HU183511B - Process for preparing new (/substituted benzoyloxy/-phenyl)-alkylamino-ethanol derivatives - Google Patents

Process for preparing new (/substituted benzoyloxy/-phenyl)-alkylamino-ethanol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183511B
HU183511B HU811987A HU198781A HU183511B HU 183511 B HU183511 B HU 183511B HU 811987 A HU811987 A HU 811987A HU 198781 A HU198781 A HU 198781A HU 183511 B HU183511 B HU 183511B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzoyloxy
phenyl
ethanol
bis
formula
Prior art date
Application number
HU811987A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Otto A Olsson
Leif A Svensson
Kjell I Wetterlin
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of HU183511B publication Critical patent/HU183511B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új, gyógyászati hatású vegyületek előállításával és hatóanyagként ezen új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények készítésével foglalkozik. A találmány szerinti új vegyületek főleg hörgőgörcsoldó hatásúak, és különböző eredetű, főleg asztmás reverzibilis fulladásos tüdőbetegségek kezelésére használhatók. A vegyületek elnyújtott gyógyászati hatással és csekély mellékhatásokkal, főleg csekély szívstimuláló hatással rendelkeznek. A vegyületek még belső hörgőtágító hatással is rendelkeznek.
Kívánatos olyan hörgőtágító hatású anyagokat találni, amelyek hosszabb hatástartalmúak, mint a piacon jelenleg hozzáférhető anyagok. A terbutalin néven ismert l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butiI-amino)-etanol a piacon jelenleg beszerezhető előnyös hosszantartó hatású hörgőtágító anyagok egyike, és többek között a 4 011 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük, hogy gyógyászati hatásának időtartama körülbelül 6—8 óra. Ezt a hatástartamot sok évi klinikai kísérletek megerősítik, és mennyiségileg legalább 2 ng/ml terbutalin szükséges ennek a kívánt gyógyászati hatásnak az eléréséhez. [Hörnblad et al., Europ. J. Clin. Pharmacol. 70, 9—18 (1976)]
Másik hosszú hatású hörgőgörcsoldó vegyület a piacon a salbutamol néven ismert l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, mely olyan időtartamú hörgőgörcsoldó hatással rendelkezik, ami körülbelül azonos a terbutalin időtartamával.
A szakirodalomban közöltek próbálkozásokat hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó vegyületek előállítására. így Zölss a Sci. Pharm. 32, (2), 76—92 (1964)-ben etanol-amin akkor ismert származékait írja le. Minatoya a bitókéról néven ismert vegyület, az l-[3,4-bisz(4-metil-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol gyógyászati tulajdonságait tárgyalja. ]The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 206, No. 3, 515—527], A 748 178 sz. belgiumi szabadalmi leírásban is tárgyalt bitókéról a salbutamoléhoz hasonlítható hatástartammal rendelkezik.
A jelen találmány feladata annak a problémának a megoldása volt, hogy találjunk olyan szájon át hatásos hörgőgörcsoldókat, amelyek legalább 12 órás klinikailag hasznos hatástartammal rendelkeznek.
A jelen találmány olyan új vegyületeket bocsát rendelkezésünkre, amelyek szájon át beadva hörgőgörcs5 oldó hatást fejtenek ki, és hatástartamuk legalább 12 óra vagy több. A találmány szerinti vegyületek, amelyek a terbutalin mono- vagy diészterei, emellett csak kisebb mértékű nemkívánt szív- és érrendszerbeli mellékhatásokat okoznak. így a terbutalinnál gyengébb 10 chronotrop és inotrop hatást fejtenek ki. A vegyületek ezenkívül belső hörgőtágító hatást is kifejtenek.
A jelen találmány tárgyát képezik a vegyületek előállítására vonatkozó módszerek, hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előál15 lítására szolgáló eljárások és a vegyületek gyógyászati célokra, főként emlősökben hörgőtágításra való alkalmazása. A találmány tárgyát képezi továbbá a vegyületeknek a humán uterus ellazítására való felhasználása és a találmány szerinti vegyületek alkalmazása 20 gyógyszerkészítmények előállítására valamilyen hagyományosan használt hörgőtágító szerrel kombinálva, amit az alábbiakban részletesebben leírunk.
A jelen találmány tárgya eljárás I általános képletű új vegyületek — amely képletben 25 R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metil-ciklobutil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy R2 jelentésével azonos csoport;
R2 jelentése [a] vagy [b] általános képletű csoport, 30 a csoportokban
R3 jelentése hidrogénatom vagy [c] általános képletű csoport, amelyben R5 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent; és
R·* jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászatilag· elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az I általános képlet így felöleli a monoésztereket — azaz olyan vegyületeket, amelyekben a fenilcsopor40 tón 3- vagy 5-helyzetben lévő egyik hidroxil-szubsztituens észteresített, és a másik hidroxilcsoport észteresítetlen — és diésztereket — azaz olyan vegyületeket, amelyekben az alapképletben lévő mindkét hidroxilcsoport észteresített.
Az R1 és R2 csoportokra szemléltető példák a következők:
4-hidroxi-benzoil-, 4-acetoxi-benzoil-, 4-propioniIoxi-benzoil-, 4-butiriloxi-benzoil-, 4-izobutiriloxi-benzoil-,
4-valeriloxi-benzoil-, 4-pivaloiloxi-benzoil-, 4-izovaleriloxi-benzoil-, 4-benzoiloxi-benzoil-, 4-karboxi-benzoil-, 4-(metoxi-karbonil)-benzoil-, 4-(etoxi-karbonil)-benzoil-, 4-(propoxi-karbonil)-benzoil-,
4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiI-csoport.
A találmány szerinti vegyületekre szemléltető példák a következők; l-[3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(3-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-propÍoniloxÍ-benzoiloxi)-feniI]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-butiriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-valeriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butiI-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bi.5z(4-izovaleriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butilamino)-etanol;
1- 3,5-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil|-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-{3,5-bÍsz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-{3,5-bisz[4-(etoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
1- 3,5-bisz[4-(propoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-{3,5-bisz[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
183 511 l-[3-hidroxi-5-(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino) etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-propioniloxi-benzoiloxi)-fenilJ-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-butiriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-aminü)-etanol;
l-Í3-hidroxi-5-(4-valeriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-izovaleriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-|3-hidroxi-5-[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-{3-hidroxi-5-[4-(etoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-{3-hidroxi-5-[4-(propoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenill-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-(3-hidroxi-5-[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-[3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-feniIJ-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino) etanol;
1- 3,5-bisz(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;
1- 3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;
1- 3,5-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;
1- 3,5-biszÍ4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenÍll-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-propioniloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;
1- 3-hidroxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol; l-f3-hidroxi-5-(4-izovaleriloxi-benzoiloxÍ)-fenil]-2-(N-ciklobutil-ammo)-etanol;
1- 3-hidroxi-5-[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;
1- 3-hidroxi-5-[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil)-2-lN-(l-metil-ciklobutil-aniino]-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanoI; l-Í3,5-bisz(4-acetoxi-benzoiloxÍ)-feniI]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;
1- 3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiíoxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;
1- 3,5-bisz[4-(metoxÍ-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-(l-metil-ciklobutil)-aminoj-etanol;
1- 3,5-bisz[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutiI-amino]-etanol;
-[3-hidroxi-5-(4-propioniloxi-benzoiloxi)-fenilJ-2- [N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenÍl]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;
l-[3-hidroxi-5-(4-izovaleriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;
1- 3-hidroxi-5-[4-(metoxi-karbonil)-benzoiIoxi]-fenil}-2-[N-(l-metiI-ciklobutil-amino]-etanol; l-{3-hidroxi-5-[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxÍ]-fenil}-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;
A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők:
1. Olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése terc-butilcsoport,
2. A II. általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.
3. Az III. általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.
4. A II és III általános képletnek megfelelő olyan vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése pivaloilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyület a IV képlettel ábrázolható l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol.
Mivel a találmány szerinti I általános képletű vegyületek legalább egy asszimetriás szénatomot tartalmaznak, a találmány oltalmi körébe tartozik a vegyületek valamennyi lehetséges optikailag aktiv formája és a vegyületek racém keverékei. A racém keverék a szokásos módszerekkel resoválható, például valamilyen optikailag aktív savval történő sóképzéssel, majd ezt követő frakcionált kristályosítással.
A találmány oltalmi körébe tartoznak még az I általános képletű vegyületek kristályoldószert tartalmazó formái is, például az I általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1/2, 1 vagy 2 mól vizet tartalmazó hidrátok, vagy az I általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1 mól alifás alkoholt tartalmazó kristályos formák.
Klinikai gyakorlatban a vegyületek rendesen szájon át, injekcióval vagy inhalációval adhatók be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot az eredeti vegyület alakjában vagy adott esetben valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója alak40 jában tartalmazza valamilyen olyan gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt, amely lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy valamilyen emészthető kapszula. Az ilyen készítmények szintén a találmány tárgyát képezik. A vegyületek hordozó anyag nélkül is használhatók. A gyógyszerkészítményekre példaként tabletták, cseppek, inhalációs célra szolgáló aerosolok, stb. említhetők. Általában a hatóanyag a készítmény 0,05 és 99 közötti, vagy 0,1 és 99 közötti súly°7o-át alkotja, például injekciós célra szánt készítmények esetében 0,5 és 20 közötti súly°7o-át, és szájon át való beadásra szánt készítmények esetében 0,1 és 50 közötti súly°7o-át.
A találmány szerinti új vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóik formájában adhatók 55 be. Alkalmas savak, amelyek erre a célra használhatók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, fumársav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy borostyánkősav.
A találmány tárgyát képezik továbbá a hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet vala0 milyen gyógyszerészeti hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ilyen készítmények szájon át való, bronchialis, végbélen át való vagy parenterális beadásra szolgálhatnak.
Valamely találmány szerinti vegyületet a szabad bá5 zis vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogad-3183511 ható sója formájában tartalmazó, szájon át való alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények dózisegységének formájában való elkészítése céljából a hatóanyagot valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, például burgonyakeményítővel, búzakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, valamilyen cellulózszármazékkal vagy zselatinnal keverjük, és sikosítószereket, például magnézium- vagy kalcium-sztearátot vagy Carbowaxot vagy más polietilén-glikol viaszokat adunk hozzá, és tablettákká vagy drazsécsomagokká préseljük. Ha a drazsék szükségesek, akkor a magokat bevonjuk, például tömény cukoroldatokkal, amelyek gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy szerves oldószerek elegyében oldott valamilyen lakkal. A bevonatokhoz színezékeket is adhatunk. Zselatinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák készítése céljából a hatóanyagot Cabowaxszal keverjük. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag szilárd, porított hordozókkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal készített granulátaumait tartalmazzák, és tartalmazhatnak még magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat. A végbélen át való alkalmazásra szolgáló dózisegységek kúpok formájában készülnek, amelyek a hatóanyagot valamilyen Carbowaxszal vagy más polietilén-glikol viaszokkal készült keverékben tartalmazzák. Minden egyes dózisegység előnyösen 1—50 mg hatóanyagot tartalmaz.
A szájon át való alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények szirupok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készülnek, körülbelül 0,1—20 súly% hatóanyagot, és kívánt esetben segédanyagokat, például stabilizálószereket, szuszpendálószereket, diszpergáló szereket, ízesítő szereket és/vagy édesítőszereket tartalmaznak.
A végbélen át való beadásra szolgáló folyékony készítmények körülbelül 0,1—2 súly°Zo hatóanyagot és kívánt esetben még stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazó vizes oldatok formájában készülnek.
Injekcióval való parenterális beadás esetén a hordozó valamilyen steril, parenterialisan elviselhető folyadék, például pirogénmentes víz vagy polivinilpirrolidon valamilyen vizes oldata vagy valamilyen parenterialisan elviselhető olaj, például földimogyoró olaj lehet, és adott esetben stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhat. Az oldat dózisegységenként alkalmasan ampullákba lehet lezárva, egyegy dözisegység előnyösen 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Bronchialis beadás céljára a készítmények alkalmasan valamilyen permet-oldat vagy permet-szuszpenzió formájában készülnek. Az oldat vagy szuszpenzió alkalmasan 0,1—10 súly% hatóanyagot tartalmaz.
A hatóanyagok adagolása széles tartományon belül változhat, és különböző faktoroktól függhet, például az egyes paciensek egyéni szükségleteitől is. Alkalmas szájon át beadható dózistartomány napi 5-től 200 mgig terjedhet.
Aerosolos adagolású kezelés esetében az alkalmas dózisegység 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egy vagy két ilyen dózisegység adható minden egyes kezeléskor.
A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasan úgy formázhatók, hogy ezeken a dózistartományokon belül vagy egyszeri dózisegységekként vagy többszörös dőzisegységekként biztosítsák a dózisokat.
Az alább a 1. táblázatban közölt vizsgálati eredmények azt jelzik, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatásának kezdete lassabban jelentkezik, mint a terbutalin vonatkozású anyag hörgőtágító hatásának kezdete. Ez a hatásprofil teszi alkalmassá a találmány szerinti vegyületeket magukat nemcsak folytonos fenntartó terápiában való alkalmazásra, hanem akut terápiában is olyan hörgőtágító szerekkel kombinálva, amelyeknél a hatás kezdete gyorsabban jelentkezik. A találmány szerinti vegyületekkel kombinált használatra alkalmas ismert hörgőgörcsoídó hatású vegyületek közül példaként íerbutalin, ibuterol, orciprenalin, salbutamol, epinefrin, izoprenalin és efedrin említhető.
Ezek a vegyületek tulajdonképpen a következők: epinefrin” l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-etanol;
izoprenalin” 1 -(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(N-izopropil-amino)-etanol;
orciprenalin” 1-(3,5-dihidroxi-fenil-2-(N-izopropil-amino)-etanol;
ibuterol” l-(3,5-diizobutiriloxihidroxi-feniI)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
terbutalin” 1 (3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;
Salbutamol” l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanoI;
efedrin” l-feniI-2-(N-metiI-amino)-propanol.
A következő hörgőgörcsoldó hatású vegyületek szintén használhatók a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva:
-[3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol és l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan kombinált gyógyszerkészítmények, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet együtt tartalmaznak valamely korábbi hörgőgörcsoldó hatású anyaggal, amelynél a hatás kezdetének fellépése gyorsabb.
Valamely I általános képletű vegyületet valamely szokásosan használt előbb említett hörgőgörcsoldó szerrel kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítményben az ismert vegyület súlyaránya az I általános képletű vegyülethez képest alkalmasan 1:2-től 1:5-ig, előnyösen 1:3-tól 1:4-ig terjed.
A találmány szerinti vegyületek az alábbi módszerekkel állíthatók elő:
a) Egy V általános képletű vegyületet — a képletben R, R1 és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és ha R1 hidrogénatom, illetve R1 vagy R2 hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, a hidroxil-szubsztituens(ek) védve lehet(nek); R6 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport — redukálunk, és szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.
Az R1 és R2 helyettesítőknél a hidroxilcsoport(ok) védésére használható csoport(ok)ra a hidroxil-védőcsoportként általában használt, hidrogénnel könnyen helyettesíthető csoport, például legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy acil-csoport vagy legfeljebb 11 szénatomos mono- vagy biciklusos aralkil-csoport, például benzil-, vagy naftil-metil-csoport említhető.
Az amino-nitrogénatom védésére használható csoportokra a szokásosan használt védőcsoportok, például legfeljebb 11 szénatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos aralkil-csoportok — például benzil- és naftil-metil-csoport — említhetők.
b) Egy VI általános képletű vegyületet — R1 és R2 a fenti jelentésű, de bármely jelenlévő hidroxilcsoport védett lehet, X alkalmas reakcióképes csoport vagy az etanolos hidroxilcsoporttal epoxid-gyűrűt alkot — egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — R és Rs az előzőekben megadott, majd a kapott VIII általános képletű vegyületről a jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk.
Az X csoportra példaként könnyen kilépő csoport, így halogénatom, azaz fluor-, klór-, bróm- jódatom, vagy —OSOjR7 általános képletű csoport említhető, amelyben R7 jelentése alkil-, aralkil- vagy aríl-csoport.
c) Egy XVI általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R” jelentése hidrogénatom, R2-vel azonos jelentésű csoport vagy valamilyen hidroxil-védőcsoport, feltéve, hogy az R1J csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent — egy XVII általános képletű vegyület karboxilcsoporton reakció képes származékával reagáltatunk — R2 a fenti jelentésű —, majd a jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk.
A XVII általános képletű vegyület reakcióképes származékaként savhalogenidjét, például kloridját, alkilészterét, savanhidridjét, illetve hangyasavval vagy karbonsavakkal, szulfonsavakkal vagy szervetlen észterekkel képezett vegyes anhidridjét, vagy a XVII általános képletű karbonsav és valamilyen aktiváló szer, így valamilyen karbodiimid, továbbá például Ν,Ν’-karbonil-diimidazol vagy N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonát reagáltatásával kapott származékokat használhatjuk.
Az olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, magától értetődő, hogy az előbb vázolt a)-c) módszerekben a kiindulási anyag valamilyen olyan
3,5-diszubsztituált vegyület, amelyben az -OR* általános képletű csoport vagy megfelelő szubsztituens valamilyen hidroxil-védett -OR14 általános képletű csoport, amelyben az R14 csoport valamilyen általában használt — például az a) módszernél említett — hidroxil-védőcsoport, amelyet hidrogénatomra cserélhetünk abban a lépésben, ahol szükség esetén a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
Benzilcsoport az előnyös hidroxil-védőcsoport. Benzilcsoport az előnyös védőcsoport az amino-nitrogénatom részére is.
Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóikká alakíthatjuk.
Az előbbi a)-c) módszerekben felhasznált intermedierek sok esetben új vegyületek. Az alábbiakban reakcióvázlatok alapján ismertetjük, hogy az intermedierek hogyan állíthatók elő. Valamennyi bemutatott reakció ismert. Egyszerűsítés kedvéért az intermedierek előállítására szolgáló különböző lehetséges utakat speciális példákkal szemléltetjük. Könnyen megérthető, hogy ezek a speciális példák hogyan alkalmazhatók más olyan intermedierek előállítására, amelyek más végtermékek előállításához szükségesek.
A reakcióvázlatokon a benzilcsoportot a Bz rövidítéssel jelöljük.
Az a) módszerben felhasznált intermedier előállítására több út is lehetséges. Az A-l reakcióút szerint megfelelő V általános képletű intermediert az lAi]—[A2] reakcióvázlat alapján állíthatunk elő. Ha az A-l reakcióút szerint olyan I általános képletű végtermékhez akarunk V általános képletű intermediert előállítani, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, akkor a [B] reakcióvázlat alapján kell dolgoznunk. Az A-2 reakcióút szerint a [C] reakcióvázlat alapján kaphatjuk meg a megfelelő V általános képletű intermediert.
A b) módszerben felhasznált VI általános képletű intermediereket a [D] illetve [E] reakcióvázlaton ábrázolt úton állíthatjuk elő.
A c) módszerekhez felhasznált kiindulási anyagok olyan vegyületek, amelyek önmagukban a találmány szerinti végtermékek is lehetnek. Ennélfogva ezek a kiindulási anyagok az a) és b) módszerekben leírt előállítási utakon állíthatók elő.
Olyan V általános képletű vegyületek — amely képletben
R, R1, R2 és R6 jelentése az a) módszernél megadottakkal azonos — újak.
A c) módszerben felhasznált XVI általános képletű kiindulási anyagok — amely képletekben
R és R13 az előbb megadottakkal azonos jelentésűek — szintén új vegyületek.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük:
7. példa l-[3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid előállítása.
118,2 g 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(Nbenzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid 1000 ml etanollal készült oldatát 345 kPa nyomáson 4 napig hidrogénezzük 3 g 20%-os palládiumos szén katalizátor és 1 ml benzilklorid jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és a bepárlás után kapott kristályos maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk.
A kapott cím szerinti vegyület azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 35,3 g (33%).
^-1^4,111011^5,3%; CU-5,4%.
Nagynyomású folyadékkromatográfia: 99,5%.
A mágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13; TMS)
Jppm: 1,4 18H (s); 1,5 9H (s); 3,2 2H (m); 5,6 IH (m); 7,7 llH(m).
A kiindulási anyagként használt 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidrokloridot a következőképp állítjuk elő:
l.a) 3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-acetofenon.
27,4 g 3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-acetofenon. 400 ml piridinnel készített oldatához 25 ml pivaloil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 órát keverjük szobahőmérsékleten. A bepárlás utáni maradékot di5 etil-éterben oldjuk, és sósavoldattal mossuk (pH 3). Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat etanol: petroléter (1:5) elegyből kristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 32 g (82%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS):
ópprn: 1,4 18H (s); 2,6 3H (s); 7,8 llH(m).
.b) 3’,5’-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenon.
91,4 g l.a) lépésben kapott acetofenon-származékot feloldunk 800 ml dioxánban, és az oldathoz hozzáadjuk 8,7 ml bróm és 200 ml dioxán elegyét. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük. A bepárlás után kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, és bepároljuk.
A maradékot etanolból átkristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS):
<5ppm: 1,4 18H (s); 4,4 2H (s); 7,7 11H (m) .c) 3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid.
73,6 g l.b) lépésben kapott bróm-keton-származék 900 ml aeetonnal készített oldatához hozzáadjuk 40,8 g N-benzil-N-terc-butil-amin 100 ml aeetonnal készült oldatát. Az elegyet keverés közben 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A bepárlás után kapott maradékot dietil-éterben oldjuk. A kivált N-benzil-N-terc-butil-amin-hidrobromidot kiszűrjük. (25,1 g). A szűrlethez 125 ml 2 n sósavoldat és 100 ml víz elegyét adjuk. A keletkező kristályos csapadékot kiszűrjük, és vizzel és dietil-éterrel mossuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 51,1 g (59%)
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: (CDClj, TMS): <5ppm:
'1,4 18H(s); 1,7 9H (s); 4,8 4H (m); 7,7 16H (m)
2. példa l-[3,5-bisz(4-Izobutiriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid előállítása.
100 g 3’,5’-bisz(4-izobutiriloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid 600 ml etanollal készített oldatát Parr-készülékben 3 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében 24 órát hidrogénezzük szobahőmérsékleten és 345 kPa nyomáson. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amelyet izopropanol/dietil-éter elegyből kristályosítunk.
A terméket 700 ml etanolban feloldjuk, hozzáadunk 1 ml benzil-kloridot és 2 g 20%-os palládiumos szenet, és az elegyet 345 kPa nyomáson és szobahőmérsékleten további 24 órát hidrogénezzük. Az elegyet az előbb leírtakhoz hasonló módon dolgozzuk fel. A terméket izopropanolból kristályosítjuk át.
A kapott termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 26,4 g.
Nagynyomású folyadékkromatográfia: 98%.
A mágneses rezonanciaspektrum adatai (CDjCOCDj, TMS):<$ppm: 0,85 9H (s); 1,0 12H (d); 2,45 2H (m); 2,8 2H (m); 5,15 IH (d); 5,9 IH (sáv); 7,35 11H(m).
Cl+sz4mítou: 5,5%; Cl talált: 5,5%
A kiindulási anyagként használt 3’,5’-bisz(4-izobutiriloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidrokloridot a következőképp állítjuk elő.
2.a) 3,5-bisz(4-Izobutiriloxi-benzoiloxi)-acetofenon.
44,8 g 3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-acetofenon 500 ml piridinnel készített oldatához hozzáadunk 28 ml izobutiril-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órát kevertetjük. A bepárlás után kapott maradékot dietil-éter és víz elegyével összerázzuk. A dietil-éteres fázist π sósavoldattal majd vízzel mossuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, és bepároljuk. A maradék olajat etanolból kristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.
Kitermelés: 44,0 g (75%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS):óppm: 1,15 12H (d); 2,6 3H (s); 2,8 2H (m); 7,7 11H (m).
2.b) 3’,5’-bisz(4-Izobutiriloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenon.
g 2.a) lépésben kapott acetofenon-származék 400 ml dioxánnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,6 ml bróm 100 ml dioxánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Bepárlás után a maradékot dietil-éterben oldjuk, és aktívszénnel kezeljük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.
Kitermelés: 43,9 g (86%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS):óppm: 1,15 12H (d); 2,8 2H (m); 4,4 2H (s); 7,75 UH (m).
2.c) 3’,5’-bisz(4-Izobutiriloxi-benzoiloxi)-2-(N-benziI-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid.
g 2.b) lépésben kapott bróm-keton-származék 500 ml diklór-metánnal készített oldatához 32,7 g N-benzil-N-terc-butil-amint adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 48 órát keverjük. A bepárlás után kapott maradékot dietil-éterben oldjuk. A kivált N-benzil-N-terc-butil-amin-hidrobromidot (21 g) kiszűrjük. A szűrletet +5°C-ra hűtjük, és keverés közben 100 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük, és vízzel és dietil-éterrel mossuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.
Kitermelés: 40,7 g (62%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS):<5ppm: 1,35 12H(d); 1,75 9H (s); 2,85 2H (m); 4,75 4H (m); 7,8 16H (m).
3. példa l-[3,5-bisz(4-Benzoiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid előállítása.
1,3 g 3’,5’-bisz(4-benzoiloxi-benzoiloxi)-2-(N-ben-61 zil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid 75 ml etanollal készített oldatát 345 kPa nyomáson 18 órát hidrogénezzük szobahőmérsékleten 0,3 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, és utána etanolból átkristályosítjuk.
A kapott termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektrummal igazoljuk.
Kitermelés: 0,5 g.
Ctzimitoii:5,0%; CUín:4,9%
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-tk, TMS):
<5ppm: 0,85 9H (s); 1,95 DMSO-cL; 2,9 2H (m); 4,2 IH (m, sáv); 7,4 21H (m).
A kiindulási anyagként használt 3’,5’-bisz(4-benzoiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidrokloridot a következőképp állítjuk elő:
3. a). 4-Benziloxi-benzoesav.
132,5 g 4-hidroxi-benzoesav-etil-észter, 135 g kálium-karbonát és 110 ml benzil-klorid 900 ml etanollal készített elegyét keverés közben 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet melegen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 700 ml vízben oldjuk, hozzáadunk 98 g kálium-hidroxidot, majd az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át, vagy amíg tiszta oldatot kapunk.
Az oldat pH-ját tömény sósavoldattal 1-re állítjuk, és a keletkező kristályos anyagot kiszűrjük.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 162,4 g (89%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSl-dé, TMS):
Jppm: DMSO-dí 2,4; 5,1 2H (sj; 7,4 9H (m).
3.b) 4-Benziloxi-benzoil-klorid.
164,7 g 3.a) lépésben kapott 4-benziloxi-benzoesav és 80 ml tionil-klorid 750 ml triklór-etilénnel készült oldatát keverés közben 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A bepárlás után kapott kristályos maradékot 80—100 °C forráspontú petroléterből átkristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 165,8 g (93%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS):
<5ppm: 5,2 2H (s); 7,6 9H (m)
3.c) 3,5-bisz(4-Benziloxi-benzoiloxi)-acetofenon.
g 3,5-dihidroxi-acetofenon 500 ml piridinnel készült oldatához 198,9 g 4-benziloxi-benzoil-kloridot adunk.
Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. Bepárlás után a maradékot diklór-metán és víz elegyével rázzuk. A diklór-metános fázist bepároljuk, és a maradékot egyszer metanolból és egyszer etil-acetát/metanol elegyből kristályosítjuk át.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 151 g (80%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCIj, TMS):
<5ppm: 2,6 3H (s); 5,2 4H (s); 7,7 21H (m).
3.d) 3,5-bisz(4-Hidroxi-benzoiloxi)-acetofenon.
143, 8 g 3.c) példában kapott 3,5-bisz(4-benziloxi-benzoiloxij-acetofenont és 1000 ml acetont elegyítünk, 45 °C-ra melegítjük, és 3 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében atmoszférikus nyomáson 6 órát hidrogénezzük, amíg a számított mennyiségű (11,3 liter) hidrogént elfogyasztja.
A bepárlás után kapott kristályos maradékot izopropanol/petroléter elegyből átkristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőriztük.
Kitermelés: 90,5 g (92%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-cL, TMS):
<5ppm: DMSO-cL 2,4; 2,5 3H (s); 7,5 11H (m)
3,e) 3,5-bisz(4-Benzoiloxi-benzoiloxi)-acetofenon.
11,8 g 3.d) lépésben kapott 3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxij-acetofenon 200 ml piridinnel készített oldatához 10,5 ml benzoil-kloridot adunk. Az elegyet 70 °C'-on 18 órát kevertetjük. A bepárlás után kapott maradékot víz és kloroform elegyével rázzuk. A kloroformos fázist 2 a sósavoldattal és vízzel mossuk, majd utána magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott kristályos anyagot etanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána szűrjük.
A kapott termék azonosságát magmágneses rezonancia-spektroszkópiával ellenőrizzük.
Kitermelés: 18,0 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCb, TMS) :óppm: 1,9 3H (s); 7,1 21H (m).
3.f) 3,5-bisz(4-BenzoiIoxí-benzoiIoxi)-2-bróm-acetofenon.
g 3.e) lépésben kapott acetofenon-származék 200 ml meleg dioxánnal készített oldatához hozzáadjuk 0,9 ml bróm 30 ml dioxánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A bepárlás után kapott kristályos maradékot etanollal forraljuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 10,1 g (99%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS):
<$ppm: 3,65 2H (s); 7,05 21H (m).
,g) 3 ’, 5 ’-bisz(4-Benzoiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid.
5,1 g 3.1) lépésben kapott bróm-keton 100 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadjuk 2,45 g (N-benzil-N-terc-butil-amin 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet keverés közben 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után a maradékot dietil-éterrel oldjuk. Az étert dekantáljuk, és utána keverés közben 2 n sósavoldatot adunk hozzá. A keletkező kristályos csapadékot kiszűrjük, és vízzel és dietil-éterrel mossuk. Átkristályosítjuk etanol és dietil-éter elegyéből.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 1,4 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj.TMS):
<5ppm: 1,0 9H (s); 2,9 4H (m, sáv); 7,0 26H (m).
4. példa l-[3,5-bisz(4-Hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-szulfát előállítása.
7
18351 1
4.a) l-[3,5-bisz(4-Benzoiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-szulfát.
8,2 g 3,5-bisz(4-benziloxi-benzoiloxi)-fenil-glioxál 80 ml dioxánnal és 160 ml metanollal készült oldatához 1,5 g terc-butil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, majd 0,04 mól nátrium-borohidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 óra keverés után bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és viz elegyével rázzuk össze. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és utána bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, és pH 5,5-ig kénsavat adunk hozzá.
Kristályos csapadék keletkezik.
Kitermelés: 3,0 g.
Tartalom: SOI' alapján: 98,5%.
4.b) l-[3,5-bisz(4-Hidroxi-benzoiloxi)-feniJJ-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-szulfát.
2,8 g l.a) lépésben kapott l-[3,5-bisz(4-benziloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-szulfát 150 ml metanollal készített oldatát 0,5 g 10%os palládiumos szén jelenlétében szobahőmérsékleten és 345 kPa nyomáson 18 órát hidrogénezzük.
A katalizátort kiszűrjük, és a maradékot izopropanol cs dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
A kapott cím szerinti vegyület azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.
Kitermelés: 0,7 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDjOD) :<Jppm: 0,95 9H (s); 2,7 2H (m); 2,9 CDjOD; DOH 4,45; 4,85 IH (m); 6,95 1 IH (m).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztaság: 96,5%
Tartalom: SO3 alapján: 96%.
A kiindulási anyagként használt 3,5-bisz(4-benzil-oxi-benzoiloxij-fenil-glioxált a következőképp állítjuk elő.
3,5-bisz(4-Benziloxi-benzoiloxi)-fenil-glioxál.
11,5 g 3,5-bisz(4-benziloxi-benzoiloxi)-acetofenon 200 ml dioxánnal készült oldatához 2,7 g szelén-dioxidot adunk 10 ml vízben. A reakcióelegyet keverés közben 18 órát forraljuk viszafolyató hűtő alatt. Szűrés és a szűrlet bepárlása után a maradékot dietil-éter és víz elegyével rázzuk. Az éteres fázis bepárlása után kapott világossárga olajat metanolból kristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektrummal igazoljuk.
Kitermelés: 8,2 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCIj, TMS): (monometil-acetál):dppm: 1,8 IH (s); 2,75 3H (s); 4,40 4H (s); 4,8 IH (s); 6,8 21H (m).
5. példa l-[3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-feniJ]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol hidroklorid.
3,2g (0,005 mól) l-[3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-bróm-etanol és 1,1 g (0,015 mól) terc-butil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. Szárazra párlás után a maradékhoz dietil-étert adunk. A kivált terc-butil-ammónium-bromidot (0,2 g) kiszűrjük, és a szűrletet utána etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Az oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise autentikus mintával összehasonlítva a cím szerinti vegyület jelenlétét mutatja.
A kiindulási anyagként használt l-[ 3’,5’-bisz(4-pi8 valoiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-bróm-etanolt az alábbiak szerint állítjuk elő.
l-[3’,5’-bisz(4-PivaIoiIoxi-benzoiIoxi)-feniI]-2-bróm-etanol.
7,8 g (0,012 mól) 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenon 200 ml dioxánnal és 40 ml vízzel készített oldatához apránként hozzáadjuk 0,45 g (0,012 mól) nátrium-borohidrid 30 ml vizzel készült oldatát. Minden egyes adagolás után a pH-t úgy állítjuk be 1 n sósavoldattal, hogy a reakcióelegy pH-ja ne emelkedjék 7 fölé. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük, majd az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel oldjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és utána szárazra pároljuk, így kristályos maradékot kapunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 6,7 g (87%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCIj):dppm: 1,43 18H (s); 3,70 2H (m); 5,05 IH (m); 7,82 11H (m).
6. példa l-[3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklo-butil-amino)-etanol-szulfát.
2,2 g 3*,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-ciklobutil-amino)-acetofenon hidroklorid 75 ml etanollal készített oldatát 380 kPa nyomáson és 45 °C-on 18 órát hidrogénezzük, 0,4 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk, így olajat kapunk maradékként. Az olajat dietil-éter és 10%-os nátrium-karbonát oldattal rázzuk össze. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra párolva kristályos maradékot kapunk. A maradékot etanolban oldjuk, amelyet etanolos kénsavoldattal pH 5,5-ig savanyítunk. Bepárlás után a maradékot izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkiópiával igazoljuk.
Kitermelés: 1,4 g.
Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis: 99,3% tisztaság.
Tartalom: SOI' alapján: 97%.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCl3):dppm: 1,36 18H (s); 1,5-4,0 9H (sáv m);
5,65 lH(m); 7,65 HH(m).
A kiindulási anyagként használt 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-ciklobutil-amino)-acetofenon-hidrokloridot a következőképp állítjuk elő.
3’,5’-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-ciklobutil-amino)-acetofenon-hidroklorid.
5,1 g (0,008 mól) 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenon és 2,7 g (0,017 mól) N-benzil-N-ciklobutil-amin 100 ml vízmentes acetonnal készített oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alatt 18 órát forraljuk. Szűrés és szárazra párlás után a maradékot dietil-éterben oldjuk, amelyhez utána keverés közben 2 n sósavoldatot adunk.
Az éteres fázist elválasztjuk, 2 n sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk, így 5 g vörösesbarna olajos maradékot kapunk. Az olajat feloldjuk 100 ml acetonban, és 0,5 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 1 órát hidrogénezzük. A hidrogénezés alatt csapadék keletkezik, amelyet etanol hozzáadásával feloldunk. Utána kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk, és a kapott anyagot még átkristályosítjuk etanol és dietil-éter elegyéből. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 2,2 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCl3):<5ppm: 1,40 18H (s); 1,4-4,3 7H (sáv m);
4,65 2H (s); 7,65 UH (m).
7. példa l-[3,5-bisz(4-PivaloiIoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol-szulfát előállítása.
3’,5’-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-[N-benzil-N-( 1 -metil-ciklobutil)-amino]-acetofenon-hidroklorid 100 ml etanollal készített oldatát 50 °C-on és 345 kPa nyomáson 0,3 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében 18 órát hidrogénezzük. A katalizátort utána kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 25 ml vízmentes dietil-éterből átkristályosítva 0,3 g terméket kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel 79,2%-os tisztaságúnak találunk. A szűrletet utána szárazra pároljuk, és a maradékot nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és utána dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist bepároljuk, és a maradékot etanollal oldjuk, és kénsavval pH 5,5-re savanyítjuk. Az oldatot utána bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml meleg izopropanolban és hagyjuk kristályosodni. Az első kristályos frakciót (0,3 g) elkülönítjük, ennek tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel 91%, a második frakció 0,1 g, ennek tisztaságát 94,4%-osnak találtuk nagynyomású folyadékkromatográfiával, és a számított mennyiségű SOJ~ 96%-át tartalmazta.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoltuk.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO):<Jppm: 1,16 21H (s); 1,55 6H (m); 2,33 (DMSO); 2,72 2H (m); 4,80 IH (m); 7,68 11H (m).
A kiindulási anyagként használt 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-[N-benzil-N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-acetofenon-hidrokloridot a következőképp állítjuk elő.
3’,5’-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-[N-benzil-N-( 1-metil-ciklobutil)-amino]-acetofenon-hidroklorid.
8,9 g (0,014 mól) 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenon és 5,3 g (0,03 mól) N-benzil-N-(l-metil-ciklobutil)-amin 200 ml acetonnal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 18 óráig forraljuk. Vákuumban végzett bepárlás után dietil-étert adunk a maadékhoz, mire az N-benzil-N-(l-metil-ciklobutil)-ammónium-bromid kiválik (3,1 g). Szűrés után a szűrletet etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, mire a cím szerinti vegyület kiválik. A csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektrummal igazoljuk.
Kitermelés: 3,0 g (33%).
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, TMS):<5ppm: 1,30 18H (s); 1,70 7H (m); 2,70 2H (m); 3,83 2H (t); 4,50 2H (m); 7,75 16H (m).
8. példa l-(3,5-bisz[4-(Metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol hidroklorid.
1,5 g 3’,5’-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxij-fenil-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon 50 ml etalonnal készült oldatát 0,2 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében 345 kPa nyomáson és 50 °C-on 24 órát hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk, és a kristályos maradékot izopropanolból átkristályosítjuk.
A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Kitermelés: 0,3 g.
Nagynyomású folyadékkromatográfia: 97,5%.
Clüímitott · 6,05%; CU,:5,7%
A magmágneses rezonanciaspektroszkópia adatai:
<5ppm: 0,9 9H (s); 2,8 2H (m); 3,45 6H (s); 4,25 (CD3OH); 4,55 IH (m); 6,8 3H (m); 7,7 8H (m). (CDjOD).
A kiindulási anyagként használt vegyületeket a következőképp állítjuk elő.
8. a) 3,5-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil-acetofenon előállítása.
5,7 g 3,5-dihidroxi-acetofenon és 15,0 g 4-(metoxi-karbonil)-benzoil-klorid 200 ml piridinnel készített oldatát 60 °C-on 24 órát kevertetjük. Bepárlás után a maradékot dietil-éterben oldjuk, és vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot etanoibői arkristályosítjuk.
Kitermelés: 9,5 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCl3+TMS):<5ppm: 2,65 3H (s); 4,05 6H (s); 7,75 3H (m); 8,30 8H (m).
8. b) 3’,5’-bisz[4-(Metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil-2-bróm-acetofenon előállítása.
9,4 g 8. a) lépésben kapott acetofenon 100 ml kloroformmal és 100 ml dioxánnal készült oldatához keverés közben cseppenként 1,1 ml brómot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd utána szárazra pároljuk. A maradékot etalonban oldjuk, amelyből a cím szerinti vegyület kikristályosodik.
Kitermelés: 7,7 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1 +TMS):<5ppm: 4,10 6H (s); 4,60 2H (s); 7,95 3H (m); 8,35 8H (m).
8. c) 3’,5’-bisz[4-(Metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon előállítása.
6,0 g 8. b) lépésben kapott bróm-keton-származék és 3,52 g N-benzil-N-terc-butil-amin 100 ml acetonnal készíteit oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alatt 18 órát forraljuk. Az aceton eldesztillálása után kapott maradékot dietil-éterrel extrahaljuk. Az egyesített éteres extraktumokhoz utána 2 n sósavoldatot adunk, és halványsárga olaj válik le. Az olajat elkülönítjük, majd feloldjuk etanolban, és a cím szerinti vegyület dietil-éter hozzáadására kikristályosodik.
Kitermelés: 1,5 g.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1+CD3OD+TMS):<5ppm: 1,65 9H (s); 4,00 6H (s); 4,60 2H (m); 4,95 2 (m), 7,50 8H (m), 8,10 8H (m).
9. példa
a) 3’-Benziloxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil)-terc-butil-amino)-acetofenon hidroklorid.
3,2 g (0,006 mól) 3’-benziloxi-5’-(4-pivaloiIoxi-benzoiIoxi)-2-bróm-acetofenon és 2,2 g (0,013 mól) N-benzil-N-terc-butil-amin 100 ml acetonnal készült oldatát 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a maradékhoz dietil-étert adunk, és a kivált N-benzil-terc-butil-amin-hidrokloridot kiszűrjük. A szüredéket etanolos sósavval megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kristályos csapadékot két ízben vízzel, egyszer diizopropiléterrel mossuk.
Kitermelés: 0,7 g.
NMR-spektruma (CDCI3):<Jppm: 1,4 (s, 9H), 1,75 (s, 9H), 4,7 (m, 4H) 5,1 (s, 2H), 7,5 (m, 17H).
b) [3’-Hidroxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxil-feniI-]-2-terc-butil-amino-etanol-hidroklorid.
0,6 g 3’-benziloxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil)-terc-butil-amino-acetofenon-hidrokloridnak 100 ml etanollal készült oldatához 0,1 g, 20%-os palládium-szenet adunk, és az elegyet 50 °C-on és 345 kPa nyomáson 20 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket bépárolva olajat kapunk, amely hamarosan kristályosodik. Izopropilalkohol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyületet NMR-spektrummal és HPLC-vel azonosítottuk.
Kitermelés: 0,3 g.
HPLC tisztasága: 98,3%. NMR-spektruma: (CDC13) <5ppm: 1,45 (d, 18H); 3,2 (m, 2H), 5,4 (m, IH), 7,5 (m, 7H).
A kiindulási anyagként használt 3’-benzoiloxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenont a következő módon állíthatjuk elő.
3-Benziloxi-5-(4-pivaloiIoxi-benzoiIoxi)-acetofenon
7.5 g (0,03 mól) 3-benziloxi-5 hidroxi-acetofenon és
7,9 g (0,033 mól) 4-pivaloiloxi-bezoilklorid 200 ml piridinnel készült oldatát 18 óra hosszat 60 °C-on keverjük. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist 2 n sósavval, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktivszénnel derítjük, szűrjük, és a szüredéket bepároljuk. Világossárga olajat kapunk.
Kitermelés: 12,5 g,
NMR-spektruma (CDC13) Jppm: 1,2 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 7,6 (m, 2H).
’-BenziIoxi-5 ’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-brónt-acetofenon
12.5 g (0,028 mól) 3-benziloxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoil-oxi)-acetofenonnak 200 ml dioxánnal készük oldatához keverés közben 0,028 mól brómnak 20 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterben feloldjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és a szüredéket bepároljuk. 11,0 g olajat kapunk.
NMR-spektruma (CDCl3)<5(ppm): 1,4 (s, 9H)); 4,4 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,65 (m, 12H).
10. példa
-[3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid.
2,6 g (0,01 mól) l-(3’,5’-dihidroxi-fenil)-2-(terc-butil-amino)-etanol-hidrokloridnak 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben 5,3 g (0,022 mól) p-pivaloiloxi-benzoil-kloridnak 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 1,7 ml (0,022 mól) vízmentes piridint tartalmazó elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. A kapott víztiszta oldathoz 50 ml diklór-metánt adunk, majd az oldatot két ízben híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A maradékot 25 ml meleg izopropanolban feloldjuk, majd 50 ml 40—60 °C forráspontú ásványolaj-frakciót adunk hozzá. Az oldatot keverés közben jeges fürdőn lehűtve fehér csapadék válik ki. Egy óra múlva 25 ml 40—60 °C forráspontú ásványolaj-frakciót adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük. 3,4 g (54%) cím szerinti bázist kapunk.
A csapadékot feloldjuk 10 ml izopropanolban, és hidrogén-kloriddal telített 5 ml izopropanolt adunk hozzá. Az oldatot szűrjük, majd 30 ml 40—60 °C forráspontú ásványolaj-frakciót adunk hozzá. A kapott oldatot egy óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges fürdőn 0,5 óra hosszat hűtjük és szűrjük.
Kitermelés: 3,0 g (45%) cím szerinti hidroklorid.
NMR (CDCl3)<5(ppm): 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 9H), 3,2 (m 2H), 5,6 (m, IH), 7,7 (m, 11H).
A következő példák azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hogyan dolgozhatók fel gyógyszerkészítményekké.
11. példa
Inhaláció céljára szolgáló aerosol.
- [3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butilamino)-etanol hidroklorid. 0,75 g
Miglyol® 0,20 g
Frigen® 11/12/113/114 kiegészítve 100,0 g-ra.
12. példa
Tabletták,
Egy-egy tabletta összetétele:
- [3, 5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-
-amino)-etanol-hidroklorid 6,0 mg
Kukoricakeményítő 25,0 mg
Laktóz 206,0 mg
Zselatin 1,5 mg
Talkum 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
250,0 mg.
-101
13. példa
Kúpok.
Egy-egy kúp összetétele:
-[3,5-bisz(4-pi valoiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidro klorid 6,0 mg
Aszkorbil-palmitát 1,0 mg
Kúpalap (Imhausen H) kiegészítve 2000, mg-ra.
14. példa
Szirup.
- [3,5-bi sz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-
-amino)-etanol-hidroklorid 0,060 g
Folyékony glükóz 30,0 g
Szacharóz 50,0 g
Aszkorbinsav 0,1 g
Nátrium-piroszulfit 0,01 g
Dinátrium-etilén-diamín-tetraacetát 0,01 g
Narancseszencia 0,025 g
Engedélyezett színezék 0,015 g ·
Tisztított víz kiegészítve 100,0 ml-re
15. példa
Inhalációs oldat. l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil- oxi)-fenii]-2-(N-terc-butil- -amino)-etanol-hidroklorid 0,75 g
Nátrium-piroszulfit 0,10 g
Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát 0,10 g
Nátrium-klorid 0,85 g
Tisztított víz kiegészítve 100,0 g-ra
16. példa
Végbélen át való beadásra szolgáló oldat (végbélfiola).
-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-
-amino)-etanol-hidroklorid 6,0 mg
Nátrium-piroszulfit 1,5 mg
Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát 0,3 mg
Steril víz kiegészítve 3,0 ml-re
17. példa
Sublingualis tabletták.
1 -[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil-
oxi)-feníl]-2-(N-terc-butil-
-amino)-etanol-hidroklorid 3,0 mg
Laktóz 83,0 mg
Agar 5,0 mg
Talkum 5,0 mg
100,0 mg.
18. példa
Cseppek.
l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil-
5 oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-
-amino)-etanol-hidroklorid 0,60 g
Aszkorbinsav 1,0 g
Nátrium-piroszulfit 0,10 g
Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát 0,10 g
10 Folyékony glükóz 50, g
Abszolút alkohol 10,00 g
15 Tisztított víz kiegészítve 19. példa Tabletták. Egy-egy tabletta összetétele: I-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil- oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil- 100,0 ml-re.
20 -amino)-etanol-hidroklorid l-3’,5’-dihidroxi-fenil)-2-(terc-butil- -atr«ino)-etanol-szulfát (terbuta- 6,0 mg
lin) 2,0 mg
Kukoricakeményitő 25,0 mg
25 Laktóz 204,0 mg
Zselatin 1,5 mg
Talkum 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
30 35 20. példa Tabletták Egy-egy tabletta összetétele: l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil- oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil- 250,0 mg.
40 -amino)-etanol-hídroklorid l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)- -fenil]-2-(N-terc-butil-amino)- 6,0 mg
-etanol-szulfát (salbutamol) 2,0 mg
Kukoricakeményítő 25,0 mg
Laktóz 204,0 mg
Zselatin 1,5 mg
45 Talkum 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
50 21. példa Tabletták. Egy-egy tabletta összetétele: 1 -[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil- oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil- 250,0 mg.
55 -amino)-etanol-hidroklorid l-3’,5’-diizobutiriloxi-fenil)-2-(N- -terc-butil-amino)-etanol-hidro- 6,0 mg
klorid (ibuterol) 2,0 mg
Kukoricakeményítő 25,0 mg
60 1 Laktóz 204,0 mg
Zselatin 1,5 mg
Talkum 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
250,0 mg.
-111
22. példa
Tabletták.
Egy-egy tabletta összetétele: l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil-oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid 6,0 mg l-(3’,5’-dihidroxi-fenil)-2-(N-izopropil-amino)-etanol-szulfát (orcip-
renalin) 2,0 mg
Kukoricakeményítő 25,0 mg
Laktóz 202,0 mg
Zselatin 1,5 mg
Talkum 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
250,0 mg
23. példa
Szirup. 1 -[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butiI-
-amino)-etanol-hidroklorid 0,060 g
1 -(3 ’ ,5’-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amíno)-etanol-szulfát (tér-
butalin) 0,020 g
Folyékony glükóz 30,0 g
Szacharóz 50,0 g
Aszkorbinsav 0,1 g
Nátrium-piroszulfit 0,01 g
Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát 0,01 g
Narancseszencia 0,025 g
Engedélyezett színezék 0,015 g
Tisztított víz kiegészítve 100,0 ml-i
Farmakológiai vizsgálatok
A. Terbutalin szérum-szintjének állása a találmány szerinti vegyületek éber kutyáknak való beadása után.
Vizsgálati módszer.
A vizsgálatban öt darab 13—18 kg súlyú hím Beagle kutyát használtunk ismételten. Minden egyes kutyát legfeljebb hetente egyszer használtunk. A kísérletek előtti éjjel az állatok nem kaptak táplálékot (vizet 10 tetszés szerint). A vizsgált vegyületet 8 ml desztillált vízben oldottuk vagy szuszpendáltuk, és egy fecskendő és egy rövid cső alkalmazásával a száj hátsó részébe juttattuk. Ezt a szájon át való beadást 8 ml vizzel végzett öblítés követte.
A vért a mellső lábak fővénáiból vettük evakuált csövek alkalmazásával. Diizopropil-fluoro-foszfát (DIFP) észteráz inhibitort adtunk hozzá, majd a mintákat + 5 °C-on centrifugáltuk, és a plazmában lévő terbutalin mennyiségét tömegfragmentometriás analí20 zismódszerrel meghatároztuk. A terbutalin szérumszintje jelzi a vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatását, de nem ad felvilágosítást a vizsgált vegyületek által kifejtett belső hörgőgörcsoldó hatásról.
A beadandó vizsgált anyagok mennyiségeit úgy vá25 lasztottuk meg, hogy a terbutalin szintje — amikor önmagában adjuk be — megfeleljen a kapott és klinikai alkalmazásnál paciensekben hatásosnak talált szérumszinteknek, azaz 6—8 órán át legalább 2 ng/ml szérum terbutalin szintnek. A találmány szerinti vizs30 gált anyagok dózisait úgy választottuk meg, hogy a kapott terbutalin szintek közelítőleg magának terbutalinnak a beadása után kapott szérumszinteknek feleljenek meg.
Vizsgálati eredmények 35 A vizsgálati eredményeket alább az 1. táblázatban közöljük, ahol a terbutalin szérumszint lefutását adjuk meg a kísérleti állatokban. Minden egyes szérumszint-adatsorozat egy kutyán végzett vizsgálat eredménye. A bekeretezet időintervallum azt az időtarta40 mot jelenti, ahol klinikailag hatásos szérumszintet kaptunk. így a bekeretezett időköz a vizsgált vegyületek klinikailag hatásos időtartamát jelzi.
1. táblázat.
Terbutalin szintek (ng/ml) terbutalin és különböző terbufalin-észterek kutyáknak szájon át való beadása után
Vegyület száma
Vizsgált 1A általános kepletü vegyület
R1
R2
Vizsgált anyag beadott mennyisége (mg/kg)
Mért terbutalin szérum-szint (ng/ml) a beadás után; (idő órában)
3 4 6 8 12 16 24
hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin,vonatkozási vegyület) 0,1
hidrogénatom hidrogénatom 0,03
I 4-pivaloiloxi-ben- 4-pivaloiloxi-ben-
zoil zoil 0,6
Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti kísérleti anyag körülbelül 16 óráig 2 ng/ml vagy magasabb szérumszintet ad. A terbutalin vonatkozási anyag megfelelő szérumszintet körülbelül 8 óráig tart, ami terbutalin klinikai alkalmazásánál a rendesen ka- 65 pott időtartam. A terbutalin szérumszintje jelzi a vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatásának fokozatát, de nem ad felvilágosítást a vizsgált vegyületek belső hörgőgörcsoldó hatásáról
-121
B. Hörgőgörcsoldő hatás tartama aerosol útján való helyi beadás után.
Vizsgálati módszer
Mindkét nembeli, 500—900 g súlyú, Dunkin—Hartley törzsbe tartozó tengerimalacokat intraperitonealis injekcióban és intravénás infúzióval adott pentobarbitallal anesztetizáltunk. Az állatokat egy Braun-féle állandó térfogatú lélegeztető pumpával 70 ütem/perc és 0,75 ml/100 g testsúly ütemtérfogattal mesterségesen lélegeztettük. A légcsövön belüli nyomást (befúvási nyomás) a trachealis kanülön lévő Tcsatlakozás alkalmazásával mértük, amelyet egy Statham P23BC nyomásátalakítóhoz kapcsoltunk. A légcsövön belüli nyomás növekedését, ami hörgőszűkületet jelez, hisztamin intravénás (v. jugularis) injekciójával váltottuk ki. A hörgőszűkítő ágenst minden 10 percben injektáltuk egy idő-vezérelt fecskendővel olyan dózisban, amely a maximális szűkülési válasz körülbelül 80%-át eredményezte (1 —2xl0~8 mól/kg). A vizsgálandó hörgőgörcsoldó hatású anyagokat 3% glicerint tartalmazó desztillált vízben oldottuk, és egy Bírd Inline Nebulizer aerosol porlasztó segítségével porlasztottuk el (légnyomás 0,2 MPa; cseppnagyság körülbelül 1 mikron). A készített aero5 sóit a lélegeztető készüléken és a trachealis kanülön át vezettük be. A hatóanyag inhalálását 30 perces időközökig végeztettük. A kapott hörgőtágító hatást a befúvási nyomás hisztamin kiváltotta növekedésének százalékos csökkenéséből számítottuk. Megmértük a 10 vizsgált anyag koncentrációját abban az oldott készítményben, amelynek porlasztásakor a növekedett trachealis nyomás 50%-os gátlását észleltük (ED50). A hörgőgörcsoldó hatás időtartamát az ED50 dózisszintnél mértük az inhalálás utáni azon idővel, 15 amíg a kísérleti állatnál a kezdeti hörgőszűkltő érték
80%-a visszaállt.
A vizsgálatban 26 tengeri malacot használtunk fel. Vizsgálati eredmények
A vizsgálati eredményeket alább a 2. táblázatban 20 adjuk meg.
2. táblázat. A hörgőgörcsoldó hatás tartama aerosol útján való helyi beadás után
Vegyület száma Vizsgált IA általános képletű vegyület A vizsgált anyag azon koncentrációja, amely a megnövekedett trachealis nyomás 50%-os gátlását adja ED50 (mól/liter) A hörgőgörcsoldó hatás tartama ED50 koncentrációnál (relatív érték; terbutalin—1).
R1 R2
hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin referencia) 2,6xl0~4 1
I 4-pivaloiloxi-benzoíl- 4-pivaloiIoxi-benzoiI- 4,5 xlO'4 3
A 2. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyület hörgőgörcsoldó hatásának tartama aerosol útján való helyi beadásnál ED50 dózis szinten körülbelül háromszor hosszabb, mint a terbutalin referencia anyag hatástartama. Az is látható még, hogy az ED50 érték a találmány szerinti I jelzésű vegyület esetében magasabb, mint az ED50 érték terbutalin esetében, vagyis 4,5 x IO4 mól/liter illetve 2,6 x 10’4 mól/liter.
Megjegyezzük még, hogy az I jelzésű vegyület a terbutalin által kifejtett hatással összehasonlítható hatást eredményezett.
Semmilyen jelentős hatás nem volt észlelhető a keringési rendszerre az ínhalált hatóanyagtól a használt koncentrációkban.
C. Önmagában a találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatása.
C-l. In vitro vizsgálat izolált tengerimalac légcsövön.
Vizsgálati módszer.
A légcsövet kimetsszük a tengerimalacokból, spirálisan felvágjuk, és 10 ml 37 °C-os Krebs-oldatot tartalmazó szervfürdőbe tesszük, és carbogénnel levegőztetjük. A légcső-csíkot pilokarpinnai (4xI0~6 mól/liter) összehúzódásra bírjuk, körülbelül 1,5 g feszítést idézve elő. Izometriás felvételt készítünk FT03 átalakító és Grass 7D poligráf segítségével. A vizsgált vegyület beadagolása előtt eserin észteráz-inhibitort adunk a szervfürdőhöz 1 x 10~6 mól/liter koncentrá35 cióban. Megállapítjuk a vizsgált anyagok azon koncentrációját, amely a pilokarpinnai összehúzott légcső 50%-os elernyedését okozza (EC50), valamint a találmány szerinti vizsgált anyagok fokozó vagy gátló ha40 tását terbutalin lazító hatására. Ebben az utóbb említett vizsgálatban az izomkészítményt 5 pecig előkezeljük a vizsgált vegyületekkel, mielőtt a terbutalinra adott választ regisztráljuk.
Vizsgálati eredmények 45 A vizsgálati eredményeket az alábbi 3. táblázatban adjuk meg.
A 3. táblázatból látszik, hogy mind az I jelzésű mind a II jelzésű anyag mutat hörgőtágitó hatást körülbelül 1,8 x 10-8 mól/liter, azaz olyan koncentráció50 nál, ami körülbelül 9-szer magasabb, mint a terbutalin vonatkozási anyag azon koncentrációja, ami ebben a vizsgálatban a légcső normál tágulását okozta. Az I és II jelzésű vizsgált anyagok ezen belső hatását nem blokkolta a propranolol β-receptor blokkoló szer 55 jelenléte 3 X 10“6 mól/liter koncentrációban. Terbutalin hörgőtágító hatását viszont propranolol blokkolja.
A vizsgált vegyületek belső hörgőtágító hatása előnyös tulajdonság, amely különösen alkalmassá teszi 60 őket szájon át vagy helyileg történő alkalmazásra, például aerosol formájában. Ez a tulajdonság a vegyületeket alkalmassá teszi más beadási formákra is, például injekciós úton való beadásra.
Az I és II jelzésű vizsgált vegyületeknek terbutalin 65 hörgőtágító hatására semmilyen fokozó vagy gátlóbefolyását nem észleltük.
-131 . A vizsgált anyagnak a terbuizsgatatok taUn ω hatását e[ő száma , , , , segítő vagy gátló hatása
3. táblázat. Hörgőtágító hatás tengerimalacból izolált légcsőizmon
Vegyület száma
Vizsgált IA általános képieíű vegyület
R1
R2
A vizsgált vegyületnek a légcső 50%-os elernyedését okozó koncentrációja (EC50) (IO’7 mól/liter) hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin vonatkozási anyag)
II 4-izobutiriloxi-benzoil- 4-Ízobutiriloxi-benzoilI 4-pivaloiloxi-benzoil- 4-pivaloiloxi-benzoil2,1 ±0,5
18±6
18±6 semmi semmi
C-2. A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása tengerimalacoknak szájon át való beadás után.
Vizsgálati módszer.
A vizsgálathoz 150—200 g súlyú, Dunkin—Hartley törzsbeli hím tengerimalacokat használtunk. Az állatokat körülbelül 15 órán át éheztettük (vizet tetszés szerint fogyaszthattak) a vizsgált anyag vagy segédanyag (kontrollok) gyomorcsövön át való beadása előtt. A vizsgált anyagok beadása és a hisztamin-beadás közötti megfelelő időköz megállapítása céljából meghatároztuk a beadott terbutalin prodrogok hidrolíziséből termelődött terbutalin maximális plazmaszintjét. Ezért (előkísérletekben) vért vettünk a vizsgált vegyület beadása után különböző időkben a tengerimalacokból, és tömegfragmentográfiás analízissel meghatároztuk a terbutalin plazmaszintjét. A terbutaiin plazmaszintjében a beadás után 50—60 perccel jelentkezett egy csúcs, és ezt az időt választottuk ki a hisztamin kezelés megkezdésének időpontjául.
20 A hisztamin-aerosolt Bírd Inline porlasztókkal fejlesztettük 0,02% hisztamin-hidrokloridot és 3% glicerint tartalmazó oldatból. A védő hatást a kezelt állatokban az anoxia jelei megjelenésének késéséből határoztuk meg. A kontrollok több mint 90%-án légzési kínok mutatkoztak 3 percen belül a használt aerosolban. A vizsgált anyaggal kezelt tengerimalacok közül azokat, amelyek a hisztamintól ebben az első 3 percben semmilyen légzési befolyásolás jeleit nem mutatták, védettnek tekintettük.
3Ü Vizsgálati eredmények.
A vizsgálati eredményeket alább a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat. A vizsgált anyagok védő hatása hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs ellen éber tengerimalacokban
Vizsgált 1A általános képletű vegyület ő kísérleti állatok 50%-át több mint 3 percig
Vegyidet száma védő dózis (ED50)_
R R2 mg/kg mmól/kg
hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási anyag) 0,4 l,5xlO~3
I 4-pivaloiloxi-benzoil- 4-pivaloiloxi-benzoil- 1,1 1,6 X 10“3
II 4-izobutiriloxi-benzoil- 4-izobutiriloxi-benzoil- 1,1 l,6x 103
A 4. táblázatból látható, hogy az 1 jelzésű cs a II jelzésű vizsgált anyagok moláris alapon körülbelül egyenlő hatásúak a terbutalinnal a védett állatok hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs elleni védelmében.
D. A vizsgált vegyületek hatása izolált szívpreparátumokra.
D-l. In vitro vizsgálat izolált tengerimalac szívpitvaron.
Vizsgálati módszer.
400—500 g súlyú, Dunkin—Hartley törzsbeli hím tengerimalacokat használtunk a vizsgálatokhoz. Kivéreztetés és a szív eltávolítása után kimetszettük a pitvarokat, megszabadítottuk a kamrarészektől, és car14 bogénnel levegőztetett 37 °C-os Krebs-oldatba merítettük. A spontán verő preparátum frekvenciáját és erősségét Grass FTO3 átalakítóval regisztráltuk. A Grass 7D poligráfban az izometrikus átalakítóból származó jelek küszöbjelet visznek át az erősítőből a tachográfba a sebesség felvételére.
A vizsgálandó vegyületek beadagolása előtt az ese55 rin észteráz-inhibitort adjuk lxlCE6 mól/liter koncentrációig a szervfürdőbe. A vizsgált vegyületeknek a szívpreparátumra gyakorolt belső hatását, azaz a szívverésre gyakorolt hatásukat (chronotrop hatás) és a szívverések erősségére gyakorolt hatásukat (inotrop hatás) valamint a terbutalinnal való esetleges kölcsönhatásaikat tanulmányoztuk.
Vizsgálati eredmények.
A vizsgálati eredményeket alább az 5. táblázatban adjuk meg.
-141
5. táblázat. A vizsgált vegyületek hatása tengerimalac-szivből izolált pitvarokra.
Vegyület száma
Vizsgált IA általános képletű vegyület R1 R2
Az izolált pitvarra gyakorolt inotrop hatás chronotrop hatás (relatív értékek)
hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási anyag) 1,0 1,0
I 4-pivaloiloxi-benzoil- 4-pivaloiloxi-benzoil- 0 0
II 4-izobutiriloxi-benzoil 4-izobutiriloxi-benzoil- 0 0
Az 5. táblázatból látszik, hogy az I jelű és a II jelű vizsgált vegyületek egyike sem mutatott chronotrop vagy inotrop hatást.
Az I jelzésű és II jelzésű vizsgált vegyületek terbutalin chronotrop és inotrop hatására gyakorolt esetleges serkentő vagy gátló befolyását is tanulmányoztuk az I jelzésű és II jelzésű vegyületeknek a terbutalinéhoz hasonló koncentrációban a szervfürdőbe való adagolásával. Terbutalin chronotrop vagy inotrop hatására gyakorolt semmilyen serkentő vagy gátló befolyást nem észleltünk az I jelzésű és II jelzésű vegyületek egyikének esetében sem.
D-2. In vivő vizsgálat a vizsgált vegyületeknek a szívverésre gyakorolt hatásáról kutyákban.
Vizsgálati módszer.
öt darab 13—18 kg súlyú Beagle kutyát használtunk ismételten a vizsgálathoz. Egy-egy kutyát legfeljebb egyszer egy héten használtunk. Élelmet a kísérlet előtti éjjel nem kaptak az állatok (vizet tetszés szerint fogyaszthattak). A vizsgált vegyületet 8 ml desztillált vízben oldottuk vagy szuszpendáltuk, és a száj hátsó részébe juttattuk egy fecskendő és egy rövid cső segítségével. Ezt a szájon át való beadást 8 ml vízzel való beöblítés követte.
A vért a mellső lábakban lévő fővénákból vettük evakuált csövek segítségével. Diizopropil-fluorfoszfát (DIFP) észteráz-inhibitort adtunk hozzá, a mintákat + 5 °C-on centrifugáltuk, és a terbutalin mennyiségét a plazmában tömegfragmentográfiás analízis módszerrel határoztuk meg. A terbutalin szérumszintje jelzi a vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatásfokát, feltéve, hogy egyedül a terbutalin a felelős a hörgő15 görcsoldó hatásért. Ez a módszer azonban nem méri a vizsgált vegyületek belső aktivitását.
A vizsgált anyagok beadandó mennyiségeit úgy választottuk meg, hogy a terbutalin szintje, ha önmagá20 bán adtuk be, megfeleljen a kapott és a pácienseknél klinikai alkalmazásnál hatásosnak talált szintnek, azaz legalább 2 ng/ml szérum terbutalin-szintnek
6—8 órán át. A találmány szerinti vizsgált anyagok dózisait úgy választottuk meg, hogy a kapott terbuta25 lin-szintek közelítőleg megfeleljenek az önmagában csak terbutalin beadása után kapott szérumszinteknek.
A szívverést sztetoszkóppal mértük (három mérés átlaga egy 5 perces időszakon belül) a vegyület beadá30 sa és minden egyes vérminta-vétel előtt.
Vizsgálati eredmény.
A vizsgált vegyületeknek a kísérleti állatok szívverésére gyakorolt relatív hatását olyan diagramon ábrá35 zoltuk, amelyen a terbutalin bizonyos szérum-koncentrációjánál mért szívverés-gyorsulást vettük fel az illető terbutalin szérum-koncentráció logaritmusának függvényében. Csak a szívverés maximális gyorsulásánál és előtte kapott értékeket használtuk fel. Ez a 40 módszer olyan ábrát eredményez, amely lényegében egy egyenes vonalból áll. Ha minden egyes vizsgált vegyületre megrajzolunk egy ilyen vonalat, akkor a vonal meredekségéből látható, hogy a szívverést hogyan befolyásolja a vizsgált vegyület szérum-koncent45 rációja.
Ebben a kísérletben a vonal meredekségét és az arányossági tényezőt vizsgáltuk a terbutalin vonatkozási anyagra és az I jelzésű vizsgált vegyületre.
A v:zsgálati eredményeket a 6. táblázatban adjuk 50 meg.
6. táblázat. A vizsgált vegyületek befolyása a szívverésre kutyákban
Vegyület Vizsgált IA általános képletű vegyület A megfelelő szérumkon8 1 centráció logaritmusának függvényében felvett tartomány . , ,, , . , szivveres-gyorsulas vonal (mg/kg) . , . meredeksége Arányossági együttható
száma R1 R2
Mérések száma hidrogénatom hidrogénatom (vonatkozási anyag, terbutalin) 0,1—0,1
I 4-pívaloiloxi-benzoil-4-pivaloiloxi-benzoil-- .0,3-2,7
1,04
0,53
0,9598 12
0,9764 6
-151
A 6. táblázatban látható, hogy az I jelzésű vizsgált vegyület viszonylag kisebb növekedést okoz a szívverésben, mint a terbutalin vonatkoztatási vegyület.
Értékelések a farmakológiai vizsgálatokból kapott kísérleti eredményekhez.
Először megjegyzendő, hogy a találmány szerinti vegyületek hidrolizálnak szérumban és testnedvekben terbutalin keletkezése közben, amely utána kifejti hörgőtágító hatását. Hogy ilyen hidrolízis végbemegy, az közvetve nyilvánvaló a közölt farmakológiai vizsgálatokból, ahol a terbutalin szérumszintjét, stb. egységesen mértük.
Az A vizsgálatból látszik, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyület klinikailag hasznos terbutalin szérumszintet (2 ng/ml szérum vagy több) biztosít olyan időtartamig, ami legalább kétszerese annak az időtartamnak, amíg a terbutalin vonatkozási anyag megfelelő szérumszintet biztosit (16 óra vagy több 8 órával szemben).
A B vizsgálat azt mutatja, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyület lokális beadással aerosol útján ED50 dózisokban olyan hatástartamot biztosít, amely háromszor hosszabb, mint a terbutalin hatástartama.
A C l. vizsgálatban (in vitro hörgőtágító hatás izolált tengerimalac légcsőre) azt szemléltettük, hogy az I jelzésű és a II jelzésű vizsgált vegyületek bizonyos belső hörgőtágító hatást fejtenek ki.
Ezt a hörgőtágító hatást, ellentétben a terbutalinnál kapottal, nem gátolja a propranolol β-receptor blokkoló szer. A találmány szerinti vegyületek belső hörgőtágító hatása olyan további előnyös tulajdonság, amely különösen fontossá teszi a vegyületeket helyi beadás szempontjából a tüdőkre, például aerosol formában, vagy szájon át való beadás szempontjából. A belső hatás a vegyületeket alkalmassá teszi más beadási formákra, például injekció útján való beadásra is.
A C 2 vizsgálat az I és II jelzésű vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatását szemlélteti tengerimalacokon. A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása szájon át való beadásnál moláris alapon körülbelül azonos a terbutalin vonatkoztatási vegyület hatásával. Ez jelzi, hogy a vizsgált vegyületek belső hatása gyakorlati fontosságú.
A D 1. vizsgálatban azt szemléltetjük in vitro vizsgálaton, hogy a találmány szerinti vizsgált vegyületeknek önmagukban nincs iontrop vagy chronotrop hatásuk izolált tengerimalac szívpreparátumra. Az észteráz inhibitort azért adjuk hozzá, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a vizsgált vegyületek — amelyek észterek — belső hatása az amit mérünk, és nem a hidrolízistermék terbutalin hatása.
A D 2. vizsgálat kutyákon végzett in vivő vizsgálattal szemlélteti, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyületnek terbutalin szívverést stimuláló hatásához képest lényegesen csökkentebb stimuláló hatása van a szívverésre.
Egyszóval a találmány szerinti vegyületek rendkívül hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó szerek, és aerosol útján helyileg adagolva gyors hatásúak. Ezenkívül az eddig ismert terbutalinhoz képest gyengébb hatást gyakorolnak a szívre. Továbbá belső hörgőgörcsoldó hatást is kifejtenek.
A hosszú hatástartam, amelyet azon időszakként mérünk, amely alatt a terbutalin hidrolízistermék szé16 ruinszintje legalább 2 ng/ml vagy magasabb, azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek lehetővé teszik, hogy csökkenjen 24 óránként azon alkalmak száma, amikor az asztmás pacienseknek be kell venniük orvosságaikat. Nevezetesen egy körülbelül 16 órás vagy hosszabb gyógyszer-hatástartam lehetővé teszi, hogy a pacienseket normális alvásszakaszok alatt a hatóanyag egyszeri dózisával hatásosabban és kevesebb mellékhatással védjük.

Claims (11)

1. Eljárás az I általános képletű [(szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amin,o-etanol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — a képletben
R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metil-ciklo-butilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy R2 jelentésével azonos,
R2 jelentése [a] vagy [b] általános képletű csoport, és a csoportokban
R3 hidrogénatomot vagy [c] általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R4 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy V általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — R, R1 és R2 a tárgyi körben megadott, és ha R1 hidrogénatom, illetve R1 és/vagy R2 hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, a jelenlévő hidroxilszubsztituens(ek) védve lehet(nek), előnyösen benzilcsoporttal, R6 jelentése hidrogénatom vagy nitrogénvedőcsoport, előnyösen benzilcsoport — redukálunk, és szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; vagy
b) egy VI általános képletű vegyületet — R' és R2 a tárgyi körben megadott, de bármely jelenlévő hidroxilcsoport védett lehet, előnyösen benzilcsoporttal, X alkalmas reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, vagy az etanolos hidroxilcsoporttal epoxid-gyűrűt alkot — egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — R a tárgyi körben megadott, R6 az a) eljárásnál megadott —, majd a kapott VIII általános képletű vegyületrŐl a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; vagy
c) egy XVI általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, R13 jelentése hidrogénatom, R2-vel azonos jelentésű csoport vagy hidroxil-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, feltéve, hogy az R13 jelképek legalább egyike hidrogénatom — egy XVII általános képletű vegyület karboxilcsoporton reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével — R2 a tárgyi körben megadott, de a jelenlevő hidroxil-szubsztituens védve lehet — reagáltatunk, majd a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk;
és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. május 29.)
2. Eljárás az I általános képletű [(szubsztituált benzoiloxi)-fenil] -alkil-amino-etanol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — a képletben
-161
R jelentése terc-butilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy R2 jelentésével azonos,
R2 jelentése [a] vagy [b] általános képletű csoport, és a csoportokban 5
R3 hidrogénatomot vagy [c] általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R4 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — az-10 zal jellemezve, hogy
a) egy V általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — R, R1 és R2 a tárgyi körben megadott, és ha R1 hidrogénatom, illetve R1 és/vagy R2 15 hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, a jelenlevő hidroxil-szubsztituens(ek) védve lehet(nek), előnyösen benzilcsoporttal, R6 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport — redukálunk, és szükséges esetben a jelenlévő védőcsopor- 20 to(ka)t eltávolítjuk; vagy
b) egy VI általános képletű vegyületet — R1 és R2 a tárgyi körben megadott, de bármely jelenlévő hidroxilcsoport védett lehet, előnyösen benzilcsoporttal, X alkalmas reakcióképes csoport, előnyösen halogén- 25 atom, vagy az etanolos hidroxilcsoporttal epoxidgyűrűt alkot — egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — R a tárgyi körben megadott, R6 az a) eljárásnál megadott —, majd a kapott VIII általános képletű vegyületről a jelenlévő védőcsoporto(ka)t el- 30 távolítjuk; vagy
c) egy XVI általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, R13 jelentése hidrogénatom, R2-vel azonos jelentésű csoport vagy hidroxil-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, 35 feltéve, hogy az R13 jelképek legalább egyike hidrogénatom — egy XVII általános képletű vegyület karboxilcsoporton reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével — R2 a tárgyi körben megadott, de a jelenlevő hidroxil-szubsztituens védve lehet — 40 reagáltatunk, majd a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk;
és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. július 9.) 45
3. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jel- 50 lemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. július
9.)
4. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosításai 55 módja l-[3,5-bisz(4-izobutiriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol és gyógyászatilag elfogaható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy 3’,5’-bisz(4-izobutiriIoxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidrokloridból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. július 9.)
5. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja l-[3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy
3,5-bisz(4-benzoiloxi-benzoiloxi)-fenil-glioxálból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. július 9.)
6. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja l-[3,5-bisz(4-benzoiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butiI-amino)-etanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy 3’ ,5 ’-bisz(4-benzoiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidrokioridból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. július 9.)
7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja l-[3,5-bÍsz(4-pivaloiloxi-benzoÍloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy 3 ’ ,5 ’-bisz(4-pÍvaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-ciklobutil-amino)-acetofenon-hidrokloridból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. május 29.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja l-[3,5-bisz(4-pivaIoiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-[N-benzil-N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-acetofenon-hidrokloridból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. május 29.)
9. Eljárás hatóanyagként I általános képletű [(szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanolszármazékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — R, R1, és R2 az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot és kívánt esetben valamely ismert, hasonló hatású hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé kikészítünk. (Elsőbbsége: 1981. május 29.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját valamely ismert, gyors hatású hörgőgörcsoldó hatóanyaggal együtt a két hatóanyag összegezett hatását kifejtő gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. (Elsőbbsége: 1981. május 29.)
11. Eljárás hatóanyagként I általános képletű [(szubsztituált benzoiíoxi)-fenil]-alkil-amino-etanolszáimazékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — R, R1, és R2 a 2. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980. július 9.)
HU811987A 1980-07-09 1981-07-08 Process for preparing new (/substituted benzoyloxy/-phenyl)-alkylamino-ethanol derivatives HU183511B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8022440 1980-07-09
GB8116440 1981-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183511B true HU183511B (en) 1984-05-28

Family

ID=26276163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811987A HU183511B (en) 1980-07-09 1981-07-08 Process for preparing new (/substituted benzoyloxy/-phenyl)-alkylamino-ethanol derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4442300A (hu)
EP (1) EP0046144B1 (hu)
KR (1) KR850000800B1 (hu)
AU (1) AU542776B2 (hu)
CA (1) CA1210021A (hu)
CS (3) CS221847B2 (hu)
CY (1) CY1271A (hu)
DD (1) DD202002A5 (hu)
DE (1) DE3163114D1 (hu)
DK (1) DK151797C (hu)
ES (3) ES503767A0 (hu)
FI (1) FI812159L (hu)
GR (1) GR74330B (hu)
HK (1) HK93184A (hu)
HU (1) HU183511B (hu)
IE (1) IE51372B1 (hu)
IS (1) IS1263B6 (hu)
MY (1) MY8700201A (hu)
NO (2) NO150153C (hu)
NZ (1) NZ197627A (hu)
PH (2) PH16929A (hu)
PL (3) PL128583B1 (hu)
PT (1) PT73335B (hu)
SG (1) SG65684G (hu)
SU (3) SU1128831A3 (hu)
YU (3) YU170381A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8615995D0 (en) * 1986-07-01 1986-08-06 Glaxo Group Ltd Veterinary preparations
US5631375A (en) * 1992-04-10 1997-05-20 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Process for piperidine derivatives
US5654433A (en) * 1993-01-26 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for piperidine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE335359B (hu) * 1966-10-19 1971-05-24 Draco Ab
NO129903B (hu) * 1969-04-01 1974-06-10 Sterling Drug Inc
US4035405A (en) * 1976-07-09 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel synthesis for preparing the hydrochloride salt of selected catecholamine derivatives
US4145441A (en) * 1977-11-04 1979-03-20 Interx Research Corporation Sympathomimetic amines exhibiting anti-hemorrhoidal activity

Also Published As

Publication number Publication date
IE51372B1 (en) 1986-12-10
ES8300675A1 (es) 1982-11-01
PL235908A1 (hu) 1982-10-25
DE3163114D1 (en) 1984-05-17
MY8700201A (en) 1987-12-31
HK93184A (en) 1984-12-07
SU1205758A3 (ru) 1986-01-15
IS2658A7 (is) 1982-01-10
YU86583A (en) 1983-12-31
YU86683A (en) 1983-12-31
EP0046144B1 (en) 1984-04-11
SU1128831A3 (ru) 1984-12-07
PH17597A (en) 1984-10-02
PL232109A1 (hu) 1982-08-02
NZ197627A (en) 1985-07-31
NO150153B (no) 1984-05-21
US4442300A (en) 1984-04-10
PH16929A (en) 1984-04-17
ES503767A0 (es) 1982-11-01
CS221846B2 (en) 1983-04-29
DK151797B (da) 1988-01-04
NO833321L (no) 1982-01-11
ES8304532A1 (es) 1983-03-01
IE811521L (en) 1982-01-09
DK151797C (da) 1988-06-06
EP0046144A1 (en) 1982-02-17
AU7262981A (en) 1982-01-14
GR74330B (hu) 1984-06-25
CY1271A (en) 1985-03-08
CS221847B2 (en) 1983-04-29
ES8305304A1 (es) 1983-04-01
NO151962B (no) 1985-04-01
AU542776B2 (en) 1985-03-14
PL128583B1 (en) 1984-02-29
DK300681A (da) 1982-01-10
KR850000800B1 (ko) 1985-06-14
CS221848B2 (en) 1983-04-29
NO150153C (no) 1984-08-29
PT73335B (en) 1983-09-01
SU1205759A3 (ru) 1986-01-15
YU170381A (en) 1983-12-31
PL235909A1 (hu) 1982-10-25
PT73335A (en) 1981-08-01
SG65684G (en) 1985-03-15
FI812159L (fi) 1982-01-10
IS1263B6 (is) 1987-03-27
KR830006178A (ko) 1983-09-20
NO812312L (no) 1982-01-11
PL128584B1 (en) 1984-02-29
DD202002A5 (de) 1983-08-24
NO151962C (no) 1985-07-10
PL128517B1 (en) 1984-02-29
ES512920A0 (es) 1983-04-01
CA1210021A (en) 1986-08-19
ES512921A0 (es) 1983-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043807B1 (en) 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates
EP0011609B1 (en) Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
JPS6315256B2 (hu)
EP2002831A1 (en) R-Bambuterol, its preparation and therapeutic uses
HU183511B (en) Process for preparing new (/substituted benzoyloxy/-phenyl)-alkylamino-ethanol derivatives
US20050171197A1 (en) R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses
Tullar et al. Esters of N-tert-butylarterenol. Long-acting new bronchodilators with reduced cardiac effects
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS6334865B2 (hu)
EP0004835B1 (en) Ethanolamine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their medicinal use
US20050101572A1 (en) Novel carnitine conjugates as dual prodrugs and uses thereof
US3928621A (en) Antiinflammatory 2-(2-aminoalkylamino)-1,2-diphenylethanols
JPH0226628B2 (hu)
US4735965A (en) 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods
US4409242A (en) 4-Phenoxy-3-hydroxy-butyramidoxime derivatives
Reinhard et al. The preparation and pharmacological properties of some chloral derivatives
NL8001203A (nl) D-glaucinefosfaatzout.