CS221846B2 - Method of making the ethanolamine derivatives - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nových sloučenin s terapeutickým účinkem, způsobu jejich výroby, chemických meziproduktů a jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a léčiv, ve kterých se používá těchto sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu zvláště mají bronchospa8molytlcký účinek a jsou účinné к ošetřování reversibilních plicních chorob různého původu, zvláště astmatických stavů. Sloučeniny mají prodloužené trvání terapeutického účinku a snížený stupeň vedlejších účinků, zvláště snížený stimulační účinek na srdce. Sloučeniny také mají podstatný bronchodilateční účinek.

Je žádoucí nalézt bronchodilatační prostředky, na trhu. Sloučenina známá néní s látkami dostupnými které mají delší trvání účinku, ve srovpod triviálním názvem terbutalin vzorce

je jedna z nyní výhodných bronchodilatačních drog s dlouhodobými účinky, která je nyní na trhu a která je mimo jiné popsána v US patentu č. 4 011 258« Tato sloučenina má trvání terapeutického účinku asi 6 až 8 hodin. Trvání účinku je potvrzeno dlouholetými klinickými zkušenostmi e může být stanoveno na základě zjištění, že je zapotřebí sérové koncentrace alespoň asi 2 ng/ml terbutalinu к dosažení požadovaného terapeutického účinku (Homblad a kol., Europ. J. Clin. Pharmacol. 10, 9 až 18 /1976/).

Jiná komerčně dostupné sloučenina s dlouhodobý bronchospasmolyttclqfa účirkem, saliutamol vzorce

HOCHo

OH CH₃ ^H0 \ /— CH- ^CH2 - ^NHC- CH3

CH3 vykazuje trvání brlncho8]ps□olytického účinku, které je zhruba rovno trvání účinku terbutalinu.

Pokusy jak získat bronchosipiiwiolytlcky účinné sloučeniny s dlouhodobým účinkrn jsou uvedeny v literatuře. Tak Zčlss v Sci. Pharm. 32 (1964) a 76 až 93 uvádí mimo jiné určité deriváty esterů etanolaminu. M.natoya v The Jnunal of rharmacology and Exjprimental Therepeutica, sv. 206, č. 3, 515 až 527, popisuje faimakologické vlastnosti sloučeniny známé jako ЫЛИЪ<1И vzorce

U sloučeniny Ы.ИИггИ, která také je popsána v belgickém patentu č. 748 178 se prokázalo, že má trvání účinku porovnatelné s salbttaooleo.

Problém, který je předmětem přítomného vynálezu, je nalézt orálně účinné brlnehlspasoolytcké prostředky, které mají klinicky vhodné trvání účinku alespoň 12 hodin.

Tento vynalez poskktuje nové sloučeniny, které maaí brlnchospa8molytický účinek při orá]^n:^m podání a mmaí účinek trvající až 12 hodin nebo více. Sloučeniny podle vynálezu, mono- nebo testery ^^^^1^^ také vykazuj nižší stupeň nežádoucích kardiovaskulárních bočních účinků a maaí menší ihrlnotrlpní nebo inotropní účinek než ^гЫ^вИп. Sloučeniny taká vykaaiuX podstatný ЬппсЬо^Хе toční účinek.

Tento vynález se také týká způsobu výroby sloučenin, farmaceutické směsi obsah^ící sloučeniny jako účinné složky a po!uLtí sloučenin pro terapeutické účely, zvláště pobití k dosažení brlncholdlathce u savců včetně člověka. Kromě 'toho se vynález týká po^žií sloučenin pro uvolnění dělohy člověka a farmaceutických prostředků lb8ahujiích sloučeniny podle vynálezu v komminaci s otekle používanými bronchoUdlatačními prostředky, jako jsou podrobněji dále popsány.

Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce

I

CH-CH2-NH-R a jejich terapeuticky přijatelrých soU,

2 v kterémžto vzorci R, R¹ a R maaí tento význam:

R znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnu jcího -C(CHj)y (I)

о znamená atom vodíku nebo R , představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího

ve kterých znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) (b) kde

je přímá nebo rozvětvená alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vodík a (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Obecný vzorec I tak zahrnuje monoestery, to je sloučeniny, které obsahují jeden hydroxy substituent v poloze 3 nebo 5 fenylového zbytku esterifikovaný a druhý hydroxysubstituent neesterifikovaný a diestery, to je sloučeniny, které mají obě hydroxyskupiny v základní struktuře esterifikované.

2

Ilustrativní příklady zbytků В a R jsou tyto skupiny:

сн₃сн₂сн₂-о

Ilustrativními příklady sloučenin podle vynálezu jsou tyto sloučeniny:

O

O

o

CH₃CH₂-Č-O-<^2y>~^ -°

- bСН₃СН₂-С~О —С-О о ~ о он

СН-СН₂-1МН-С(СНз)з

А

СН₃(СН₂1з-С-О

о

II

СН₃(СН₂)₃-С-О о

^с'°кт \ /-СН-СН₂-НН-С(СН₃)₃

С “О

II о

он

I

СН-СН_ГМН-С(СН₃)₃

он

СН -СН₂-МН-С (СН₃)з

СН₃-О-Сч^^>-С-й сн₃-о-^с-о

н h-ch₂-nh-<4ch_?)₃

о о

СН₃СН₂СН₂-О-С-/ VC-0¹.

V, ?^Н

О С/ ^^Н~^СН2'^Г-^Н“^С?СЧзЬ сн₃сн₂сн₂ о с / \ 4 с/ о \“'^У

он

СН-СН₂-ЫН'С(СН₃)₃

он •CH-CH₂-NH-ClCH₃)₃

ОН

I ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

он

I ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

CHjCH-CH.-C—о— ^снз о

он ch-ch₂-nh—с(сн₃)₃

сн₃сн₂сн₂-0-с^^

НО

он

I ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

o

HO

OH

I ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃ о

сн₂

сн₂

он

CH-CH₂-NH-Ctf

СН^ сн^ сн₂

•· · ·

<г^нз ^сн ₃-с—c-° сн_э о

ои CH-CH₂-NH-CH

СНз

СН3-СН-СН2-С-О — о

^снз-?—С’°

СН3 О

.ΟΗ₂χ ^{X 4} XH

CH₂

/CH₂^

-CH2“NH-CH CH₂

CH₂ ^Z

OH ch-ch₂-nh-ch /CH₂\

C /^CH2 CH/

OH

HO

-ch₂-nh-C Z^CНгсн_г

XHj-Z

OH V^H3^CH_2x

CM —CHt-NH—Č ' CH7 ' ^xch₂

OH CH₃ ch-ch₂-nh--c f CH₂ . сн₂/

9^h3„ch,._x

-^H-NH- C ^f .C'^{H X}CH₂

ом 9^m3.ch<.-.

> - -·£ί·?~-ΝΗ~ά ζ * CH₂

- ch₂ ^z

CHo o l ^J II HC-O-C

CHo

C«3 hc-o-c

I II ен₃ o

OH

-^{C :} С^^еН2 ¹ ?^H^CH₂\ ch-ch₂-nh-c ς ^z ch₂ xh₂ ^z

OH

I

CH- CH₂- NH

HO

сн₃-сн-сн₂-с-о/~Л-^CO

CH₃ o ^=⁷ 0 ^OH ^{CH Hh}-ccj-nh-c H°^HCh2 ^XCH^H -^z

HO-

CH₃

HC-O-C

CH₃ ó

(II)

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou:

1. sloučeMny, ve kterých R znamená skupinu -CCCH^)^,

2. sloučeniny obecného vzorce II

OH

I ch-ch₂~nhc(ch₃) kde

R³ má výSe uve^dený význam,

3. sloučeniny obecného vzoi-ce III kde

R³

СН-СН₂-МН-С(СНз)₃ (III) mé výSe uvedený význam a

4. sloučeniny obecného vzorce II a III, kdo JT znamená pivaloylovou skupinu.

Výhodná sloučenina podle vynálezu je sloučenina vzorce IV

CH·» O i. — > o a^HrH-^CO^ он ^сНз / Д i ň~\ )=/^-^ ^CH2~^Ní<-C(CH₃)₃ (IV)

Protože sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují alespoň jeden asyrneerický atom uhlíku, vynález zahrnuje všechny možné opticky aktivní formy a racemické směsi sloučenin. Racemické směs se může rozštěpit obvyklými metodami, například Donooi tvorby soU s opticky aktivní kyselinou a potom frakční krystalizaci.

Vynález také zahrnuje solváty sloučenin obecného vzorce I, jako solvóty s vodou, obsahuuící 1/2, 1 nebo 2 moly vody na mol sloučeniny obecného vzorce I, a s alifaiikými alkoholy, ^seh^ící 1 mol alkoholu na mol sloučeniny obecného vzorce I.

V klinické praxi se sloučeniny poddával orálně, injekcemi nebo inhalačnS ve formě farmaaeujického prostředku oЪ8ahгιUícíhl účinnou složku . ve formě původní sloučedny nebo popřípadě ve formě její farmaceuticky přijatelné soH, společně s farmaceuticky přijaeelným nosičem, který může být pevný, pHopevn^ nebo kapalné ředidlo nebo jako kapsle určená ka вроИтиЛ. Sloučeniny sa mohou také pouuřvat bez nosičového míte^ly. Jako příklady farmaceutických prostředků se mohou, jmenovat tablety, kapky, aerosol pro inhalace a podobně Účinná složka obvykle obsahuje mezi 0,05 a 99 nebo mezi 0,1 a 99 % prostředku, například mezi 0,5 a 20 % u prostředku určeného pro Injekce a mezi 0,1 a 50 % u prostředku určeného pro orální podání.

221646

Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodné použitelné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, brom©vodíková, sírová, ftmarová, citrónová, vinná, maleinová nebo jantarové·

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu společně s farmaceutickým nosičem· Takové prostředky mohou být určeny pro orální, bronchiální, rektální nebo parenterální podání.

К výrobě farmaceutických prostředků ve formě dávkových jednotek pro orální podání, obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se účinné složka může míchat s pevným nosičem ve formě prážku, například s laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, jako bramborovým, obilným nebo kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, deriváty celulózy nebo želatinou a také může obsahovat kluzné látky, jako hořečnatou nebo vápenatou sůl kyseliny stearové nebo vosk (Carbowax) nebo jiné polyetylenglykolové vosky a je slisován do formy tablet nebo jader dražé. Požadují-lise dražé, jádra se mohou potáhnout například koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat arabskou gumu, mastek a/nebo oxid titaničitý nebo popřípadě lak rozpuštěný ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo směsích organických rozpouštědel. Do těchto povlaků se mohou přidávat barviva.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí (uzavřených kapslí tvaru perly) obsahujících želatinu a například glycerin nebo podobných uzavřených kapslí se účinná látka může míchat s voskem (Carbowaxem). Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné látky в pevnými nosiči v práškové formě, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby (například bramborový nebo obilný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatina a mohou také obsahovat hořečnatou sůl kyseliny stearové nebo kyselinu stearovou.

Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být ve formě čípků obsahujících účinnou látku ve směsi s voskem (Carbowaxem) nebo jinými polyetylénglykolovýml vosky. Každé dávková jednotka s výhodou obsahuje 1 až 50 mg účinné složky.

Kapalné prostředky pro orální podávání mohou být ve formě sirupů, suspenzí nebo emulzí, například obsahujících od asi 0,1 do 20 % hmotnostních účinné látky a také obsahují - je-li zapotřebí - takové pomocné prostředky, jako jsou stabilizační,^suependační a dispergační přípravky, ochucovadla a/nebo sladidla.

Kapalné prostředky pro rektální podání mohou být ve formě vodných roztoků obsahujících od asi 0,1 do 2 % hmotnostních účinné látky a také obsahují, je-li zapotřebí, stabilizační přípravek a/nebo látku působící jako pufr.

К parenterálnímu použití injekcí může být nosič sterilní, parenterálně přijatelná kapalina, například voda zbavená pyrogenních látek nebo vodný roztok polyvinylpyrrolidonu nebo parenterálně přijatelný olej, například olej arašídový a popřípadě stabilizační přípravek a/nebo látka působící jako pufr. Dávkové jednotky roztoku mohou být s výhodou uzavřeny v empulích. Každá dávková jednotka s výhodou obsahuje od 0,1 do 10 mg účinné složky.

К bronchiálnímu podání jsou prostředky s výhodou ve formě postřikového roztoku nebo postřikové suspenze. Roztok nebo suspenze s výhodou obsahuje od 0,1 do 10 % hmotnostních účinné složky.

Dávka, ve které se podávají účinné složky, se může měnit v širokém rozmezí a závisí na různých Činitelích, jako například individuálních požadavcích každého pacienta. Vhodné orální dávkové rozmezí může být od 5 do 200 mg na den.

Při ošetřování dávkou aerosolu může vhodná dávková jednotka obsahovat od 0,1 do 10 mg účinné složky. Při každém ošetření se může podat jedna nebo dvě takové dávkové jednotky.

Farmaceutické směsi obsahující účinné složky se mohou s výhodou zpracovávat tak, že se získa^jí dávky v těchto rozmezích buň jako jednotlivé dávkové jednotky nebo jako násobky těchto dávkových jednotek.

Ve výsledcích testů v tabulce 1 uvedené dále je udáno, že sloučeniny podle vynálezu mají beta-2-mediační bro^E^c^c^odl^i^^ta&^zí účinek, který je pomelejSí než začátek ho účinku referenční sloučeniny terbutalinu. Tento prooil účinku způsobuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou.vhodné pro p©ožití. nejen při samotné neppetržitě udržované terafpi, ale také při. akutní terapii v kombinaci s ironchutilathčními drogami, které t^í rychhejší začátek účinku. Jako příklady známých bronch.osj»MOlyyicky. účinných sloučenin, které jsou vhodné pro pcou^í v ko^t^biu^<^i se sloučeninami podle tohoto vynálezu se mohou uvést terbutalin, tižtertl, orci.pren^aiLn, salbutamol, epinefrin, isoprenaain a efedrin.

Tyto sloučeniny maaí následnici vzorce.

HO

epinefrin

i sopranaHu

trciprenalin

HC

H^C

CH3

HC—

Ch £ ^CH3O

OH

CH3 ^utero!

terbutalin

CH·,

I ³

CH-CH₂-. NH-e-CH,

I z I 3

OH CH3 salbutamol

CH-CH.7-NH- ен он Сн₃ efedrin

V kombirmci se sloučeninami podle vynálezu se mohou také používat dále uvedené bronchosjpaarnolyticky účinné sloučeidny.

^^ен2\ ^сн₂^

CH₂

CH-CHo-NH— i z

OH

ен₂

KonObnované farmaceutické prostředky obsBahJící sloučeninu podle vynálezu společně s dalěí bnnchosj^esiolyticky účinnou látkou s rychlejším začátkem účinku představní jí další znak tohoto vynálezu.

Ve farmaceutických prostředcích obasahuicích koinObnaci sloučeniny obecného vzorce I β běžně používaiýta bronchosρα8шolyticlým prostředkem, jako je uveden shora, hmoonoosní poměr známé sloučeniny ke sloučenině obecného vzorce I podle vynálezu je s výhodou od 1:2 do 1:5 a účelně od 1:3 do 1:4.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět tím,.že se redukuje·sloučenina obecného vzorce V

kde

R, R¹ a R² R¹ nebo R2 mají výěe uvedený význam a kde když znamená atcm vodíku, výsledné htdroxy8Ubstttuentt mohou být chráněny skupinou chrámci ^hyd:rox^ysku^pinu a ^kde ^R® je vodík: ne^bo skupina chntócí atom dusíku, potom, je-li zapoořebí, chiránncí skupiny se nahradí vodíkem.

Jako příklady skujp.n, které se mohou ponuít pro ochranu h^ydrox^ysubstttuentú ve zbytcích R ¹ a R 2 , mohou být uvedeny běžně používané skupiny chrámci hydroKyskupinu, které jsou snadno nahraditelné vodíkem, jako nappíklad f^Hy-oové nebo acylové zbytky obssadící nejvýěe 5 atomů uhlíku nebo mono- nebo bicyklo^a-kylové skupiny ne^bsazujcí více než 11 atomů uhlíku, jako je . bepzyl nebo по^Ул^у!.

Jako příklady skupin, které se mohou pouuívat pro ochranu atomu dusíku amin o skupiny, mohou být ·jmenovány běžně ·používané chránncí skupiny, jako mono- nebo Acyklické. aralkylové skupiny obesanu^! nejvýěe 11 atomů uhlíku, jako je benzyl a metty-naty!.

U výroby takových aloučeMn obecného vzorce I, kde ^r' znamená vodík, je třeba rozumět» že výc^hozím materiálem je 3»5~disu^b8titoovaná sloučeriLna, ^kde zbytek -Or' nebo odpooídající substituent je skupina chránicí hytooxyskupinu -0r1\ ^kde skupina ^{R 1 R} je běžné ^užívaná skupina chránící hydroxyskupinu» jako je uvedeno foraou příkladů výěe» která je nahrazena vodíkem ve stupni kde se» je-li zapoořebí» zbývjící chiráncí skupiny nahrazzuí vodíkem.

Výhodná skupina Ы^г^г^гПс:С hydíroKyskupLnu je benzyl. Ten je také výhodná chiánncí skupina pro atom dusíku aminoskippny.

Sloučeniny obecného vzorce I takto zdskané se Štěpí» je-lL to zapořeb^ na jejich optické isomery. Podle potřeby se s^uče^ny obecného vzorce I také přeréddjí na farmaceeuicky přijatelné soli.

Meziprodukty používané u metody uvedené výše jsou v některých případech nové sloučeniny. Dále bude ilustoováil, jak se meei produkty mohou VSeehny reakce uvedené pro ilustraci jsou známé a pro zjednodušení budou různé možné způsoby výroby meeZprlauktů Husto ovány zvláštními podklady. PřHom se snadno porozuní» jak se tyto zvláštní podklady mohou pouUít k výrobě jitých mecZproauktů» které mohou být potřebné pro výrobu jitých konečných sloučenin.

Ve vzorcích uvedených dále se benzylový zbytek označuje symbolem Bz.

Způsoby výroby mβeioгlauktů.

Způsob 1

1) beizylcrllhd K₂CO₃ f/ λ ethanol

HO~\ Усоос₂н₅ --------------------* \=/ ⁵ 2) KOH

COOH

SOCI₂ trLcrllretrylci

(CH₃)₂CO Pd/C H₂

Má-11 se způsobem 1 vyrobit konečná sloučenina, ve které P³ znamená vodík, může se použít tohoto postupu:

BzO—C-O<

Se Oj dioxan

h₂nc(ch₃)₃ dioxan/CHgOH

221646

Způsob 2 (CH₃>₃C-C-O-^^-COCI +

-CR-NH-CfCR^

Výchozí sloučenina obecného vzorce

c-ch₂-n/^{R 2} \_R6 kde

6

R, R', R* a R° mají význam uvedený výše, je nové sloučenina.

Vynález ilustrují příklady uvedené dále.

Příklad 1

Způsob výroby hydrochloridu 1-/3,5-bis-(4-piaaloyloxybenzoolioy)feeyl/-2-terc.-butylaminoetanolu.

Roztok 118,2 g hydrochloridu 3*,5*4bis-(4ppival/ylox/beozoo/ooyl-2-N-4broy1/terr.-buuylaminoacetoeenonu ve 1 000 ml etanolu se lydrogenuje ze tlaku 345 kPa po dobu 4 dnů v přítomnosti 3 g 20% palédia na uhlí a 1 ml bonno/chloridu. Katalyzátor se odffltruje a krystalický odparek získaný po odpaření se rekrystalizuje z diet/láteru.

Identita sloučeniny jmenované v nadpisu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 35,3 g (33 %).

221646

= ^5,3 % % ci;_al = 5,4 %.

Vysokotlaká kapalinová chromatografie: 99,5 %.

NMR delta ppon: 1,4 18H (s); 1,5 9H (S); 3,2 2H(o); 5,6 1H (a; 7,7 11H (of, (CDlyTMS).

(D 2438)

Hydroohloriá 3*,5 *-bis-(4~pPvaloyloxybenzoolooy)-2“N-bennyl“terc.“butytaainotceOofeno~ nu použitý [jako výchozí látka, se vyrobí OtkOo:

1a) Způsob výroby 3,5--^-(4-pivaliyloibbenzoiloxi)acetofenonu

K roztoku 27,4 g 3,5“’bis-(4-hydrl0lbbnzoylooy)acbOl0bnllnu ve 400 ml pyridinu se ppidá 25 al pivallylchllridu. Směs se míchá oa teploty aístnooSi 18 ho^i.n. odparek se po odpaření rozpustí v dietil-éteru a promyje se kyselinou chlorovodíkovou (pH 3). Éterová Oáoe se suší síranem horečnatým a odppPí. Získá se olej, který se krystaluje se saasi etanolu a lehkého technického benzinu v poměru 1:5.

Idennita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 32 g (82 %.

NMR delta ppm: 1,4 18H (S); 2,6 3H (s); 7,8 11H (m), (CDCC-yTTMS) .

?^нз? CH₃c—co

1b)

Způsob výroby 3 % ,5*-bi s-(4ppi vol ooO ixy enoKyiooiy)~2 - brom ac et oeemnu

8,7

K roztoku 91,4 g acbtlfbnonu získaného ve stupni a) v 800 ml dioxanu se přidá roztok ml bromu ve 200 ml diooanu. Směs se míchá za teploty oíetnoati 2 hod.ni* Odparek získaný po odpadení se rozpustí v dietyléteru, zpracuje s aktivním uhlím, filtruje a odppří. Odpprek se rekry stali zuje z. etanolu.

Idennita produktu je potvrzena NMR.

NMR delta ppra: 1,4 18H (s); 4,4 2H (S); 7,7 11H (m); (CDClyTMS).

221840

1c) Způsob výroby hydrochloridu 3', 5 *yi^tí^‘^(-^-ip^^zo^oo^c^^ybn^^^ty^^oxy)-^2-^N-У^r^zyУL^tbtC.-^Уut^y^lí^oi^r^t^acbt^o:^^r^onu

K roztoku 73,6 g bromketonu, který byl získán ve stupni b), v 900 ml acetonu se přidá 40,8 g N-bť^e^zyy-^terc.-^t^ul^irl^minu ve 100 ml acetonu. Směs se vaří pod zpětiým chladieem 24 ho^i.n. Odparek získaný po odpaření se rozpistí v die tyl éteru a sraženina hydrobromidu N-УebzyУ“tbrc.ybutylaminoacbtoeenonu o hmoonoosi 25,1 g se oodiltruje. K filtrátu se přidá 125 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml Vo<dy. Vzniklá krystalická sraženina se odi promyje vodou a dibtylébeгeo.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 51,1 g (59 «).

NMR delta ppm: 1,4 18H (e); 1,7 9H (s); 4,8 4H (t^3; 7,7 16H (m), (CDCCyTMS).

Příklad 2

Způsob výroby lydrochloridu 1-/3,5~Уit-(4-toobutyryloxyУbOZOoloxy)fbnyl“2-tbrČΓ.ybutyleoioюetanolu

Roztok 100 g lydrochloridu 3*,5*“Уiз-((4itoyUutyryloyyУbOzoyloxy)-2-N-Уeeoyl-tbrc.-Уutylaoinolcbtofenoou v 600 ml etanolu se hydrogenuje v pří-tomnoosi 3 g 1% paládia na Hí v Parrově taaowém přístroji po dobu 24 hod.n za teploty oístnosti a tlaku 345 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odppUí, aby se získal žlutý olej. Ten se krystalizuje ze směsi i sop^p^/lai-kohola a dietyléteru.

Získaný produkt se rozpustí v 700 ml etanolLu, přidá se 1 ml УenzylcCh-oridu a 2 g 20% paládU na uh!í a směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa při teplotě oOsHnosši dalSí 24 hodiny. Směs se zpracuje st^ený^m způsobem, jako je popsáno výěe. Produkt se ^krystalizuje z i soprtpyllLLktltlu.

Identita získaného produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 26,4 g.

Vysokotlaká kapalinová cЦ··o^nílogrtlib; 98 %,

NMR delta ppm: 0,85 9H (s);1,0 12H (i); 1,6 CDjCOCDj 2,45 2H (o); 2,8 2H (o); 5,15 1H (i); 5,9 1H (Široký); 7,35 1 III (o); (CDjCODyTM)).

%p. = 5,5 _S> Cl^, S5 ».

(D 2301)

Hydrochlorid 3”,5'-bis-(4-i sobutyryloxybenzoyloxy)-2-N-benzyi-terc.-butylaminoacetofenonu použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

2a) Způsob výro-r 3,5-bi's-(4-i sobutyrcloxbeencoyOoxylhceOoeenonu

K roztoku 44,8 g 3,5-bis-(4-rdroOr-eenzorloor)acetofenonu v 500 ml pyridinu se přidá 28 ml chloridu krselinr isomáselné a směs se míchá za teplotr místnosti 18 hodin. Po odpaření se odparek vrjme dLetrláteeem a vodou. Dietrléterová fáze se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Spojené éterové fáze se suší síranem -o^ě^tým, zpreccuí s aktivním uhlím, filtrují a odpaař. Zbbvaaící olej se krystalizbjt z etanHu.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 44,0 g -75 «).

NMR delta ppm: 1,15 12H (d); 2,6 3H (s); 2,8 _ 2H (m); 7,7 11H (m); CDCCyTMS).

2b) Způsob výro-r 3*,5*-bis-(4-0-obutyrc0yχyttnoty0ory)-0-bгoIlaceCottnonb

K roztoku 44 g lhetofenonu, který byl získán ve stupni a), rozpuštěnému ve 400 ml dioxanu se přikape za míchání roztok 4,6 ml bromu ve 100 ml diooanu. Směs se míchá za teplotr místnosti 2 hodiny. Po odpaření se odparek rozpuutí v dittyléttrb a zpracuje s aktivním uhlím. Filtrát se odppří a odparek rtkrystalizbít z etanom.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 43,9 g (86 «).

NMR delta ppm: 1,15 12H (d); 2,8 2H (m); 4,4 2H (s); 7,75 11H (m); (CIXCyTMS).

221846 26

2c) Způsob výroby hydrochlorldu 3*,5*-bis-(4-isobutyryloxybenzoyloxy)-2-N-benzyl-terč.-butylaminoacetofenonu

К roztoku 56 g bromketonu, který byl získán ve stupni b) v 500ml dichlormetanu se přidá 32,7 g benzyl-terc.-butylaminu. Směs se tníchá pod zpětným chladičem 48 hodin a po odpaření se odparek rozpustí v dietyléteru. Sraženina hydrobromidu benzyl-terc.-butylamlnu o hmotnosti 21 g se odfiltruje, filtrát se ochladí na teplotu *5 °C a za míchání přidá 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou a diety 1 éterem .

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 40,7 g (62 %).

NMR delta ppm: 1,35 12H (d); 1,75 9H (s); 2,85 2H (m); 4,75 4H (m); 7,8 16H (m), (CDC1₃'TMS).

Ϊ V^H3 C-CH₂-|\I-C-CH₃ ©'

Příklad 3

Způsob výroby hydrochloridu 1-(3,5-bis-/4-benzoyloxybenzoyloxy/fenyl)-2-terc.-butylaminoetanolu

Roztok 1,3 g hydrochlorldu 3*,5*-bis-(4-benzoyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyl-terc.-butylaminoacetofenonu v 75 ml etanolu se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu 18 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 0,3 g 10% paládia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se krystalizuje ze směsi etanolu s dietyléterem a potom rekrystalizuje z etanolu.

Identita produktu uvedeného v nadpisu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 0,5 g.

^C1vyp. ^s 5,0 %, Ci;_al> = 4,9%.

NMR delta ppm: 0,85 9H (s); 1,95 DMSO-d₆; 2,9 2H (ni); 4,2 1H (m, Široký); 7,4 21H (m), DMSO-d₆, TMS).

Hydrochlorid 3* ,5 *-bis-(4-benzoyloxybenzoyloxy )-2-N-benzyl-terc. -butylaminoacetof enonu, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

3a) Způsob výroby kyseliny 4-benzyloxybenzoové

Směs 132,5 g etyl-4-ýdooxybenzoátu, 135 g uhličitímu draselného a 110 ml benzylchloridu v 900 ml etanolu se vaří pod zpětným chladičem za míchání 18 lotdn. Směs se za horka filtruje a filtrát odpaří. Odparek se rozpustí v 700 ml vody, přidá se 98 g hydroxidu draselného a potom se směs vaří pod zpětným chladičem za míchání 2 hodiny nebo dokud se nezíská čitý roztok. Hodnota pH roztoku se upraví na 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzT-klý krystalický maaeriál se odffltruje. .

Ide^t^iLt^a produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek : 162,4 g (89 %.

NMR delta ppm: DMSO-dg 2,4; 5,1 2H (s); 7,4 9H (m); (DMSO-d₆, TMS).

COOH

3b) Způsob výroby 4-brnzyloxybeezyУchlorifu

Roztok 164,7 g kyseliny 4-benzylooybenzoové, získané ve stupni a), a 80 ml thionylchloridu v 750 ml tri chlor etyeenu se vaří pod zpětným chladičem za míchání 3 ho<Hny. Krystalický od^parek zinkaný ^po odpaření se rekrystalizuje z ^troléteru o teplotě varu ⁸⁰ až ¹¹⁰ °C.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 165,8 g (93 %.

NMR delta ppm: 5,2 2H (s); 7,6 9H (m); (CDCR, TMS).

3c) Způsob výroby 3,5-bir-(--eznzyOolybenyoyloocy)acrtofenonu

K roztoku 50 g 3,5-dihyfrooyaιirtofenonu, který byl získán ve stupni b), v 500 ml pyridinu se přidá 198,9 g 4-brnzylo:oybbnzzyllhlorifu. Směs se míchá za teploty místnooti 18 hodin a po odpaření se odparek rozdělí mezi merylrnzhlorid a vodu. Meeylénchloridová fáze se odpaaí a odparek retary stali zuje jednou z mettanolu a jednou ze směsi etyl^acetátu s metanolem .

Ide^lta produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 151 g (80

NMR delta ppm: 2,6 3H (s); 5,2 4H (s); 7,7 21H (m), (CDCyTMS).

221846 28

3d) Způsob výroby 3,5-bi8-(4-hydroxybénzoyloxy)acetofenonu

Suspenze 143,8 g 3_t5-bi.f-~(4-ЪonhytohbЪenztyltoh)acetoleento\u_i který byl získán ve stupni c), v 1 000 ml acetonu se zahřívá na teplotu 45 °C a hydrogenuje v přítomnossi 3 g 10% paládia na uhlí za atmooférického tlaku 6 hodin, až se spotřebuje vypočtené mnoossví vodíku (11,3 litrů). Krystalický odparek, získaný po odpaaení, se rekrystali zuje ze směsi isopropylalkoholu a petroléteru.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 90,5 g (92,%).

NMR delta ppm: DMSO-dg 2,4; 2,5 3H (s); 7,5 11H (m), (DMSO-dg, TMSS.

3e) Způsob výroby 3,5-bit-(--bonzoytoxybenzthlooh)acetafenoou

K roztoku 11,8 g 3,5-bi8(44-hdrtohbbenzohlooy)acetofenoou, který byl získán ve stupni d), ve 200 ml pyridinu se přidá 10,5 ml benooth.chloridu a směs se míchá ze teploty 70 °C 18 hodin. Po odpaření se odparek rozdděí mezi vodu a trCchOoтаetao. Trichloooletantvá fáze se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a potom se euěí síranem hořečnatým. Krystaly získané po odpaření se vaří pod zpětným chladičem v etanolu a potom se odtflitrují.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 18,0 g.

NMR delta ppm: ' 1,9 3H (s); 7,1 21H (m); . (CDDCyTMS).

3l) Způsob výroby 3',5'-bi8-(--eonthyOoyybenzohlooh)2--btотιacetofeϊlonu

K roztoku 9 g acetofenonu, získanému ve stupni e), ve 200 ml teplého diooanu se přidá roztok 0,9 ml bromu ve 30 ml diooanu. Směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny· Krystalický odparek získaný po odpaření se vaří 9 etanolem.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 10,1 g (99 %.

NMR delta ppm: 3,65 2H (s); 7,05 21H (m), (CD^TM)).

3g) Způsob výroby hydrochloridu 3,5 ^z-bis-(4-benzoyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyl-terc.-butylaminoacetofenonu ‘

K rpitoku 5,1 g bromketonu, který byl lískán ve stupni f), ve 100 ml dihllormetanu se přidá roztok 2,45 g N-beezil-terh.-butyaminu v 25 ml dichlormetanu. Směs se vaří pod zpětným hlladieem ia míchání 18 hodin. Po odpaření se odparek vyjme dietyléteeem. Éterový roztok se dekaniuje a potom se přidá 2 N kyselina chlorovodíková ia míchání. Vzznklá krystalická sraženina se a promyje vodou a ditУlléeeeem. Peeryssalizace se provede . ie směsi etanojLu s dLet^yliíeBeem.

Idennita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 1,4 g.

NMR delta ppm: 1,0 9H (s); 2,9 4H (m, široký); 7,0 26H (m), (IDClyTMS).

Příklad 4

Způsob výroby sulfátu 1-/3,5beis-(blhydroxbetnzzyloyχ0fetzVb-bttrc-eUubyaaminlttlZllu

4a) Způsob výroby sulfátu 1-/3,5-eis-(4-btzlyloxbeeezlyloyχ0fetzl/b-bterc.eUubylmmZnottlnllu

K roztoku 8,2 g 3)5beis-(beeezlbloxbetzzooloxy)ftrn^rlglblxaaLu v 80 ml dioxanu a 160 ml meeazolu se přidá 1,5 g terhe-butylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti 18 hodin a pot(m se přidá 0,04 med natruimborhydrldu NaBH^. Po dvouhodinovém mícháni se směs odpaří a odparek rozdělí mezi éter a vodu.

Éterová fáze ' se suší síranem hořtδnltým a odjpaí. Odparek se rozpustí v etanolu a přidává kyselina -sírová dokud ' se nedosáhne hodnoty pH 5,5. Vznikne krystalické sraženina.

Výtěžek: 3,0 g.

^S0tnal. ^{: 9e}-⁵

ОН

6н

9^нз -СН₂-1М-С-СН₃ н сн₃

4b) Způsob výroby sulfátu 1-/3,5-bis-(4-hydroxybenzoyloxy)fenyl/-2-terc.-butylaminoetanolu

Roztok 2,8 g sulfátu 1-/3,5-bis-(4-benzyloxybenzoyloxy)fenyl-2-terc.-butylaaiinoetanolu získaného ve stupni a) uvedeném shora, ve 150 ml metanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g 10% paládia na uhlí za teploty místnosti a tlaku 345 kPa po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a odparek rekrystallzuje ze směsi isopropylalkoholu a dietyléteru.

Identita sloučeniny uvedené v nadpisu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 0,7 g.

NMR delta ppm: 0,95 9H (s); 2,7 2H (m); 2,9 CD₃OD; DOH 4,45; 4,85 1H (m); 6,95 11H (m), (CD₃OD).

Vysokotlaké kapalinová chromatografle: 96,5 %.

3,5-Bie-(4-benzyloxybenzoyloxy)fenylglyoxal, který se použil jako výchozí materiál, se vyrobí takto:

Způsob výroby 3,5-bis-(4-benzyloxybenzoyloxy)fenylglyoxalu

К roztoku 11,5 g 3,5-bis-(4-benzyloxybenzoyloxy)acetofenonu v 200 ml dioxanu se přidá

2,7 g oxidu seleničitého v 10 ml vody. Směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání 18 hodin. Po filtraci a odpaření filtrátu se odparek rozdělí mezi dietyléter a vodu. Světle žlutý olej získaný po odpaření éterové fáze se krystalizuje z metanolu.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 8,2 g.

NMR (monometylacetal) delta ppm: 1,8 1H (s); 2,75 3H (s); 4,40 4H (s); 4,8 1H (s); 6,8 21H (m), (CDClyTMS).

Příklad 5

Způsob výroby sulfátu 1-/3,5-'bÍ8-(4-pivaloyybenzoyloxy)fenyl/-2-cyklobutylaminoetanolu

Roztok 2,2 g hydrochloridu 3*,5*-bis-(4ppivaltylotoeenzotlooy)-2-cykloOuttylminivceti^fenonu v 75 ml etvnolu se ^hydro^genuje za ^eku 360 ^kpa a ^tepLo^tt 45 ^po dobu 18 ^ho^din v příoomnoosi 0,4 g 10% paládiv na uhlí. Po oodUtroróní katalyzátoru se filtrát odpaří do sucha a jako odparek se dostane olej. Tento olej se rozdělí mezi etyléter a 10% roztok uhličitanu sodného. Éterová fáze se siuSÍ síranem hiřečnvtým, filtruje a odpaří do sucha, aby se získal krystalický odparek. Oddpaek.se rozpuusí v etvnolu, který se okyselí etvniL.ikýým rozookem kyseliny sírové na pH 5,5. Po odpaření se odparek rekrystalizuje ze směsi isopropylvlkoholu a e^Tétem.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 1,4 g.

Vysolkllvká kapalinová ^ιγκοθΙ^^^ι: 99,3 % čistota. S02: 97 %.

NMR (CDClý delta ppm: 1,36 18H (s); 1,5 až 4,0 9H (Široký m); 5,65 1H (m); 7,65 11H Cm).

HydooChorid 3,5 z-Ois-(4p^pivalolloxoltzooyloxy)-2ctykloUttylaщtnovcltofenon pouuitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

Způsob výroby hydrocdoridu 3*,5'-Ois-(--piaaltyl·kxoetnzkyOkxy)22ctkllorutyVamtloacetkfenonu

Roztok 5,1 g (0,008 mol) 3*,5'-bis-(4-iivotolOtoybtzoylOoy))22-broπlacrtofenonu a 2,7 g (0,017 mol) N-boetztchkkobutylvminu ve 100 ml suchého acetonu se vaří pod zpltnýto chladieem za mícháni 18 hodin. Po filiaci a odpaření di sucha se odparek rozpučí v etyléteru a k roztoku se potom za míchiání přidá 2 N kyselina chlorovodíková.

Éterová fáze se oddělí, promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a idjpiVÍ do sucha. Získá se 5 g červenohnldéhi oltjoiiéélo zbytku. Tento olej se rozpučí ve 100 ml acetonu a hydrogenuje v přílomnoosi 0,5 g .10% paládiv na uh.í za teploty místnoosi a tlaku okolí po dobu 1 hodiny. Během hydrigenvce vznikne sraženina, která se rozpětí příavklkem etvnolu. Potom se oOdfltruje katalyzátor a fiirrát o^j^e^Ví. Odparek se kry stali zuje z acetonu a získaný maVtrrél se dále rekryssalizuje ze směli etvnolu s dietyléteeem.

Medita produktu je potvrzena NMR.

Výtliek: 2,2 g.

NMR (CDCI3) delta ppm: 1,40 18H (s) 1,4 vi 4,3 7H (Široký m); 4,65 2H (s); 7,65 11H (m).

Příklad 6

Způsob výroby sulfátu 1-/3,5-bÍ8-(4-plvaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-(1-aotyl)cyklotatylaainoetanolu

Roztok ЬуагюЬ1ог1аи 3',5 ^z-01з-(4-pllaloylooobenzl01lχo)-2-N-ObnzyO(1-oebyl)cokllOutylaminoicetifenonu ι· 100 ml etanolu se hydrogenuje za teploty 50 °C a tlaku 345 kPa v přítomno o Si 0,3 g 10$ paládia na uhlí po dobu 18 hodin. Katalyzátor a· potom Odfltruje a filtrát odpaří do sucha. Krystalický oděrek se rekrystalizuje z 25 ml suchého etyléteru a získá 0,3 g sloučeniny, která jak bylo nalezeno podle analýzy prováděné vysokotlakou kapalinovou chronolooraffí, má čistotu 79,2 %. Filtrát se potem idjplí dl sucha a idjparak zilkikizuje roztokem uhličitanu sodného a potom extrahuje e^káte^». Éterová fáze se odumři a odparek vyjme etanolem a Okose! etanokiCclým roztokem kyseliny sírové na pH 5,5. Tento roztok se potom idppkří a odparek rozpustí ve 20 ml teplého itlprl-yllkkl1olu a nechá krystalizovat. V první izolované krystalické frakci o ПпоОпоои 0,3 g byli shledáni čistota 91 %, stanoveno podle vysokotlaké c1rαnoltlgrlie a v druhé frakci o hrnolnoisi 0,1 g byli zjiěténá

94,4 $, stanoveno rovněž vysokotlakou kapalinovou chromtografli, a obsah 96 % z vypočtené ^hodnoty SO²’.

Identita produktu je potvrzena NMR.

NMR (DMSO) delta ppm: 1^,16 21H (s)^; 1^,55 ⁶H (O ^; 2^,33 (DMSO); 2^,72 2H (°); 4^,βθΐΗ <^a);

7,68 11H (O.

HolroehloirLd 3 ',5 ^Z-0í s-( 4-plllloyOo:yolbnzlyllJoУ-2-N-Oobzy0l (1 -01^71))0^10017111^0icetifeninu, použitý jako výchozí ' látka, se vyrobí takto:

Způsob výroby hydrochloridu 3 * _>5'-Oi8-(4-pllklokloyobbnzčyllχy)-2-N-0·n^yO-( 1--0^^))7^( tautykaoinlicbtofenonu

Roztok 8,9 g (0,014 mol) 3',5'-bi84(4-li.vall71oobbznzooloxy)-OrCm<lCbtlfbonmu i 5,3 g (0,03 mol) N-Oenzyl-1-oetykcoklobutyleminu ve 200 ml acetonu se raří pod zpětnýi chkadičei 18 hodin. Po zi sníženého tlaku se k ο]ιμιγ^ přidá etyléter zi vosrážení 3,1 g hydrobromidu N-^^71-1-00101)0^.00^01801^. Po filtraci se filtrát otysseí etanolickýi roztokem kyseliny chlorovodíkové, čími se vysirlží sloučenina uvedená v nadpisu. Sraženina se ildiltruje i promyje vodou. «

Identita produktu je potvrzeni NMR.

Výtěžek: 3,0 g (33 «).

NMR (CDClyTMS) delta ppm: 1,30 18H (s); 1,70 7H (m); 2,70 2H (m), 3,83 2H (t); 4,50 2H (m); 7,75 16H (m).

Příklad 7

Způsob výroby hydrochloridu 1-/3,5-bis-(4-aarboxymetylbenzoylooy)f®nyl/-2-terc.-butyaamino·etanolu

Roztok ^1,5 ^{g 3} ,5*rb^ss-(4-krrboiymetylbenooyloxyfenyl⁾-2-N-^renz^oy-terc.-bu^lylaminoacetofenonu v 50 ml etanolu se hydrogenuje v přítcmnosSi 0,2 g 10% paládia na uhlí za tla4^й 345 kPa a tepLot¹ 50 °C po doto ²4 ^hodin. ^po odliltoovéní total^étoru se filtrát odpaří do sucha a krystalický odparek se rekrystalizuje z istpropylll4thtlu.

Idennita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 0,3 g.

Vysokooiaká kapalinová chrtD^alotгaaie: 97,5 %· ^Civ^yp. = ⁶-⁰⁵ «· ^С1™1. = ⁵’⁷*·

NMR delta ppm: 0,9 9H (e); 2,8 2H (m); 3,45 6H (s); 4,25 (CjH); 4,55 1H (_a); 6,8 3H (m);

7,7 8H (m), (CDjOD).

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

7a) Způsob výroby 3,5-bis-(4-kabboxymetylbenzoyloxyťenyl)ace'tof ^nonu

Roztok 5,7 g 3,5-dihydroxiacetofenonu a 15,0 g p·(4lrroxyшety1beeyot1lhhoridu ve 200 ml ^pyridinu se míc^há za tepLťl^{1 60} °C ^po ^bu 24 ^din a ^potom od^M. ^Odpare^k se rozmístí v diety.éteru a promyje vodou. Éterová fáze .se suší síranem hořečnatým, filtruje a ocíppIí. Krystalický odparek se potom ^krystalizuje z etano!!.

Výtěžek: 9,5 g,

NMR delta ppm: 2,65 3H (s); 4,05 6H (s); 7,75 3H (re); 8,30 8H (_m), (COCI3 + TM)).

^{7b) Z}p^ůso^b výro^ ³',5⁽rbi8~^(klkrt⁰oxyme¹y^rbyn!soy^tx:1y^eyr¹ιl)-2-^tt?omaceSofentУu

K roztoku 9,4 g atetofentyu získaného ve stupni a) ve 100 ml chloroformu a 100 ml ditolyu se za míchání přiknpe 1,1 ml bromu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě a potom se odpaří do suda Odj-OTek se rozpustí v etanolu a a roztoku se dostane titulní sloučení na kry stáli žac í.

Výtěžek: 7,7 g.

NMR delta ppm: 4,10 6H (s); 4,60 2H (s); 7,95 3H (m); ’ 8,35 8H (m), (CDCT-j + TMS).

7c) Způsob výroby 3',5*-^b:^!3-(-^-ker^boy^metyl^t^enz^í^l.o^^lfa^^].)-^2^-^N-ben7z^]L-t^:^c.-bt^t;^l^mnina^(^e~ tofenonu

Roztok 6,0 g bromketonu, který byl získán ve stupni b), a 3,52 g N-beenyl-terc.-butylaarninu ve 100 ml acetonu se vaří pod zpětným chladičem za mícháni 18 hodin. Po odpaření acetonu se - odparek extrahuje dietyléteeem. Ke spojeným éterovým extraktům se potem přidá 2 N kyselina chlorovodíková a oddělí se světležlutý olej. Tento olej se izoluje a rozpussí v etanolu. Titulní sloučenina krystalizuje po přidání dietyléteru.

Výtěžek: 1,5 g.

NMR delta ppm: 1,65 9H (s); 4,00 6H (s); 4,60 2H (m); 4,95 2H (m); 7,50 8H (m); 8,10 8H (m), (OD1₃ + CDjOD + TMS)'.

NNaleedujcí příklady ilustrují jak se sloučeniny podle vynálezu mohou vpraavt do farmaceutických prostřédkt.

Příklad 8

Aerosol pro inhalace

Hycdoohlooid 1-/3,5-bist (4tpivaloylooybeeioolooy)fenyiУ-t-tetch~bubylt

aminoetanolu xosie CMigiyoi ®] Nosný plyn[Frigen® П/и/ИЗ/П*]

0,75 g 0,20 g do WO,0 g

Příklad 9

Tablety

Každé tableta obsahuje:

Hyddoohlooid 1-/3,5-bist(4-pivaloylooybennzolooyyffenlZ-a-terc.tbutylaminottanolu Ktdkrfičňý Škrob Laktóza Želatina Mastek Stearát hořečnatý *

6,0 mg 25,0 mg mg 1,5 mg 10,0 mg -1.5 mg 250,0 mg

Příklad 10

Čípky

Každý čípek obsahuje:

Ηγά^οαΙΊοι^ 1-/3,5-bi s-(4-pivaloylooybeeioylooy)Уeeyi/-2-terc.-

tbutylaminoetanolu Assoorblppimtát

6,0 mg 1 ,0 mg

Čípkový základ (Imhausan H) ^{do 2 00}<°,0 mg

221646

Příklad 11

Sirup

Hydrochlori d 1-/3,5-bi s-(4-pi valoyloxybenzoyloxy)fenyl-2-terč.-butylaminoetanolu

Tekutá glukóza

Sacharóza

Kyselina askorbové

Pyrosiřičitan sodný

Dinatriumedetát

Pomerančová esence

Zkoušené barvivo

Čištěné voda

0,060 g 30,0 g 50,0 g

0,1 g

0,01 g

0,01 g

0,025 g

0,015 g do 100,0 ml

Příklad 12

Roztok к inhalaci

Hydrochlorid 1-/3,5-bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-terc.-
-butylaminoe tanolu	0,75	g
Pyrosiřičitan sodný	0,10	g
Linatriumedetát	0,10	g
Chlorid sodný	0,65	g
čištěná voda	do 100,0	ml

Příklad 13

Roztok pro rektální podání

Hydrochlorid 1-/3,5-bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-terč.-

-butylaminoetanolu	6,0 mg
Pyrosiřičitan sodný	1 »5 mg
Dinatriumedetát	0,3 mg
Sterilní voda	do 3,0 ml

Příklad 14

Sublingualní tablety

Hydrochlorid 1-/3,5-bi s-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-terč.-
-butylaminoetanolu	3,0	mg
Laktóza	83,0	mg
Agar	5,0	mg
Mastek	5,0	mg
	100,0	mg

Příklad 15

Kapky

Hydrochlorid 1-/3,5-bi s-(4-pivaloyloxybenzoyíoxy)fenyl/-2-terc.-butylami noe tanolu

Kyselina askorbové

Pyrosiřičitan sodný

0,60 g

1,00 g

0,10 g

Dinatrlumedetát Tekutá glukóza Abasoutni alkohol Čištěná vpda

0,10 ' g 50,00 g 10,00 g do 100,0 ml

Příklad 16

Tablety

Každá tableta lil^ι^1^Ά^j|t:

Hydroochorid 1 -/3,5-iis- (4-pivalotllxti®lnolloly )f впу1А---егс .-
-ittylaolnltthnolu '	6,0	mg
Suufát 1 -(3”,5 *-dihtdrlxyfernt)---telC.-itttlaminotth1lLu
(1^^^11^)	2,0	mg
Kukuřičný škrob	25,0	mg
Laktóza	204,0	mg
želatina	1,5	mg
Mastek	10,0	mg
Stearát hořečnatý	1,5	mg

250,0 mg

Příklad 17

Tablety

Každá tableta obsahuj:

H^<^i^<^c^c^h<^i^id 1-/3,5-bi s-(4-pivhlltllxybit1zyloly ^βην-2-^η
-ittylaolnlttanllt	6,0	mg
Suufát alfa- (terč. -iutyl) hminlmettl-4-hydrlxy-m--ytee1-hfh-dl Hu
(salbut^a^m^lu)	2,0	mg
Kulktfičný škrob	25,0	mg
Laktóza	204,0	mg
želatina	1,5	mg
Mastek	10,0	mg
Stearát hořečnatý	1 5	mg
	250,0	mg

Příklad 18

Tablety

Každá tableta obsahuje:

Hdrochlorid 1-/3,5-bi s-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-terc.-
-butylaminoetanolu	6,0	mg
Hydroclihori d 1-(3*,5 '-dli oolblty уу^эц^гпуУ )-2-( terc. -itttlaoinl )-
etanto (ibuterolu)	2,0	mg
Kukuřičný škrob	25,0	mg
Laktóza	204,0	mg
želatina	1,5	mg
Mastek	1θ,0	mg
Stearát hořečnatý	1,5	mg

250,0 mg

Příklad 19

Tablaty

Každé tableta obsahuje:

Hydrochlori d 1-/3,5-bi s-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-terč.-
- bu ty 1 am i noe t an olu	6,0	mg
Sulfát 1-(3*,5 '-dihydroxyfenyl)-2-( isopropylamino)-etanolu
(orciprenalinu)	2,0	mg
Kukuřičný škrob	25,0	mg
Laktóza	202,0	mg
Želatina	1,5	mg
Mastek	10,0	mg
Stearát hořečnatý	1,5	mg

250,0 mg

Příklad 20

Sirup

Hydrochlorid 1-/3,5-bi s-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-terč.-
-butylaminoetanolu	0,060	g
Sulfát 1-(3*,5 '-dihydroxyfenyl)-2-(terč.-butylamino)etanolu
(terbutalinu)	0,020	g
Tekutá glukóza	30,0	8
Sacharóza	50,0	g
Kyselina askorbové	0,1	8
Pyrosiřičitan sodný	0,01	8
Dinatřiumedetét	0,01	8
Pomerančová esence	0,025	8
Zkouěené barvivo	0,015	8
Čištěná voda	do 100,0	ml

Farmakologické testy

A. Trvání sérové hladiny terbutalinu po podání sloučenin podle vynálezu nesnestetizoraným psům

Testovací metoda

Pět psů (bíglů, samců o hmotnosti 13 až 18 kg) se opakovaně použilo ke studiu, přičemž každý pes se používal nejvýěe jednou za týden. Zvířatům se odepřela strava noc před pokusem, vodu dostévala dle libosti. Testovaná sloučenina se rozpustila nebo suspendovala v 8 ml destilované vody a vpravila do zadní části tlamy za použití injekční stříkačky a krátké trubičky. Po orálním podání následovalo propláchnutí 8 ml vody.

Krev se odebírá z žíly na zevní straně předních končetin za použití evakuovaných trubiček. К vzorkům se přidá esterázový inhibitor diisopropylfluofosfét (DFP) a vzorky se odstřelují (za teploty +5 °C). Pomocí hmotové fragmentografické analytické metody se stanoví množství terbutalinu v plasmě. Sérové hladiny terbutalinu ukazují stupeň bronchospasmolytického účinku testovaných sloučenin, ale neukazují vnitřní bronchospasmolytický účinek vykazovaný testovanými sloučeninami.

Miožettrí testovaných látek, které se má podat, se volí tak, že hladina terbutalinu, když je podléván jako takový, odpovídá získané sérové hladině a shledává se účinnou na pacientech při klinikkém použiií, to jest když úroveň terbutalinu je alespoň 2 ng/ml séra po 6 až 8 hodin. Dávky testovaných sloučenin podle vynálezu se volí tak, aby získaná sérové hladina terbutalinu odpovídala přibližně sénpvé hladině získané po podiání samotného terbutalinu.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce.t dále, kde je uveden časový průběh sérové hladiny terbutalinu u testovaných zvířat. Každá sada sérových hladin je výsledkem testu na jednom psu. Úsek časového rozpěěí představuje interval, kde se získá klinicky účinná sérová hladina terbutalinu. Tak interval představuje klinicky vhodné trvání účinku testovaných sloučertLn.

Ta b u 1 к a 1

Sérové hladiny terbutalinu v ng/ml po perorélním podání terbutalinu a různých jeho esterů psům

Sloučenina č.

Testovaná sloučenina

OH

ČHΟΗ₂- NH-C(OH3)3

R¹

H (terbutalin, referenční sloučenina)

H

Manossví podané Dosažená sérová hladina terbutalinu (ng/ml) (hodiny po podání) testované sloučeniny (mg/kg)

2 3 4 6 8 12 16 24

0,1 Í5,7 13,7 9,2 6,1 3,4 2^| 1,1 0,8 0,35

0,03 1<,8 2,9 2,4 2,2 1,9¾ (nestanoveno)

0,6

0,2

M í-³>^{o 5}»^{8 6}’³ 4,9

3,1 1,91 i 0,8

Z tabulky 1 je zřejmé, že testované látky podle vyrólezu mmjí sérovou hladinu 2 ng/ml nebo více zhruba 16 hodin. Referenční sloučenina terbutalin postytuje lcldioVddjící hladinu sé^-asi 8 hodin, co je trvéní běžně dosahované při klinikéém ponuKí terbutalinu. Sérové hladina terbutalinu ukazuje stupeň broncho8]ijШilytlckého účinku testovaných sloučenin, ale není ukazatelem vnitřního bronchos pa srn matického účinku testovaných sloučeinin.

B. Trván broncholpρatilytiikého účinku po lokálním poddáí ve formě aerosolu

Testovací metoda

Morčata kmene Duinkn-Haatley obého pohlaví o Ьис^ми. 500 až 900 g se aníetteizují ^traper^^edl^ injekcí a infuzí pennooaarbialu. Zvířatm se urnmie olysličuje krev Braunovým retpiračníi čerpadlem o stálém objemu 70 zdvihů za minutu při objemu 0,75 ml na zdvih a 100 g tělesné ^оШ-Ш. Nitrop]ůiduěniilvý tlak (tlak při zavádění do tělních dutin) se ííSí za pooužtí T-spojky na - průdušncové kanula připojené k tlakovému přenašeči (Stahhim pressure trjnlsduier P 23 Ю.

Vzrůst nituopůldušíicovéhl tlaku, ukaauuící bгmcihOkntriiki, se eliminuje iítraveíózη-Ι^β^ί (v. jugilaris) histaminu. Konnilkční prostředek se podává injekčně každých 10 minut perfursorem řzeerým hodinovým strokkem v dávce asi 80 % mmximminí krntrakční

Q odezvy (1 až 2.10° moo/kg) Bilncho8ti^8mi0ytické drogy určené k testován se rozpustí v destilované vodě ^bsa^^! 3 % glycenlu a vdechli za použií inhalátoru (Bird Iíliíe NsebUzer) (za tlaku vzduchu 200 kPa a velikosti kapek okolo 1 pa). Získaný aerosol se vede retiirátoeei a piůdušíiilvou kanalou.

Inhalace drogy probíhá během 30 minut. Výsledný brlnchhOiiatjční účinek se vyplitá z procenta snížení hisaeminem způsobeného vzestupu nituopůddušnicového tlaku. . . Koncentrace testované látky v rozpuštěné s^m^ěs, která se inhaluje, způsobujcí 50% potlačení vzrůstu průdušniilvého tlaku (ED^q) se uaunameInl. Trvání bnnchosipissmatického účinku se ííM při úrovni dávky ED^q za dobu po inhalaci potřebnou pro testované zvířata, k do:^i^i^<^]^:í 80% poSétteSní. brlíchckolLÍr akční hodioty.

Při testu bylo pouužto 26 moočat.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 2 dále.

Tabulka

Trvání bronchoapesmolytického účinku po lokálním podání ve formě aerosolu

Sloučenina č.

Testovaná sloučenina

Koncentrace testovaná sloučeniny, která poskytne 50% potlačení vzrůstu průduěnicového tlaku И>₅₀ (mol/1)

Trvání bronehospasmolytíckého účinku při koncentraci (relativní hodnoty terbutalinu « 1)

H	H (terbutalin,	2,6.104	1
	referenční
i (CH3)3C-C^<O>?-	sloučenina)	4,5. ÍO4	3

Z tabulky 2 je zřejmě, že trvání bronchospasmolytického účinku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu při lokálním podání ve formě aerosolu v úrovni dávky ED^q je asi trojnásobně delší ňež trvání u referenční sloučeniny terbutalinu. Je také zřejmé, že ED^q pro sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu je vyšší než ED^ pro terbutalin, neboli jde o hodnotu 4,5·10* mol/1 proti 2,6.10“* mol/1.

V souvisíoati e testem je třeba také poznamenat, že sloučenina obecného vzorce I poskytuje začátek účinku porovnatelný a účinkem způsobeným terbutalinem.

Žádný významný účinek na kardiovaskární systém nebyl zjištěn u inhalovaných drog v použitých koncentracích.

C. Bronchodilatační účinek sloučenin podle vynálezu jako takových.

Cl. Test in vitro na izolované průduěnici morčete

Testovací metoda

PrůduŠnice morčete se vyoperuje, spirálovitě odřízne a přenese do Ю ml ústrojné lázně obsahující Krebsův roztok (37 °C) a provzduěnuje karbogenem. Průduěnicová vlákna se stáhnou působením (4.10⁶ mol/1) pilokarpinu, přičemž se dosáhne napětí asi 1,5 g· Izometrický záznam se provádí za použití převaděče FT03 a polygrafu (Graas 70). Před podáním testované sloučeniny ee přidá к lázni esterázový inhibitor eserin v koncentraci 1.10“⁶ mol/1. Koncentrace testovaných substancí, která způsobí 50% uvolnění (EC^) průdušnic stažených účinkem pilokarpinu se zaznamená, stejně jako zesílení nebo potlačení vlivu testovaných látek podle vynálezu na relaxační účinek terbutalinu. U tohoto posledně zmíněného testu se svalový preparát předem ošetří testovanými sloučeninami během 5 minut předtím, než se zaznamená odezva na terbutalin.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 3 dále.

221646

Tabulka 3

ВппоС^latační účinek na izolovaný průduS^cný sval morčete

Sloučenina č.

Testovaná sloučenina

II

H

OH

CH~CH₂~NH-C(CH3)₃

H (terbutalin, referenční · látka)

4l _(C· >

(ch₃)₃c-Č-c/c^; ' VKoncentrace testované substance Počet Zesilovač i nebo potlačující účine způsobuje! 50% relaxaci prů- testů · ne bronchoddlatační účinek texbuUCcinu dušnice (ЕС₅₀) (10⁷ · taOů/1)

2,1 í 0,5	6
16	4	6	5	žádný
16	4	6	5	žádný

Z tabulky 3 d« zřejmé, že jak testovaná sloučenina obecného vzorce I, tak testovaná sloučenina obecného vzorce II způsobuje brlnehoOflatαčloí účinek v mnnos-sví asi ¹,⁶<^^1C“® moVl, to jest v koncentračním rozpětí asi tovétlcrlt vy^ía než ko^<^<^trace referenční sloučeniny terbutalinu, která při tomto testu způeobbM rozšíření , průduS»* nL-ce. Tento vn.tnří účinek testované sloučeniny obecného vzorce I β obecného vzorce ΪΙ není blokován příOcmnoosí betα“reйrpÝ-¢ro')váhl blokujícího ▼ koncentraci ³.¹⁰“® mo!/^{* 1}. ^Bro!lohl^lilatační účinek te^buValdnu je, naproti ternu, 'blokován propráno* loua.

VUtřní brllncholfl1atαčlní účinek testovaných sloučenin je výhodná vlastnost, které způsobuje, «e jsou zvláttt vhodné pro orální nebo lokální poddán, například vet formě aerosol# Tato vlastnost způsobU·, že sloučeniny jsou vhodné také pro jiné pu^d^j^lj jako například · infekcemi*

Nepozoruje ее tedy žádný zesilující ani potlačující účinek testovaná sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II na bronehodilatační účinek terbutalinu.

C2· Bronchoapasaolytický účinek testovaných sloučenin po orálním podání morčatům Testovací metoda

Ke studiu se použije samců morčat kmene Dunkin-Hartley o hmotnosti 150 až 200 g. Zvířata se nechají o hladu 15 hodin (přičemž vodu dostávají dle libosti) před podáním testované sloučeniny nebo vehikula (kontrolní stanovení) Žaludeční sondou. Ke stanoveni příslušného časového pbdobí před podáním a vystavením histaminu se dosáhne maximální plasmové hladiny terbutalinu vytvořené hydrolýzou daných prekursorů terbutalinu. Tak vzorky krve (v předexperimentálních sériích) se shromáždí od morčat v různé době po podání testované sloučeniny a plasmová hladina terbutalinu se stanoví hmotovou fragmentografickou analýzou. Pík terbutalinu v plasmě se zaznamená 50 až 60 minut po podání a tato doba se zvolí jako doba začátku vystavení histaminu.

Hlstaminový aerosol se vyrábí pomocí rozprašovače (Blrd inlime nebulíser) z roztoku obsahujícího 0,02 % hydrochloridu histaminu a 3 % glycerolu. Ochranný účinek se hodnotí podle zdržení s jakým se objeví známky nedostatku kyslíku v tkáni na zvířatech ošetřených drogou. Z kontrolního stanovení více než 90 % zvířat vykazuje dýchací potíže během 3 minut při použití aerosolu. Drogou ošetřená morčata, která jsou bez jakýchkoli znaků vlivu histaminu na dýchání během těchto prvních tří minut, se označí jako chráněná.

Výsledky tesů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 4 déle.

Tabulka 4

Ochranný účinek testovaných létek proti bronchospasmě vyvolené histaminem na neanastetizováných morčatech

Sloučenina č. Testovaná sloučenina přo >-\9H ς O/-CHCHrNHC(CH3)3 R2£)	Dávka chránící 50 % testovaných zvířat více než 3 minuty <и>50)
B1	Б2	mg/kg	mmol/kg
H	H iterbutalin, referenční sloučenina)	0,4	1,5-Ю-3
I CH3Č—oo/Oý-c- ch3	CH3	1,1	1,6.10-3
CHaO z—4 0 II HC-C—é-o-/o\c- CH3	CH,0 ,___ o H^-č-o/oYc- CH3 ' '	1,1	1,6.10-3

Z tabulky 4 vyplývá, že testované sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II, vztažené na mooáimí základ, jsou skoro stejně účinné jako tsrbutalln, při ochraně testovaných zvířat proti bronchospasmé vyvolané histminem. To je důsledkem ' wn.tMího bronchospasmmlytického účinku testovaných sloučenin.

D. Účinek testovaných sloučenin na izolované srdeční preparáty

Dl. Test in vitro ne auríkuly morčat

Testovací metoda

Pro test se použijí samci morčat kmene Dunkn-Har > o h^ooi^n^ot^tl 40? až 500 g. Po vykrvácení a vyjmutí srdce ae aurikula vyoperuje z . titkulární části a ponoří do Krebsova roztoku (37 °C) provzdušnovaného karbogenem. Pychn. síle spontánníhotlukotu preparátu se zaznamená přenašečem (Grass tra^ed^e? FT 03) Do polygrafu (Grass 7D) jsou signály z izometrického přenašeče vedeny impulsní funkcí z řídicího zesilovače, aby se tachografem zaznamenala rychlost.

Esterázový inhibitor eserin se přidá v toncentrad KW”⁶ mol/l do ^trojná lézně pře^dtím, než se přidá droga určená k testování. študuje ss v^třní účinek testovaných sloučenin na srdeční preparát, tedy jejich účinek na rychlost srdc (ehrriotrrpní účinek) a jejich účinek na sílu tlukotu srdce (Ino-tropní účinek) a jejich schopnost vzájemného působení s terbutainnem.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 5 dále.

Tabulka 5

Účinek testovaných látek na izolované amrikuly ze srdce morčete

Sloučenina č.

Testovaná sloučenina

R³O

OH <O>-Ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

R²o

Účinek na izolovanou aurlkulu

I-notropní chronotropúčinek ní účinek (relativní hodnoty)

		R2
	a	H (terbutalln, referenční látka)	1,0	1,0
I	CH>0 .—, o ! J 1' / \ || CH3c -c-o< O/-C- ČH3 ^--7	ch3 C—c-o/θ/ώ-ο- Ch3 ~~	o	o

CHo O ,—, O i ^J 11 /T\ ii

HC—С-О-/ (J/K-Och₃ '—

Z tabulky 5 je zřejmé, že žádné z testovaných sloučenin.obecného vzorce I a obecného vzorce II nevykazuje jakýkoliv chrom coropoí nebo inotropní účinek.

Možnost zesílení nebo zeslabení odezvy testovaných sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II na chronotropní a Inotropní účinek terbutalinu se také hotaotí přidáním testovaných sloučenin obecného vzorce I a II k ústrojoé lázni o stejné konceeOraci terbutalinu. Nepozoouje se žádný zesilující nebo zeslalbjící účinek na chronotropní a inotropní úč-. nek terbutalinu pro testované sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II.

D2. Účinek testovaných sloučenin na srdeční rychlost pst při testu in vivo

Testovací metoda

Pět samců psa bígl o hmoonossi 13 až 18 kg se opakovaně poožije ke studiu; každý pes se poožll nejvýSe jednou týdně. Zvířatům se nedává strava noc před experimentem, přičemž vodu dossávaaí dle libosti. Testovaná sloučenina se rozpistí nebo suspenduje v 8 ml dessilované vody a zavede do zadní části tltmy za poožlií injekční stříkačky a krátké trubičky. Po tomto orálním podání se provede propláchnul 8 ml vody.

Krev se odebírá z žíly na zevní straně předních končetin za použití vakuovaných trubiček. K vzorkům se přidá sttsrázuaý inhibitor diitopropylťluof08fát (DEP) a vzorky ae odstře Suuf (za teploty +5 °C). Pomooí hmotové fragmento£g*afické analytické metody se stanoví mnnžssví terbutalinu v plasmě. Sérová hladina terbutalinu ukazuje stupeň broochospasmolytcekého účinku testovaných sloučerdn, za předpokladu, že terbitalio jo pouze zodpovědný za broochospasscoytický účinek. Tato metoda věak není měřítkem vnitřního účinku testovaných sloučenin.

Miožssví testovaných látek, které se má podat, se vooi tak, že hladina terbutalinu, když je podáván jako takový, odpovídá získané sérové hladině a shledává se účinnou na pacientech při klincekérn pooHií, to jest když úroveň terbutalinu je alespoň 2 ng/ml séra po 6 až 8 hodin. Dávky testovaných, sloučenin podle vynálezu ae vooí tak, aby získaná sérová hladina terbutalinu odpoovdala přibližně sérové hladině získané po podání samotného terbutalinu.

Srdeční rychlost se stanovuje ttatotkupicky (pomocí tří stanovení běhew pětiminutového obdobb) před podáním drogy a před každým odběrem vzorku krve.

Výsledky testů

Relativní účinek testovaných sloučenin na srdeční rychlost u testovaných zvířat je Hostován v diagramu při vynesení vzrůstu srdeční rychlosti, měřené při určité sérové koncentraci terbutalinu proti logaritmu uvedené sérové koncentrace terbutalinu. Pouze hodnoty před a nad maximálním vzrůstem srdeční rychlosti se pooHjí. Touto metodou se dostane graf tvořený v podstatě přímkou. Pokud se taková přímka, vynese pro každou testovanou sloučeninu, může být zřejmé z jejího sklonu, jaký vzájemný vztah mé srdeční rychlost k sérové koncentraci testované sloučeniny.

Při tomto testu se sklon přímky a koeficient korelace hodnotí pro referenční látku terbutalio a pro testovanou sloučeninu obecného vzorce Ϊ. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka б

V.iv testovaných sloučenin na srdeční rychlost psů

Sloučenina č.

Testované sloučenina

H

Н-СН₂-МН-С(СНз)з

R¹

H

H (referenční látka)

Testované rozmezí dávky (mg/kg)

Sklonpřímky vzrůstu Korelační koeficient srdeční rychlosti proti logaritau odpovídající sérové koncentrace

Počet

0,01 až 0,1

1,04

0,9559 8

0,3 až 2,7

0,53

0,976 4

Z tabulky 6 je zřejmé, že testované sloučenina obecného vzorce I způsobuje relativně mnohem menSÍ vzrůst srdeční rychlosti než referenční sloučenina terbutalin.

Konmntář k výsledlůta faimakologických testů

Nejprve je třeba poznamment, že sloučeniny podle vynálezu se hydOyzují v sérových tělesných tekutinách za vzniku sloučeniny terbutalinu, která potom působní bronchooiiatační účinek, Tak hydrolýza probíhá nepřímo, jak je zřejmé z uvedených farmakologických testů, kde se sérová hladina (a podobné údaje) u terbutalinu důsledně měří.

V testu A je ukázáno, že sloučenina obecného vzorce I podle, vynálezu poskytuje klinicky vhodnou sérovou hladinu terbutalinu (2 ng/ml séra nebo vyšší) během časového období, které je alespoň ďvalkát tak dlouhé jako časové období* během kterého referenční látka terbutalin postytuje odipoídijící sérovou hladinu (16 hodin proti 8 hodinám**

V testu B je ukázáno, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu při lokálním podání ve foimě aerosolu v dávkách ED^.q způsobuje trvání pčinku, který je třikrát delší než trvání účinku ^гЬ^оИ^.

Při testu C1 (bronchoodlatační účinek in vitro na izolované průdušrnci morčete) je demoonsrováno, že testované sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II způsobv^i wntřní toonctih^latační ^účine^k. ^Tento toonchh^latační ^účinek nen^na rozdíl od ^гЬ^Н^ potlačován beta-receptorovým blokujícím prostředkem propránololem. Vnitřní bronchodilateční účinek sloučenin podle vynálezu je dodatkovou výhodou vlastností, která způsobuje, že sloučeniny jsou vzláStě zajímává pro lokální podávání do plic, například ve formě aerosolu, nebo pro orální podání. Vnitřní účinek způsobuje, že sloučeniny jsou vhodné také pro jiné formy podání, například Injekcemi.

Test C2 dokládá br onch o spa srn optický účinek testovaných sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II na morčatech při testu ln vivo. Bronchospasmolytický účinek testovaných sloučenin při orálním podání ▼ přepočtu na molární základ je přibližné roven účinku referenční sloučeniny terbutallnu. To ukazuje, že vnitřní účinek testovaných sloučenin má praktickou hodnotu.

V testu Dl prováděném ln vitro je, doloženo, že testovaná sloučenina podle vynálezu sama nemá inotro pní nebo chromotropní účinek na Izolovaný srdeční preparát z morčete. Eaterázový Inhibitor se přidává, aby se zabezpečilo, že ae stanoví vnitřní účinek testovaných sloučenin, které jsou estery, a nikoliv účinek hydrolýzy produktu terbutallnu.

Test D2 prováděný in vivo demonstruje na psech, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu má značně snížený stimulační účinek na srdeční rychlost v porovnání se srdeční rychlostí stimulovanou účinkem terbutallnu.

Na závěr se uvádí, že sloučeniny podle vynálezu jsou bronchospasmolytlcké prostředky, které mají mimořádně dlouhé trvání účinku a rychlý počátek účinku při lokálním podání ve formě aerosolu. Kromě toho mají snížené srdeční účinky v porovnání s dříve známou sloučeninou terbutallnem· Sloučeniny také mají vnitřní bronchospasmolytický účinek.

Dlouhé trvání účinku, měřené jako časové období během kterého sérová hladina produktu hydrolýzy terbutallnu je alespoň 2 ng/ml nebo vyěěí znamená, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné snížit četnost za 24 hodin, jakou astmatičtí pacienti musí brát léky.

Zejména trvání terapeutického účinku asi 16 hodin umožňuje účinně chránit pacienta s menšími vedlejšími účinky během normálního období spánku, s jednou jedinou dávkou účinné látky.

Claims (12)

1· Způsob výroby etanolaminových derivátů obecného vzorce I (I) kde

В znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -C(CH₃)₃,

2 znamená atom vodíku nebo В , představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího

а)

b) ve kterých

R³ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího

a) vodík a ₅ I

b) kde

R^ je přímé nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a (V)

R^ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vodík a (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich terapeuticky přijatelných solí, jakož i optických antipodů, vyznačující ее tím, Že se redukuje sloučenina obecného vzorce V

R¹O

R²O kde

12 12

R, R a R mají výše uvedený význam a kde když R nebo R znamená atom vodíku, výsledné hydroxysubstituenty jsou popřípadě chráněny skupinou chránicí hydroxyskupínu a když R^ je vodík nebo skupina chránicí atom dusíku, potom je-li zapotřebí, chránicí skupiny se nahradí vodíkem, načež je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se rozštěpí na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky přijatelnou sůl.

2. Způsob podle bodu!, pro výrobu etanolaminových derivátů obecného vzorce I (I) kde

R

R¹

R² znamená skupinu vzorce -C(CHh)·), znamená atom vodí^ku neto ^r2, představuje skupinu vybranou ze souboru zhhurшžícíUt

a)

b) r4-q-

Cve

R³ kterýcU znamená skupinu vybranou ze souboru zhhrnužícíUt

a)

b) vodík a

O

5 e r?-c-, kde

R5 je přímá nebo rozvětvená alkylové skupina β 1 až 4 atomy uhlíku a

c)

R^{4 *} znamená skupinu vybranou ze souboru zahurnuícíUo

a)

b) vodík a alkylovou skupinu s a jejich že se terapeuticky přijat diých redukuje sloučenina obecného

1 až 3 atomy uhlíku, sooí, jakož 1 optických antipodů, vyzxnatauící se tím, vzorce V (V) kde

1 2

R ^Rl a R. maaí výš· uvedený význam a kde když

1 2

R ’ nebo R znamená atom vodíku, výsledné UУ^<drtlχysbiSttuenty jsou popřípadě chráněny skupinou chrámci UrároKyskupinu a když R⁶ je voStt nebo skupina chrámci atom dusíku, potom ' je-li zapoořebí, chrámci skuplny se nahradí vodíkem, načež je-li to žádouc, sloučenina obec. néUo vzorce I takto získaná se rozštěpí na její aptické antipody a/nebo převede na terapeuticky přijat onou sůl.

3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu etanolaminovýcU derivátů obecného vzorce I (I) kde

R znamená skupinu vybranou za souboru zlhrnuUíhϊhl CH₃ CH^ 1 .---¾. ⁸ *^Ci J)^;H2

1 2

R znamená atom vodíku nebo R ,

R* představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnuUíhíll ve kterých rJ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího

a) vo^:ík a kde

R^ je prím^á neto rozv^vená altylová skupina s 1 až 4 1^уош^ь uhl^u a

R* tnarieit⁰ skupinu vybranou ze souhru, zehϊvnáící^ll

n) vodík a

V) alkylcvou skupinku s 1 až 3 atomy uhlíku a jejich t^tχaρe;Utlhrl p^ija^teZ.rýhl ео^, jakož i opiicltých untipód.ů, vllnalujíhí se tím, Se «o redukuje ť οι^ζΙζι obecného vzorce V (V) kde

12 12

R, R ¹ a R mmjí výše uvedený význam, a kde když R ¹ nebo R* znamená atom vodíku, výsledné hydroxysubstituenty jsou popřípadě chráněny skupinou . ctoáiicí hydroxyskupinu a kd^yž ^r3 je vodík nebo skupina chránící atom' dusíky potom je-li napρpřebí^, chránící skupiny se nahradí vodíkem, načež je-li io žádouuí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se rozštěpí na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky přijatennou sůl.

4. Způsob podle bodu 1, vyzun^^ící se tím, že se jako výchozí látky pobije sloučenn1 * 2 ny, ve které jak R¹ tak E značí skupinu vzorce ve kterém R³ má význam uve^dený v ^bodě 1, a získaný produkt se popřípadě převede na terapeuticky přijatelnou sůl.

5. Způsob ppdle bodu *i vyynnaujííc se tím, že se jako tychooz látky ppuutie slo^č-

1 2 niny, ve které R¹ znamená vodík a R* značí skupinu vzorce r³q^~^ve kterém R³ má výsnam uvedený v ¹, a z^ískaný proáikt se popHpa^ převed na torapeuticky přijat annou sůl.

6. Způsob pocHe některého z bodů *i 2, 4 a 5, vj^z^r^načuCí^í; se tím, že se jako *v^<^c^^c^oíí látky pouuije sloučeniny, ve které R znamená skupinu vzorce -CCCH^J.

7. Způsob podle bodu 1, píro výrobu sloučeniny vzorce

? ³° ZA ° H^-C-O-ZVc-tk ^снз zy H₃C-C-I_C-O—(~X_ c-o ' ³ ČH₃6 \=/ 11 O^H _?H3 -CH-CHcNHCXHg ^ÍH3

nebo její terapeuticky přijatelné sooi, vyz^a^ící se tím, že se redukuje výchozí sloučenina obecného vzorce

C^H3^Q

H₃C-C—-C ^CH3 ch₃

H3CC C-ň — ³ I il CH₃ o ? 9^H3 ch~ch₂-n^c-ch₅

Á6 CH₃ kde

R® má význam uvedený v bodě 1, načež, je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.

8. Zjpisob ppdle bbdu 1i pro Týrobu vzorce nebo její terapeuticky přijatelné soM, vyznačující se tím, že se redukuje výchozí sloučenina obecného vzorce načež, je-li to žádouc, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.

9. ZpPaod pode ΡοΠ 1i ppo porobu ρOouCčηany pvooce nebo její terapeuticky čenína obecného vzorce přijatelné soli, vyznačující se tím, že se redukuje výchozí slou- čí ch-ch₂-n-c(ch₃)₃

R⁶ kde

R⁶ má význam uvedený v bodě 1, načež, je-li to žádouc, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatenncu sůl.

10. Zjplaob ppOde ΡοΠι 1 ppo ьугоРи pOouCčηainf vvorce nebo . její terapeuticky nina obecného vzorce přijatelné soH, vyznia^ící se tím, že se redukuje výchozí slouče·

CH-CH₂-h|-C(CH₃)₃ kde mé · význam uvedený načež, je-li to žádouuí, bodě 1, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky sůl

11. Způsd) ppode PuHu 21 pro výrobu pSolbčnlnn vzcucc nebo její terapeuticky přijatelné soU, vyznačuje! se tím, že se redutou je výchozí sloučenina obecného vzorce kde ^r6 mé význam uvedený v bodě 1, načež, je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou aůl.

12. Zp^p^e^c^t) •poUi PuHu 1 , ppo р^го^ .vzore nebo její terapeuticky přijatelné soH, vyz^a^ící se tím, že se redukuje výchozí sloučenina obecného vzorce kde

R^ má význam uvedený v bodá 1, načež, je-li to Žádoucí, získané sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.