CH642349A5 - Alkylthiophenoxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate enthaltend dieselben. - Google Patents

Alkylthiophenoxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate enthaltend dieselben. Download PDF

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CH642349A5
CH642349A5 CH1056478A CH1056478A CH642349A5 CH 642349 A5 CH642349 A5 CH 642349A5 CH 1056478 A CH1056478 A CH 1056478A CH 1056478 A CH1056478 A CH 1056478A CH 642349 A5 CH642349 A5 CH 642349A5
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thio
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CH1056478A
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Duane F Morrow
William L Matier
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Bristol Myers Co
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue wertvolle Alkylthio-phenoxypropanolamine der Formel I, pharmazeutische Prä-35 parate enthaltend dieselben und ein Verfahren zur Herstellung. Die erfindungsgemässen Verbindungen steigern die periphere Durchblutung, die vaskuläre Entspannung der weichen Muskeln und inhibieren die Blutplättchenaggregation. Sie sind daher insbesondere geeignet zur Behandlung von 40 obstruktiven peripheren vaskulären Erkrankungen, wie Claudication intermittens und cerebrovaskuläre Erkrankungen, die mit der Arteriosklerose verbunden sind.
Es wurden bereits viele Alkylthiophenoxypropanolamine beschrieben und geprüft als adrenerge Mittel mit dem prima-45 ren Zweck potentere und selektive beta-adrenerge Blok-kierungsmittel, die frei von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen sind, zu erhalten. Derartige Verbindungen werden im allgemeinen als geeignet befunden zur Behandlung von gewissen Formen von Hypertension, Angina pec-so toris, Herzarrhythmia und Pheochromocytoma. Die bei diesen Forschungen untersuchten Verbindungen sind in den folgenden Patenten und Literaturstellen beschrieben.
L. Villa, et al., II. Farmaco. Sci., Ed. 24, 349-357 (1969) beschreibt die folgenden Alkylthiophenoxypropanolamine 55 im Zusammenhang mit einer Untersuchung der Abhängigkeit von Struktur-Aktivität. Keizer, et al., US Patent 3 542 874, patentiert 24. November 1970, beschreibt 2-(Alkylthio)-phenoxypropanolamine der Formel
ÇH -
OCH2CHCH2NH-R
worin R1 Q-Cj-Alkyl und R2 unter anderem C,-Ci2-Alkyl oder C3-C12-Cycloalkyl ist. In diesem Patent wird beschrieben, dass Verbindungen dieser Art sehr wirksame
3
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beta-adrenerge Blockierungseigenschaften haben. Speziell genannte Verbindungen sind solche, in denen R1 Methyl oder Äthyl und R2 Isopropyl; R1 Methyl, Äthyl oder Propyl und R2 tert.-Butyl; R1 Methyl und R2 Cyclopropyl, Cyclo-penty- oder Cyclohexyl; R1 tert.-Butyl und R2 Cyclopentyl ist.
Crowther, et al., US Patent 3 501 769, patentiert 17. März 1970, beschreibt Verbindungen der folgenden Art oh och0chch-nh-r2
»3
R
worin R1 Alkyl (bis zu 10 Kohlenstoffatomen), R2 Alkyl (bis zu 20 Kohlenstoffatomen), Cycloalkyl (bis zu 10 Kohlenstoffatomen) usw., R3 Wasserstoff oder Alkyl (bis zu 10 Kohlenstoffatomen) ist. Abgesehen vom Umfang der allgemeinen Offenbarung beschreibt Crowther et al. kein einziges Beispiel einer speziellen Alkylthio-Verbindung.
Koppe, et al., US Patent 3 872 147, patentiert am 18. März 1975, beschreibt Alkylthiophenoxypropanolamine der folgenden Formel oh
' 2
och2chch2nh-r worin R Alkyl (1-4 C), R1 Alkyl (C,-Cs), R2 Alkyl (C5-C8), enthaltend mindestens ein quaternäres Kohlenstoffatom, das direkt über eine Alkylenkette (Ci-C4) an das Aminostickstoffatom gebunden ist. Jedoch wird in keinem der speziell genannten Beispiele ein Alkylthiophen-oxypropanolamin genannt.
Die DE-Offenlegungsschrift 2 551 141, veröffentlicht 18. Mai 1977, beschreibt Alkylthiophenoxypropanolamine der Formel oh i
0ch2chch2nh
10
Wie aus dem vorstehend genannten Stand der Technik hervorgeht, sind zahlreiche Alkylthiophenoxypropanolamine beschrieben, jedoch wenige Alkylthiophenoxypropanolamine werden speziell genannt. Im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik, die als beta-adrenerge Blok-kierungsmittel beschrieben sind, besitzen die Alkylthiophenoxypropanolamine gemäss der vorliegenden Erfindung einzigartige Eigenschaften insofern als sie den vaskulären Widerstand reduzieren bei einer minimalen Beeinträchtigung der beta-adrenergen Blockierungswirkungen.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Alkylthiophenoxypropanolamine der Formel I und deren Säureadditionssalze.
Die hier verwendete Bezeichnung «Niedrigalkyl» bezieht sich auf eine Kohlenstoffkette, die sowohl gerade als auch verzweigt sein kann und 1-4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele dieser Radikale sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.
Die Bezeichnung «Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome üblicherweise bezeichnet wird als (C,-C4), (C,-C8) und C6-C12).
Die Bezeichnung «Cycloalkylalkyl» bezieht sich auf einen Cycloalkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl), die mit dem Aminostickstoffatom durch eine Alkylenkette von 2-6 Kohlenstoffatomen verbunden sind. Diese verbindende Alkylenkette kann linear oder verzweigt sein.
Die Bezeichnung «nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze» bezieht sich auf Salze von Verbindungen der Formel I, die mit einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, deren Anionen relativ nichttoxisch sind. Derartige Säureadditions-i5 salze werden als pharmakologisch äquivalent angesehen gegenüber Basen der Formel I. Beispiele von geeigneten salzbildenden Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Acorbinsäure, Benzoesäure, Cinnaminsäure, Fumarsäure, 20 Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und entsprechende Säuren. Säureadditionssalze gemäss der Erfindung werden hergestellt und iso-25 liert nach üblichen Verfahren, z. B. durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base in einem inerten Lösungsmittel mit der gewünschten Säure und Abtrennen des Salzes, das sich bildet, durch Einengen unter vermindertem Druck oder durch Kristallisation oder andere übliche chemi-30 sehe Verfahren. Säureadditionssalze, die etwa toxisch sind und daher nicht die vorgenannten Kriterien für pharmazeutisch annehmbare Verbindungen erfüllen, sind manchmal geeignet als Zwischenprodukte für die Isolierung und Reinigung der Basen der Formel I oder für andere chemische 35 Zwecke, wie Abtrennung der optischen Isomeren.
Wie aus der allgemeinen Formel I hervorgeht, können die Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome aufweisen und daher als optisch aktive Isomere, Racemate und Diastereoisomere vorliegen. Die diastereoisomeren Mischungen können abhängig von den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die diastereomeren reinen Racemate nach üblichen Verfahren, wie Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Die Auftrennung der Racemate kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden. Beispielsweise durch Umsetzung der Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren, wobei Salze erhalten werden, aus denen die Enantiomere abgetrennt werden durch fraktionierte Kristallisation. Geeignete Säuren zur Auftren-so nung der Verbindungen der Formel I sind die optisch aktiven Formen von Weinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Di-acetyl-Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kamphorsulfonsäure und andere an sich bekannte optisch aktive Säuren. Vorzugsweise wird das stärker biolo-55 gisch aktive optisch aktive Stereoisomere abgetrennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Alkylthiophenoxypropanolamine der Formel I', und von deren Säureadditionssalzen, ist im Patentanspruch 4 definiert.
Die Alkylthiophenole der Formel II können hergestellt 60 werden durch Kuppeln eines diazotierten Aminophenols mit einem Alkylmercaptan, wobei ein Diazolsulfid gebildet wird, das dann in das Alkylthiophenol zersetzt wird. Dies ist ein bekanntes Verfahren und deren Anwendung wird beschrieben bei R.B. Wagner und H.D. Zook, Synthetic Or-65 ganic Chemistry, S. 789 (1953 Wiley); E. Miller, et al., J. Am. Chem. Soc., 55, 1224 (1933); S. Asaka, et al., Chem. Abrs. 61, 13 243a.
Geeignete Alkylthiophenole der Formel II, die beim er-
40
45
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findungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind die folgenden:
4-Methylthiophenöl,
4-Äthylthiophenol,
4-n-Propylthiophenol,
4-n-Butylthiophenol,
4-n-Pentylthiopehnol,
4-n-Hexylthiophenol,
4-n-Heptylthiophenol,
4-n-Octylthiophenol,
4-Isopropylthiophenol,
4-(3-Methylbutylthio)phenol,
2-n-Butylthiophenol,
3-n-Butylthiophenol,
2-Äthylthiophenol,
2-n-Propylthiophenol,
2-Isopropylthiophenol,
3-Äthylthiophenol,
3-n-Propylthiophenol,
3-Isopropylthiophenol,
2-Methyl-4-(methylthio)phenol,
3-Methyl-4-(methylthio)phenol.
Geeignete Amine der Formel IV, die verwendet werden können, sind die folgenden:
n-Hexylamin,
n-Heptylamin,
n-Octylamin,
n-Nonylamin,
n-Decylamin,
n-Undecylamin,
n-Dodecylamin,
n-Isoactylamin,
2,2-Dimethylhexylamin,
1,1 -Dimethylheptylamin.
Sofern ein Ephihalogenhydrin der Formel III zwei reaktive Gruppen enthält, kann die Umsetzung mit einem Alkyl-thiophenol der Formel II eine Mischung von Verbindungen der Formel V und VI, worin R, R, und X die oben genannte 20 Bedeutung haben.
10
15
r\/ \ oh
chch2-x
V£
(V)
Im weiteren Verlauf des Verfahrens werden jedoch die beiden möglichen Zwischenprodukte der Formel V und Formel VI bei der Kondensation mit einem Amin der Formel IV umgewandelt in dasselbe Endprodukt Alkylthiophenoxypro-panolamin. Daher ist es nicht erforderlich, eine Trennung der Mischungen der Zwischenprodukte der Formeln V und VI, die bei der Reaktion eines Phenols der Formel II mit einem Epihalogenhydrin der Formel III entstehen können, aufzutrennen. Unter den beim vorliegenden Verfahren bevorzugt angewandten Reaktionsbedingungen werden die Epoxide der Formel VI vorzugsweise gebildet.
Gewünschtenfalls kann das Epihalogenhydrin-Reak-tionsprodukt in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform aufgenommen und mit einem Überschuss konzentrierter Salzsäure geschüttelt werden, um die Epoxide der Formel VI in die entsprechenden Alkylthiophenoxy-Halogenhydrine der Formel V umzuwandeln. Anderseits können gewünschtenfalls die Halogenhydrine der Formel V umgewandelt werden in die entsprechenden der Formel VI nach üblichen Verfahren, z. B. durch Behandlung mit einer Base gemäss dem Verfahren von O. Stephenson, J. Chem. Soc., 1574 (1954).
Die Umsetzung der Phenole der Formel II mit den Epi-halogenhydrinen der Formel III kann ausgeführt werden in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines verdünnten wässrigen Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, um die saure Phenolgruppe zu neutralisieren, und zwar bei Temperaturen im Bereich von 0-100', vorzugsweise 25-35° gemäss dem Verfahren von Y.M. Beasley, et al., J. Pharm. Pharmacol., 10 47-59 (1958).
Anderseits kann die Umsetzung der Phenole der Formel II mit den Epihalogenhydrinen der Formel III durchgeführt werden mit Katalysatoren, wie N-Benzylisopropylamin Hydrochlorid, Pyrrollidin, Pyridin, Piperidin, Piperidin-acetat, Piperidinhydrochlorid u.dgl. mit einem Überschuss an Epihalogenhydrin.
Die Kondensation des Epihalogenhydrin-Reaktions-
chch—ce0
\ f C.
V
(VI)
Produktes der Formel V oder VI mit dem Amin IV wird vorzugsweise in einem organischen inerten Lösungsmittel unter 35 Reaktionsbedingungen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Butanol, Hexanol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol. Die Kondensation kann auch durchgeführt werden in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit äquimola-40 ren Mengen der Reaktanten.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin A und B Wasserstoff sind, besteht in der Umsetzung eines Phenols der Formel II mit einer Verbindung der Formel VII in alkalischem Medium
45
.v*
;-chrh-r2
(VII)
so wobei eine Verbindung der Formel VIII erhalten wird
55
oh och2chch2-n-r2
(viii)
60 worin R, R[ und R2 dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I und R3 ein hydrogenolisierbares Radikal ist, wie Ben-zyl oder Benzhydryl, und Umsetzung der Verbindung der Formel VTII in ein Alkylthiophenoxypropanolamin der Formel I. Die Entfernung der hydrogertolisierbaren Blok-65 kierungsgruppe kann vorgenommen werden durch katalyti-sche Hydrierung, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoffkatalysators in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder wässrigem Äthanol.
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Die Verbindungen der Formel VII können nach bekannten Verfahren erhalten werden. Beispielsweise wird 1-[(N-Benzyl)-n-octylamino]-2,3-epoxypropan erhalten durch Umsetzung von N-Benzyl-n-octylamin und Epichlorhydrin in alkalischem Medium (z. B. wässrigem Kaliumhydroxid) gemäss dem Verfahren von L.Villa, et al., Farmaco., Ed. Sci., 24(3), 349-357 (1969).
Ein weiteres Verfahren betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A, B und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrig-Q-C^alkyl, R.! Cj-Cg-Alkyl, und R2 C6-C12-Alkyl geradkettig oder verzweigt ist, wobei das Kohlenstoffatom über eine zweiwertige Methylengruppe (z. B. -CH2-) an das Aminostickstoffatom gebunden ist oder das C5-C8-Cycloalkyl über eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen gebunden ist, wobei die genannten Alkylenketten über eine zweiwertige Methylengruppe (z.B. -CH2-) an das Aminostickstoff gebunden sind, umfasst die aufeinanderfolgenden Verfahrensschritte: Reduzieren einer Verbindung der Formel IX
oh i
a i
cch2ch-c-n02 b
(ix)
worin A, B, R und Rt die oben genannte Bedeutung haben zur Herstellung der primären Aminoverbindung X
oh a t f
0choch-c-nh, 2 i << b
(x)
VS
worin A, B, R und Rj die oben genannte Bedeutung haben und reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel X mit einem Aldehyd der Formel XI
O II
hc-y
(xi)
worin Y eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 5-11 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 5-8 Ringkohlenstoffatomen und 1-5 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette ist.
Die Nitroalkohole der Formel IX werden erhalten durch eine Aldolkondensation von geeigneten Nitroalkanen und Aldehyden in Gegenwart einer Base oder durch Kondensation des Natriumsalzes des Nitroalkans mit Natriumbisulfit-additionsprodukten des Aldehyds in Gegenwart einer Spur eines Alkalis oder einer schwachen Säure. Alkylthiophen-oxy-Aldehydausgangsprodukte werden erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Alkylthiophenole mit dem Di-äthylacetal von Bromacetaldehyd und Anschliessen der katalysierten Hydrolyse der Acetalgruppen.
Wie oben angegeben steigern die erfindungsgemässen Alkylthiophenoxypropanolamine die periphere Durchblutung, entspannen die vaskulären weichen Muskeln und inhibieren die Plättchenaggregation. Die Verbindungen sind im wesentlichen frei von beta-adrenergen Blockierungseffekten, die die periphere vasodilatorische Aktivität von stimulierenden beta-adrenergen endogenen Aminen inhibieren. Zur Feststellung der Aktivität der Verbindungen der Formel I können die üblichen pharmakologischen Testverfahren in vivo und in vitro angewandt werden. Zu diesen Tests, die als geeignet anzusehen sind, gehört die Präparation der Durchblutung des Hinterglieds beim Hund (vasodilatorische Wirkung), die durch spasmogen hervorgerufene Wirkung an der präparierten Aorta des Kaninchens (antispasmodische Ak-5 tivität) und die Inhibierung der durch Adenosin-Diphosphat und Collagen induzierte Plättchenaggregation in menschlichem plättchenreichem Plasma (antithrombogene Wirkung). Der durch Isoproterenol hervorgerufene Trachea-Test bei der Meerente, der ein Standardtest ist, ist geeignet zur Be-io Stimmung der beta-adrenergen Blockierungswirkung.
Neben den vorgenannten vasodilatorischen, antispas-modischen und Inhibierung der Blutplättchenaggregation inhibierenden Wirkung zeigen einige Verbindungen der Formel I eine Inhibierung der Lipolyse (wie dies durch die Lipo-15 lyse des epidimalen Fettpolsters bei der Ratte angegeben wird) sowie eine Cholesterolbiosynthese. Verbindungen dieses Typs sind geeignet als hypochesterolemische Mittel.
Die Bezeichnung «vasodilatorisch wirksame Menge» be-20 deutet eine Dosierung, die einen vasodilatorischen Effekt in der Mamma hervorruft ohne nachteilige Nebenwirkungen.
Unter systemischer Verabreichung soll sowohl eine orale als auch eine parenterale Verabreichung verstanden werden. Parenterale Verabreichung schliesst beispielsweise ein: intramuskulär, intravenös, intraperitoneal, rektal und subkutan. Bei der rektalen Verabreichung können sowohl Salben als auch Suppositorien angewandt werden. Obwohl die Dosierung in gewissem Umfang hinsichtlich der Art der Verabreichung und der speziell gewählten Verbindung variiert, wird mit 0,5 mg pro kg Körpergewicht bis 25 mg pro kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer einzelnen oder mehrfachen Dosierung im allgemeinen der gewünschte vasodilatorische Effekt erhalten.
Um eine vasodilatorische Wirkung zu erhalten, werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend eine Verbindung I in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzes davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, angewandt. Der Träger kann fest, halbfest, flüssig oder eine Kapsel sein. Zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, kann eine Verbindung der Formel I in Form einer Einheitsdosierung für orale Verabreichung gemischt mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff (z.B. Lactose, Su-crose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Kornstärke, Amylo-pectin, Cellulosederivate oder Gelatine) oder mit einem Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Poly-äthylenglykolwachse od.dgl.), zu Tabletten verpresst werden. Die Tabletten können angewandt werden ohne einen Überzug oder durch übliche Verfahren versehen mit einem Überzug zur Verzögerung der Freisetzung und Absorption im gastro-intestinalen Trakt, wodurch eine verlängerte Wirksamkeit während einer längeren Zeit erzielt wird. Überzogene Tabletten können hergestellt werden mit einem Kern, der mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen wird, die enthalten kann beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid od.dgl. Ferner können Tabletten überzogen werden mit einem Lack, gelöst in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln. Gewünschtenfalls kann diesem Überzug ein Farbstoff zugesetzt werden.
Bei der Herstellung von weichen Gelatinekapseln oder bei der Herstellung von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Ol gemischt werden. Harte Gelatinekapseln können ein Granulat der aktiven Verbindungen in Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff, wie Lactose, Saccharose, Sorbit,
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Stärke (z. B. Kartoffelstärke, Kornstärke oder Amylo-pectin), Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.
Dosierungen für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien, enthaltend die Aktivsubstanz der Formel I in Mischung mit einer neutralen Fettbasis, oder in Form von gelatine-rektal Kapseln, enthaltend die Aktivsubstanz in einer Mischung mit einem pflanzlichen Öl oder mit Paraffin-öl, hergestellt werden.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können vorliegen in Form von Elixieren, Sirups oder Suspension, enthaltend 0,2 bis 20 Gew.-% der Aktivsubstanz. Derartige flüssige Präparate können Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Süssstoffe und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Geeignete Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion können hergestellt werden in Form einer wässrigen Lösung eines wässerlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I, die auf einen physiologisch annehmbaren pH-Wert eingestellt ist. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel enthalten.
Pharmazeutische Tabletten für die orale Verwendung können nach üblichen Verfahren durch Mischen der Verbindungen der Formel I und den notwendigen Hilfsstoffen hergestellt werden.
Spezielle Alkylthiophenoxypropanolamine der Erfindung, die aufgrund ihrer vasodilatorischen Eigenschaften und der Abwesenheit von signifikanten beta-adrenergen Blockierungseigenschaften bevorzugt sind, sind insbesondere die folgenden:
1 -[4-Methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, l-[4-[(l-Methyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, 1 -[3-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propa-nol,
1 -[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(dodecylamino)-2-pro-panol,
1 -[(2-Cyclohexyläthyl)amino]-3-[4-[(l -methyläthyl)thio]-phenoxyJ-2-propanol,
l-[(4-Cyclohexylbutyl)amino]-3-[4-[(l-methyläthyl)-
thio]phenoxy]-2-propanol, l-[2-Methyl-4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-pro-panol,
5 1 -[2-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen. Alle Temperaturen sind in Centigraden angegeben.
Beispiel 1
io 1 -[4-Methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol oh i
och2chch2nh-(ch2)7ch3
15
Eine Lösung von 4-(Methylthio)phenol (5,6 g, 0,04 Mol) und Natriumhydroxid (2,4 g, 0,06 Mol) in 50 ml Wasser wird mit Epichlorhydrin (7,4 g, 0,08 Mol) behandelt. Die er-2o haltene Mischung wird zuerst 24 h lang bei 30-35° gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat werden unter vermindertem Druck die destillierbaren Anteile entfernt, wobei das Epichlorhydrin-De-25 rivatvon 1 -(-Methylthio)phenoxy-2,3-epoxypropan erhalten wird, das in 30 ml Äthanol aufgenommen, mit n-Octylamin (7,5 g, 0,06 Mol) behandelt und 4 h lang am Rückfluss erhitzt wird. Die Einengung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen ergibt einen 30 weissen Feststoff, der abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert wird. Es wird eine 21 %ige Ausbeute von analytisch reinem 1 -[4-(Methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propa-nol erhalten, F. 79,5-80,5* (Korr.).
35
Analyse berechnet für C18H31N02S:
C 66,42 H 9,60 N 4,30 S 9,85. Gefunden:
C 66,30 H 9,69 N 4,13 S 9,58.
Beispiel 2
1 -[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)- 2-propanol Hydrochlorid
(ch3>2ch-s oh t
- och2chch2nk-(ch2)7ch3
a) 4-(Isopropylthio)phenol.
Eine Lösung von Natriumnitrit (113,8 g, 1,65 Mol) in 210 ml Wasser wird zu einer gerührten Lösung von p-Aminophenol (163,7 g, 1,5 Mol) in 825 ml 4 N Salzsäure bei — 5 °C zugefügt. Nachdem weitere 2 h lang bei — 5 CC gerührt wurde, wird die Lösung des diazotierten Phenols innert 45 min zugefügt zu einer vorher hergestellten kalten ( — 5C) Lösung von Natriumhydroxid (270,6 g, 6,77 Mol) und 2-Propanthiol (126,4 g, 1,66 Mol) in 525 ml Wasser und die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten.
Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Mischung auf 27c erwärmen gelassen und 16 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird die Mischung auf 0° abgekühlt und mit 570 ml 12 N Salzsäure angesäuert. Der Überschuss von 2-Propanthiol wird durch Einleiten von Stickstoffgas über eine Permanganatfalle während 2 h entfernt. Die erhaltene Lösung wird mit mehreren Poritonen Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat, enthaltend Holzkohle, getrocknet und filtriert. Die Einengung des Filtrâtes unter vermindertem Druck ergibt ein Öl als Rückstand, das destilliert wird so und 81g (32% Ausbeute) 4-(Isopropylthio)phenol ergibt, F. 114-123° (1,6 mbar).
b) Eine Lösung von 4-(Isopropylthio)phenol (6,6 g, 0,04 Mol) und Natriumhydroxid (2,6 g, 0,065 Mol) in 50 ml Was-55 ser wird mit Epichlorhydrin (7,4 g, 0,08 Mol) behandelt. Die erhaltene Mischung wird zuerst 24 h lang bei 30-35° gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat werden destillierbare Anteile unter ver-60 mindertem Druck abgetrennt, wobei das Epichlorhydrin-Zwischenprodukt 1 -(4-Isopropylthiophenoxy)-2,3-epoxy-propan erhalten wird. Dieses Epichlorhydrin-Zwischen-produkt wird in 30 ml Äthanol aufgenommen, behandelt mit n-Octylamin (7,5 g, 0,06 Mol) und 4 h lang am Rückfluss be-65 handelt. Die Konzentrierung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ergibt einen Rückstand, der in Äthanol aufgenommen und mit 6 ml 12 N Salzsäure behandelt wird. Die Konzentrierung der angesäuerten Lösung unter vermin-
7
642 349
dertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Analyse berechnet für C20H35NO2S ■ HCl:
Äthanol ergibt ein analytisch reines (20% Ausbeute) 1-[4- C 61,59 H 9,30 N 3,59 S 8,22 Cl 9,09.
[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol Gefunden:
Hydrochlorid, F. 171-173-186,5* (Korr.) (doppelter C 61,68 H 9,29 N 3,47 S 8,15 Cl 9,15.
Schmelzpunkt). 5
Beispiel 3
1 -[3-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)- 2-propanol Hydrochlorid
OH 1
(CH3)2CH-S
OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH,
Die Umsetzung des Epichlorhydrin-Derivats von 3- Analyse berechnet für C20H3SNO2S • HCl:
(Isopropylthio)phenol (4,85 g, 0,029 Mol) mit n-Octylamin C 61,59 H 9,30 N 3,59.
(4 g, 0,031 Mol) gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 b) und Gefunden:
Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol/Äther er- C 61,22 H 9,09 N 3,53.
gibt in 13%iger Ausbeute ein analytisch reines l-[3-[(l- 2o Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol Hydrochlorid, F. 125-127° (Korr).
Beispiel 4
1 -[4-[(l -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(dodecylamino)- 2-propanol Hydrochlorid
OH
1
(CH3) 2CH-S—^ 0CH2CHCH2NH- (CH2) 11CH3
Die Umsetzung des Epichlorhydrin-Derivats von 4- chlorid, F. 153,5-156,6-190,5° (Korr.) (doppelter Schmelz-
(Isopropylthio)phenol (15,7 g, 0,07 Mol) mit n-Dodecylamin punkt).
(13,9 g, 0,075 Mol) gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 b) Analyse berechnet für C24H43N02S • HCl: und Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol er- 35 C 64,61 H 9,94 N 3,14.
gibt in 13%iger Ausbeute analytisch reines l-[4-[(l-Methyl- Gefunden: äthyl)thio]phenoxy]-3-dodecylamino)-2-propanol Hydro- C 64,38 H 10,07 N 2,97.
Beispiel 5
1 -[(2-Cyclohexyläthyl)amino]-3-[4-[( 1 -methyläthyl)thio]- phenoxy]- 2-propanol Hydrochlorid
OH 1
(CH3)2CH-S-<\ -/>-OCH2CHCH2NH-(CH2)2
Die Umsetzung des Epichlorhydrin-Derivats von 4- phenoxy]-2-propanol Hydrochlorid, F. 180-182° (Korr.).
(Isopropylthio)phenol (5,0 g, 0,022 Mol) mit Cyclohexyl- . , berechnet für C H NO s-HO-
äthylamin (3,3 g, 0,026 Mol) gemäss dem Verfahren von Bei- r*, bQe.rech"et f"r C* 0 3 HCL
spiel 2 b) und Umkristallisation des Rohproduktes aus Iso- 50 c f , ' ' '
propylalkohol ergibt in 18%iger Ausbeute analytisch reines u o 71 M
l-[(2-Cyclohexyläthyl)amino]-3-[4-[(l-methyläthyl)thio]- ' '
Beispiel 6
1 -[(4-Cyclohexylbutyl)amino]-3-[4-[( 1 -methyläthyl)thio]- phenoxy]-2-propanol Hydrochlorid
OH
(CH3) 2CH-S-/ \_0CH2CHCH2NH- (ca2) 4
Die Umsetzung des Epichlorhydrin-Derivats von 4-(Iso- propanol Hydrochlorid, F. 179°, unter vorherigem Erwei-
propylthio)phenol (9,0 g, 0,04 Mol) mit Cyclohexylbutyl- chen ab 118°.
amin (6,7 g, 0,043 Mol) gemäss dem Verfahren von Beispiel 65 Analyse berechnet für C2H37N02S • HCl:
2 b) und Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol C 63,51 H 9,20 N 3,37.
ergibt in 1 l,4%iger Ausbeute analytisch reines l-[(4-Cyclo- Gefunden:
hexylbutyl)amino]-3-[4-[(l-methyläthyl)thio]phenoxy]-2- C 63,46 H 9,35 N 3,29.
642 349
Beispiel 7
1 -[2-Methyl-4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)- 2-propanol
Das Epichlorhydrin-Derivat von 2-Methyl-4-(methyl-thio)-phenol (3,14 g, 0,015 Mol) wird umgesetzt mit n-Octylamin (1,93 g, 0,015 Mol) gemäss dem Verfahren von Beispiel 1. Die Einengung der Reaktionsmischung und Umkristallisation des zurückbleibenden Produktes aus Äthylacetat-Hexan ergibt in 19%iger Ausbeute ein analytisch reines l-[2-
oh i
0ch2chchonh-(ch2)ych3
Methyl-4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, F. 59-60° (Korr.).
Analyse berechnet für C, qH1,NO,S:
C 67,21 H 9,80 N 4,13.
i5 Gefunden:
C 66,80 H 9,92 N 3,81.
Beispiel 8
1 -[2-Methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)- 2-propanol Hydrochlorid oh t
ch2chch2nh-(ch2)7ch,
-ch.
Die Umsetzung des Epichlorhydrin-Derivats von 2-(Methylthio)phenol (14 g, 0,071 Mol) mit n-Octylamin (9,04 g, 0,07 Mol) gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 b) und Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol/ Äther ergibt in 18%iger Ausbeute analytisch reines l-[2-(Methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol Hydrochlorid, F. 105,5-107,5° (Korr.).
30 Analyse berechnet für C18H31N02S • HCl: C 59,73 H 8,91 N 3,87.
Gefunden:
C 59,86 H 9,07 N 3,71.
Beispiel 9
1 -[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-[(2,2-dimethyl-1 -hexyl)amino]-2-propanol
(ch3)2ch-s oh ch-i J
0ch2chch2nh-ch2c-(ch2)3ch3 ch_
a) 2,2-Dimethylhexyl-l-ylamin
Eine Lösung von Capronitril (25 g, 0,26 Mol) und Methyljodid (75 g, 0,53 Mol) in 80 ml trockenem Toluol wird auf 80° erwärmt und allmählich mit einer Suspension von Natriumamid (25,4 g, 0,65 Mol) in 100 ml Toluol behandelt in einer solchen Menge, dass der Rückfluss aufrechterhalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktionsmischung gerührt und weitere 2 h lang am Rückfluss behandelt, abgekühlt und mit 150 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Einengung der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes ergibt in 81 %iger Ausbeute 2,2-Dimethylcapronitril.
Eine Lösung von 2,2-Dimethylcapronitril (10,0 g, 0,078 Mol) in 100 ml Äther wird langsam zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (6,0 g, 0,158 Mol) in 200 ml Äther zugefügt, wobei die Reaktion auf 0-5° gehalten wird. Nach-45 dem die Reaktionsmischung weitere 2 h lang bei 0,5° gerührt wurde, wird sie hydrolisiert, indem nach und nach 6,0 ml Wasser, 6,0 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und schliesslich 18 ml Wasser zugegeben werden. Diehydrolisierte Mischung wird eine weitere Stunde lang gerührt, filtriert und so die Ätherphase unter vermindertem Druck konzentriert. Die Destillation des Rückstandes ergibt 2,2-Dimethylhex-l-yl-amin.
b) Die Reaktion des Epichlorhydrin-Derivats von 4-(Iso-55 propylthio)phenol mit 2,2-Dimethylhex-l-ylamin gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 b) und die Umsetzung der freien Base zu dem Hydrochlorid ergibt l-[4-[(l-Methyl-äthyl)thio]phenoxy]-3-[(2,2-dimethyl-1 -hexylamino]-2-pro-panol Hydrochlorid.
60
Beispiel 10
1 -[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-[(2-methyl-2-octyl)- amino]-2-propanol
(ch3)2ch-s oh t
CH~ ? ^
och2chch2nh-c- (ck2) 5ch3 ch_
a) 2-Methyl-2-octanol
Eine Lösung von Methylheptanoat (14,5 g, 0,1 Mol) in 200 ml Äther wird zugefügt zu 200 ml einer 3M-Lösung (0,6 Mol) von Methylmagnesiumbromid in Äther in einer solchen Menge, dass der Rückfluss aufrechterhalten wird. 5 Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die erhaltene Mischung 1 h lang am Rückfluss behandelt und dann 16 h lang bei 26° gerührt. Die Mischung wird hydrolisiert durch Zugabe von verdünnter Ammoniumchloridlösung, filtriert und der Filterkuchen in 2N Salzsäure gelöst und extrahiert mit 10 Äther. Der ätherische Extrakt und das Filtrat werden kombiniert, nach und nach gewaschen mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung der getrockneten Lösung und Destillation des Rückstandes unter 15 vermindertem Druck ergibt 13,1 g (91% Ausbeute) 2-Me-thyl-2-octanol, Kp. 130° (133,3 mbar).
b) N-(2-Methyl-2-octyl)acetamid
Eine Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (5,55 g, 20 0,055 Mol) in 32 ml Eisessig wird behandelt mit Acetonitril (2,5 g, 0,016 Mol) und 2-Methyl-2-octanol (8,0 g, 0,055 Mol) und die erhaltene Mischung 17 h lang bei 26° gerührt. Nach Verdünnen mit 125 ml Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt nach und nach gewa- 25 sehen mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung, und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Einengung der getrockneten Lösung ergibt 8,7 g (85% Ausbeute) von N-(2-Methyl-2-octyl)-acetamid, das für
642 349
die nächste Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.
c) 2-Methyl-2-octylamin
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (10,0 g, 0,18 Mol) in 100 ml Äthylenglykol wird behandelt mit N-(2-Methyl-2-octyl)acetamid (13,0 g, 0,07 Mol) und die Mischung 64 h lang auf 200° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird verdünnt mit 400 ml Wasser und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird gewaschen mit Wasser und Salzlösung und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck ergibt 10,4 (62% Ausbeute) 2-Methyl-2-octyl-amin, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet wird.
d) Herstellung von l-[4-[(Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-
[(methyl-2-octyl)amino]-2-propanol
Eine Lösung des Epichlorhydrin-Derivats von 4-(Isopro-pylthio)phenol (7,8 g, 0,035 Mol) und 2-Methyl-2-octylamin (5,0 g, 0,035 Mol) in 100 ml Äthanol wird 17 h lang am Rückfluss behandelt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert unter vermindertem Druck und der Rückstand zur Entfernung des Überschusses der Reaktionskomponenten auf 80° (0,66 mbar) erhitzt. Die rohe freie Base wird behandelt mit 6N Salzsäure, wobei das Hydrochloridsalz erhalten wird, das, umkristallisiert aus Äther/Hexan, 3,0 g (21 % Ausbeute) 1 -[4-[(Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-[(2-methyl-2-octyl)amino]-2-propanol Hydrochlorid, F. 165° ergibt.
Beispiel 11
3-Methyl-1-[4-[( 1 -methyläthyl)thio]phenoxy]- 3-(octylamino)-2-butanol oh ch,
(cii3)2ch-s.
och2ch-c-nh-(ch2)?ch3
a) Diäthylacetyl 4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy-acetal- 40
dehyd
Eine Lösung von 4-[(l-Methyläthyl)thio]phenol (24,2 g, 0,144 Mol) in 180 ml 2-Äthoxyäthanol wird behandelt mit 7,2 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und die Mischung gerührt, bis die Wasserstoffentwick- 45 lung aufhört. Das Diäthylacetal von Bromacetaldehyd (30,0 g, 0,152 Mol) wird zu der Reaktionsmischung zugefügt, die dann gerührt und 19 h lang am Rückfluss behandelt wird, abgekühlt, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherextrakte werden kombiniert, mit Wasser so gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Die Destillation des erhaltenen Öls unter vermindertem Druck ergibt 28,1 g (69% Ausbeute) des Diäthylacetals von 4-[(l-Methyläthyl)-thiojphenoxyacetaldehyd, K. 142-146 (0,09 mbar). 55
b) 4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxyacetaldehyd
Eine Lösung des Diäthylacetals von 4[(1-Methyläthyl)-thio]phenoxy-acetaldehyd (10 g, 0,035 Mol) in 100 ml wäss- 60 rigem Äthanol (60:40) wird behandelt mit 5 ml 6N Salzsäure und die erhaltene Mischung 2 h lang am Rückfluss behandelt. Die abgekühlte Mischung wird aufgetrennt zwischen Äther und Wasser und die ätherische Phase gewaschen mit Wasser und Salzlösung und dann über Magnesiumsulfat ge- 65 trocknet. Die Einengung der getrockneten ätherischen Lösung unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes ergibt 4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxyacetaldehyd.
ch.
c) 3-Methyl-1 -[4-[( 1 -methyläthyl)thio]phenoxy]-3-nitro-2-
butanol
Eine Lösung von 2-Nitropropan (1,8 g, 0,02 Mol) und 1,0 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wird zugefügt zu einer gerührten Lösung von 4[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy-acetaldehyd (4,2 g, 0,02 Mol) in einer Lösung von Natrium-bisulfat (2,1 g, 0,02 Mol) in 10 ml Wasser. Die Mischung wird auf einem Dampfbad 8 h lang erwärmt, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Die angesäuerte Mischung wird extrahiert mit Äther und die vereinigten Ätherextrakte werden nach und nach behandelt mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung der getrockneten ätherischen Lösung unter vermindertem Druck ergibt 3-Methyl-1-[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-nitro-2-butanol.
d) 3-Amino-3-methyl-1 -[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-2-
butanol
Eine Lösung von 3-Methyl-l-[4-[(l-Methyläthyl)thio]-phenoxy]-3-nitro-2-butanol (2,5 g, 0,008 Mol) in 100 ml Äther wird mit Lithiumaluminiumhydrid (0,5, 0,013 Mol) behandelt. Die Mischung wird 4 h lang bei 25' gerührt, abgekühlt und dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 1,5 ml Wasser hydrolisiert. Nachdem eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3-Ami-no-3-methyl-1 -[4-[( 1 -methyläthyl)thio]phenoxy]-2-butanol erhalten wird.
642 349
10
e) 3-Methyl-1 -[4-[( 1 -methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octyl-amino)-2-butanol
Eine Lösung von 3-Amino-3-methyl-l-[4-[( 1-methyl-äthyl)thio]phenoxy]-2-butanol (2,0 g, 0,007 Mol) in 60 ml Isopropylalkohol wird mit n-Octanal (1,0 g, 0,008 Mol) und Natriumcyanoborhydrid (1,0 g, 0,017 Mol) behandelt. Nachdem die Mischung 16 h lang gerührt wurde, wird sie in
Wasser eingegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird gewaschen mit Wasser und Salzlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Einengung der getrockneten ätherischen Lösung und Umwandlung der erhaltenen freien Base in das Hydrochlorid ergibt 3-Methyl-1-[4[(1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octyl-amino)-2-butanol Hydrochlorid.
Beispiel 12
l-[4[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-butanol
(ch3)2ch-s oh och2chch-nh-(ch2)7ch3 ch_
a) 3-Amino-l-[4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]-2-butanol Diese Amin-Vorläuferverbindung wird erhalten durch
Reduzieren von l-[4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-nitro-2-butanol mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss dem Verfahren von Beispiel 11 d). Das Nitro-Ausgangsprodukt (l-[4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-nitro-2-butanol) wird erhalten durch Verwendung einer äquivalenten Menge von Nitroäthan anstelle von 2-Nitropropan beim Verfahren von Beispiel 11c).
b) l-[4[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-octylamino-2-buta-nol
Die Behandlung von 3-Amino-l-[4-[(l-methyläthyl)-thio]phenoxy]-2-butanol mit n-Octanal und Natriumcyanoborhydrid gemäss dem Verfahren von Beispiel 11 e) ergibt 1-[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-octylamino-2-butanol.
Beispiele 13-28 Die folgenden Verbindungen der Tabelle A wurden hergestellt gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 durch Behandeln des Epichlorhydrin-Derivats des Phenol-Ausgangs-produktes mit n-Octylamin.
Tabelle A
oh t
V:
V '/
och2chch2nh-(ch2)?ch3
Beispiel 29 Tabletten
Die folgenden Bestandteile werden in den angegebenen 20 Gewichtsmengen gemäss üblichen pharmazeutischen Verfahren zu einer Tablettenbasismischung verarbeitet.
Bestandteil Lactose 25 Kornstärke Talkum Tragancanth Magnesiumstearat
Menge 79 10 6 4 1
30 Diese Tablettenbasis wird gemischt mit genügend l-[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol Hydrochlorid, wobei Tabletten erhalten werden, die 10,20, 40, 80, 160 bzw. 320 mg der Aktivsubstanz enthalten und in übliche Tabletten verpresst werden.
35
Beispiel 30 Trockengefüllte Kapseln Die folgenden Bestandteile werden in üblicher Weise in den angegebenen Mengen gemischt.
40
Bestandteil Lactose, U.S. P. Stärke
Magnesiumstearat
Menge 50 5 2
45
Beispiel
Thiophenol-Ausgangsprodukt
Produkt R,S
13
4-Äthylthiophenol
4-C2H5S
14
4-n-Propylthiophenol
4-n-C3H7S
15
4-n-Butylthiophenol
4-n-C4H9S
16
4-n-Pentylthiophenol
4-n-CsH, ,S
17
4-n-Hexylthiophenol
4-n-CeH13S
18
4-n-Heptylthiophenol
4-n-C7HI5S
19
4-n-Octylthiophenol
4—n-CsH 17S
20
4-(3-Methylbutylthio)phenol
4~(CH3)2CHCH2S
21
2-n-Butylthiophenol
2-n-C4H9S
22
3-n-Butylthiophenol
3-n-C5H9S
23
2-Äthyithiophenol
2-C2H5S
24
2-n-Propylthiophenol
2-n-C3H7S
25
2-Isopropylthiophenol
2-i-C3H7S
26
3-Äthylthiophenol
3-C,HsS
27
3-n-Propylthiophenol
3-n-C3H7S
28
3-Isopropylthiophenol
3-i-C3H7S
Genügend 1 -[4-[( 1 -Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octyl-amino)-2-propanol Hydrochlorid wird zugefügt zu einer Mischung zur Herstellung von Kapseln enthaltend 10,20,40, 80, 160 bzw. 320 mg der Aktivsubstanz, die in Hartgelatineso Kapseln gefüllt werden.
Vergleich der peripheren vasodilatorischen Wirkung beim anesthäsierten Hund
Testverfahren
55 Hundebastarden beiderlei Geschlechts im Gewicht von 11 und 16 kg wurden durch intravenös verabreichtes Pen-tobarbital (30 mg/kg) anesthäsiert. In die linke Brachialvene wurde während des ganzen Experiments eine kontinuierliche Pentobarbitalinfusion in einer Menge von 5 mg/kg/h vorge-6o nommen. Es wurde eine Tracheotomie erzeugt und die Hunde wurden mechanisch belüftet mit Luft von Zimmertemperatur in einer Geschwindigkeit von 18 Stössen pro Minute und einem Volumen entsprechend 20 ml/kg. In der mittleren Cer-vikalregion des Halses wurden die Vagi beiderseits aufge-65 teilt. In die rechte Brachialvene und die Arterie wurden die Arzneimittel durch eine Kanüle über einen Blutdruckmonitor via einen Stathamdrucküberträger eingeführt. Alle Messungen wurden in einem Beckman-Offner-Dynograph fest-
11
642 349
gehalten. Die abdominale Aorta wurde freigelegt durch einen Einschnitt in der Mittellinie und eine lose Verbindung um die distale Aorta bis zur linken renalen Arterie. Die rechte (Donator) und linke (Recipient) femoralen Arterien wurden für die Kanulation und die anschliessende Perfusion 5 des Hinterglieds freigelegt. Nach intravenöser Verabreichung von Heparin (5 mg/kg) und Gallamintriäthyljodid (2 mg/kg) wurde die rechte femorale Arterie kanuliert und die Spitze des Katheters in die abdominale Aorta bis zu den renalen Arterien eingeführt. Die linke femorale Arterie wur- 10 de kanuliert und unter Verwendung einer Harvard-Perfusionspumpe das Hinterglied einer Perfusion unterworfen.
Die vorher angelegte Verbindung um die Aorta wurde zur Minimierung von kollateralen Zuständen verknüpft. Heparin und Gallamintrithiojodid wurden intravenös in Mengen 15 von 2,5 und 1 mg/kg/h durch Infusion eingeführt. Der Perfusionsdruck, der an einem Punkt distal zu der Perfusionspumpe gemessen wurde, wurde durch Einstellung der Pumpengeschwindigkeit auf 200 mbar eingestellt. Für die Auswertung des Experimentes wurde der Blutfluss des Gliedes 20 volumetrisch bestimmt. Das zu testende Mittel wurde durch Infusion in einer Menge von 0,1-1,0 mg/min während 6 Minuten durch Infusion verabreicht und die maximale Reduktion des Drucks bestimmt. Es wurden 1 bis 3 Tiere für jede Testverbindung verwendet. 25
Tabelle I
Vasodilatorische Aktivität - Perfusion des Hintergliedes beim Hund
Ergebnisse
Die Tabelle I gibt die nach obigem Testverfahren erhaltenen Ergebnisse für repräsentative Alkylthiophenoxypropanolamine der Erfindung an. Es werden ferner die Daten angegeben für die Alkylthiophenoxypropanolamine gemäss Keizer, et al, US Patent 3 542 874 «l-(Isopropylamino)-3-[2-(methylhio)phenoxy]-2-propanol (Tiprenolol)» und Villa, et al., II. Farmaco. Sci., Ed. 24, 349-357 (1969) «l-(Isopro-pylamino)-3-[4-(methylthio)phenoxy]-2-propanol», die hierin als Testverbindungen «A» und «B» bezeichnet werden sowie gegenüber dem Bezugsstandard Papaverin.
Hinsichtlich der bekannten Verbindungen «A» und «B» und der Verbindung von Beispiel 2 (Testverbindung 2) wurden die Vergleichtests wiederholt im wesentlichen wie oben beschrieben mit der Modifikation, dass die drei Verbindungen beim selben Hund wiederholt wurden (der Blutdruck kehrte zwischen der Infusion der Testverbindungen auf die Kontrollwerte zurück). Dieses Protokoll schliesst daher die Wirkungen aus, die von einer Änderung des Tieres herrühren und erlaubt daher einen direkten Vergleich der vasodilatorischen Aktivität. Die Ergebnisse dieses Vergleichs sind in Tabelle I angegeben.
OH
t
0-ch2chch2nh-r2
Testmittel"
R
R,
R2
Druckabnahme b Dosis (mg/min) 0,3
1,0
1
H
4-CH3
n—C8Hj7
-22
-59
2
H
4-i-Pr n—C8Hj 7
-44, — 63d
-99
3
H
3-î-Pr n-C8H17
-20
-87
5
H
4-i-Pr
(CH2)2-Q
-63
-87
6
H
4-i-Pr
(CH2)4-Q
-47
-74
7
2-CH3
4-CH3
n—CsH]7
-56
-80
8
H
2-CH3
n-C8Hi7
-15
-64
A
H
2-CH3
i-Pr
—20d
—27d
B
H
4-CH3
ï-Pr
- 3d
—29d
Papaverin
-31
-55
a Die Nummer des Testmittels entspricht der Beispielnummer b Millimeter Quecksilber c Infusionsgeschwindigkeit d Vergleiche beim selben Tier
Ergebnisse
Im Vergleich zu den bekannten Verbindungen «A» und «B» zeigen alle geprüften Alkylthiophenoxypropanolamine (d.h. die Testmittel 1-3 und 5-8) eine im wesentlichen höhere vasodilatorische Wirkung, insofern als sie bei einer Infusionsdosis von 1,0 mg/min eine Druckreduktion von 65 59-99 hervorbringen, wogegen «A und B» bei einer identischen Dosis eine Reduktion des Druckes von einigen 36-38,6 mbar hervorbringen. Im Vergleich zu den bekannten Verbindungen «A und B» waren die geprüften Verbin-
642 349
12
düngen bei einer Dosis von 0,3 mg/min von 0,8 bis 3,2 bzw. 5-21 mal stärker aktiv. Alle geprüften Verbindungen sind hinsichtlich ihrer vasodilatorischen Aktivität insofern von Bedeutung, als sie bei einer Infusionsrate von 1,0 m/min eine Erniedrigung des Druckes hervorbringen, der im wesentlichen höher oder ungefähr gleich dem von Papaverin ist. Gemäss dem Vergleichstest der Testverbindung 2 und den bekannten Alkylthiophenoxypropanolaminen «A und B» bei identischen Dosierungen von 0,3 mg/min hat die Testverbindung 2 eine etwa 3,2 bis 21mal höhere Wirkung als die Testmittel «A und B». Hieraus geht hervor, dass die Testverbindung 2 eine wesentlich höhere vasodilatorische Wirkung hat im Vergleich zu den Alkylthiophenoxypropanolaminen «A und B».
Inhibierung der Plättchenaggregation (Antitrhombogene Aktivität)
Testverfahren
Es wurde ein ähnliches Verfahren, wie beschrieben bei Born, Nature 194,927 (1962) und O'Brien, J. Clinical Pa-thology 15,446 (1962), angewandt. Dieser Test besteht in einem nephelometrischen Verfahren, bei dem die Änderung der Trübung eines menschlichen plättchenreichen Plasmas gemessen wird gegenüber einer Plättchenaggregation, die durch Zufuhrung von Adenosindiphosphat (ADP) oder Collagen als thrombogene Substanz hervorgerufen wurde.
Wenn das thrombogene Mittel zu dem plättchenreichen Plasma zugegeben wird, tritt eine Steigerung der Lichtübertragung ein aufgrund des Verklumpens der Plättchen. Die Wirksamkeit der Testverbindung wird bestimmt durch die Neigung das Klumpen und die damit verbundene Steigerung der Lichtübertragung zu verhindern. Es wurden verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen geprüft und diejenige Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der thrombogenen Reaktion hervorruft, aus einer Konzentra-
tion-Wirkungskurve bestimmt.
Ergebnisse
Die folgende Tabelle II gibt für repräsentative Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung und bekannten Verbindungen A und B die nach vorstehendem Test erhaltenen Ergebnisse an.
Tabelle II
Inhibierung der Plättchenaggregation in vitro
15
20
Testverbindung11
ADP
ED50" Coli
1
69
42
2
56
31
3
53
24
5
56
47
6
53
29
7
82
39
8
65
32
Ac
137
33
Bc
107
28
a Die Nummer des Testmittels entspricht der Beispielnummer.
25 b ng/0,5 ml plättchenreiches menschliches Plasma, wenn 1 jig Ade-nosin-5'-Diphosphat (ADP) oder die minimale Menge Kollagen (Coli), die eine maximale Aggregation hervorbringt, für die Aggregation angewandt wird.
c Vergleichsverbindungen.
30 Ergebnisse
Die vorstehenden Daten zeigen, dass alle geprüften Verbindungen wesentlich aktiver hinsichtlich der ADP-induzier-ten Plättchenaggregation sind als die bekannten Alkylthiophenoxypropanolamine «A» und «B».
Testverfahren
Tracheas, die von ausgewachsenen Guineaenten (Körpergewicht mehr als 400 g) isoliert waren, wurden spiralförmig geschnitten und vertikal in 20 ml einer modifizierten «Tyrode's bath solution» bei 37,5 °C und kontinuierlich mit Sauerstoff belüftet, suspendiert. Das untere Ende eines Tra-cheasegements wird an einem stationären Glasstab befestigt und das obere Ende mit einem Übertragungsgerät für den isometrischen Druck befestigt. Änderungen des spontanen Tonus der trachealen weichen Muskeln werden über das Gerät bestimmt und kontinuierlich auf einem elektronischen Anzeigegerät festgehalten. Es wird die adrenerge beta-Re-zeptorblockierungswirkung bestimmt durch die Fähigkeit des Testmittels die Wirkung des isolierten Gewebes auf das adrenerge beta-stimulans «Isoproterenol» bei einer Konzentration von 0,1 |i/ml des flüssigen Bades zu inhibieren. Das Gewebe wird vor der Zugabe zu dem flüssigen Isoprotere-nolbad 15 min lang mit dem Testmittel behandelt. Die beta-Rezeptorblockierungswirkung des Testmittels wird ermittelt aus dem Verhältnis Konzentration/Wirkung, wobei die Wirkung ausgedrückt wird als Prozentinhibierung der auf dem
Isolierte Trachea der Guineaente (beta-adrenerge Blockierungswirkung)
Gewebe induzierten Isoproterenolwirkung. Der IC50-Wert, der die Konzentration angibt, bei der die Testverbindung 40 eine 50%ige Inhibierung des Wertes der relaxierenden Dosis von Isoproterenol hervorbringt, wird durch Interpolation bestimmt. Die zu prüfenden Testlösungen werden bei konstantem Volumen von 0,2 ml/ml des flüssigen Bades zu dem Badmedium zugegeben und nur eine Konzentration des 45 Testmittels wird für ein bestimmtes Gewebesegment verwendet. Die Wirksamkeit des Testmittels gegenüber derjenigen des beta-adrenergen Blockierungsmittels «Propanolol» wird als Bezugsstandard beim Vergleich der IC50-Werte verwendet.
50
Ergebnisse
Die folgende Tabelle III gibt für den vorgenannten Test die erhaltenen Ergebnisse an für repräsentative Alkylthiophenoxypropanolamine gemäss der Erfindung, durch die 55 Testzahl (Beispiel Nr.) identifiziert gegenüber den bekannten Alkylthiohenoxypröpanolaminen gemäss Keizer, et al. supra. und Villa, et al. supra, bezeichnet als Testverbindungen «A» und «B», an.
Tabelle III
Beta-adrenerge Blockierungswirkung der isolierten Trachea der Guineaente oh
0-ch2chch2ne-r2
13
642 349
Beta-adrenerge
Testmittel R R, R2 Blockierungswirkung
1 H 4-CH3 n-C8H,7 <0,001
2 H 4-i-Pr n-C8H,7 <0,001
3 H 3-i-Pr n-C8H17 <0,001
4 H 4-i-Pr n-CI2H25 <0,001
5 H 4-i-Pr (CH2)2 O <0,0006
6 H 4-i-Pr (CH2)4 -o <0,002
7 2-CH3 4-CH3 n-C8H17 <0,0006 B H 2-CH3 n-C8H17 0,004 Ac H 2-CH3 i-Pr 1,0
Bc H 4-CH3 Ï-Pr 2,0
a Die Nummer des Testmittels entspricht der Beispielnummer.
b Wirksamkeit gegenüber Propanol (als 1 angenommen) ermittelt aus den Bestimmungen der Konzentration des Testmittels, das eine 50%ige Blockade der durch Isoproterenol induzierten Wirkung hervorruft (Propanol EC50 = 0,028 |ig/ml flüssiges Bad).
: Vergleichsverbindungen.
Ergebnisse
Die Daten von Tabelle III zeigen klar, dass hinsichtlich der beta-adrenergen Blockierungswirkung ein deutlicher Unterschied besteht zwischen den Verbindungen der Testverbindungen 1-8 und den bekannten Alkylthiophenoxypropanolaminen A und B. Es ist zu entnehmen, dass die Testverbindungen 1-8 verhältnismässig frei sind von einer beta-adrenergen Blockierungswirkung im Gegensatz zu den entsprechenden bekannten Alkylthiophenoxypropanolaminen «A» und «B», die eine wesentliche Aktivität haben. Daher sind die Verbindungen gemäss der Erfindung, wenn sie für Zwecke wie vorstehend beschrieben verwendet werden, relativ frei von Nebenwirkungen, die mit einer beta-adrenergen Blockierungsaktivität verbunden sind.
Isolierte thorale Aorta beim Kaninchen (Antispasmodische Wirksamkeit Testverfahren 8Cgenilber Kaliumchlortd)
Die antispasmodische Aktivität wurde in vitro festgestellt durch Bestimmung der Wirksamkeit der Testsubstanz auf eine induzierte Kontraktion des arteriellen weichen Muskels in der folgenden Weise. Ausgewachsene, männliche, weisse Neuseelandkaninchen (Gewicht 2,5-4 kg) wurden verwendet. Die Kaninchen wurden getötet durch intravenöse Luftinjektion. Der Thorax wurde geöffnet und die absteigende thorakale Aorta entfernt und in eine «Kreb's-Bi-carbonatlösung» gebracht. Das äusserliche Gewebe wurde entfernt und die Aorta längs der gesamten Länge spiral aufgeschnitten. Von jeder thorakalen Aorta wurden vier spirale Segmente von etwa 2 cm Länge (nicht gestreckt) erhalten. Das spirale Segment wurde in ein 10-ml-Bad gebracht, am unteren Ende an einem Glasstab befestigt und das obere freie Ende befestigt an einem Übertragungsgerät für die Spannung, das eine konstante Basisspannunge von 3 g auf das Gewebe auswirkt. Die Umgebung des Bades der Aortaspirale (Kreb's-Bicarbonatlösung) wurde auf 37,5 °C gehalten und ständig belüftet mit 95% 02:5%C02. Die Aktivität des weichen Muskels der Aorta wurde auf einem elektronischen Anzeigegerät über die Verbindung zu dem Tensions-übertragungsgerät registriert. Nach der Einstellung eines Gleichgewichts während 60 min wurde eine kumulative Dosis/Wirkungskurve gegenüber einem Agonisten (z.B. Kaliumchlorid oder Norpinephrin) erhalten und das Gewebe dann gewaschen. Nach 75 min wurde eine zweite kumulative Dosis/Wirkungskurve gegenüber dem Agonisten erhalten und das Gewebe wieder gewaschen. Nach 70 min wurde die Lösung einer Testverbindung zu dem Gewebebad 3o zugefügt und nach einer Einwirkung während 15 min und ohne Waschen wurde eine dritte Agonist/Wirkungskurve erhalten. Alle Zusätze zu der Badflüssigkeit betrugen 0,1 ml der wässrigen Lösungen.
35 Ergebnisse
Die folgende Tabelle IV ergibt einen Vergleich der Wirksamkeit gegenüber Papaverin in dem vorstehend beschriebenen Test unter Verwendung von Kaliumchlorid als Agonist gegenüber den Alkylthiophenoxypropanolaminen gemäss 40 der Erfindung, und den bekannten Verbindungen von Kei-zer, et al., supra («A») und Villa, et al., supra («B»). Papaverin wird als direkt wirkendes antispasmodisches Mittel angesehen und ist in der einschlägigen Technik ein Standardpräparat.
45 Tabelle IV
Antispasmodische Wirksamkeit (Thorakale Aorta des Kaninchens)
50
60
65
Testmittela
Antispasmodische Wirkungb
1
—
2
0,6
3
0,7
4
0,08
5
2,4
6
0,02
7
0,8
8
2,6
Ac
0,04
Bc
0,04
a Die Nummer des Testmittels entspricht der Beispielnummer. b Wirksamkeit gegenüber Papaverin (=1) berechnet aus den bestimmten pA2-Werten gegenüber der durch Kaliumchlorid induzierten Kontraktion. Der pA2-Wert gibt den negativen Logarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten an, der die Wirkung einer doppelten Dosis der Antagonisten auf diejenige einer einzelnen Dosis des Antagonisten ohne Anwesenheit des Antagonisten reduziert. c Vergleichsverbindungen.
642349
14
Ergebnisse
Die Aktivität des Antagonisten gegenüber durch Kaliumchlorid induzierten Spasmen gibt die direkt wirksame nichtadrenerge antispasmodische Wirkung an. Daher zeigen die Ergebnisse der Tabelle IV, dass die meisten ge- s prüften Verbindungen gemäss der Erfindung eine wesentliche antispasmodische Wirkung haben, wogegen die bekannten Verbindungen «A» und «B» eine relativ schwache Wirksamkeit aufweisen. Die Daten zeigen ferner, dass bezüglich der durch Kaliumchlorid induzierten Spasmen die Testmittel 10 2, 3, 5, 7 und 8 etwa 15- bis 65mal stärker wirksam sind als nichtadrenerge antispasmodische Mittel als die entsprechenden bekannten Alkylthiophenoxypropanolamine «A» und «B». Die antispasmodischen Wirkungen der Testverbindungen 4 und 6 sind ungefähr gleich wie die der bekannten Ver- is bindungen «A» und «B», Testverbindung 4 ist etwa 2mal so wirksam und Testverbindung 6 ungefähr halb so wirksam.
Isolierte thorakale Aorta des Kaninchens
(Antispasmodische Wirksamkeit 20
gegenüber Norpinephrin)
Die Testverbindungen 1 bis 8 und die bekannten Verbindungen «A» und «B» wurden ferner getestet auf ihre anti-alpha-adrenerge Wirksamkeit gemäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des alpha- 25 adrenergen Stimulans Norpinephrin als Agonist anstelle von Kaliumchlorid. Die selektive Aktivität gegenüber Norpine-phrininduzierten Spasmen gibt die alpha-adrenerge Blok-kierungswirkung (antispasmodische Wirkung) an. Diese Modifikation des antispasmodischen Tests zeigt, dass alle 30 Alkylthiophenoxypropanolamine gemäss der Erfindung, mit der Ausnahme der Testverbindung 8, im wesentlichen frei sind von anti-alpha-adrenerger Wirkung, und 0,3% oder weniger der Aktivität von Phentolamin haben. Phentolamin wird in der einschlägigen Literatur als Standard-Referenzsubstanz als alpha-adrenergisches Blockierungsmittel verwendet. Während die bekannte Verbindung «B» im wesentlichen inaktiv als anti-alpha-adrenerges Mittel ist, haben die Testverbindung 8 und die bekannte Verbindung «A» eine etwas höhere Aktivität als die Verbindungen 1-7 insofern als sie 1-2% der Wirksamkeit von Phentolamin haben. Dieses Experiment zeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nicht-anti-alpha-adrenerge antispasmodische Mittel sind, da sie einen wesentlichen direkten, die weichen Muskeln relaxierenden Effekt aufweisen, der nicht beeinflusst wird durch einen signifikanten selektiven alpha-adrenergen Blockierungseffekt.
Weitere biologische Tests von l[4-[(l-Methyläthyl)thio]-phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol
Die vasodilatorische Aktivität der vorstehend genannten Verbindung von Beispiel 2 wurde ferner nach verschiedenen pharmakologischen Tests wie folgt geprüft:
a) Ratten mit intra-arteriellen Katheter zeigen verkürzte Plättchen-Überlebenszeiten. Diese verkürzte Überlebenszeit wird normalisiert durch die Verbindung gemäss Beispiel 2.
b) Die Verbindung gemäss Beispiel 2 erhöht den basalen Tonus der mesenterischen Arterien von Hunden und Kaninchen. Diese Wirkung ist wertvoll bei der Behandlung von peripheren und cerebralen vaskulären Erkrankungen.
c) Die Verbindung gemäss Beispiel 2 setzt die Steifheit der roten Blutzellen herab, bestimmt über die Chrom5 ^Mar-kierungstechnik und daher können die Zellen besser durch die sclerotisierten engen Kapillaren, die durch vaskuläre Erkrankungen beeinträchtigt sind, passieren.
s

Claims (4)

  1. 642 349
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
    oh a t i
    •OCH2CH-C-"NtH-R2 (I)
    10
    OH A
    i »
    •0CH2CH-C-NH-R2 (IE) B
    worin A und B Wasserstoff, R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R, Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 6-12 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 5-8 Ringkohlenstoffatomen und 2-6 Kohlenstoffatome in der Alkylenkette bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet durch Umsetzung eines Alkylthio-phenols der Formel II
    (II)
    worin R und R! die vorstehend genannte Bedeutung haben mit einem Epihalogenhydrin der Formel III
    CH„ <
    •v/
    CH-CH2-X
    (III)
    worin X Halogen bedeutet, und Kondensieren des Reaktionsproduktes mit einem Amin der Formel IV
    worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, worauf ge-wtinschtenfalls das Produkt der Formel I' in Form seiner freien Base mit einer Säure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes umgesetzt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III verwendet wird, in der X Chlor oder Brom bedeutet.
    6. Pharmazeutisches Präparat enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
    worin A, B und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R, Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 6-12 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 5-8 Ringkohlenwasser- 15 Stoffatomen und 2-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. 1 -[4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, l-[4-[(l-Methyläthyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propa-nol, l-[4-[(Methyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propa- 20 nol-hydrochlorid, 1 -[3-[( 1 -MethyläthyI)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, 1 -[4-[( 1 -Methyläthyl thio]phen-oxy]-3-(dodecylamino)-2-propanol, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen nach Anspruch 1.
  3. 3. l-[(2-Cyclohexyläthyl)amino]-3-[4-[(l-methyläthyl)- 25 thio]phenoxy]-2-propanol, 1 -[(4-Cyclohexylbutyl)amino]-3-[4-[(2-methyläthyl)thio]phenoxy]-2-propanol, 1 -[2-Methyl-4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamìno-2-propanol, 1 -[2-(MethyIthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen nach Anspruch 1. 30
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'
    R
    >
    oh a och2ch-c-nh-r2
    b il)
    R-j-S
    worin A, B und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkly mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Rj Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 6-12 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 5-8 Ringkohlenwasserstoffatomen und 2-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Säureadditionssalz davon.
    H,N-R,
    (IV)
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