanych zwiazków do rozkurczania oskrzeli, przy zalozeniu, ze jedynie terbutalina powoduje to rozkurczanie. Metoda ta nie umozliwia jednak mierzenia aktywnosci bada¬ nych zwiazków. Badane zwiazki podawano w ta¬ kich ilosciach, aby odpowiadaly one zawartosci terbutaliny, gdy jest ona podawana sama i osia¬ gane stezenie jej jest skuteczne w stosowaniu klinicznym, to znaczy wynosi co najmniej 2 ng/ml osocza na 6—8 godzin.Skurcze serca okreslano stetoskopem jako sred¬ nia z 3 okreslen w ciagu 5 minut i okreslano te liczbe przed i po podaniu badanego zwiazku.Wzgledny skutek dzialania badanych zwiazków na skurcze serca badanych zwierzat uzyskuje sie nanoszac na wykres liczby skurczów mierzony przy okreslonym stezeniu terbutaliny w osoczu w stosunku do logarytmu tego stezenia terbuta¬ liny w osoczu. Wykorzystuje sie tylko wartosc przed i do najwiekszego wzrostu liczby uderzen serca i na wykresie uzyskuje sie zasadniczo linie prosta. Gdy taka linie wykresli sie dla kazdego z badanych zwiazków, wówczas z nachylenia tej linii widac zaleznosc liczby uderzen serca od ste¬ zenia badanego zwiazku w osoczu.W opisywanych próbach badano kat nachylenia tej linii i wspólczynnik zaleznosci w odniesieniu do terbutaliny jako substancji porównawczej i w odniesieniu do zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku (zwiazek I). Wyniki podane w tabeli 6 swiadcza o tym,, ze zwiazek ten powoduje znacznie mniejszy wzrost liczby uderzen serca niz terbutalina. 10 15 20 25 30 35 40 Omówienie wyników prób.Przede wszystkim nalezy stwierdzic, ze zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ule¬ gaja hydrolizie w osoczu i plynach w organizmie i wytwarza sie terbutalina, dzialajaca rozkurcza- jaco na oskrzela. Fakt, ze taka hydroliza zacho¬ dzi, jest oczywisty w swietle opisanych prób, w czasie których mierzono zawartosc terbutaliny.Próba A wykazala, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek I daje klinicznie uzy¬ teczne stezenie terbutaliny, to jest 2 ng/ml lub wyzsze, w ciagu okresu czasu co najmniej 2 razy dluzszego od tego jaki osiaga sie przy podaniu sa¬ mej terbutaliny, a mianowicie 16 godzin w po¬ równaniu z 8 godzinami.Próba B wykazala, ze taki sam zwiazek I po¬ dawany miejscowo w postaci aerozolu przy daw¬ kach EAo dziala skutecznie w okresie 3 razy dluzszym niz sama terbutalina'. W próbie Cl wy¬ kazano, ze wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki I i II dzialaja w pewnej mierze rozkur- czajaco na oskrzela. W przeciwienstwie do terbu¬ taliny, dzialanie to nie jest hamowane przez pro- pranolol, bedacy srodkiem blokujacym p-recepto- ry. Ta wlasciwosc zwiazków wytwarzanych zgod¬ nie z wynalazkiem jest dodatkowa ich zaleta, gdyz umozliwia podawanie tych zwiazków miej¬ scowo do pluc, np. w postaci aerozolu lub do¬ ustnie. Zwiazki te mozna tez podawac przez wstrzykiwanie.W próbie C2 prowadzonej in vivo ze swinkami morskimi wykazano, ze wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki I i II dzialaja rozkurczaja- co na oskrzela przy podawaniu doustnym i dzia¬ lanie to w stosunku molowym jest w przyblize¬ niu równe dzialaniu terbutaliny. Dowodzi to, ze zwiazki te moga byc stosowane w praktyce.W próbie Dl prowadzonej in vitro wykazano, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nie dzialaja inotropowo ani chronotropowo na preparat serca swinki morskiej. W próbie tej stosuje sie dodatek inhibitora esterazy, aby upew¬ nic sie, ze osiagniety skutek jest wynikiem dzia¬ lania tych zwiazków to jest estrów, a nie wyni¬ kiem dzialania terbutaliny, która powstaje przy hydrolizie tych zwiazków.Tabela 6 1 Oznacze¬ nie bada¬ nego zwiaz¬ ku Terbutalf- lina 1 l Badany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R o- znacza grupe —C(CH3)3, a R1 i R2 maja nizej podane znaczenie R* H wzór 16 R* H wzór 16 Wielkosc dawki zwiazku mg/kg 0,01—0,1 0,3—2,7 Nachylenie linii przedsta- ! wiajacej wzrost liczby u- derzen serca w stosunku do logarytmu odpowiednie¬ go stezenia zwiazku w o- soczu 1,04 0,53 Wspól¬ czynnik zalez¬ nosci 0,9598 0,9764 Liczba pomia¬ rów 12 | 6 1128 584 15 16 W próbie D2 prowadzonej in vivo na psach wykazano, ze wytwarzany zgodnie z wynalazkiem zwiazek I dziala pobudzajaco na serce w stopniu znacznie mniejszym niz terbutalina.Na podstawie tych wyników mozna stwierdzic, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa srodkami powodujacymi rozkurczanie oskrzeli o bardzo dlugim okresie dzialania i dzia¬ lanie to przy miejscowym podawaniu tych zwiaz¬ ków w postaci aerozoli wystepuje bardzo szybko.Zwiazki te oddzialywuja na serce w stopniu mniejszym niz terbutalina, znana jako srodek rozszerzajacy oskrzela. Fakt, ze przy stosowaniu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku stezenie w osoczu produktu ich hydrolizy, to jest terbutaliny, utrzymuje sie w ciagu dlugie¬ go czasu wysokie, mianowicie co najmniej 2 ng/ml lub wyzsze, oznacza, ze stosujac te zwiazki moz¬ na zmniejszyc liczbe zabiegów, które musza sto¬ sowac w ciagu doby pacjenci cierpiacy na astme.Poniewaz okres skutecznego dzialania tych zwiaz¬ ków wynosi okolo 16 godzin, przeto mozna stoso¬ wac w ciagu doby jedna dawke, nie zaklócajac okresu snu pacjenta, a przy tym uzyskuje sie dzialanie skuteczne i z mniejszymi skutkami ubocznymi. Wynalazek zilustrowano w nizej po¬ danych przykladach.Przyklad I. Chlorowodorek l^[3,5-dwu-(4-pi- waloiloksybenzoiloksy)-fenylo]-2-III-rzed. butylo- aminoetanolu.Roztwór 3,2 g (0,005 mola) l-[3',5'-dwu-(piwaloi- loksybenzoiloksy)-fenylo]-2-bromoetanolu i 1,1 g (0,015 mola) Ill-rzed.-butyloaminy w 100 ml chlor¬ ku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje do su¬ cha, do pozostalosci dodaje eteru dwuetylowego i odsacza sie nie rozpuszczony bromowodorek III- -rzed. butyloaminy. Przesacz zakwasza sie etano- lowym roztworem kwasu solnego, otrzymujac chlorowodorek zwiazku o wzorze 45, podanego w tytule przykladu. l-{3',5'-dwu-(4-piwaloiloksybenzoiloksy)-fenylo]- -2-bromoetanol, stosowany w tym przykladzie ja¬ ko produkt wyjsciowy, wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze do roztworu 7,8 g (0,012 mola) 3',5'-dwu- (4-piwaloiloksybenzoiloksy)2-bromoacetofenonu w 200 ml dioksanu i 40 ml wody dodaje sie porcja¬ mi roztwór 0,45 g (0,012 mola/NaBH4 w 30 ml wody i po dodaniu kazdej porcji dodaje sie tyle In HC1, aby wartosc pH mieszaniny nie byla wyz¬ sza niz 7. Nastepnie miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 1 godziny, po czym odparowu¬ je roztwór do sucha, miesza pozostalosc z eterem dwuetylowym, suszy warstwe eterowa nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac 6,7 g (87% wydajnosci teoretycznej) krystalicznego produktu o wzorze 108.NMR (CDC13) b ppm: 1,43 18H(a); 3,70 2H(m); 5,05 lH(m); 7,82 HH(m).Przyklad II. Chlorowodorek l-[3,5-dwu-(4- -izobutyryloksybenzoiloksy)-fenylo]-2-III-rzed. bu- tyloaininoetanolu.Zwiazek ten, to jest chlorowodorek zwiazku o wzorze 52, wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Czystosc produktu oznaczona chromatograficznie wynosi 98%.NMR 5 ppm: 0,85 9H(s); 1,0 12H(d); 1,6 CD8COCD3; 2,45 2H(m); 2,8 2H(m); 5,15 lH(d); 5,9 lH(szerokie); B 7,35 HH(m). (CD3COCD3, TMS). 5 Analiza"elementarna: % Cl~ obliczono: 5,5 znalezionoi: 5,5.Przyklad III. Chlorowodorek l-{3,5-dwu-(4- 10 -benzoiloksybenzoiloksy)-fenylo]-2-III-rzed. butylo- aminoetanolu.Zwiazek ten, to jest chlorowodorek zwiazku o wzorze 109, wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. 15 Analiza elementarna: % Cl- obliczono: 5,0 znaleziono: 4,9.NMR & ppm: 0,85 9H(s); 1,95 DMSO-d6; 2,9 2H(m); 20 4,2 lH(m; szerokie); 7,4 21H(m). (DMSO-dfl, TMS).Przyklad IV. Siarczan l-i[3,5-dwu-(4-hydro- ksybenzoiloksy(-fenylo]-2-III-rzed. butyloaminoeta- nolu.Zwiazek ten, to jest siarczan zwiazku o wzorze 48? wytwarza sie w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I. Czystosc produktu oznaczo¬ na chromatograficznie wynosi 96,5%, a SO**- : 96%.Przyklad V. Siarczan l^[3,5-dwu-{piwaloiilok- sybenzoiloksy)-fenylo]-2-cyiklobutyloaminoetanolu.Zwiazek ten, to jest siarczan zwiazku o wzorze 70, wytwarza sie W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Produkt zawiera 0,5 mola H2SO4 na 1 mol zwiazku o wzorze 70, a jego czystosc oznaczona chromatograficznie wynosi 99,3%, zas SO42-: 97%.NMR (CDC19) 6 ppm: 1,36 18,H}(s); 1,5—4,0 9H(sze- roki); 5,65 llH(m).Przyklad VI. Siarczan l-{3,5-dwu-(4-piwaloi- An loksybenzoiloksy)-fenylo]-2-(l-metylo)-cyklobutylo- aminoetanolu.Zwiazek ten, to jest siarczan zwiazku o wzorze 88, wytwarza sie w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I. Czystosc produktu oznaczo¬ na chromatograficznie wynosi 94%, zas S042_: 96%.Produkt zawiera 0,5 mola H2SÓ4 na 1 mol zwiaz¬ ku o wzorze 88.Przyklad VII. Chlorowodorek 143,5-dwu- -(4-karboksymetylobenzoiloksy)-fenylo]-2-III-rzed. butyloaminoetanolu.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie 1. Czystosc pro¬ duktu oznaczona chromatograficznie wynosi 97,5% i produkt zawiera 5,7% chloru, podczas gdy za- 55 wartosc chloru obliczona z wzoru wynosi 6,05%.NMR (CD3CD) ppm: 0,9 9H(s); 2,8 2H(m); 3,45 6H(s); 4,25 (CD3OH); 4,55 lH(m); 6,8 3H(n); 7,7 8H(m). 30 35 45 60 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe¬ nyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ill-rzed.-butylowy, R1 oznacza 65 atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla128 584 17 18 R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru, gru¬ pe o wzorze 4 albo grupe o wzorze R6—C(O)—, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 3c, w którym H* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca lub funkcyjnie równorzedna grupe zdolna do re¬ akcji z amina, a R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, przy czym gdy R1 oznacza atom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczona grupa, taka jak rodnik alkilo¬ wy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aral- kilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o. wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, ta¬ ka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralki- lowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza gru¬ pa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 8, w którym R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewentualnie wystepujace w nim grupy zabez¬ pieczajace i zastepuje je atomami wodoru i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i/albo przeprowadza w farmakologicznie dopu¬ szczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1 i R2 oznacza¬ ja grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R i R6 maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III-rzed. butylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w których to wzorach R* oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzorze R*—C(O)—, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 3c, w którym R14 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R1 oznacza atpm wodo¬ ru, wówczas wystepujaca grupa hydroksylowa mo¬ ze byc zabezpieczona grupa taka jak rodnik alki¬ lowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlasz¬ cza grupa benzylowa lub naftylometylowa, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a Rfl oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azo¬ tu, taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlasz¬ cza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po 5 czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym R, R1, R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewentualnie wystepujace w nim grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru -i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen- 10 tualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i/albo przeprowadza w farmako¬ logicznie dopuszczalna sól. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i R2 oznaczaja 15 grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 3, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym R i R6 maja znaczenie podane w zastrz. 3. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- 20 -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklobutylowy lub rodnik o wzo¬ rze 2, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie * podane nizej dla R2, a R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 3a lub 3b, w których to wzorach R8 oznacza 25 atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzorze R5—C{(0)—,w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzorze 3c, w którym T(4 oznacza 30 atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze no¬ wy zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca lub funkcyjnie równorzadna gru- 35 pe zdolna do reakcji z amina, a R1 i R2, maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R1 ozna¬ cza atom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczona grupa, ta¬ ka jak rodnik alkilowy lub acylowy o najwyzej 40 5 atomach wegla albo taka, jak jedno- lub dwu¬ pierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftyloaminowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorce 6, w którym R ma wyzej podane zna- 45 czenie, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe za¬ bezpieczajaca atom azotu taka, jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzymanym 50 zwiazku o wzorze 8, w którym R, R1, R» i R» ma¬ ja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewen¬ tualnie wystepujace w nim grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na po- 55 szczególne optycznie czynne izomery i/albo prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1 i R* oznaczaja grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym R i R« maja znaczenie podane w zastrz. 5. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- 35 -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R19 128 584 20 oznacza rodnik cyklobutylgwy lub rodnik o wzo¬ rze 2, Rl oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R*, a R* oznacza grupe o wzo¬ rze 3a lub 3b, w których to wzorach R3 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzo¬ rze R5—C(O)—, w którym R5 oznacza rodnik alki¬ lowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R* ozna¬ cza grupe o wzorze 3c, w którym R* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze no¬ wy zwiazek Q wzojrzs 1% w Którym R* i R? niaja wyzej podane znacsenie* przy czym gdy R* ozna¬ cza atom WQ4p.ru* w^wc?as wystepujaca grupa hydroksylowa m$ze b^ zabezpieczona grupa ta¬ ka, jajc rodnik alkUe^y lub acylowy q najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwu- pjier^enisw.a g^upa aralkilowa Q najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub 10 15 naftylometylowa, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzymanym zwiaz¬ ku o wzorze 8, w którym R, R1, R* i Re maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewentual¬ nie wystepujace w nim grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na po¬ szczególne optycznie czynne izomery i/albo- prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i Rf oznaczaja grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 7, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6* w którym RiR« maja znaczenie podane w zastrz. 7. tfo OH V \-CW — CU- MM — ^ -CH-CHarNH-R 1^0 Wzórl CH3 ^Cri2 CH2 Wzór 2 R30 Wzór3o R3a / \-i Wzór 3b O? . Wzór 4.J^O R2Ó RtQ_ oh R'0 ^ x^-ch-ch2x Wzór 5 f\- rif \ CH — CH, Wzór 7 HN \ rP Wzór 6 U t v U rM-chQm:-.Wzór 3c R*0 R20 OH y-^ \R6 Wzór 8128 584 0 bhJ Vc- Wzór9 0 0 3c-c-o-^yc- Wzór 11 0 HO. 0 Wzór 10 0 CH3CH2-C-Oh^Vc- Wzór 12 CH3CH2CH2-C -0-f~\-t-v CH3 0 Wzór 13 ^ HC- C-O^^C- CH3 Wzór 14 U U cH,(ay,-c-o-^J-c- Wzór15 CH3 O ^ ° ,CH,-C- C-0- CH3 0 0 CH-O^-l-Ó-f^-C- CH3 Wzór 17 o o CH3CH-CH2-C-Oh^^C- , CH3 Wzór18 - \ ó o Wzór 19 Wzór 20 V ^ v o HjC-c-o-^/yc- Wzór 21 ^^ CHjC^-C-O^^yt- Wzór 22 CH,CH2CH2- C-0^TC- njvn2wl2 Wzór 23 CH3 0 O 3 Wzór24 ^ . o o cH,(cH,},-i-(r^}-c-\ Wzór 25 CH3 0 O CHj- C - C-0^"Q-C- °k Wzór 26 CH3 0 ^^_^ O CH-CHj- C-=0'^^yc- '" CH3 Wzór 28 9 ^ ° HO \ CH3 - Wzór 27 Wzór 29 o 0 CH30-C-Qy-C- ' Wzór 30 ' CH3CH20-ChQhC- Wir31 I O O I CHjCHjCHj-O-C-^^-C- ' Wzór 32 CH3 O O N HC-0-CH^J-C- CH3 Wzór 33 /128 584 HO OH CH3 f^yCH-CHj-NH-C-CHa HO CH3 Wzór 34 OH CH, HO -f3-CH-CH2-NHC-CH3 Wzór35 CH3 O W-0-C°k OH CH3 H3C_0" C~° ~(3~^H_CH2~ NH~ C_CH3 Wzór36 Ho-^yt-o ó OH rs CH, ^-CH-CHj-NH-C^ Wzór37 O O CH3CH2-C-OHQhC-0 CH3CH2-C-0^3-C-Q ó 6 CH3CH2 CH2- C - O-\J-t- O CHjCHjCHi- C- O -{^-C- Ó HO HO^ O '\_ OH jO^CH-CHj-NH-CfCH,), HO^Q^C-0 Ó Wzór38 HO OH jrA-CH-CH2-NH-C(CHJ, '3'3 HO HO Wzór 39 OH /r, CyCH-CHz-NH-CfcH.).L Wzór 40 0 0 CH3-C-0^yc-0 \_ OH Wzór 41 ^CH-CHj-NH-dOy, "6 -o OH ¦ un (^yCH-CH2-NH -C(CH3)3 Wzór 42 OH • • ^y^H-CH2-NH-C(CH3)3 Wzór43 CH^-c-óY-y^o OH '3'3 CH-CH2-NH-C(CHJ Wzór 44 .CH3-C - C-O-^^yc- CH3 „ f~\cH-CH,-NH- CH3 \=/Z.~° CH3-C - C-0^"^ Ó CH3 Ó ? /-* ° HO ' ^ Wzór 45 CH2-NH-C(CH3) 3'3 -c^C-0OH ho-chOhc-o-^7 Wzór 46128 584 CH3 O • CH.-C- C-0 J i CH, CH3 CH3-C - C-0 CH, Ó 'O-c-o\^ OH / Wr.n^7 (^Ch-ch2-nh-cich3)3 c-o- ó 0 9 r.-^C-O Wzór 47 HO- C HO- C^Q^C-0 ó ó OH ( yCH-CHj-NH-ClCHjlj Wzór 48 0 0 CHj-O-C-^-C-0- CH,-0-C^fC-0 0 l \ / 11 f\ 0 0 o? CH,CH,-0-C^fC-0-^ OH OH ^JhCH-CHj-NH-CICHjIj Wzór 49 n3wi2 4 1 CH3CH2- O - C-(^J- C- O¦—^-^ Ó Ó o _ o CH-CH2-NH-C(CHJ, '2 Wzór 50 3'3 CH3CH2CH2-0-G CH3CH2CH2- O - CHfC-0 Ó O c-o V^,r-< v\ OH CH-CHj-NH-CP^J, Wzór 51 CH3 O O HC-0-C-£C-0-. QH CHs • ^KH-CH2-NH-C(CH3)j f o-c-O-?-0- CH3 o O V *^ Wzór 52 HO OH (~J-CH- CH2-NH - C(CH3)3 Wzór 53128 584 _ \_)~^H "CH2" NH "OCH,!, CH3CH2-C-0-^C-0 O O m Wzór 54 "u OH CH3CH2CH2-C- 0^3" 9 ~ ° * ^CH-CH2-NH-C(CH3)3 . \—/ r Wzór 55 Ó ° HO fjKH-C^-NH-ClCH^ CH3(CH2VC-0^9-0--^^ wzór56 0 0 HO QH CH3 fyCH-CHj-NH-CfCHjlj CH3-C - C-O^fy C-O-"^ WZÓT57 CH3 0 6 HO OH CH3-CH-CH,-C-0^Vc - O -~^=/ • i 'i \=J " Wzór 58 CH, O ° 3 ° w HO OH (^yCH-CH2-NH-C(CH3)3 CH3O ^ OH ^ylH-CH2-NH-C(CH3)3 HO-C-/ VC- " w/ * J3 ó — 0 Wzór 60 H0W OH . . . .CH-CHj-NH-aCHj), CH.-0-C-f yC-O-^^ 3 u \_/ , Wzór61 O O CH3CH2-O-C-C-0 "°v OH ^^Ch-ch2-nh-c(ch3)3 Wzór 62 HO OH /f ^ch-ch2-nh-c(ch3)3 CH3CH2CH2-0-C^Vc-0 Wzór63 O O HO OH CH3 W^H~ CH2~ NH _C(CH3,3 H;-°-^^0^ Wzór64 CH3 O O128 584 A VCH-CH2-NH-CH CH, Ho^yc-o-^7. V \ /! ^"2 O Wzór 65 HOo t\t-o- <9-0 OH CH, (f ^Ch-ch2-nh-chx ch2 Wzór 66 CH, HO HO^Q^C-0 ó OH ¦; ^ch-ch2-nh-ch^ xch2 Wzór67 CH2 HO HO^_ OH \ / H O v V CH2 CH-CH.-NH-CH CH, CH, Wzór 68 CH3-C-0/ C-0 CH2 CH3-lo/?-0-_^ OH ' xvCH-CH2-NH-CHv ^CH2 ^CH^ O Wzór 69 CH3 O O CH3-C - C-0^VC-O\^ w CH, ( V./ CH330 J^-CH-CH2-NH-CHN ^ CH,-c - c-o^fYc-o^^ CH, Wzór 70 CH, CH3 O CH3- C - C-0 . O CH, f Vc-o CH3 (/ Vc-o CH3- C - C-0 * 1 1 t O CH3 O OH CH2 Wzór 71 11 // ~^ ' HO- C-f V C-0 HO - C^^C-0 ó o OH CH, CH, f VCH-CH2-NH-CHN xCH2 CH2 Wzór72128 584 O O CH3-0-C^\C-0 CH,- 0- O-C-fyC-O^-T-^ OH " CH2 W Wzór 73 CH3 O hc-o-cY Vc-o 3 CH, — / ^ ' CH3 ^ HC_ 0-C-fVc-0 CH3 O O CH,-C-0-f C-0 OH CH2 CH-CH,-NH-CH/ NCH2 Wzór74 CH2 HO OH J\ ^^-CH-CH2-NH-CH ^CH2 PU Wzór 75 .. . un2 HO. OH ru /T\ \ CH-CH2-NH-CH \\{7 CH3CH2-C-0/ C-0—^^ \u^ 2 ¦» ' i \=/ » Wzór 76 CH, 0 0 Z HO OH CH2 * ^ VCH-CH2-NH-CH^ CH2 CH^ CH3 olj-c-c-o^yc-a CH3 O Ó Wzór 77 H0,_ OH CHZ ov-«-cHrc-o^V-o-0-iH-CH'-MH-< I * I \ /li CH3 CH3 CH3- C - C-0- CH3 Ó HO. OH Wzór 78 c-o- CH2 CH2 / CH-CHj-NH-CH )CH2 X^2 Wzór 79 HO OH CH2 ' fyCH-CHj-NH-CH^ 'CH, ho-c-^\c-o-A=/ 2 w I Y^/ i Wzór80 2 o o 11/v HO OH CH, „ ( VCH-CH,-NH-CH^ NCH, CHrO-C-QC-0^-/ .... J \HT 0 0 fH3 Wzór81 " 2 HO OH CH2 , - _ HC-O-cT^yC-O^^7 2 NCHf l f \_/ » Wzór82 ^n2 CH3 O O O HO^YC-G--^^ OH CH3^CH2 -CH-CH2-NH-C NCH2 ^^"C-O-^^Wzó^4 '"". '^af128 584 ¦HO-^ O /-Vc_o_iCH-^-NH-cC uq A—/ JL Wzór 84 CH2 HK?H CH3 CH, CH2 HO. OH CH3 CH CH3 CHj HOY Vc-0-W^ai"^-MH-<- X 7 Wzór 85 3 \jr\i Wzór86 CH2 owó 0 ch3-c - o hQc-o OH CH3 CH2 * I \ / V W \A/7Ór«7 X ^, .-^ O wó Wzór 87 C^ CH3 O I J CHrC-C-O^Qc-0^_^ OH CH3 CH2 j* (YcH-CH^NH-C^ ^ CH, CH3- C -c-0-f\c-0 CH3 O O CH3 9 CH3-C - C-0 CH3 CH3 CH3-C- C-O- CH3 O O II -c-o Vc-o p O Wzór 88 OH CH, CH3 CH2 ^yCH-CH2-NH-VC^ "XCH2 CH, Wzór 89 0 /— 0 HO-C^yC-O HO-C/^C-O 0 0 CH3-Ó-C^(^^C-0 ¦CHj-0-C-O-0-0 00 CH3 0^0 HC- 0-C-(3-C-0 CH3 CH3 HC -0-C CH, O C-0' OH \ ' x- 7 MH-CH2-NH-CX ;CH2 CH3 CH2 CH2 Wzór 90 OH CH3 .CH, CH-CH2-NH-C, / Vru-rH.-NH-C^ CH, Wzór 91 OH CH, CH, // V CH-CH2-NH-C CHj Wzór92 ^12S584 H(L_^ OH CH3 CH2 / yCH-CH2-NH-C NCK, ^i-^c-0-^ JL.3 r Ht^ OH CH3 CH2 *- ( yCH-CHj-NH-C^ NCHj * Z i \=/ JL Wzór94 ^n2 H0;_^ OH CH3 CH2 i*3 _ ( yCH-CH2-NH-C^ XCH2 3 i l \_/ i Wzór95 LM2 CH3 ° ° "5-,9H CH3/CH2 ,— CHfCH-CH.-C-O-^C-O--^^ \Hr CH3 O W O HO OH CH3 CH2 (\Ch-CH2-NH-C( XCH2 CH3 AC-I^ XCH2" CH3-C-C-0^^Ó Wzór97 CH3Ó HO OH CH3,rCH2 f/ ycH-CHj-NH^C x X" -CH-CH2-NH-Cx CH2 ho-cnf yc-o---" zw{ XCH, Ó ó Wzór 98 m\-^ OH CH3 CH2 CH^O-C-^yc-o-3^ O ó Wzór " 0 r-^ 9 o-/ yc-os (ch3)3c-c-o-t yt-u 0 W ^-C-CH2Br -*^ (CH3)3C-C-o/]\f"0 ó o oo (auc-c-o-f yc-o oh /^CH-CH2Br O ^~~~^^ O Schemat 1128 584 O O (CH3)3C-C-0^yC-0^ {CHaLC-C-O^f^-C-O' (VC-CH2Br ó 6 1) NaBH* 2) OH- (CH,),C-C-0 "3'3 C-0 " - J X (CHjjC-C-O^Yc-O JJ !! \ / II O O O Schemat 2 HO CH, CH, O O OH CH, 7 ^CH-CH2-NH-C Wzór 100 .CHj \ CH, .CHj ^y— ch HO^CH-CH^NH-CH3 OH CH.Wzór 102 CH3 o HC-C-Ov CHj CHs /^CH-CH.-NH-C-CH3 CH3 O Wzór 104 /~\-CH-CH-NH-CH3 ~~ OH CH3 HO.Wzór 105 CHj HO HO.^VcH-CH2-NH-CH^ \H2 OH CH2 Wzór 106 CH3 CH2 f/ VCH-CH2-NH-C^ \\\2 HO OH CH2 Wzór"OV HO H0-( VCH-CH,-NH-CH, OH HO Wzór 101 CH, HO OH Wzór 103 I CH, CH3 O O CH3-C-C-0^g^C-0 CH '3 CH3 i CH3-C-C-0^gC-0 * CH,0 O o ^ o -c-o Wzór 108 Oc-o- o o OH CH, 0VCH-CH2-N-C-CH3 CH, Wzór 109 PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe¬ nyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ill-rzed.-butylowy, R1 oznacza 65 atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla128 584 17 18 R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru, gru¬ pe o wzorze 4 albo grupe o wzorze R6—C(O)—, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 3c, w którym H* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca lub funkcyjnie równorzedna grupe zdolna do re¬ akcji z amina, a R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, przy czym gdy R1 oznacza atom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczona grupa, taka jak rodnik alkilo¬ wy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aral- kilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o. wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, ta¬ ka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralki- lowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza gru¬ pa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 8, w którym R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewentualnie wystepujace w nim grupy zabez¬ pieczajace i zastepuje je atomami wodoru i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i/albo przeprowadza w farmakologicznie dopu¬ szczalna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1 i R2 oznacza¬ ja grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R i R6 maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III-rzed. butylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w których to wzorach R* oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzorze R*—C(O)—, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 3c, w którym R14 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R1 oznacza atpm wodo¬ ru, wówczas wystepujaca grupa hydroksylowa mo¬ ze byc zabezpieczona grupa taka jak rodnik alki¬ lowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlasz¬ cza grupa benzylowa lub naftylometylowa, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a Rfl oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azo¬ tu, taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlasz¬ cza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po 5 czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym R, R1, R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewentualnie wystepujace w nim grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru -i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen- 10 tualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i/albo przeprowadza w farmako¬ logicznie dopuszczalna sól.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i R2 oznaczaja 15 grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 3, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym R i R6 maja znaczenie podane w zastrz. 3.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- 20 -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklobutylowy lub rodnik o wzo¬ rze 2, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie * podane nizej dla R2, a R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 3a lub 3b, w których to wzorach R8 oznacza 25 atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzorze R5—C{(0)—,w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzorze 3c, w którym T(4 oznacza 30 atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze no¬ wy zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca lub funkcyjnie równorzadna gru- 35 pe zdolna do reakcji z amina, a R1 i R2, maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R1 ozna¬ cza atom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczona grupa, ta¬ ka jak rodnik alkilowy lub acylowy o najwyzej 40 5 atomach wegla albo taka, jak jedno- lub dwu¬ pierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftyloaminowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorce 6, w którym R ma wyzej podane zna- 45 czenie, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe za¬ bezpieczajaca atom azotu taka, jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzymanym 50 zwiazku o wzorze 8, w którym R, R1, R» i R» ma¬ ja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewen¬ tualnie wystepujace w nim grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na po- 55 szczególne optycznie czynne izomery i/albo prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1 i R* oznaczaja grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym R i R« maja znaczenie podane w zastrz. 5.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- 35 -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R19 128 584 20 oznacza rodnik cyklobutylgwy lub rodnik o wzo¬ rze 2, Rl oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R*, a R* oznacza grupe o wzo¬ rze 3a lub 3b, w których to wzorach R3 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzo¬ rze R5—C(O)—, w którym R5 oznacza rodnik alki¬ lowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R* ozna¬ cza grupe o wzorze 3c, w którym R* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze no¬ wy zwiazek Q wzojrzs 1% w Którym R* i R? niaja wyzej podane znacsenie* przy czym gdy R* ozna¬ cza atom WQ4p.ru* w^wc?as wystepujaca grupa hydroksylowa m$ze b^ zabezpieczona grupa ta¬ ka, jajc rodnik alkUe^y lub acylowy q najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwu- pjier^enisw.a g^upa aralkilowa Q najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub 10 15 naftylometylowa, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzymanym zwiaz¬ ku o wzorze 8, w którym R, R1, R* i Re maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie ewentual¬ nie wystepujace w nim grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na po¬ szczególne optycznie czynne izomery i/albo- prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym R1 i Rf oznaczaja grupy o wzorze 16, a X ma znaczenie podane w zastrz. 7, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6* w którym RiR« maja znaczenie podane w zastrz. 7. tfo OH V \-CW — CU- MM — ^ -CH-CHarNH-R 1^0 Wzórl CH3 ^Cri2 CH2 Wzór 2 R30 Wzór3o R3a / \-i Wzór 3b O? . Wzór 4. J^O R2Ó RtQ_ oh R'0 ^ x^-ch-ch2x Wzór 5 f\- rif \ CH — CH, Wzór 7 HN \ rP Wzór 6 U t v U rM-chQm:-. Wzór 3c R*0 R20 OH y-^ \R6 Wzór 8128 584 0 bhJ Vc- Wzór9 0 0 3c-c-o-^yc- Wzór 11 0 HO. 0 Wzór 10 0 CH3CH2-C-Oh^Vc- Wzór 12 CH3CH2CH2-C -0-f~\-t-v CH3 0 Wzór 13 ^ HC- C-O^^C- CH3 Wzór 14 U U cH,(ay,-c-o-^J-c- Wzór15 CH3 O ^ ° ,CH,-C- C-0- CH3 0 0 CH-O^-l-Ó-f^-C- CH3 Wzór 17 o o CH3CH-CH2-C-Oh^^C- , CH3 Wzór18 - \ ó o Wzór 19 Wzór 20 V ^ v o HjC-c-o-^/yc- Wzór 21 ^^ CHjC^-C-O^^yt- Wzór 22 CH,CH2CH2- C-0^TC- njvn2wl2 Wzór 23 CH3 0 O 3 Wzór24 ^ . o o cH,(cH,},-i-(r^}-c-\ Wzór 25 CH3 0 O CHj- C - C-0^"Q-C- °k Wzór 26 CH3 0 ^^_^ O CH-CHj- C-=0'^^yc- '" CH3 Wzór 28 9 ^ ° HO \ CH3 - Wzór 27 Wzór 29 o 0 CH30-C-Qy-C- ' Wzór 30 ' CH3CH20-ChQhC- Wir31 I O O I CHjCHjCHj-O-C-^^-C- ' Wzór 32 CH3 O O N HC-0-CH^J-C- CH3 Wzór 33 /128 584 HO OH CH3 f^yCH-CHj-NH-C-CHa HO CH3 Wzór 34 OH CH, HO -f3-CH-CH2-NHC-CH3 Wzór35 CH3 O W-0-C°k OH CH3 H3C_0" C~° ~(3~^H_CH2~ NH~ C_CH3 Wzór36 Ho-^yt-o ó OH rs CH, ^-CH-CHj-NH-C^ Wzór37 O O CH3CH2-C-OHQhC-0 CH3CH2-C-0^3-C-Q ó 6 CH3CH2 CH2- C - O-\J-t- O CHjCHjCHi- C- O -{^-C- Ó HO HO^ O '\_ OH jO^CH-CHj-NH-CfCH,), HO^Q^C-0 Ó Wzór38 HO OH jrA-CH-CH2-NH-C(CHJ, '3'3 HO HO Wzór 39 OH /r, CyCH-CHz-NH-CfcH.). L Wzór 40 0 0 CH3-C-0^yc-0 \_ OH Wzór 41 ^CH-CHj-NH-dOy, "6 -o OH ¦ un (^yCH-CH2-NH -C(CH3)3 Wzór 42 OH • • ^y^H-CH2-NH-C(CH3)3 Wzór43 CH^-c-óY-y^o OH '3'3 CH-CH2-NH-C(CHJ Wzór 44 . CH3-C - C-O-^^yc- CH3 „ f~\cH-CH,-NH- CH3 \=/Z.~° CH3-C - C-0^"^ Ó CH3 Ó ? /-* ° HO ' ^ Wzór 45 CH2-NH-C(CH3) 3'3 -c^C-0OH ho-chOhc-o-^7 Wzór 46128 584 CH3 O • CH.-C- C-0 J i CH, CH3 CH3-C - C-0 CH, Ó 'O-c-o\^ OH / Wr.n^7 (^Ch-ch2-nh-cich3)3 c-o- ó 0 9 r.-^C-O Wzór 47 HO- C HO- C^Q^C-0 ó ó OH ( yCH-CHj-NH-ClCHjlj Wzór 48 0 0 CHj-O-C-^-C-0- CH,-0-C^fC-0 0 l \ / 11 f\ 0 0 o? CH,CH,-0-C^fC-0-^ OH OH ^JhCH-CHj-NH-CICHjIj Wzór 49 n3wi2 4 1 CH3CH2- O - C-(^J- C- O¦—^-^ Ó Ó o _ o CH-CH2-NH-C(CHJ, '2 Wzór 50 3'3 CH3CH2CH2-0-G CH3CH2CH2- O - CHfC-0 Ó O c-o V^,r-< v\ OH CH-CHj-NH-CP^J, Wzór 51 CH3 O O HC-0-C-£C-0-. QH CHs • ^KH-CH2-NH-C(CH3)j f o-c-O-?-0- CH3 o O V *^ Wzór 52 HO OH (~J-CH- CH2-NH - C(CH3)3 Wzór 53128 584 _ \_)~^H "CH2" NH "OCH,!, CH3CH2-C-0-^C-0 O O m Wzór 54 "u OH CH3CH2CH2-C- 0^3" 9 ~ ° * ^CH-CH2-NH-C(CH3)3 . \—/ r Wzór 55 Ó ° HO fjKH-C^-NH-ClCH^ CH3(CH2VC-0^9-0--^^ wzór56 0 0 HO QH CH3 fyCH-CHj-NH-CfCHjlj CH3-C - C-O^fy C-O-"^ WZÓT57 CH3 0 6 HO OH CH3-CH-CH,-C-0^Vc - O -~^=/ • i 'i \=J " Wzór 58 CH, O ° 3 ° w HO OH (^yCH-CH2-NH-C(CH3)3 CH3O ^ OH ^ylH-CH2-NH-C(CH3)3 HO-C-/ VC- " w/ * J3 ó — 0 Wzór 60 H0W OH . . . .CH-CHj-NH-aCHj), CH.-0-C-f yC-O-^^ 3 u \_/ , Wzór61 O O CH3CH2-O-C-C-0 "°v OH ^^Ch-ch2-nh-c(ch3)3 Wzór 62 HO OH /f ^ch-ch2-nh-c(ch3)3 CH3CH2CH2-0-C^Vc-0 Wzór63 O O HO OH CH3 W^H~ CH2~ NH _C(CH3,3 H;-°-^^0^ Wzór64 CH3 O O128 584 A VCH-CH2-NH-CH CH, Ho^yc-o-^7. V \ /! ^"2 O Wzór 65 HOo t\t-o- <9-0 OH CH, (f ^Ch-ch2-nh-chx ch2 Wzór 66 CH, HO HO^Q^C-0 ó OH ¦; ^ch-ch2-nh-ch^ xch2 Wzór67 CH2 HO HO^_ OH \ / H O v V CH2 CH-CH.-NH-CH CH, CH, Wzór 68 CH3-C-0/ C-0 CH2 CH3-lo/?-0-_^ OH ' xvCH-CH2-NH-CHv ^CH2 ^CH^ O Wzór 69 CH3 O O CH3-C - C-0^VC-O\^ w CH, ( V. / CH330 J^-CH-CH2-NH-CHN ^ CH,-c - c-o^fYc-o^^ CH, Wzór 70 CH, CH3 O CH3- C - C-0 . O CH, f Vc-o CH3 (/ Vc-o CH3- C - C-0 * 1 1 t O CH3 O OH CH2 Wzór 71 11 // ~^ ' HO- C-f V C-0 HO - C^^C-0 ó o OH CH, CH, f VCH-CH2-NH-CHN xCH2 CH2 Wzór72128 584 O O CH3-0-C^\C-0 CH,- 0- O-C-fyC-O^-T-^ OH " CH2 W Wzór 73 CH3 O hc-o-cY Vc-o 3 CH, — / ^ ' CH3 ^ HC_ 0-C-fVc-0 CH3 O O CH,-C-0-f C-0 OH CH2 CH-CH,-NH-CH/ NCH2 Wzór74 CH2 HO OH J\ ^^-CH-CH2-NH-CH ^CH2 PU Wzór 75 .. . un2 HO. OH ru /T\ \ CH-CH2-NH-CH \\{7 CH3CH2-C-0/ C-0—^^ \u^ 2 ¦» ' i \=/ » Wzór 76 CH, 0 0 Z HO OH CH2 * ^ VCH-CH2-NH-CH^ CH2 CH^ CH3 olj-c-c-o^yc-a CH3 O Ó Wzór 77 H0,_ OH CHZ ov-«-cHrc-o^V-o-0-iH-CH'-MH-< I * I \ /li CH3 CH3 CH3- C - C-0- CH3 Ó HO. OH Wzór 78 c-o- CH2 CH2 / CH-CHj-NH-CH )CH2 X^2 Wzór 79 HO OH CH2 ' fyCH-CHj-NH-CH^ 'CH, ho-c-^\c-o-A=/ 2 w I Y^/ i Wzór80 2 o o 11/v HO OH CH, „ ( VCH-CH,-NH-CH^ NCH, CHrO-C-QC-0^-/ .... J \HT 0 0 fH3 Wzór81 " 2 HO OH CH2 , - _ HC-O-cT^yC-O^^7 2 NCHf l f \_/ » Wzór82 ^n2 CH3 O O O HO^YC-G--^^ OH CH3^CH2 -CH-CH2-NH-C NCH2 ^^"C-O-^^Wzó^4 '"". '^af128 584 ¦HO-^ O /-Vc_o_iCH-^-NH-cC uq A—/ JL Wzór 84 CH2 HK?H CH3 CH, CH2 HO. OH CH3 CH CH3 CHj HOY Vc-0-W^ai"^-MH-<- X 7 Wzór 85 3 \jr\i Wzór86 CH2 owó 0 ch3-c - o hQc-o OH CH3 CH2 * I \ / V W \A/7Ór«7 X ^, .-^ O wó Wzór 87 C^ CH3 O I J CHrC-C-O^Qc-0^_^ OH CH3 CH2 j* (YcH-CH^NH-C^ ^ CH, CH3- C -c-0-f\c-0 CH3 O O CH3 9 CH3-C - C-0 CH3 CH3 CH3-C- C-O- CH3 O O II -c-o Vc-o p O Wzór 88 OH CH, CH3 CH2 ^yCH-CH2-NH-VC^ "XCH2 CH, Wzór 89 0 /— 0 HO-C^yC-O HO-C/^C-O 0 0 CH3-Ó-C^(^^C-0 ¦CHj-0-C-O-0-0 00 CH3 0^0 HC- 0-C-(3-C-0 CH3 CH3 HC -0-C CH, O C-0' OH \ ' x- 7 MH-CH2-NH-CX ;CH2 CH3 CH2 CH2 Wzór 90 OH CH3 .CH, CH-CH2-NH-C, / Vru-rH.-NH-C^ CH, Wzór 91 OH CH, CH, // V CH-CH2-NH-C CHj Wzór92 ^12S584 H(L_^ OH CH3 CH2 / yCH-CH2-NH-C NCK, ^i-^c-0-^ JL.3 r Ht^ OH CH3 CH2 *- ( yCH-CHj-NH-C^ NCHj * Z i \=/ JL Wzór94 ^n2 H0;_^ OH CH3 CH2 i*3 _ ( yCH-CH2-NH-C^ XCH2 3 i l \_/ i Wzór95 LM2 CH3 ° ° "5-,9H CH3/CH2 ,— CHfCH-CH.-C-O-^C-O--^^ \Hr CH3 O W O HO OH CH3 CH2 (\Ch-CH2-NH-C( XCH2 CH3 AC-I^ XCH2" CH3-C-C-0^^Ó Wzór97 CH3Ó HO OH CH3,rCH2 f/ ycH-CHj-NH^C x X" -CH-CH2-NH-Cx CH2 ho-cnf yc-o---" zw{ XCH, Ó ó Wzór 98 m\-^ OH CH3 CH2 CH^O-C-^yc-o-3^ O ó Wzór " 0 r-^ 9 o-/ yc-os (ch3)3c-c-o-t yt-u 0 W ^-C-CH2Br -*^ (CH3)3C-C-o/]\f"0 ó o oo (auc-c-o-f yc-o oh /^CH-CH2Br O ^~~~^^ O Schemat 1128 584 O O (CH3)3C-C-0^yC-0^ {CHaLC-C-O^f^-C-O' (VC-CH2Br ó 6 1) NaBH* 2) OH- (CH,),C-C-0 "3'3 C-0 " - J X (CHjjC-C-O^Yc-O JJ !! \ / II O O O Schemat 2 HO CH, CH, O O OH CH, 7 ^CH-CH2-NH-C Wzór 100 .CHj \ CH, .CHj ^y— ch HO^CH-CH^NH-CH3 OH CH. Wzór 102 CH3 o HC-C-Ov CHj CHs /^CH-CH.-NH-C-CH3 CH3 O Wzór 104 /~\-CH-CH-NH-CH3 ~~ OH CH3 HO. Wzór 105 CHj HO HO. ^VcH-CH2-NH-CH^ \H2 OH CH2 Wzór 106 CH3 CH2 f/ VCH-CH2-NH-C^ \\\2 HO OH CH2 Wzór"OV HO H0-( VCH-CH,-NH-CH, OH HO Wzór 101 CH, HO OH Wzór 103 I CH, CH3 O O CH3-C-C-0^g^C-0 CH '3 CH3 i CH3-C-C-0^gC-0 * CH,0 O o ^ o -c-o Wzór 108 Oc-o- o o OH CH, 0VCH-CH2-N-C-CH3 CH, Wzór 109 PL PL