PT92591B - Processo para a preparacao de aciloxipropanolaminas com accao bloqueadora beta--adrenergica e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de aciloxipropanolaminas com accao bloqueadora beta--adrenergica e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Ghanshyam Patil
Khuong H X Mai
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Du Pont Merck Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 92.591
REQUERENTE: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, norte-americana, com sede em Wilmington, Estado de Delaware, Estados Unidos da América,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de aciloxipropanola minas com acção bloqueadora -adrenérgica e de composições farmacêuticas que as contêm \u.·
INVENTORES: Ghanshyam Patil, Khuong Η. X. Mai,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4,° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
U.S.A., 15.12.1988, sob o NQ 285,008,
INW. MCD «3 RF 10732
Ε. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY
PROCESSO para a preparação de aciloxipropanolaminas COM
ACÇÃO BLOQUEADORA p-ADRENERGICA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM
Os compostos da presente invenção são úteis porque apresentara propriedades farmacêuticas valiosas. Exibem acção bloqueadora JJ-adrenérgica e também são aplicáveis no tratamento do glaucoma.
A presente invenção também se refere ao tratamento ou à profilaxia de doenças cardíacas. Mais particularmente a presente invenção refere—se a novos métodos de tratamento ou de profilaxia de doenças cardíacas que consiste na administração de agentes bloqueadores ^-adrenérgicos e de compostos aplicáveis nestes métodos.
Os usos terapêuticos e profilácticos dos compostos que bloqueiam a estimulação dos nervos simpáticos de receptores p-adrenérgicos no coração, nos pulmões, no siste✓ ma vascular e noutros orgãos estão bem documentados. Habitualmente estes compostos administram-se como terapêutica a doentes que sofrem de doença isquémica cardíaca ou enfar te do miocárdio com a finalidade de reduzir o trabalho do f
— coração, isto é, a frequência cardíaca e a força contráctil A redução do trabalho do coração reduz a exigência em oxigénio e pode também, na realidade aumentar o fornecimento de oxigénio. Portanto, reduzindo o trabalho do coração pode auxiliar—se a prevenção de outros danos no tecido e aliviar a angina de peito.
A estimulação p-adrenérgica pode ainda agravar ou provocar arritmias devido ao aumento dos níveis de catecol aminas. Portanto, os agentes p-bloqueadores podem-se utili. Zar para reduzir os riscos de arritmias.
Resumo da invenção
Os compostos da presente invenção, apresentam a fórmula geral
OH
R« na qual
R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, /
V?3alceno inferior com 2 a cerca de 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral
na qual m representa zero ou o número 1, n representa um número inteiro de 2 a 5 com a condição de n representar um número inteiro de 2 a 5 quando m representa zero e o número inteiro 3 ou 4 quando m representa o número inteiro 1 e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi inferior ou fenilo eventualmente substituído; e &2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo alnuileno com 1 a cerca de 10 átomos de carbono comportando, even tualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior com 1 a cerca de 4 átomos de carbono e
B representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral-NHCOR^ ou -NHCONRgR^ em que Rg θ r iguais ou diferentes, representara um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo ou aralquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a cerca de 6 átomos de carbono e o grupo arilo representa um grupo fenilo comportan do, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo inferior com 1 a cerca de 6 átomos de car bono, alcoxi em que o grupo alquilo comporta 1 a cerca de 6 átomos de carbono, acetamido, amino, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a cerca de 10 átomos de carbono ou um grupo tiofenilo, imidazol, oxazol ou indol, furanilo ou tetra-hidrofuranilo ou Rg e R^ formam, conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo pirrolidino, piperidino, pipera zino ou morfolino, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os presentes compostos são úteis para o tratamento ou para a profilaxia de doenças cardíacas ou para o tratamen to do glaucoma.
Descrição detalhada da invenção
De acordo com a presente invenção descrevem-se compostos de fórmula geral
OH 0 \ na qual
R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, alceno inferior com 2 a cerca de 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral
na qual m representa zero ou o número inteiro 1, n representa um número inteiro de 2 a 5 com a condição de n representar um número inteiro de 2 a 5 quando m representa zero e o número inteiro 3 ou 4 quando m representa o número inteiro 1 e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear, ramificada ou ciclica com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, alcoxi inferior ou fenilo eventualmente substituído, e
-6R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo alquileno com 1 a cerca de 10 átomos de carbono comportando, even tualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior com 1 a cerca de 4 átomos de carbono e B representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral -NHC0R4 ou —NHCONR^R^ em que R3 e R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo ou aralquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a cerca de 6 átomos de carbono e o grupo arilo representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, alcoxi em que o grupo alquilo compor ta 1 a cerca de 6 átomos de carbono, acetamido, amino, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo tiofenilo, imidazol, oxazol ou indol, furanilo ou tetra-hidrofuranilo ou e R4 formam, conjuntamente com o átomo de azo to, um núcleo pirrolidino, piperidino, piperazino ou morfolino, e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os presentes compostos são aplicáveis no tratamento e na profilaxia de doenças cardíacas ou no tratamento do glaucoma.
/
-ΊAlguns dos compostos da presente invenção apresentam uma actividade selectiva bloqueadora dos receptores jà-adrenérgicos em vários órgãos. Os receptores p- no coração são referidos geralmente como receptores e os que se associam com a vasodilatação e broncodilatação, como re ceptores p2· Os bloqueadores p-selectivos preferem-se fiara o tratamento das doenças cardíacas porque estes têm menor potencial para provocarem hipertensão ou broncoconstrição. Foram descobertos vários agentes bloqueadores adrenérgi^ cos selectivos ZSmith, L. H., J. Appl. Chem. Biotechnol., 28, 201-202 (1978) J. A maior parte dos compostos são derjL vados estruturais de l-amino-3—ariloxi-2-propanol.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento do glaucoma ou para diminuir a tensão intraocular mediante administração tópica dos compostos do olho.
Os presentes compostos podem administrar-se a animais de sangue quente por via oral ou parentérica. Podem de um modo geral administrar-se cora um veículo farmacêutico. A designação veículo farmacêutico, para os fins da presente invenção, entende-se que se refere a qualquer meio que é próprio para a preparação de formas posolôgicas unitá rias e, portanto, incluem meios para os comprimidos ou um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um dissolvente tal como se utilizam habitualmente na preparação de soluções endovenosas ou intramusculares.
Uma composição farmacêutica contendo o composto pode administrar-se, a animais de sangue quente, sob a forma de doses orais ou parentéricas. Para administração parentéri /
d ·8· ca as quantidades variam entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg/kg, por doente e por hora e são aplicáveis numa dose cujos limites apropriados Para grandes animais, por dia, estão compreendidos entre um total de 0,2 e 2 g, incluindo para seres humanos. Os limites de dose preferi, dos estão compreendidos entre cerca de 0,01 e cerca de'\ mg/kg de massa corporal e por hora. As formas posolô— gicas endovenosas apropriadas são as soluções estéreis dos compostos da presente invenção ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, que contêm entre cer ca de 0,05% e 2% p/v de composto activo. Quando os compostos da presente invenção são utilizados para o tratamento de doenças cardíacas tais como, por exemplo, a angina de peito ou as arritmias cardíacas, ou para o trat^ mento da hipertensão, considera-se que estes deverão ser administrados numa dose oral total de cerca de 25 mg a 1200 mg diários. As formas posolôgicas orais mais apropriadas são os comprimidos ou as cápsulas que contêm entre cerca de 25 mg e 200 mg do composto activo. Para todas as formas posolôgicas os compostos exemplificados anteriormente podem ser introduzidos em cápsulas ou formula dos em pílulas, pastilhas ou comprimidos, de um modo conven cional conjuntamente com veículos farmacêuticos conhecidos. Os comprimidos podem preparar—se para libertação imediata do composto activo ou podem ter um revestimento entérico, isto é, de modo a o ingrediente activo se libertar lentamen te durante um período de várias horas no tracto intestinal.
-'-9Afim de ilustrar a forma em que os compostos citados anteriormente se podem preparar e as suas propriedades fazem—se referência aos exemplos seguintes que, contudo, não significa que limitem ou restrinjam o âmbito da presen te invenção em qualquer sentido.
Nos exemplos seguintes, os pontos de fusão obtiveram-se num aParelho de pontos de fusão Thomas-ííoover e não são corrigidos.
Um processo tipico para a sintese dos compostos a 9.
Κ,Ν
ÉTER
Η,Μ «cscs ~ «co
OH M iii
Preparação do composto 14 (R=ciclopropilo)
A uma solução arrefecida (entre 0 e 5°C) de glicidol (7,4 g, 0,10 mole), 12,0 g de trietilamina (0,12 mole) em (400 ml) de éter adicionaram-se gota a gota 10,5 g (0,1 mole) de cloreto do ácido ciclopropilcarboxilico. Em segui-
da agitou-se a mistura durante uma hora, lavou-se com água, ácido clorídrico a 5%, carbonato de hidrogénio e sódio a 5%, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obterem 13 g de um óleo, (rendimento 91%). Os resultados do RMN e de ID são con'( sistentes com a estrutura designada. Este produto impuro é suficientemente puro para se utilizar na fase seguinte sem qualquer outra purificação.
Z-
Utilizando-se os cloretos de ácido alquil carboxilico ou cicloalquil carboxilico em substituição do cio reto do ácido ciclopropilcarboxílico, aplicando-se o pro cesso descrito anteriormente, podem preparar-se os epôxi^ dos seguintes.
R = , -< , -[- . -4 . -O · -O ·
Preparação do composto 15
A uma solução arrefecida com gelo de 88,16 g, (1 mole, de Aldrich Chemical Company) de 1,2-diamino—2— —metilpropano era GOO ml) de éter adicionou-se lentamente e gota a gota anidrido isobutírico. Agitou—se durante 1 hora a temperatura de 0 C e filtrou—se a mistura reaccio— nal. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter um óleo limpido. Este óleo foi bombeado a 75°C sob /
< -nalto vácuo (para se eliminar o excesso de diamina) (36 g, rendimento 91%). Utilizou-se na fase seguinte tal e qual.
Preparação do composto 6 (R=ciclopropilo)
Uma mistura de ciclopropil carboxilato de glicidol, 14 (7 g, 0,05 mole), 5 g (0,03 mole) de 1,l-dimetil-2-/Γ isopropilcarhoxamido _7-etilamina e (30 ml) de dimetilformamida foi agitado e aquecido à temperatura de 60°C durante 6 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e retomou—se o resíduo com (20 ml) de acetato de etilo e filtrou-se. Acidificou-se o filtrado com uma solução de ácido oxálico em acetato de etilo. Obteve-se de imediato uma solução turva. Esta filtrou-se e evaporou—se o filtrado sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com (10 ml) de acetona para se obter um sólido cristalino. Adicionaram-se (10 ml) de MEK e isolou-se o produto por filtra ção secando-se sob vácuo, (0,2 g) P.F. 102 a 105°C.
Análise elementar C.cH__N_O. , CHO., HO 13 zo z 4 z z 4 z
Calculado %C, 50,00; %H, 7,89; %N, 6,86
Determinado %C, 50,34; %H, 7,49; %N, 6,91
Pode-se sintetizar o composto 12 aplicando-se o processo descrito para a síntese do composto 6, substituin-
do-se o carboxilato de ciclopropilo pelo éster cinâmico do glicidol e 1,l-dimetil-2-/*isopropilcarboxamido -etilamina por 1,1-dimeti1-2-/ 3-tetra-hidrofuranilcarboxanida_7-etilamina. Utilizando-se o glicidoléster cor respondente e as aminoamidas correspondentes, prepararam-se os compostos de 5 a 9, aplicando-se o método ci'^ tado anteriormente. 0 processo habitual para a síntese dos compostos de 10 a 11:
16a. X= CH2 16b. X= O
C0CI2
Tolueno /—\ . x NCOCl
17a. X= CH2 17b, X= 0 nhco-h X
18a, X= CH2 18b, X= 0
El,N rco
OH H /Λ
NHCO—Ν X
10, X= CH2
11, X= 0
Preparação do composto 13
Sintetizou-se o composto 17 de acordo com o descrito na bibliografia (Chem. Abstr. 47:12, 3O2f ou 48:p5210d).
composto 18 b sintetizou-se de acordo com o método descrito para a preparação do composto 14 em que o cloreto do ácido ciclopropilcarboxílico se substituiu pelo cloreto de morfolino carbonilo 17 b.
Sintetizaram-se os compostos 10 e 11 de acordo com o método descrito para a preparação do composto 6 em que a aminoamida 15 se substituiu pelo intermédio 18a ou 18b.
Actividade ^-bloqueadora in vitro
Vários dos compostos da presente invenção foram testados para determinação da actividade j&-bloqueadora in vitro utilizando-se os átrios direitos de cobaias e tiras de traqueia de cobaias mergulhadas num banho para tecidos contendo uma solução salina fisiológica de krebs oxigenada com 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono à temperatura de 37°C, Cada tecido foi suspenso entre uma lâmina de vidro fixada e um Statham Universal Transducer ligado a um registador Beckman. Deixaram-se os átrios abater expontaneamente sob uma tensão de aproximadamente 0,5 g. Determinou-se a actividade estimuladora ou depressora intrínseca para cada composto por concentrações progressivamente crescentes dos banhos para tecidos com intervalos de 60 minutos. Os tecidos não foram lavados entre cada aumento. A concentração máxima gue mostrou pouca ou nenhuma actividade cardiodepressora foi escolhida para as experiências de bloqueio. As modificações na frequência
-14da resposta ao isoproterenol, um agonista padrão p-receptor, foram avaliadas na ausência e na presença dos compostos em ensaio. As tiras espiraladas de traqueia de cobaias suspenderam-se sob uma tensão de repouso de 5 g e incubaram-se com fentolamina, tropolona e cocaína. A tensão activa foi gerada _7 pela adição de carbachol (3,0 x 10 M) e quantificou-se a diminuição na tensão da resposta ao isoproterenol. As curvas concentração resposta cumulativas foram produzidas com isoproterenol quer antes quer após 60 minutos de incubação do composto a testar com os átrios ou com as traqueias. Os compostos com actividade p-bloqueadora alteraram as curvas de concentração-resposta para a direita. A potência bloqueadora dos compostos a testar foi avaliada por valores de pA2 computorizados (-log kg) pelo método de Furchgott, de Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors, Ann. N.Y. Acd. Sei., 139:553-570 (1967). A comparação do bloqueio das respostas dos átrios direitos e das traqueias ao isoproterenol permitiu a avaliação da cardio-selectividade dos compostos a testar; isto é, os compostos cardio-selectivos são relativamente mais eficazes no bloqueio da frequência atrial do que a resposta da força traqueal ao isoproterenol. O grau de cardio-selectividade foi avaliada pela relação, traqueia Kp/atno KB (IO 2 2 - ). Uma relaçao superior a um, indica cardio-selectividade. Os fármacos de ensaio foram dissolvidos em água destilada e adicionados no banho (30 ml) num volume de 10 ou lOCjil. Os resultados dos testes in vitro estão contidos no quadro 1. Todos os compos tos de ensaio são p-bloqueadores activos.
/
R C 0 0 ''Y**' B
OH H
QUADRO I v
COMPOSTO NS R B m.p. *C PAi
1 H 160-67 6.0
5 -!- NHCO —ζ 175-76 63
7 y> NHCO —ζ 130-33 63
6 NHCO —( 136-40 7.6
•fl -o NHCO —ζ 110-11 63
β -< NHCO —ζ 102-05 -
11 -< NHCO— 0 132-36 6.0
10 -< NHCO -N^ 136-36 6.1
2 -< H 140-42 63
3 -1- H 170-73 53
4 -o H 150-53 53
12 er^ NHCO-Q 7fl (dee) 73
i
-16~7<

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    OH H na qual
    R representa um grupo alquile inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono, alceno inferior com 2 a, aproximadamente,
    6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH.) na qual m representa zero ou o número inteiro 1, n ref -17presenta um número inteiro de 2 a 5 com a condição de n representar um número inteiro de 2 a 5 quando m representa zero e o número inteiro 3 ou 4 quando, m representa o número inteiro 1 e R^ representa um / ·· ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 1 a, aproximadamente, 6 ãtomos de carbono, alcoxi inferior ou fenilo eventualmente substituído, e 'MabR2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia' linear ou ramificada com 1 a, aproximadamente, 6 ãtomos de carbono ou um grupo de formula geral W-B na. qual W representa um grupo alquileno com 1 a, aproximadamente,
    10 átomos de carbono comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior com 1 a, aproximadamente, 4 átomos de carbono e B representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral -NHCOR^ ou -NHCONR^R^ em que R^ e R^, iguais ou diferentes, representam um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo ou aralquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono e o grupo arilo representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alguilo inferior com 1 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono, alcoxi em que o grupo alquilo comporta 1 a, aproxima-18- damente, 6 ãtomos de carbono, acetamido, amino, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a, aproximadamente, 10 ãtomos de carbono; ou um grupo tiofenilo, imidazol, oxazol ou indol, furanilo ou tetra-hidrofuranilo ou R3 e formam, conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo pirrolidino, piperidino, piperazino ou morfolino, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto, de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado apropriado de glicidol de fórmula geral na qual
    R tem os significados definidos antes, com a aminoamida correspondente de fórmula geral h2n '*<ÈZ-í
    NHR2 na qual
    R2 tem os significados definidos antes.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono, alceno inferior com 2 a, aproximadamente, 6 ãtomos de carbono, cicloalquilo inferior ou cicloalcenilo inferior e R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo
    1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de formula geral-NHCOR4 na qual R^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -NHCONRgR^ na qual Rg e formam, conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo morfolino ou piperidino?'ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual R representa um grupo propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo ou estirilo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo
    1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral
    -NHCOR^ na qual R4 representa um grupo propilo ou um grupo de fórmula geral -NHCONRgR^ na qual Rg e R^ formam, conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo morfolino ou piperidino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo propilo e Rg representa um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 2, Dara a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo butilo e R2 representa um grupo de fórmula geral W-3 na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral -NHCOR^ na' qual R4 representa um grupo propilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um ciclobutilo e R2 representa um grupo de fórmula geral W-3 na qual w representa um grupo 1,1-dimetiletileno e 3 representa um grupo de fórmula geral -NHCOR^ na qual R4 representa um grupo propilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo ciclopentenilo e R2 representa um grupo de fórmula geral W-3 na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa uro grupo de fórmula geral -NHCOR4 na qual R4 representa um grupo propilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    -218.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para' a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo ciclohexenilo e R_ representa um grupo de fórmula geral W-B na qual '7 representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B reprèsenta um grupo de fórmula geral -NHCOR^ na qual R^ representa um grupo propilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos.
  8. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula ger?.l I na qual R representa um grupo ciclopropilo e R2 representa um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e 3 representa um grupo de fórmula geral -NHCOR^ na qual R4 representa um grupo propilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual R representa um grupo ciclopropilo e R2 representa um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral -NHCONR^R^ na qual R^ e R^ formam, considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto, um núcleo morfolino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 11.-2211. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo ciclopropilo e R? representa um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral -NHCONR^R^ na qual R^ e R^ formam, considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto, um núcleo piperi(À dino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais
    Xasbcorrespondentemente substituídos.
  11. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo ciclopropilo e representa um grupo de fórmula geral W-B na qual.W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e 3 representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo ciclopropilo e representa um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um
    -23grupo ciclobutilo e R2 representa um grupo de fórmula geral W*-B na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. '
  14. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo estirilo e R2 representa um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral -NHCOR^ na qual R^ representa um grupo tetra-hidrofuranilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero ou o número inteiro 1 e n representa um número inteiro de 2 a 5 com a condição de n representar um número inteiro de 2 a 5 quando m representa zero e o número inteiro 3 ou 4 quando m representa o número inteiro 1, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear, ramificado ou cíclica com 1 a cerca de 6 ãtomos de carbono, alcoxi inferior ou fenilo eventualmente substituído e R2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 ãtomos de carbono ou um grupo de fórmula geral W-B na qual W representa um grupo alquileno com 1 a cerca de 10 ãtomos de carbono comportando, even- tualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior com 1 a cerca de 4 átomos de carbono e B representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral -NHCOR^ ou -NHCONR^R^ em que R^ e
    R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ' ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo ou aralquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a cerca de 6 átomos de carbono e o grupo arilo represen ta um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, alcoxi em que o grupo alquilo comporta 1 a cerca de 6 átomos de carbono, acetamido, amino, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a cerca de 10 átomos de carbono; ou um grupo tiofenilo, imidazol, oxazol ou indol, furanilo ou tetra-hidrofuranilo ou R^ e R^ formam, conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo pirrolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 17.- Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento ou profilaxia de perturbações cardíacas ou para o tratamento do glaucoma, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, que apresenta uma acção
    -bloqueadora ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  17. 18.- Método para o tratamento de perturbações cardíacas, caracterizado pelo facto de se administrar a um grande número de animais, incluindo o homem, 200 a 2000 mg/dia ou 25 a 1 200 mg/dia, respectivamente, por via parentérica ou por via oral, de um composto de fõrmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, que apresenta uma acção p~bloqueadora ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ,
    Lisboa, 15 de Dezembro de 1989
    -26/
    -tf
    RESUMO
    Processo para a preparaçao de aciloxipropanolaminas com acção bloqueadora p· -adrenérgica e de composições farmacêuticas que as contêm tf
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer reagir um derivado apropriado de glicidol de fórmula geral com a aminoamida correspondente de fórmula geral h2n nhr2
    Estes compostos que exibem acção -bloqueadora utilizam-se no .tratamento ou profilaxia de perturbações cardíacas e no tratamento de glaucoma.
    Lisboa, 15 de Dezembro de 1989 o A„lte Ofiáol da Prcpr'sdade Industrial
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