DK146005B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylthiophenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylthiophenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146005B DK146005B DK450978AA DK450978A DK146005B DK 146005 B DK146005 B DK 146005B DK 450978A A DK450978A A DK 450978AA DK 450978 A DK450978 A DK 450978A DK 146005 B DK146005 B DK 146005B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- test
- mol
- phenoxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 57
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 15
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- -1 cyclopenethyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OHMXXZIUOWNPRG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctan-2-amine Chemical compound CCCCCCC(C)(C)N OHMXXZIUOWNPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVDGHEZGPNPQAV-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylsulfanylphenol Chemical compound CC(C)SC1=CC=C(O)C=C1 DVDGHEZGPNPQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- NJIYJKALGDCITC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC)C=C1C NJIYJKALGDCITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAPDURRCHSKKKK-UHFFFAOYSA-N 1-(octylamino)-3-(4-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC(C)C)C=C1 ZAPDURRCHSKKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBCNUEXDHWDIFX-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)O KBCNUEXDHWDIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YCJDZZJBLFWYOZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyloctan-2-yl)acetamide Chemical compound CCCCCCC(C)(C)NC(C)=O YCJDZZJBLFWYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- RMQMMIZGIIWXHX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyloctan-2-ylamino)-3-(4-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C(SC(C)C)C=C1 RMQMMIZGIIWXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCYUSDHZIAFXPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1SC GCYUSDHZIAFXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWGFCGCMXBSIRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexylbutylamino)-3-(4-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(SC(C)C)=CC=C1OCC(O)CNCCCCC1CCCCC1 XWGFCGCMXBSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAGFVCWQMCZABO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC)C=C1 IAGFVCWQMCZABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SENNKTSISNNSHS-UHFFFAOYSA-N 1-(octylamino)-3-(3-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=CC(SC(C)C)=C1 SENNKTSISNNSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPNXREVRYWWBDG-UHFFFAOYSA-N 2-propylbenzenethiol Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1S JPNXREVRYWWBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 2
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960005271 gallamine triethiodide Drugs 0.000 description 2
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORNLKLJEMSFFV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclohexylethylamino)-3-(4-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(SC(C)C)=CC=C1OCC(O)CNCCC1CCCCC1 VORNLKLJEMSFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZLLASOLDHULHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1SC RZLLASOLDHULHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHUKNBUIVOJJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CN2CCN1 FAHUKNBUIVOJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGRXEJDDZVCITI-UHFFFAOYSA-N 1-(dodecylamino)-3-(4-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC(C)C)C=C1 ZGRXEJDDZVCITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMWYVVUFJCTQX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CCCCC(C)(C)CN SUMWYVVUFJCTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELZGOQYAKXSTD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfanylmethyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1SCC1OC1 LELZGOQYAKXSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWKRUFUAGYTHB-UHFFFAOYSA-N 2-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1S AXWKRUFUAGYTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLSPFDSUIZAON-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-methylsulfanylphenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C(C)=C1 DXLSPFDSUIZAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1S QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVIODAMAHTWHF-UHFFFAOYSA-N 3-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=CC(S)=C1 LPVIODAMAHTWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WULNDUPZYLKLBH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC(S)=C1 WULNDUPZYLKLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELUMDDQRLJQRX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S)=C1 AELUMDDQRLJQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRTZCAOTXIODV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbutylsulfanyl)phenol Chemical compound CC(C)CCSC1=CC=C(O)C=C1 XBRTZCAOTXIODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKALYYFVKBXHTF-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)-m-cresol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1C VKALYYFVKBXHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)phenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1 QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=C(S)C=C1 PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQJLVGQKPMVHTD-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1CCCCC1 NQJLVGQKPMVHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=C(S)C=C1 WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCFUQOVPQIRJG-UHFFFAOYSA-N 4-heptylbenzenethiol Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(S)C=C1 SXCFUQOVPQIRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDKQNVYPGBJRLS-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzenethiol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(S)C=C1 GDKQNVYPGBJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZVZGXEBXVWMD-UHFFFAOYSA-N 4-octylbenzenethiol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(S)C=C1 FTZVZGXEBXVWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHIJJXBYFMPQP-UHFFFAOYSA-N 4-pentylbenzenethiol Chemical compound CCCCCC1=CC=C(S)C=C1 RMHIJJXBYFMPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S)C=C1 APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVLGECZCQTWNOL-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzenethiol Chemical compound CCCC1=CC=C(S)C=C1 TVLGECZCQTWNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 241000218180 Papaveraceae Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N methyl-thiophenol Natural products CSC1=CC=CC=C1O SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIJPMBOGRPKQJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC1=CC=CC=C1 PEIJPMBOGRPKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N nonan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCN FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N undecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCN QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 146005
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil.ukendte alkylthiophenoxypropanol- aminer med den almene formel
R °HH
\ .V-OCH CH-C-NH-R2 (I)
Vi/ * rVs 05 eller syreadditionssalte deraf, hvori R betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carhonatomer, betegner alkyl med 9 1 til 8 carbonatomer, R betegner alkyl med 6 til 12 carbon-atomer eller cycloalkylalkyl med 5 til 8 ringcarbonatomer og fra 2 til 6 carbonatomer i alkylenkæden.
10 De omhandlede alkylthiophenoxypropanolaminer forøger den perifere blodstrømning, relakserer vaskulær glat muskulatur og hæmmer plade-aggregering, og de antages at være særlig værdifulde til behandling af obstruktive perifere vaskulære sygdomme såsom intermitterende claudication samt cerebrovaskulære 15 sygdomme, der følger med arteriosklerosis.
Forskellige modifikationer af alkylthiophenoxypropanolami-ner er blevet beskrevet og studeret blandt de adrenergiske midler, primært med henblik på at opdage mere kraftige og selektive beta-adrenergisk blokerende midler uden uønske-20 de farmalogiske virkninger. Sådanne forbindelser betrag tes i almindelighed som værdifulde til behandling af visse former for hypertension, angina pectoris, hjertearrythmia og pheochromocytoma. Repræsentative for disse anstrengelser er forbindelser beskrevet i følgende patentskrifter og pub-25 likationer.
L. Villa, et al., II. Farmaco. Sci., Ed. 7Λ, 349-357 (1969) omhandler specifikt den følgende alkylthiophenoxypropanol-amin-forbindelse i forbindelse med et studium af relationer mellem struktur og aktivitet: 30 CHjS _Q_ OCH2æCH2BSCH(CH3)2 146005 2
Keizer, et al., USA-patentskrift hr. 3.542.874 af -24. november 1970 beskriver 2-(alkylthio)'phenoxypropanolaminer med formlen
/ V- OCH-CHCH,NH-R
v/^ 1 2 hvori R betegner en alkyl (C^-C^) -gruppe og R betyder 05 inter alia en alkyl (cj~c^2^ ~ e^^-er en cycloalkyl (Cg-C^) -gruppe. Dette patentskrift fortæller at forbindelser af denne type har meget effektive beta-adrenergisk blokerende egenskaber. Specifikke forbindelser som beskrives af Keizer et al. omfatter sådanne hvori R^ er methyl eller ethyl og 2 1 2 10 R er isopropyl; R er methyl, ethyl eller propyl og R er 1 2 tert.-butyl; R er methyl og R er cyclopropyl, cyclopentyl 1 2 eller cyclohexyl; R er tert.-butyl og R er cyclopentyl.
Crowther, et al., U.S.A.-patentskrift nr. 3,501,769 af 17. marts 1970 omhandler generiske forbindelser af typen
y—OH
15 {/ \— OCH2CHCH-NH-R2
R1S^X==y R
hvori R^ er alkyl (indtil 10 C); R2 er alkyl (indtil 20 C), 3 cycloalkyl (indtil 10 C) etc; R er hydrogen eller alkyl (indtil 10 C). Uanset omfanget af den generiske beskrivelse gives ikke af Crowther et al. et eneste eksempel på en spe-20 cifik "alkylthio"-forbindelse.
Koppe, et al., U.S.A.-patentskrift nr. 3,872,147 af 18. marts 1975 omhandler generisk alkylthiophenoxypropanola-miner med formlen 3 146005 *)C\ !* 2
( )—OCH.CHCH-NH-K
ir 1 2 hvori R er alkyl (1-4 C)/ R er alkyl (C^-C^)t R er alkyl (Cg-Cg) . indeholdende mindst et kvaternært carbon bundet direkte gennem en (C1~C4)-alkylenkæde til amino-nitrogen-05 atomet. Ingen af de af Koppe et al. specifikt beskrevne forbindelser udgør imidlertid et eksempel på en "alkylthio-phenoxypropanolamin".
DE - OS nr. 2,551, 141 af 18. maj 1977 beskriver specifikt alkylthiophenoxypropanolaminen
Som det kan ses af den ovenfor omtalte kendte teknik er talrige alkylthiophenoxypropanolaminer blevet beskrevet generisk, men relativt få alkylthiophenoxypropanolaminer er specifikt beskrevet. I forhold til de kendte forbindelser der 15 er beskrevet som beta-adrenergisk blokerende midler, er de her omhandlede alkylthiophenoxypropanolaminer enestående ved at de reducerer vaskulær modstand under minimal involvering af beta-adrenergisk blokerende virkninger.
I den foreliggende sammenhæng henviser udtrykket "alkyl" 20 til ligekædede eller forgrenede carbonradikaler med det antal carbonatomer, som svarer til den specifikt angivne alkylgruppe, eller som der henvises til ved standard notation såsom (C1-C4), (C^-Cg) og (Cg-C12) .
4 146005
Udtrykket "cycloalkylalkyl" henviser til en cycloalkyl-grup-pe indeholdende fra 5 til 8 carbonatomer (d.v.s. cyclopen-tyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl) der er forbundet til amino-nitrogenatomet ved en alkylenkæde med 2 til 6 05 carbonatomer. Det skal forstås at "alkylenkæden" som forbinder cycloalkylgruppen til amino-nitrogenatomet kan være lineær eller forgrenet.
Udtrykket "ikke-toksiske farmaceutisk akceptable syreadditionssalte" henviser til salte af forbindelser med formel 10 I som er dannet med en række uorganiske eller organiske syrer, hvis anioner er relativt ikke-toksiske. Sådanne syreadditionssalte antages at være farmakologisk ækvivalente med baserne med formlen I. Eksempler på værdifulde saltdannende syrer er eddike-, mælke-, rav-, malein-, vin-, 15 citron-, glukon-, ascorbin-, benzo-, kanel-, fumar-, svovl-, fosfor-, hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfamsyre, sulfonsyrer såsom methansulfon-, benzensulfon-, p-toluen-sulfonsyre og beslægtede syrer. De her omhandlede syreadditionssalte fremstilles og isoleres på konventionel måde, 20 fx. ved behandling af en opløsning eller suspension af den frie base i et for reaktionen inert opløsningsmiddel med den ønskede syre og udvinding af saltene som dannes ved koncentrering under reduceret tryk eller ved krystallisationsteknik eller andre standard-kemiske metoder. Syre-25 additionssalte som er noget toksiske og derfor ikke opfylder de foregående kriterier med hensyn til farmaceutisk acceptering, er undertiden værdifulde som mellemprodukter til isolering og rensning af baserne med formel I eller til andre kemiske formål såsom adskillelse af optiske isomere.
30 Sådanne salte falder også indenfor opfindelsens rammer.
Som det vil være klart for fagmanden har forbindelserne med den almene formel I ét eller flere asymmetriske carbonatomer og de kan derfor eksistere som optisk aktive iso-merer, racemater og diastereoisomerer som alle falder in-35 denfor opfindelsens rammer. De diastereoisomere blandinger kan afhængigt af komponenternes fysisk-kemiske forskelle adskilles i diastereomert rene racemater ved hjælp af konventionelle midler såsom kromatografering og/eller frak- 5 146005 tioneret krystallisation. Opspaltning af de omhandlede racemater til dannelse af optisk aktive isomere med formel I udføres ved hjælp af konventionelle opspaltningsmetoder.
Fx. giver omsætning af haser med formel I med optisk akti-05 ve ,syresalte deraf, hvorfra de enantiomere. kan adskilles ved fraktioneret krystallisation. Syrer som er egnede til opspaltning af forbindelserne med formel I er de optisk aktive former af vinsyre, di-o-tolylvinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, æblesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre 10 og andre optisk aktive syrer som kendes til formålet. Fortrinsvis isoleres den mest biologisk aktive optisk aktive stereoisomer.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man omsætter et alkylthiofenolderivat med formel II
15 (Π)
Ri-S
hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninger med en epihalogenhydrin med formel III
CH_-CH-CHj-X (III)
hvori X betyder halogen, fortrinsvis klor eller brom, og 20 kondenserer epihalogenhydrin-reaktionsproduktet med en amin med formel IV
h2n-r2 (IV) 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter man om ønsket omsætter forbindelsen med formel I på fri baseform med en syre til dannelse af et syreadditionssalt deraf.
6 146005
De nødvendige alkylthicfenoler med formel II opnås ved kobling af en diazoteret aminofenol med en alkylmercaptan til dannelse af et diazosulfid som dernæst dekomponeres til dannelse af den tilsvarende alkylthiofenol. Dette er en kon-05 ventionel metode og tilpasninger deraf er beskrevet i R.B.
Wagner og H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, side 789 (1953 Wiley); E. Miller, et al., J. Am. Chem. Soc., 5j>, 1224 (1933); S. Asaka, et al., Chem. Abstr.61, 13243a.
Egnede alkylthiofenolreaktanter med formel II der kan an-10 vendes ved den omhandlede fremgangsmåde omfatter; 4-methylthiofenol, 4-ethylthiofenol, 4-n-propylthiofenol, 4-n-butylthiofenol, 15 4-n-pentylthiofenol, 4-n-hexylthiofenol, 4-n-heptylthiofenol, 4-n-octylthiofenol, 4-isopropylthiofenol, 2Q 4-(3-methylbutylthio)fenol, 2- n-butylthiofenol, 3- n-butylthiofenol, 2-ethylthiofenol, 2- n-propylthiofenol, 25 2-isopropylthiofenol, 3- ethylthiofenol, 2- n-propylthiofenol, 3- isopropylthiofenol, 2-methyl-4-(methylthio)fenol, 30 3-methyl-4-(methylthio)fenol.
Egnede aminer med formel IV som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, omfatter: n-hexylamin, n-heptylamin, 7 146005 n-octylamin, n-nonylamin, n-decylamin, n-undecylamin, 05 n-dodecylamin, n-iso©.c ty lamin, 2,2-dimethylhexylamin, 1,1-dimethylheptylamin.
I og med at et epihalogenhydrin-molekyle med formel III har to 10 reaktive positioner, kan omsætning med en alkylthiofenol med formel II danne en blanding af reaktionsprodukter med formel V og VI, hvori R, R^ og X har de ovenfor anførte betydninger.
?8 R'>c==\
Vl/ 2 2 Vl/ ^ *-s ~r <*
Rl-s (V) (VI)
Under det videre reaktionsforløb danner de to mulige mel-15 lemprodukter med formel V og formel VI imidlertid ved kondensation med en amin med formel IV det samme alkylthio-phenoxypropanolamin-slutprodukt. Følgelig er det ikke nødvendigt at foretage en adskillelse af eventuelle blandinger af mellemprodukterne med formel V og VI som kan hidrø-20 re fra en reaktion mellem en fenol med formel II og en epihalogenhydrin med formel III. Under de for den foreliggende fremgangsmåde anvendte reaktionsbetingelser dannes fortrinsvis epoxiderne med formel VI.
Om ønsket kan epihalogenhydrin-reaktionsproduktet optages 25 i et inert opløsningsmiddel såsom kloroform og rystes med overskud af koncentreret saltsyre til omdannelse af epoxi- 8 146005 der med formel VI til de tilsvarende alkylthiophenoxy-halo-genhydriner med formel V. Omvendt kan halogenhydriner med formel V om ønsket omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel VI ved hjælp af konventionelle metoder, fx. ved 05 behandling med base i.h.t. fremgangsmåden ifølge O. Stephenson, J. Chem. Soc., 1574 (1954).
Reaktionen mellem fenoler med formel II og epihalogen-hydriner med formel III udføres i nærværelse af en tilstrækkelig mængde af et fortyndet vandigt alkalimetalhydro-10 xyd såsom natriumhydroxyd til neutralisering af den sure fenoliske gruppe ved temperaturer i intervallet fra 0 til 100° og fortrinsvis ved 25 til 35° i.h.t. fremgangsmåden ifølge Y.M. Beasley, et al., J. Pham. Pharmacol., 10, 47-59 (1958) .
15 Alternativt kan reaktionen mellem fenoler med formel II og epihalogenhydriner med formel III også foretages med katalysatorer såsom N-benzylisopropylaminhydroklorid, pyrro-lidin, pyridin, piperidin, piperidinacetat, piperidinhydro-klorid med et overskud af epihalogenhydrin.
20 Kondensationen af et epihalogenhydrin-reaktionsprodukt med formel V eller VI med en amin med formel IV udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel som er inert under reaktionsbetingelserne. Egnede opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, butanol, hexanol, toluen, dioxan, tetra-25 hydrofuran, dibutylether, dimethoxyethan, ethylenglycol.
Kondensationen kan også udføres i fravær af et reaktionsopløsningsmiddel med ekvimolære mængder af reaktanterne.
9 146005
Som anført ovenfor, forøger de omhandlede alkylthiophenoxy-propanolaminer den perifere blodstrøm, relaxerer vaskulær glat muskulatur og inhiberer plade-aggregering. Forbindelserne er i det væsentlige uden beta-adrenergisk blokerende 05 virkninger som hæmmer perifer vasodilaterende aktivitet af beta-adrenergisk stimulerende endogene aminer. Standard in vivo og in vitro farmakologiske test-metoder kan anvendes til påvisning af aktiviteten af forbindelserne med formel I. Blandt sådanne tests der betragtes som anvendelige er 10 perfuseret bagpote-præparation på hunde (vasodilator-virkning) , spasmogen-angrebet kanin-aortastrimmel (antispasmo-disk aktivitet) og inhibering af adenosindifosfat samt collagen-induceret plade-aggregering i human blodpladeholdig plasma (antithrombogenisk virkning). Isoproterenol-påvirk-15 ningstesten på marsvine-trachea, som er en standard-prøve, er egnet til måling af beta-adrenergisk blokerende virkning.
Udover at besidde vasodilaterende og antispasmodiske egenskaber samt evne til at inhibere blodplade-aggregering hæmmer nogle af forbindelserne med formel I lipolyse (påvist ved 2o den epidimale fedt-pude lipolyse-model i rotten) og koleste-rolbiosyntese. Forbindelser af denne type er af værdi som hypokolesterolemiske midler.
Pattedyr, herunder mennesker, som har behov for vasodilation, kan behandles ved systemisk administrering af en effektiv 25 vasodilaterende mængde af en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk syreadditionssalt deraf.
Med "effektiv vasodilaterende mængde" menes en dosis, som udøver en vasodilatorvirkning i det pågældende pattedyr uden 30 væsentlige bivirkninger.
10 146005 I de følgende eksempler beskrives fremstillingen af specifikke alkylthiophenoxypropanolaminer. Blandt disse er forbindelser som særlig foretrækkes for deres vasodilaterende egenskaber og mangel på væsentlig beta-adrenergisk bloke-05 rende aktivitet følgende: 1-[4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, 1-[4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, 1"[3- [ (1-methylethyl) thio] phenoxy] -3- (octylamino) -2-10 propanol, 1-[4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-(dodecylamino)-2-propanol, 1-((2-cyclohexylethyl) amino]-3-[4-[(1-methylethyl)thio] -phenoxy]-2-propanol, 15 1-[(4-cyclohexylbutyl)amino]-3-[4-((1-methylethyl)thio] -phenoxy]-2-propanol, 1-[2-methyl-4- (methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol, 1-[2- (methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol· 20 i de følgende udførelseseksempler er alle temperaturer i °C.
li 146005
Eksempel 1 1-[4- (methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol
/=\ ?H
CH3S-^ A-OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH3
En opløsning af 4-(methylthio)phenol (5,6 g, 0,04 mol) og natrium-05 hydroxid (2,4 g, 0,06 mol) i 50 ml vand behandles med epichlorhydrin (7,4 g, 0,08 mol). Den resulterende blanding omrøres først ved 30-35° i 24 timer og ekstraheres dernæst med chloroform. Efter vask af chloro-formekstrakten med vand og tørring over magnesiumsulfat fjernes destil-lerbare stoffer under reduceret tryk til frembringelse af epichlor-10 hydrinderivatet 1-(4-methylthio)phenoxy-2,3-epoxypropan, som optages i 30 ml ethanol, behandles med n-octylamin (7,5 g, 0,06 mol) og tilbagesvales i løbet af en periode på 4 timer. Koncentrering af reaktionsblandingen under reduceret tryk til ca. et halvtvolumen giver et hvidt faststof, som opsamles og udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 15 et 21% udbytte af analytisk ren 1-[4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino) -2-propanol, smeltepunkt 79,5-80,5° (korr.).
Analyse beregnet for C^gH3^N02S: C, 66,42; H, 9,60; N, 4,30; S, 9,85.
Fundet: C, 66,30; H, 9,69; N, 4,13; S, 9,58.
Eksempel 2 20 1—[4—[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)--2-propanol,hydrochlorid
y=\ °H
(CH3) 2CH-S-A />-OCH2CHCH2NH- (CH2) ?CH3 (a) 4-(isopropylthio)phenol - En opløsning af natriumnitrit (113,8 g, 1,65 mol) i 210 ml vand sættes til en omrørt opløsning af p-aminophenol (163,7 g, 1,5 mol) i 825 ml 4 N saltsyre ved -5°. Efter 25 omrøring i endnu en periode på.2 timer ved -5°, sættes opløsningen af den diazoterede phenol i løbet af en 45 min.'s periode til en forud fremstillet kold (-5°) opløsning af natriumhydroxid (270,6 g, 6,77 mol) og 2-propanthiol (126,4 g, 1,66 mol) i 525 ml vand, idet reaktionen holdes under en nitrogenatmosfære. Når tilsætningen er fuldendt, får 30 blandingen lov til at opvarme til 27° og holdes ved den temperatur i en periode på 16 timer. Dernæst afkøles blandingen til 0° og gøres 12 · 146005 sur med 570 ml 12 N saltsyre. Overskud af 2-propanthiol fjernes ved at boble nitrogengas gennem den forsyrede opløsning i en permanganatfælde i løbet af en periode på 2 timer. Den resulterende opløsning ekstraheres med adskillige portioner dichlormethan, og de forenede ekstrakter va-05 skes med vand, tørres over magnesiumsulfat indeholdende trækul og filtreres. Koncentrering af filtratet under reduceret tryk frembringer en residualolie, som destilleres og giver 81 g (32% udbytte) af 4-(isopropyl thio)phenol, kogepunkt 114-123° (1,2 mm Hg).
(b) En opløsning af 4-(isopropylthio)phenol, (6,6 g, 0,04 mol) 10 og natriumhydroxid (2,6 g, 0,065 mol) i 50 ml vand behandles med epi-chlorhydrin (7,4 g, 0,08 mol). Den resulterende blanding omrøres først ved 30-35° i 24 timer og ekstraheres dernæst med chloroform. Efter vask af chloroformekstrakten med vand og tørring over magnesiumsulfat fjernes destillerbare stoffer under reduceret tryk til frembringelse 15 af epichlorhydrinmellemproduktet 1-(4-isopropylthiophenoxy)-2,3- epoxypropan. Epichlorhydrinmellemproduktet optages i 30 ml ethanol, behandles med n-octylamin (7,5 g, 0,06 mol) og tilbagesvales i en periode på 4 timer. Koncentrering af reaktionsblandingen under reduceret tryk giver en remanens, som optages i ethanol og behandles med 6 ml 20 12N saltsyre. Koncentrering af den forsyrede opløsning under reduceret tryk og udkrystallisation af residualmateriale fra ethanol giver en analytisk ren (20% udbytte) 1-14-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-(octy1-amino)-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 171-173-186,5° (korr.) (dobbelt smeltepunkt).
25 Analyse beregnet for ^gH^lK^SfHCl: C, 61,59; H, 9,30; N, 3,59; S, 8,22; Cl, 9,09. Fundet: C, 61,68; H, 9,29; N, 3,47; S, 8,15; Cl, 9,15.
Eksempel 3 1-[3-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol,hydro-30 chlorid
OH
ά Voch2chch2nh- (CH2) 7CH3
(CH3)2CH-S
Omsætning af epichlorhydrinderivatet af 3-(isopropylthio)phenol (4,85 g, 0,029 mol) med n-octylamin (4 g, 0,031 mol) ifølge fremgangsmåden i eksempel 2(b) og udkrystallisation af det rå produkt fra 13 146005 ethanol-ether giver et 13% udbytte af analytisk ren 1-[3-[(1-methyl-ethyl)thio]phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 125-127° (korr.)·
Analyse beregnet for C20H35NO2S,HC'L: C, 61,59; H, 9,30; N, 3,59.
05 Fundet: C, 61,22; H, 9,09; N, 3,53.
Eksempel 4 1-[4-[ (1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-(dodecylamino)-2-propanol,hydro-chlorid
_/==\ ?H
(CH3) 2CH-S-A /)-OCH2CHCH2NH- (CH2) i;lCH3 10 Omsætning af epichlorhydrinderivatet af 4-(isopropylthio)phenol (15,7 g, 0,07 mol) med n-dodecylamin (13,9 g, 0,075 mol) ifølge fremgangsmåden i eksempel 2(b) og udkrystallisation af det rå produkt fra methanol giver et 13% udbytte af analytisk ren 1-[4-[(1-methylethyl)-thio]phenoxy]-3-dodecylamino)-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 15 153,5-156,6-190,5° (korr.) (dobbelt smeltepunkt).
Analyse beregnet for C24H43N02S,HC1: C, 64,61; H, 9,94; N, 3,14.
Fundet: C, 64,38; H, 10,07; N, 2,97.
Eksempel 5 1-[ (2-cyclohexylethyl)amino]-3-[4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-20 2-propanol,hydrochlorid (CH3) 2CH-S-^~^-OCH2CHCH2NH- (CH2) 2 o
Omsætning af epichlorhydrinderivatet af 4-(isopropylthio)phenol (5,0 g, 0,022 mol) med cyclohexylethylamin (3,3 g, 0,026 mol) ifølge fremgangmåden i eksempel 2(b) og udkrystallisation af det rå produkt fra 25 isopropylalkohol giver et 18% udbytte af analytisk ren 1-[(2-cyclohexyl-ethyl) amino]-3-[4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 180-182° (korr.).
Analyse beregnet for C20H33NO2S,HCl: C, 61,91; H, 8,83; N, 3,61.
Fundet: C, 61,73; H, 8,71; N, 3,88.
14 146005
Eksempel 6 1- [(4-cyclohexylbutyl)amino]-3-[4-[(1-methylethy1)thio]phenoxy]- 2- propanol,hydrochlorid (ch3 ) 2ch-s-<^~^)-och2chch2nh- (ch2 ) 4-^ 05 Omsætning af epichlorhydrinderivatet af 4-(isopropylthio)phenol (9,0 g, 0,04 mol) med cyclohexylbutylamin (6,7 g, 0,043 mol) ifølge fremgangsmåden i eksempel 2(b) og udkrystallisation af det rå produkt fra ethanol giver et 11,4% udbytte af analytisk ren 1-[(4-cyclohexylbutyl) amino]-3-[4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-2-propanol,hydrochlorid, 10 smeltepunkt 179° med forudgående blødgøring fra 118°.
Analyse beregnet for C22H3^N02S,HC1: C, 63,51; H, 9,20; N, 3,37.
Pundet: C, 63,46; H, 9,35; N, 3,29.
Eksempel 7 1-[2-methyl-4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol
OH
15 ch3-s-/^ ))-och2chch2nh- (ch2) ?ch3 CH3
Epichlorhydrinderivatet af 2-methyl-4-(methylthio)-phenol (3,14 g, 0,015 mol) omsættes med n-octylamin (1,93 g, 0,015 mol) ifølge fremgangsmåden i eksempel 1. Koncentrering af reaktionsblandingen og udkrystallisation af residualmaterialet fra ethylacetat-hexan giver et 19% ud-20 bytte af analytisk ren l-[2-methyl-4-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino) -2-propanol, smeltepunkt 59-60° (korr.).
Analyse beregnet for C^gH33N02S: C, 67,21; H, 9,80; N, 4,13.
Fundet: C, 66,80; H, 9,92; N, 3,81.
Eksempel 8 25 1-[2-(methylthio)phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol,hydrochlorid
/=\ ?H
/)-OCH2CHCH2NH- (CH2) ?CH3 Ή-0Η3 15 146005
Omsætning af epichlorhydrinderivatet af 2-(methylthio)phenol (14 g, 0,071 mol) med n-octylamin (9,04 g, 0,07 mol) ifølge fremgangsmåden i eksempel 2(b) og udkrystallisation af det rå produkt fra methanol-ether giver et 18% udbytte af analytisk ren 1-[2-(methylthio)phenoxy]- 3-(octylamino)-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 105,5-107,5° (korr.).
Analyse beregnet for C^gH^EK^SjHCl: C, 59,73; H, 8,91; N, 3,87.
Fundet: C, 59,86; H, 9,07; N, 3,71.
Eksempel 9 1- [4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-[(2-methyl-2-octyl)amino]-2-10 propanol __ OH CH3 (ch3)2ch-s-^ ^-och2chch2nh-c-(ch2)5ch3 V-/ <*3 (a) 2-methyl-2-octanol - En opløsning af methylheptanoat (14,5 g, 0,1 mol) i 200 ml ether sættes til 200 ml 3M opløsning (0,6 mol) af methylmagnesiumbromid i ether ved en hastighed, som er tilstrækkelig 15 til at opretholde tilbagesvaling. Efter at tilsætningen er fuldendt tilbagesvales den resulterende blanding i 1 time og omrøres dernæst ved 26° i en 16 timers periode. Blandingen hydrolyseres ved tilsætning af fortyndet ammoniumchloridopløsning, filtreres, og filterkagen opløses i 2N saltsyre og ekstraheres med ether. Den etheriske ekstrakt og 20 filtratet forenes, vaskes i rækkefølge med vand, fortyndet natrium- hydrogencarbonatopløsning og saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Koncentrering af den tørrede opløsning og destillation af residual-materiale under reduceret tryk giver 13,1 g (91% udbytte) 2-methyl- 2- octanol, kogepunkt 130° (100 mm Hg).
25 (b) N-(2-methyl-2-octyl)acetamid - En opløsning af koncentreret svovlsyre (5,55 g, 0,055 mol) i 32 ml iseddikesyre behandles med aceto-nitril (2,5 g, 0,016 mol) og 2-methyl-2-octanol (8,0 g, 0,055 mol), og den resulterende blanding omrøres ved 26° i en 17 timers periode. Efter fortynding med 125 ml vand, ekstraheres blandingen med ether, og den 30 etheriske ekstrakt vaskes i rækkefølge med vand, fortyndet natriumhy-drogencarbonatopløsning og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Koncentrering af den tørrede opløsning giver 8,7 g (85% udbytte) N-(2-methyl-2-octyl)-acetamid, som anvendes i næste trin uden yderligere rensning.
^ 146005 16 (c) 2-methyl-2-octylamin - En opløsning af kaliumhydroxid (10,0 g, 0,18 mol) i 100 ml ethylenglycol behandles med N-(2-methyl-2-octyl)-acetamid (13,0 g, 0,07 mol) og blandingen opvarmes ved 200° i en 64 timers periode. Reaktionsblandingen fortyndes med 400 ml vand og eks- 05 traheres med ether. Den etheriske ekstrakt vaskes med vand og saltopløsning og tørres dernæst over natriumsulfat. Koncentrering af den tørrede opløsning linder reduceret tryk giver 10,4 g (62% udbytte) . 2-methyl- 2- octylamin, som anvendes i næste trin uden yderligere rensning.
(d) 1-[4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]-3-[(2-methyl-2-octyl)- 10 amino]-2-propanol-fremstilling - En opløsning af epichlorhydrinderivatet 4-(isopropylthio)phenol (7,8 g, 0,035 mol) og 2-methyl-2-octylamin (5,0 g, 0,035 mol) i 100 ml ethanol tilbagesvales i løbet af en 17 timers periode. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og residualmateriale opvarmes ved 80° (0,5 mm Hg) til fjernelse af 15 resterende overskud af reagenser. Den rå frie base behandles med 6N saltsyre til dannelse af hydrochloridsaltet, som udkrystalliseret fra ether-hexan giver 3,0 g (21% udbytte) 1-[4-[(1-methylethyl)thio]phenoxy]- 3- [(2-methyl-2-octyl)amino]-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 165°.
De følgende eksempler illustrerer den biologiske virkning af de ifølge den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser.
17- 1Λ 6 O O 5
Eksempel 10
Sammenligning af periferal vasodilatorisk aktivitet i anæstetiserede hunde
Testmetode . - Bastardhunde af begge køn, som vejede mellem 05 11 og 16 kg anæstetiseredes med pentobarbital (30 mg/kg) som administreredes intravenøst. En kanyle indførtes i den venstre brachial-vene og pentobarbital infuseredes kontinuert under forsøget med en hastighed på 5 mg/kg/h. En tra-cheotomi foretoges og hundene ventileredes mekanisk med 10 stueluft ved en hastighed på 18 slag/min. og et volumen svarende til 20 ml/kg. Vagi opdeltes dobbelsidigt i halsens midter-cervikalregion. Kanyler anbragtes i den højre brachial-vene og -arterie til henholdsvis injektion af aktive forbindelser og til måling af blodtrykket via en tryk-trans-15 duoer af "Statham"-type. Alle målinger registreredes på en "Beckman-Offner" dynograph. Den abdominale aorta åbnedes gennem et midterlinieindsnit og en løs ligatur anbragtes omkring aorta distalt i forhold til den venstre renal-arterie. De højre (donor) og venstre (recipient) femoral-ar-20 terier åbnedes for kanyleindføring og efterfølgende bagpote-perfusion. Efter intravenøs administrering af heparin (5 mg/ kg) og gallamin-triethiodid (2 mg/kg) indførtes en kanyle i den højre femoral-arterie og kateterspidsen fremførtes i den abdominale aorta til området for de renale arterier. En 25 kanyle indførtes i den venstre femoral-arterie og bagpoten perfuseredes under anvendelse af en perfusionspumpe af "Har-vard"-type. Den om aorta forud anbragte ligatur blev derefter tilbundet for at formindske kollateral circulation så meget som muligt. Heparin og gallamin-triethiodid infusere-30 des intravenøst ved hastigheder på henholdsvis 2,5 og 1 mg/ kg/h. Perfusionstrykket, målt på et sted distalt i forhold til perfusionspumpen, indstilledes på 150 mm Hg ved justering af pumpehastigheden. Blodstrømmen til poten bestemtes volumetrisk ved forsøgets afslutning. Testmidlet administre-35 redes ved infusion ved en hastighed på fra 0,1-1,0 mg/min. i et tidsrum på 6 minutter og den maksimale reduktion i tryk bestemtes. Fra en til tre dyr anvendtes per testmiddel.
18 146005
Resultater. - Tabel I nedenfor viser de ved den foregående test opnåede resultater for et repræsentativt udvalg af de omhandlede alkylthiophenoxypropanolaminer. Data er også vist for kendte alkylthiophenoxypropanolaminer ifølge 05 Keizer et al., U.S.A. patentskrift nr. 3,542,874 "l-(iso-propylamino)-3-[2- (methylthio)phenoxy]-2-propanol (tipre-nolol)" og Villa, et al., II. Farmaco. Sci., Ed. 24, 349-357 (1969) "1-(isopropylamino)-3-[4-(methylthio)phenoxy] -2-propanol", der her er identificeret som henholdsvis test-10 midler "A" og "B", samt papaverin som kontrolforbindelse.
Med hensyn til de kendte forbindelser "A" og "B" samt forbindelsen fra Eksempel 2 (testmiddel 2) foretoges gentagne sammenlignende afprøvning som beskrevet ovenfor med den ændring, at de tre forbindelser testedes i den samme præpa-15 rerede hund (blodtrykket fik lov at vende tilbage til kontrolværdier mellem infusion af testmidler).Denne udformning udelukker virkninger som skyldes variationer fra dyr til dyr og tillader således en direkte sammenligning af vaso-dilatorisk aktivitet. Resultaterne af denne sammenligning 20 er også anført i tabel I.
19 146005
Tabel I
Vasodilatorisk aktivitet - Perfuseret bagpote i hunde
Ry==\ ?H 2
/ \-0-CH2CHCH2NK-R
R -S
12 w
Test- R R R Trykformindskelse..
middel3' Dosis (mg/min)c.: _0_^3_1,0 05 1 H 4“CH3 n-cgHi7 -22 -59 -44 -99 2 H 4-i-Pr n-CgH^ _^d 3 H 3-i-Pr n-CgH17 -20 -87 5 H 4-i-Pr (CH2)2-^~~^ -63 -87 6 H 4-i-Pr (CH2) 4 -47 “74 10 7 2-CHg 4-CHg n-CgH17 -56 -80 8 H 2-CH3 n-CgHi7 -15 -64 A H 2-CH3 i-Pr "20d -27d B H 4-CH3 i-Pr - 3d -29d
Papaverin -31 -55 1 a. Tallene på testmidlerne svarer til eksempelnumrene.
b. Millimeter kviksølv.
c. Infusionshastighed, d. Direkte sammenligning i samme dyr.
20 146005
Konklusioner. - I forhold til de kendte forbindelser "A" og "B" gav alle de her omhandlede testede alkylthiophenoxy-propanolaminer (d.v.s. testmidler 1-3 og 5-8) væsentligt større vasodilatoriske virkninger, idet de ved en infusions-05 dosis på 1,0 mg/min. frembragte en trykreduktion på fra 59 til 99 mm Hg, hvorimod "A" og "B" ved samme dosis gav en trykreduktion på omkring 27 til 29 mm Hg. I forhold til de kendte forbindelser "A" og "B" ved en dosis på 0,3 mg/min. var de testede forbindelser henholdsvis fra 0,8 til 3,2 og 10 fra 5 til 21 gange mere aktive. Alle de testede forbindelser har interesse med hensyn til vasodilatorisk aktivitet, idet de ved en infusionshastighed på 1,0 mg/min. bevirkede en sænkning i trykket, som var væsentligt større end for papaver in eller omtrentlig ækvivalent hermed. I henhold til den 15 direkte sammenligning af testmiddel 2 og de kendte alkylthio-phenoxypropanolaminer "A" og "B" ved identiske doseringer på 0,3 mg/min. har testmiddel 2 en vasodilatorisk virkning som er henholdsvis ca. 3,2 og 21 gange større end for testmidlerne "A" og "B". Dette viser, at testmiddel 2 er en 20 væsentligt bedre vasodilator end de kendte alkylthiophenoxy-propanolaminer "A" og "B".
Eksempel 11
Inhibering af plade-aggregering (antithrombogen aktivitet) Testmetode. - Der anvendtes en metode svarende til den som 25 er beskrevet af Born i Natur 194, 927 (1962) og O'Brien i J. Clinical Pathology 15, 446 (1962). Denne test involverer en nephelometrisk metode, hvor ændringen i uklarhed af en prøve af human pladerig plasma måles, idet der fremkaldes plade-aggregering ved tilsætning af adenosindifosfat (ADP) 30 eller kollagen som thrombogen-inducerende middel. Der sker en forøgelse i lystransmissionen, når det thrombogene middel sættes til prøven af pladerig plasma på grund af blodpladernes klumpning. Testforbindelsens effektivitet bestemmes ved • dens evne til at hindre klumpning og ledsagende forøgelse i 35 transmission. Forskellige koncentrationer af testmidlet tes- 146005 21 tes og den koncentration, som bevirker en 50% sænkning i thrombogen reaktion bestemmes ud fra en koncentration-reaktions-kurve .
Resultater. - Tabel II nedenfor viser resultater opnået ved 05 den foregående test for et repræsentativt udvalg af de omhandlede forbindelser samt de kendte forbindelser "A" og "B" fra eksempel 10.
Tabel II
Inhibering af plade-aggregering in vitro 10 ED50b
Testmiddel a ADP Koll 1 69 42 2 56 31 3 53 24 15 5 56 47 6 53 29 7 82 39 8 65 32
Ac 137 33 20 BC 107 28 a. Testmidlernes numre svarer til eksempelnumrene.
b. Mikrogram/0,5 ml pladerig human plasma, når der til aggregering anvendes 1μ gram adenosin-5'-difosfat (ADP) eller den minimale mængde kollagen (koll), som bevirker den 25 maksimale grad af aggregering.
c. Se eksempel 10.
Konklusion. - De foregående resultater viser, at alle de testede forbindelser er væsentligt mere aktive ved inhibering af ADP-induceret plade-aggregering end de kendte alkyl-30 thiophenoxypropanolaminer "A" og "B".
22 146005
Eksempel H
Isoleret marsvine—trachea (beta-adrenergisk blokerende aktivitet)
Testmetode. - Trachea fjernet fra voksne marsvin (legems-05 vægt større end 400 g) skæres i spiralform og ophænges vertikalt i 20 ml modificeret Tyrodes badopløsning, der holdes ved 37,5°C og udluftes kontinuert med oxygen. Den nedre ende af et trachealt segment fikseres til en stationær glasstang og den øvre ende forbindes med en tråd til en isometrisk 10 spændings-transducer. Forandringer i den spontane tonus af den glatte tracheal-muskel måles via transduceren og registreres kontinuert på et elektronisk registreringsapparat. Adrenergisk beta-receptor blokerende aktivitet bestemmes ved et testmiddels evne til at inhibere det isolerede vævs re-15 aktion på det adrenergisk beta-stimulerende middel "isoproterenol" ved en koncentration på 0,1 yg/ml badvæske. Vævene udsættes for testmiddelopløsningen i et interval på 15 minutter før tilsætningen af isoproterenol til badvæsken. Den beta-receptor blokerende styrke af en testforbindelse be-20 stemmes ud fra koncentration-reaktions-relationer, hvor reaktionen udtrykkes som en procentuel inhibering af isoproterenol- induceret vævsreaktion. EC^Q-værdien, som er den koncentration af testforbindelsen, som bevirker en 50% inhibering af virkningen af den relaxante dosis isoproterenol 25 bestemmes ved interpolation. Hver opløsning af testforbindelse sættes til vævs-badmediet ved et konstant volumen på 0,2 ml/ml badvolumen og kun én testforbindelse-koncentration anvendes for et individuelt vævs-segment. Styrken af testforbindelsen i forhold til det beta-adrenergisk blokerende 30 middel "propanolol" som kontrolpræparat bestemmes ved sammenligning af EC^q-værdierne.
Resultater. - Tabel III nedenfor viser de ved den foregående test opnåede resultater for et repræsentativt udvalg af de omhandlede alkylthiophenoxypropanolaminer identificeret 35 ved testnummer (eksempélnummer) sammenlignet med de kendte alkylthiophenoxypropanolaminer iflg. Keizer et al. supra.
23 146005 og Villa, et al. supra, der er kaldt henholdsvis testmidler "A" og "B" (jvnf. eksempel 10 for det kemiske navn).
Tabel III
Beta-adrenergisk blokerende aktivitet i isoleret marsvine-05 trachea f 2
/ \--0-CH2CHCH2NH-R2 R^S
Test- «i „ Beta-adrenergisk , middel R R1 Rz blokerende styrke0 1 H 4-CH3 n-CgH17 0,001 2 H 4-i-Pr n-CgH17 0,001 10 3 H 3-i-Pr n-CgH^7 0,001 4 H 4-i-Pr n-C12H25 0,001 5 H 4-i-Pr (CH2)2. -o 0,0006 6 H 4-i-Pr (CH2)4—0,002 7 2-CHg 4-CH3 n-CgH17 0,0006 15 8 H 2-CHg n-CgH17 0,004 AC H 2-CHg i-Pr 1,0 BC H 4-CHg i-Pr 0,2 a. Testmidlernes tal svarer til eksempelnumrene.
b. Styrke i forhold til propanolol (lig 1) skønnet ud fra 20 bestemmelser af koncentrationer af testforbindelse, der bevirker 50% blokade af isoproterenol-induceret vævsreaktion (prqpanolol EC5Q = 0/028 yg/ml badvæske) .
c. Se eksempel 10.
146005 24
Konklusion. - Resultaterne i tabel III viser klart, at der med hensyn til beta-adrenergisk blokerende aktivitet er en udpræget forskel mellem forbindelserne i testmidler 1 til 8 og de kendte alkylthiophenoxypropanolaminer. Det er åben-05 bart, at testmidlerne 1 til 8 er forholdsvis uden beta-adrenergisk blokerende aktivitet i modsætning til de kendte alky lthiophenoxypropanolaminer "A" og "B”, der har væsentlig aktivitet. Følgelig vil de her omhandlede forbindelser til det beskrevne formål være relativt frie for de til beta-10 adrenergisk blokerende aktivitet knyttede bivirkninger.
Eksempel 13
Isoleret thorakal-aorta på kanin (antispasmotisk aktivitet i forhold til kaliumklorid)
Testmetode. - Den antispasmotiske aktivitet påvistes in vit-15 ro ved bestemmelse af virkningen af testforbindelsen på induceret kontraktion af arteriel glat muskulatur som følger.
Der anvendtes voksne han-kaniner af typen New Zealand White (legemsvægt 2,5-4 kg). Hver kanin dræbtes ved i.v. luftinjektion. Thorax åbnedes og den nedadgående thorakal-aorta 20 fjernedes og anbragtes i Krebs-bikarbonatopløsning. Uvedkommende væv fjernedes og aorta blev skåret i spiralf om langs hele længden. Fire spiral-segmenter på hver ca. 2 cm længde (ustrakt) opnåedes fra hver thorakal-aorta. Et spiral-segment anbragtes i et 10 ml volumen bad-kammer, fikse-25 redes i den nedre ende til en glasstang-vævsholder og den øvre frie ende blev ved hjælp af tråd forbundet til en spændings-transducer, der udøvede en konstant basislinie-spænding på 3 g på vævet. Badmediet, som omgav aorta-spiralen (Krebs-bikarbonatopløsning) holdtes på 37,5 °C og ud-30 luftedes konstant med 95% O^: 5% CC^. Aktiviteten af den glatte aorta-muskel registreredes på en elektronisk polygraph via dens forbindelse til spændings-transduceren. Efter en ekvilibreringsperiode på 60 minutter opnåedes en kumulativ dosis-reaktionskurve overfor en agonist (fx. kaliumklo-35 rid eller norepinephrin) hvorefter vævet vaskedes. 75 minutter senere opnåedes en anden kumulativ dosis-reaktionskurve 25 146005 overfor agonisten og vævet vaskedes igen. 60 minutter senere sattes en opløsning af testforbindelsen til vævsbadet og efter 15 minutters udsættelse for testforbindelsen og uden udvaskning opnåedes en tredje og sidste agonist-reaktions-05 kurve. Alle tilsætninger til badmediet var 0,1 ml volumen af vandige opløsninger.
Resultater. - Tabel IV nedenfor viser en sammenligning af styrkerne i forhold til papaverin ved den foregående test under anvendelse af kaliumklorid som agonist for de omhand-10 lede alkylthiophenoxypropanolaminer fra eksempel 33, og de kendte forbindelser ifølge Keizer et al. supra. ("A") og Villa et al., supra. ("B") (se eksempel 10 for kemisk navn). Papaverin betragtes som et direkte virkende antispasmodisk middel og er et standardreagens.
15 Tabel IV
Antispasmotisk aktivitet (thorakal-aorta fra kanin)
Testmiddel _Antispasmodisk styrke” 2 0,6 20 3 0,7 4 0,08 5 2,4 6 0,02 7 0,8 25 8 2,6 AC 0,04 BC 0,04 a. Testmidlernes tal svarer til eksempelnumrene.
b. Styrke i forhold til papaverin (lig 1) skønnet ud fra 30 pA2~værdier bestemt overfor kaliumklorid-inducerede kontraktioner. pA2-værdien repræsenterer den negative logaritme til den molære koncentration af antagonisten,som 26 146005 reducerer virkningen af en dobbelt dosis af agonisten til værdien for en enkelt dosis af agonisten uden antagonistens tilstedeværelse, c. Se eksempel 10.
05 Konklusion. - Antagonist-aktivitet overfor kaliumklorid-inducerede spasmer indicerer ikke-adrenergisk direkte virkende antispasmotisk virkning. Følgelig viser resultaterne i tabel IV, at de fleste af de omhandlede testede forbindelser har en væsentlig grad af antispasmotisk aktivitet, mens de 10 kendte forbindelser "A" og UB" har relativt svag aktivitet. Resultaterne viser endvidere, at testmidlerne 2, 3, 5, 7 og 8 i forhold til kaliumklorid-inducerede spasmer er fra ca.
15 til ca. 65 gange mere kraftige som ikke-adrenergisk anti-spasmotiske midler end de tilsvarende kendte alkylthiophenoxy-15 propanolaminer "A" og "B". De antispasmotiske styrker af testmidlerne 4 og 6 er i forhold til de kendte forbindelser "A" og "B" henholdsvis dobbelt og halvt så store.
Eksempel 14 20 Isoleret thorakal-aorta fra kanin (antispasmotisk aktivitet overfor norepinephrin)
Testmidlerne 1-8 og de kendte forbindelser "A" og "B" fra eksempel 13 testedes yderligere for anti-alpha-adrenergisk aktivitet ved hjælp af metoden fra eksempel 13 , men under 25 anvendelse af det alpha-adrenergisk stimulerende middel norepinephrin som agonist i stedet for kaliumklorid. Selektiv aktivitet overfor norepinephrin-inducerede spasmer indicerer alpha-adrenergisk blokerende (d.v.s. antispasmotisk) aktivitet. Denne modifikation af den antispasmotiske test viste, 30 at alle de omhandlede alkylthiophenoxypropanolaminer med undtagelse af testmiddel 8 var i det væsentlige uden anti-alpha-adrenergisk virkning, idet de havde 0,3% eller mindre af den af phentolamin udviste aktivitet. Phentolamin er et alpha-adrenergisk blokerende middel og et standard kontrolpræparat.
35 Mens den kendte forbindelse "B" er i det væsentlige inaktiv 27 146005 som anti-alpha-adrenergisk middel, har testmiddel 8 og den kendte forbindelse "A" noget mere aktivitet end forbindelserne 1-7, idet de er 1-2% så kraftige som phentolamin. Dette forsøg viser, at de omhandlede forbindelser er ikke-anti-05 alpha-adrenergiske antispasmotiske midler, idet de har en væsentlig direkte relaxerende virkning på glat muskulatur (som vist i eksempel 13), som er forholdsvis upåvirket af nogen signifikant selektiv alpha-adrenergisk blokerende virkning.
10 Eksempel 15
Yderligere biologisk testning af 1—[4—[(1-methylethyl)thio] phenoxy]-3-(octylamino)-2-propanol
Vasoaktiviteten af den ovennævnte forbindelse fra eksempel 2 undersøgtes yderligere ved hjælp af forskellige til dette 15 formål anvendte farmakologiske tests. Nemlig: (a) rotter med intra-arterielle katetre har perioder med forkortet plade-overlevelsestid. Denne forkortede overlevelsestid normaliseres med forbindelsen fra eksempel 2.
(b) Forbindelsen fra eksempel 2 hævede basal-tonen af mesen- 20 teriske arterier hos hunde og kaniner. Denne virkning be-, tragtes som værdifuld ved behandlingen af periferale og cerebral-vaskulære sygdomme.
(c) Forbindelsen fra eksempel 2 formindskede de røde blod- 51 legemers stivhed bestemt ved hjælp af en krom -mærk-25 ningsteknik og følgelig er cellerne bedre istand til at passere gennem forkalknings-indsnævrede vævs-kapillarer angrebet af vaskulære sygdomme.
Claims (2)
1, Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkylthio-phenoxypropanolaminer med den almene formel K OHH 4^ OCH2CH-C-NH-R2 (I) \ I // H R^S eller syreadditionssalte deraf, 05 hvori R betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbon- atomer, R1 betegner alkyl med 1 til 8 carbonatomer,
2 R betegner alkyl med 6 til 12 carbonatomer eller 10 cycloalkylalkyl med 5 til 8 ring-carbonatomer og fra 2 til 6 carbonatomer i alkylenkæden, kendetegnet ved, at man omsætter et alkylthiophenol-derivat med formel (II) Ό"· "" ^-s 15 hvori R og R"*" har de ovenfor anførte betydninger med en epi-halogenhydrin med formel (III) ^<~/CH-CH2"X (III)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84116877A | 1977-10-11 | 1977-10-11 | |
| US84116877 | 1977-10-11 | ||
| US94222278A | 1978-09-14 | 1978-09-14 | |
| US94222278 | 1978-09-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK450978A DK450978A (da) | 1979-04-12 |
| DK146005B true DK146005B (da) | 1983-05-16 |
| DK146005C DK146005C (da) | 1989-05-29 |
Family
ID=27126241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK450978A DK146005C (da) | 1977-10-11 | 1978-10-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylthiophenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6049188B2 (da) |
| AR (2) | AR224239A1 (da) |
| AU (1) | AU520181B2 (da) |
| CA (1) | CA1116636A (da) |
| CH (1) | CH642349A5 (da) |
| DE (1) | DE2844353C2 (da) |
| DK (1) | DK146005C (da) |
| ES (1) | ES474156A1 (da) |
| FI (1) | FI70883C (da) |
| FR (1) | FR2405932A1 (da) |
| GB (1) | GB2006197B (da) |
| GR (1) | GR73919B (da) |
| IE (1) | IE47449B1 (da) |
| IL (1) | IL55695A (da) |
| IT (1) | IT1109310B (da) |
| LU (1) | LU80345A1 (da) |
| NL (1) | NL7810156A (da) |
| NO (1) | NO146161C (da) |
| PH (1) | PH15824A (da) |
| SE (1) | SE443782B (da) |
| YU (1) | YU41602B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4396629A (en) | 1980-12-29 | 1983-08-02 | Sterling Drug Inc. | Compositions, processes and method |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6504268A (da) * | 1965-04-03 | 1966-10-04 | ||
| DE2551141A1 (de) * | 1975-11-14 | 1977-05-18 | Dolorgiet Arzneimittelfabrik | Cyclododecylamin-derivate |
| DE2552266A1 (de) * | 1975-11-21 | 1977-05-26 | Dolorgiet Arzneimittelfabrik | Cyclohexylamin-derivate |
-
1978
- 1978-09-26 CA CA000312115A patent/CA1116636A/en not_active Expired
- 1978-09-26 GR GR57313A patent/GR73919B/el unknown
- 1978-10-02 GB GB7838985A patent/GB2006197B/en not_active Expired
- 1978-10-04 AU AU40393/78A patent/AU520181B2/en not_active Expired
- 1978-10-04 AR AR273952A patent/AR224239A1/es active
- 1978-10-06 YU YU2352/78A patent/YU41602B/xx unknown
- 1978-10-09 FI FI783068A patent/FI70883C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-09 NL NL7810156A patent/NL7810156A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-10-09 IL IL55695A patent/IL55695A/xx unknown
- 1978-10-10 PH PH21691A patent/PH15824A/en unknown
- 1978-10-10 NO NO783416A patent/NO146161C/no unknown
- 1978-10-10 SE SE7810574A patent/SE443782B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-10 DK DK450978A patent/DK146005C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-10 LU LU80345A patent/LU80345A1/xx unknown
- 1978-10-10 IE IE2018/78A patent/IE47449B1/en unknown
- 1978-10-10 FR FR7828916A patent/FR2405932A1/fr active Granted
- 1978-10-10 IT IT51437/78A patent/IT1109310B/it active
- 1978-10-11 JP JP53124219A patent/JPS6049188B2/ja not_active Expired
- 1978-10-11 CH CH1056478A patent/CH642349A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-11 DE DE2844353A patent/DE2844353C2/de not_active Expired
- 1978-10-11 ES ES474156A patent/ES474156A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-10-31 AR AR278713A patent/AR223016A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
| EP0159566A1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| IE880887L (en) | Antiarrhythmic agents. | |
| RU1836342C (ru) | Способ получени производных бензонитрила | |
| US4067904A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives | |
| US4775695A (en) | Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| JPS6340784B2 (da) | ||
| US3557127A (en) | Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same | |
| EP0221958B1 (en) | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3940387A (en) | Yohimbine derivatives, process for their preparation and their applications | |
| DK146005B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylthiophenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| Gould et al. | Pyrrolidines. IX. 3-Aryl-3-pyrrolidinols | |
| US4181657A (en) | 2-Aminooctahydroindolo[2,3-a]quinolizines useful in treating cardiovascular disorders | |
| US4243681A (en) | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| IE48912B1 (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
| US5317026A (en) | Acetamide derivative and application thereof | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| EP0167245B1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| IL43726A (en) | 1-phenoxy-3-(p-carbamoylphenoxy)ethylamino-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI62065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr | |
| US3959476A (en) | Antihypertensive substituted triazoles | |
| US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
| KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |