NO146161B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt alkyltiofenoksypropanolamin - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt alkyltiofenoksypropanolamin med den generelle formel

og syreaddisjonssalter av dette, hvor

R er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,

R"<1>" er alkyl med 1-8 karbonatomer,

2 R er alkyl med 6-12 karbonatomer eller cykloalkylalkyl

med 5-8 ringkarbonatomer og 2-6 karbonatomer i alkylenkjeden.

Alkyltiofenoksypropanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen øker den perifere blodstrømning, slapper vaskulær, glatt muskulatur og hemmer plate-aggregering, og de antas å være særlig verdifulle for behandling av perifere vaskulære sykdommer såsom intermitterende klaudikasjon samt cerebrovasku-lære sykdommer som følger med arteriosklerose.

Forskjellige modifikasjoner av alkyltiofenoksypropanolaminer er blitt beskrevet og studert blant de adrenerge midler, primært med henblikk på å oppdage kraftigere og selektive beta-adrenerg blokkerende midler uten uønskete farmakologiske virkninger. Slike forbindelser betraktes i alminnelighet som verdifulle til behandling av visse formål for hypertensjon, angina pectoris, hjertearytmi og pheochromocytoma. Representative for disse anstrengelser er forbindelser beskrevet i følgende patent-skrifter og publikasjoner.

L. Villa et al., II. Farmaco. Sei., Ed. 24, 349-357 (1969) vedrører spesifikt den følgende alkyltiofenoksypropanolamin-forbindelse som del av et studium av forhold mellom struktur og aktivitet: -

Fra US-patentskrift 3.542.874 er det kjent 2-(alkyltio)-fenoksypropanolaminer med formelen 1 2 hvor R er en alkyl (C^-C^)-gruppe og R er inter alia en alkyl 'C1~C12'~ e-'--'-er en cykloalkyl (C^-C^^) ~9ruPPe • I dette patentskrift er det angitt at forbindelser av denne type har meget effektive beta-adrenerg blokkerende egenskaper. Spesifikke forbindelser som beskrevet i nevnte patentskrift omfatter slike hvor R 1 er metyl eller etyl og R 2 er metyl, etyl eller 2 12 propyl og R er tert-butyl, R er metyl og R er cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, samt R 1 er tert-butyl og R <2>er cyklopenty1. Fra US-patentskrift 3.501.769 er det kjent generiske forbindelser av typen hvor R<1> er alkyl (inntil 10 C), R<2> er alkyl (inntil 20 C), cykloalkyl (inntil 10 C) etc, og R"^ er hydrogen eller alkyl (inntil 10 C). Uansett omfanget av den generiske beskrivelse er det i patentskriftet ikke angitt et eneste eksempel på en spesifikk "alkyltio"-forbindelse. Fra US-patentskrift 3.872.147 er det kjent generiske alkyltiofenoksypropanolaminer med formelen hvor R er alkyl (1-4 C), R1 er alkyl (C^-C^), R<2> er alkyl (Cj--Cg) som inneholder minst et kvaternært karbon bundet direkte gjennom en (C^-C^)-alkylenkjede til aminonitrogenatomet. Ingen av de i patentskriftet spesifikke beskrevne forbindelser utgjør imidlertid et eksempel på et "alkyltiofenoksypropanolamin". I DE-OS 2.551.141 beskrives det spesifikt alkyltiofenoksy-propanolaminet

Som det kan sees av den ovenfor omtalte kjente teknikk er tallrike alkyltiofenoksypropanolaminer blitt beskrevet generisk, men forholdsvis få alkyltiofenoksypropanolaminer er spesifikt beskrevet. I forhold til de kjente forbindelser som er beskrevet som beta-adrenerg blokkerende midler, er alkyltiofenoksypropanolaminene ifølge oppfinnelsen enestående ved at de nedsetter vaskulær motstand under minimal involvering av beta-adrenerg blokkerende virkninger.

I den foreliggende sammenheng henviser uttrykket "lavere alkyl" til en karbonkjede som omfatter både uforgrenete og forgrenete karbonradikaler med 1-4 karbonatomer. Eksempler på slike karbonkjederadikaler er metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og tert-butyl.

Uttrykket "alkyl" henviser til uforgrenete eller forgrenete karbonradikaler med det antall karbonatomer som svarer til den spesifikt angitte alkylgruppe eller som angis ved standard notasjon såsom (C1-c4), (C1-Cg) og (Cg-C12).

Uttrykket "cykloalkylalkyl" henviser til en cykloalkyl-gruppe som inneholder 5-8 karbonatomer (dvs. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl) som er forbundet til aminonitrogenatomet med en alkylenkjede med 2-6 karbonatomer. Det skal forståes at "alkylenkjeden" som forbinder cykloalkyl-gruppen med aminonitrogenatomet kan være forgrenet eller ufor-grenet.

Uttrykket "ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" henviser til salter av forbindelser med formelen I som er dannet med en rekke uorganiske eller orga-niske syrer hvis anioner er forholdsvis ikke-toksiske. Slike syreaddisjonssalter antas å være farmakologisk ekvivalente med basene med formelen I. Eksempler på verdifulle saltdannende syrer er eddik-, melk-, rav-, malein-, vin-, sitron-, glukon-, askorbin-, benzo-, kanel-, fumar-, svovel-, fosfor-, salt-, hydrobrom-, hydrojod-, sulfamsyre, sulfonsyrer såsom metan-sulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfonsyre samt beslektede syrer. Syreaddisjonssaltene fremstilles og isoleres på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av en løsning eller suspen-sjon av den frie base i et for reaksjonen inert løsningsmiddel med den ønskete syre og utvinning av saltene som dannes ved konsentrasjon under senket trykk eller ved krystallisasjons-teknikk eller andre standard kjemiske metoder. Syreaddisjonssalter som er litt toksiske og derfor ikke oppfyller de ovennevnte kriterier med hensyn til farmasøytisk godtagbarhet,

er av og til verdifulle som mellomprodukter for isolering og rensing av basene med formelen I eller for andre kjemiske for-' mål, såsom atskillelse av optiske isomerer. Slike salter faller også innenfor rammen av oppfinnelsen.

Som det vil være klart for fagfolk på området har forbindelsene med den generelle formel I ett eller flere asymme-triske karbonatomer, og de kan derfor foreligge som optisk aktive isomerer, racemater og diastereoisomerer som alle faller innenfor, rammen av oppfinnelsen. De diastereoisomere blandinger kan avhengig av komponentenes fysisk-kjemiske forskjeller at-skilles i diastereomert rene racemater på konvensjonell måte, såsom kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Oppspalting av racematene til dannelse av optisk aktive isomerer med formelen I utføres ved hjelp av konvensjonelle oppspaltings-metoder. F.eks. gir omsetning av baser med formelen I med optisk aktive syrer salter av disse, hvorfra enantiomerene kan atskil-les ved fraksjonert krystallisasjon. Syrer som er egnete til oppspalting av forbindelsene med formelen I er de optisk aktive former av vinsyre, di-o-tolylvinsyre, diacetylvinsyre, dibenzo-ylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre og andre optiske aktive syrer som er kjent for dette formål. Fortrinnsvis isoleres den mest biologisk aktive optisk aktive stereoisomer.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at man omsetter et alkyltiofenolderivat med formelen II

hvor R og R^ har de ovenfor anførte betydninger, med et epihalogenhydrin med formelen III

hvor X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og kondenserer epihalogenhydrin-reaksjonsproduktet med et amin med formelen

IV

hvor R 2 har den ovenfor anførte betydning, til fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvoretter man dersom det er ønskelig omsetter en fremstilt forbindelse med formelen I i fri baseform med en syre til dannelse av et syreaddisjonssalt av denne.

De nødvendige alkyltiofenoler med formelen II oppnås

ved kopling av en diazotert aminofenol med en alkylmerkaptan til dannelse av et diazosulfid som deretter spaltes til dannelse av den tilsvarende alkyltiofenol. Dette er en konvensjonell metode, og tilpasninger av denne er beskrevet i R.B. Wagner og H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, side 789 (1953 Wiley). E. Miller, et al., J. Am. Chem. Soc. , 5_5, 1224 (1933 ), S. Asaka, et al., Chem. Abstr. 61, 13243a.

Egnete alkyltiofenolreaktanter med formelen II som kan anvendes i analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter:

4-metyltiofenol,

4-etyltiofenol,

4-n-propyltiofenol, 4-n-butyltiofenol, 4-n-pentyltiofenol, 4-n-heksyltiofenol, 4-n-heptyltiofenol, 4-n-oktyltiofenol, 4-isopropyltiofenol, 4-(3-metylbutyltio)-fenol, 2- n-butyltiofenol, 3- n-butyltiofenol, 2-etyltiofenol,

2-n-propyltiofenol, 2- isopropyltiofenol, 3- etyltiofenol,

2- n-propyltiofenol, 3- isopropyltiofenol, 2- met<y>l-4-(metyltio)-fenol, 3- metyl-4-(metyltio)-fenol,

Egnete aminer med formelen IV som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter:

n-heksylamin,

n-heptylamin,

n-oktylamin,

n-nonylamin,

n-decylamin,

n-undecylamin,

n-dodecylamin,

n-isoacetylamin, 2,2-dimetylheksylamin, 1,1-dimetylheptylamin.

I og med at et epihalogenhydrinmolekyl med formelen III har to reaktive stillinger, kan omsetning med en alkyltiofenol med formel II danne en blanding av reaksjonsprodukter med formelen V og VI, hvor R, R"<*>" og X har de ovenfor angitte betydninger.

Under det videre reaksjonsforløp danner de to mulige mellomprodukter med formelen V og formelen VI imidlertid ved kondensasjon med et amin med formelen IV det samme alkyltiofenoksypropanolamin-sluttprodukt. Følgelig er det ikke nød-vendig å foreta en atskillelse av eventuelle blandinger av mellomproduktene med formelen V og VI som kan fremkomme ved reaksjon mellom en fenol med formelen II og et epihalogenhydrin med formelen III. Under de for den foreliggende analogifremgangsmåte anvendte reaksjonsbetingelser dannes fortrinnsvis epoksydene med formelen VI.

Dersom det er ønskelig kan epihalogenhydrin-reaksjonsproduktet opptas i et inert løsningsmiddel, såsom kloroform, . og rystes med overskudd av konsentrert saltsyre til omdannelse av epoksyder med formelen VI til de tilsvarende alkyltiofenoksy-halogenhydriner med formelen V. Omvendt kan halogenhydriner med formelen V dersom det er ønskelig omdannes til de tilsvarende forbindelser med formelen VI ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved behandling med base ved fremgangsmåten ifølge 0. Stephenson, J. Chem. Soc., 1574 (1954).

Reaksjonen mellom fenoler med formelen II og epihalogenhydriner med formelen III utføres i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et fortynnet, vandig alkalimetallhydroksyd, såsom natriumhydroksyd, for nøytralisasjon av den sure fenoliske gruppe ved temperaturer i intervallet fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved 25-35°C, ved fremgangsmåten ifølge Y.M. Beasley, et al., J. Pharm. Pharmacol., 10, 47-59 (1958).

Alternativt kan reaksjonen mellom fenoler med formelen

II og epihalogenhydriner med formelen III også foretas med katalysatorer såsom N-benzylisopropylaminhydroklorid, pyrroli-din, pyridin, piperidin, piperidinacetat, piperidinhydroklorid og liknende med et overskudd av epihalogenhydrin.

Kondensasjonen av et epihalogenhydrin-reaksjonsprodukt med formelen V eller VI med et amin med formelen IV utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Egnete løsningsmidler omfatter metanol, etanol, butanol, heksanol, toluen, dioksån, tetrahydrofuran, dibutyleter, dimetoksyetan, etylenglykol. Kondensasjonen kan også utføres uten reaksjonsløsningsmiddel med ekvimolare meng-der av reaktantene.

Som anført ovenfor øker alkyltiofenoksypropanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen den perifere blodstrøm, slapper vaskulær glatt muskulatur og inhiberer plateaggregering. Forbindelsene er stort sett uten beta-adrenerg blokkerende virkninger som hemmer perifer vasodilaterende aktivitet av beta-adrenerg stimulerende endogene aminer. Standard in vivo og in vitro farmakologiske prøvemetoder kan anvendes for påvisning av aktiviteten til forbindelsene med formelen I. Blant slike prøver som betraktes som anvendbare er dynket bakpote-prepare-ring på hunder (vasodilatorvirkning), spasmogen-angrepet kanin-aortastrimmel (antispasmodisk aktivitet) og ihhibering av adenosindifosfat samt collagen-indusert plate-aggregering i plate-rike menneskeplasma (antitrombogen virkning). Isoproterenol-påvirkningsprøven på marsvin-trachea, som er en standardprøve, er egnet til måling av beta-adrenerg blokkerende virkning.

Utover å ha vasodilaterende og antispasmodiske egenskaper samt evne til å inhibere blodplate-aggregering, hemmer noen av forbindelsene med formelen I lipolyse (påvist ved den epidi-male fettpute lipolysemodell i rotten) og kolesterolbiosyntese. Forbindelser av denne type er av verdi som hypokolesterolemiske midler.

Pattedyr, herunder mennesker, som har behov for vasodi-latasjon, kan behandles ved systemisk administrering av en effektiv vasodilaterende mengde av en forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt av denne.

Med "effektiv vasodilaterende mengde" menes en dose som utøver en vasodilatorvirkning i vedkommende pattedyr uten vesentlige bivirkninger.

Med "systemisk administrering" menes både oral og parenteral administrering. Eksempler på parenteral administrering er intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal, rektal og sub-kutan administrering. Ved rektal administrering kan det anvendes både salve og suppositorier. Selv om dosen vil variere i noen grad med administreringsmåten og den valgte forbindelse,, gir fra ca. 0,5 mg/kg legemsvekt til 25 mg/kg legemsvekt av en forbindelse med formelen I eller;.ikke-toksiske, ..farmasøytisk--... akseptable salter av denne administrert i effektive enhets-doser eller multiple doseenheter vanligvis den ønskete vasodi-' laterende virkning. ... Til vasodilaterende f ormål/.administreres--'forbindelsene'-v 'V med formelen I vanligvis i form av et farmasøytisk preparat" som inneholder enten en fri base med formelen I eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne som den aktive komponent i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være et fast, halvfast, flytende fortynningsmiddel eller en kapsel.

Til fremstilling av farmasøytiske preparater som inne--holder forbindelsene med formelen I i form av doseenheter for oral administrering blandes forbindelsen med en fast, pulver- : formet bærer (f.eks. laktose, sakarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin) samt med et antifriksjonsmiddel (f.eks. magne- . siumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser eller liknende) og presses til tabletter. Tablettene kan anvendes uover-trukket eller overtrukket ved hjelp av konvensjonelle metoder for å sinke nedbrytning og absorpsjon i mage-tarmkanalen og derved frembringe en vedvarende virkning over ét lengre tidsrom. Dersom det ønskes overtrukne tabletter kan den således frem-stilte kjerne overtrekkes med en.konsentrert sukkerløsning

som f.eks. kan inneholde gummiarabicum, gelatin, talk, titandi-oksyd eller liknende. Dessuten kan tabletter overtrekkes med en lakk løst i et lettflyktig organisk løsningsmiddel eller en blanding av .løsningsmidler. Dersom det er •ønskelig kan dette overtrekk tilsettes et fargestoff.

Til fremstilling av bløte gelatinkapsler eller liknende lukkete kapsler blandes den aktive forbindelse med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive bestanddel i kombinasjon med en fast, pulverformet bærer såsom laktose, sakarose, sorbitol, stivelse (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseenheter til rektal administrering kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder den aktive forbindelse med formelen I i blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av rektale gelatinkapsler som inneholder den aktive forbindelse i blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater til oral administrering kan være i form av eleksirer, siruper eller suspensjoner som inneholder fra 0,2 til 20 vektprosent av den aktive bestanddel. Slike flytende preparater kan inneholde fargestoffer, luktstoffer, søtemidler og karboksymetylcellulose som opptykningsmiddel.

Egnete løsninger til parenteral administrering ved injeksjon kan fremstilles som en vandig løsning av et vannløselig farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsene med formelen I innstilt på en fysiologisk akseptabel pH-verdi. Disse løsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler. Farmasøytiske tabletter til oralt bruk fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder som omfatter blanding av den terapeutiske forbindelse med formelen I og nødvendige hjelpemidler.

I de etterfølgende eksempler beskrives fremstillingen av spesifikke alkyltiofenoksypropanolaminer. Blant disse er forbindelser som særlig foretrekkes for deres vasodilaterende egenskaper og mangel på vesentlig beta-adrenerg blokkerende virkning følgende: 1-[4-(metyltio)-fenoksyj-3-(oktylamino) -2-propanol, 1-[4- [(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol ,

1- [3- [(1-metyletyl) - tio] -f enoksy] - 3- (oktylamino) - 2-propanol ,

1- |_4- [(1-metyletyl)-tio]-f enoksyJ-3-( dodecylamino)-2-propanol,

1- [( 2-cykloheksyletyl) -amino] - 3- [4- [(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-2-propanol,

1- [( 4-cykloheksylbuty 1)-aminoJ-3-[4- [(1-metyletyl)-tio] - fenoksy]-2-propanol,

1- j_2-metyl-4- (metyltio) -fenoksy] -3- (oktylamino) -2-propanol( 1- |2-(metyltio)-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol.

Eksempel 1

1- [ 4-( metyltio)- fenoksy] - 3-( oktylamino)- 2- propanol

En løsning av 5,6 g (0,04 mol) 4-(metyltio)-fenol og 2,4 g (0,06 mol) natriumhydroksyd i 50 ml vann ble behandlet med 7,4 g (0,08 mol) epiklorhydrin. Den resulterende blanding ble først omrørt ved 30-35°C i 24 timer og deretter ekstrahert med kloroform. Etter vasking av kloroformekstrakten med vann og tørking over magnesiumsulfat ble destillerbare stoffer fjernet under senket trykk, hvorved det ble frembrakt epiklorhydrinderivatet 1-(4-metyltio)-fenoksy-2,3-epoksypropan, som ble opptatt i 30 ml etanol, behandlet med 7,5.g (0,06 mol) n-oktylamin og kokt med tilbakekjøling i et tidsrom på 4 timer. Konsentrering av reaksjonsblandingen under senket trykk til ca. halve volumet ga et hvitt, fast stoff som ble oppsamlet og krystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd et utbytte på 21% av analytisk ren l-[4-(metyltio)-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol, smeltepunkt 79,5-80,5°C (korr.).

Analyse beregnet for C, 0H-,, NO^S :

C; 66,42, H: 9,60, N: 4,30, S: 9,85.

Funnet: C: 66,30, H: 9,69, N: 4,13, S: 9,58.

Eksempel 2

1- [4- [(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol. hydroklorid

(a) 4-( isopropyltio)- fenol. En løsning av 113,8 g (1,65 mol) natriumnitrit i 210 ml vann ble tilsatt til en omrørt løs-ning av 163,7 g (1,5 mol) p-aminofenol i 825 ml 4 N saltsyre ved -50°C. Etter omrøring i enda et tidsrom på 2 timer ved

-5°C ble løsningen av den diazoterte fenol i løpet av et tidsrom på 45 minutter tilsatt til en forut fremstilt, kald (-5°C) løsning av 270,6 g (6,77 mol) natriumhydroksyd og 126,4 g (1,66

mol) 2-propantiol i 525 ml vann, hvorved reaksjonen ble holdt under en nitrogenatmosfære. Etter at tilsetningen var fullført, fikk blandingens temperatur stige til 27°C, og den ble holdt på denne temperatur i et tidsrom på 16 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til 0°C og surgjort med 570 ml 12 N saltsyre. Overskudd av 2-propantiol ble fjernet ved å boble nitrogengass gjennom den surgjorte løsning i en permanganatfelle i et tidsrom på 2 timer. Den resulterende løsning ble ekstrahert med atskillige porsjoner diklormetan, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat som inneholdt trekull, og filtrert. Konsentrering av filtratet under senket trykk frembrakte en restolje som ble destillert og ga 81 g (32% utbytte) av 4-(isopropyltio)-fenol, kokepunkt 114-123°C (1,2 mm Hg). (b) En løsning av 6,6 g (0,04 mol) 4-(isopropyltio)-fenol og 2,6 h (0,065 mol) natriumhydroksyd i 50 ml vann ble behandlet med 7,4 g (0,08 mol) epiklorhydrin. Den resulterende blanding ble først omrørt ved 30-35°C i 24 timer og deretter ekstrahert med kloroform. Etter vasking av kloroformekstrakten med vann og tørking over magnesiumsulfat ble destillerbare stoffer fjernet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et epiklorhyd-rinmellomprodukt 1-(4-isopropyltiofenoksy)-2,3-epoksypropan. Epiklorhydrinmellomproduktet ble opptatt i 30 ml etanol, behandlet med 7,5 g (0,06 mol) n-oktylamin og kokt med tilbake-kjøling i et tidsrom på 4 timer. Konsentrering av reaksjonsblandingen under senket trykk ga en rest som ble opptatt i etanol og behandlet med 6 ml 12 N saltsyre. Konsentrering av den surgjorte løsning under senket trykk og krystallisasjon av restmaterialet fra etanol ga et analytisk rent (20% utbytte) 1-T4- [(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol. hydroklorid, smeltepunkt 171-173-186,5°C (korr.) (dobbelt smeltepunkt).

Analyse beregnet for C^H-^t^S, HC1:

C: 61,59, H: 9,30, N: 3,59, S: 8,22, Cl: 9,09.

Funnet: C: 61,68, H: 9,29, N: 3,47, S: 8,15, Cl: 9,15.

Eksempel 3

l-[3- Q1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol. hydroklorid

Omsetning av 4,85 g (0,029 mol) av epiklorhydrinderivatet av 3-(isopropyltio)-fenol med 4 g (0,031 mol) n-oktylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 2(b) og krystallisasjon av råproduktet fra etanol-eter ga 13% utbytte av analytisk rent l-[3-[(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol. hydroklorid, smeltepunkt 125-127°C (korr.).

Analyse beregnet for C2QH35N02S, HC1:

C: 61,59, H: 9,30, N: 3,59.

Funnet: C: 61,22, H: 9,09, N: 3,53.

Eksempel 4

1- [4- {_(1-metyletyl) - tio] - fenoksy] -3- (dodecylamino) - 2-propanol.

hydroklorid

Omsetning av 15,7 g (0,07 mol) av epiklorhydrinderivatet av 4-(isopropyltio)-fenol med 13,9 g (0,075 mol) n-dodecylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 2(b) og krystallisasjon av råproduktet fra metanol ga et 13% utbytte av analytisk rent 1-[4- [(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-3-(dodecylamino)-2-propanol. hydroklorid, smeltepunkt 153,5-156,6-190,5°C (korr.) (dobbelt smeltepunkt).

Analyse beregnet for C24H43N02S.HC1:

C: 64,61, H: 9,94, N: 3,14.

Funnet: C: 64,38, H:10,07, N: 2,97.

Eksempel 5

1- [(2-cykloheksyletyl)-amino]-3-[4- [(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-2- propanol. hydroklorid

Omsetning av 5,0 g (0,022 mol) av epiklorhydrinderivatet av 4-(isopropyltio)-fenol med 3,3 g (0,026 mol) cykloheksyl-etylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 2(b) og krystallisasjon av råproduktet fra isopropylalkohol ga et 18% utbytte av analytisk rent 1- [( 2-cykloheksyletyl)-amino]-3-[4- [(1-metyletyl )-tio]-fenoksy]-2-propanol.hydroklorid, smeltepunkt 180-182°C (korr.).

Analyse beregnet for C2QH33N02S.HC1:

C: 61,91, H: 8,83, N: 3,61.

Funnet: C: 61,73, H: 8,71, N: 3,88.

Eksempel 6

1- [( 4-cykloheksylbutyl) -aminoj -3- [4- £( 1-metyletyl) -tio] -f enoksy]-2- propanol. hydroklorid

Omsetning av 9,0 (0,04 mol) av epiklorhydrinderivatet av 4-(isopropyltio)-fenol med 6,7 g (0,043 mol) cykloheksyl-butylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 2(b) og krystallisasjon av råproduktet fra etanol ga et 11,4% utbytte av analytisk rent 1-[( 4-cykloheksylbuty 1)-amino]-3-[4-|J 1-metyletyl )-tio]-fenoksy]-2-propanol.hydroklorid, smeltepunkt 179°C med forutgående mykning fra 118°C.

Analyse beregnet for C22H37N02S.HC1:

C: 63,51, H: 9,20, N: 3,37.

Funnet: C: 63,46, H: 9,35, N: 3,29.

Eksempel 7

1-[ 2- metyl- 4-( metyltio)- fenoksy]- 3-( oktylamino)- 2- propanol

3,14 g (0,015 mol) av epiklorhydrinderivatet av 2-metyl-4-(metyltio)-fenol ble omsatt med 1,93 g (0,015 mol) n-oktylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1. Konsentrering av reaksjonsblandingen og krystallisasjon av restmaterialet fra etylacetatheksan ga et 19% utbytte av analytisk rent l-[2-metyl-4-(metyltio)-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol, smeltepunkt 59-60°C (korr.).

Analyse beregnet for Cig<H>33N02S:

C: 67,21, H: 9,80, N: 4,13.

Funnet: C: 66,80, H: 9,92, N_ 3,81.

Eksempel 8

1-[ 2-( metyltio)- fenoksy]- 3-( oktylamino)- 2- propanol. hydroklorid

Omsetning av 14 g (0,071 mol) av epiklorhydrinderivatet av 2-(metyltio)-fenol med 9,04 g (0,07 mol) n-oktylamin ifølge fremgangsmåten i eksempel 2(b) og krystallisasjon av råproduktet fra metanol-eter ga et 18% utbytte av analytisk rent 1-[2-(metyltio)-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol.hydroklorid, smeltepunkt 105,5-107,5°C (korr.).

Analyse beregnet for C18H31N<0>2S.HCl:

C: 59,73, H: 8,91, N: 3,87.

Funnet: G: 59,86, H: 9,07, N: 3,71.

Eksempel 9

1- [4- [(1-metyletyl) -tio] -fenoksy] -3- [( 2-metyl-2-oktyl) -amino] - 2- propanol

(a) 2- metyl- 2- oktanol. En løsning av 14,5 g (0,1 mol) metylheptanoat i 200 ml eter ble tilsatt til 200 ml 3M løsning (0,6 mol) av metylmagnesiumbromid i eter ved en hastighet som var tilstrekkelig til å opprettholde tilbakekjøling. Etter at tilsetningen var fullført, ble den resulterende blanding kokt med tilbakekjøling i 1 time og deretter omrørt ved 26°C i et tidsrom på 16 timer. Blandingen ble hydrolysert ved tilsetning av fortynnet ammoniumkloridløsning og filtrert, og filterkaken ble løst i 2N saltsyre og ekstrahert med eter. Den eteriske ekstrakt og filtratet ble kombinert, vasket i rekkefølge med vann, fortynnet natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering av den tørkete løsning og destillasjon av restmaterialet under senket trykk ga 13,1 g (91% utbytte) 2-metyl-2-oktanol, kokepunkt 130°C (100 mm Hg). (b) N-( 2- metyl- 2- oktyl)- acetamid. En løsning av 5,55 g (0,055 mol) konsentrert svovelsyre i 32 ml iseddik ble behandlet med 2,5 g (0,016 mol) acetonitril og 8,0 g (0,055 mol) 2-metyl-2-oktanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved 26°C i et tidsrom på 17 timer. Etter tynning med 125 ml vann ble blandingen ekstrahert med eter, og den eteriske ekstrakt ble vasket i rekkefølge med vann, fortynnet natriumhydrogen-karbonatløsning samt saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering av den tørkete løsning ga 8,7 g (85% utbytte) N-(2-mety1-2-okty1)-acetamid, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. (c) 2- mety1- 2- oktylamin. En løsning av 10,0 g (0.18 mol) kaliumhydroksyd i lOOml etylenglykol ble behandlet med 13,0 g (0,07 mol) N-(2-metyl-2-oktyl)-acetamid, og blandingen ble oppvarmet ved 200°C i et tidsrom på 64 timer. Reaksjonsblan-

dingen ble tynnet med 400 ml vann og ekstrahert med eter. Den eteriske ekstrakt ble vasket med vann og saltløsning og deretter tørket over natriumsulfat. Konsentrering av den tørkete løsning under senket trykk ga 10,4 g (62% utbytte) 2-metyl-2-oktylamin, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. (d) l-[ 4- [( 1- metyletyl)- tio]- f enoksy ]- 3- [( 2- metyl- 2-oktyl)- amino]- 2- propanol- fremstilling. En løsning av 7,8 g (0,035 mol) av epiklorhydrinderivatet av 4-(isopropyltio)-fenol og 5,0 g (0,035 mol) 2-metyl-2-oktylamin i 100 ml etanol ble kokt med tilbakekjøling i et tidsrom på 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under senket trykk, og restmaterialet ble oppvarmet ved 80°C (0,5 mm Hg) for fjerning av resterende overskudd av reaktanter. Den rå, frie base ble behandlet med 6N saltsyre til dannelse av hydrokloridsaltet som krystallisert fra eterheksan ga 3,0 g (21% utbytte) av 1-[4-[(1-metyletyl)-tio]-fenoksy]-3- [( 2-metyl-2-oktyl)-amino] -2-propanol.hydroklorid, smeltepunkt 165°C.

Eksempel 10

Sammenlikning av periferal vasodilatorisk aktivitet i bedøvete hunder.

Prøvemetode. Bastardhunder av begge kjønn, som veide mellom

11 og 16 kg ble bedøvet med pentobarbital (30 mg/kg) som ble administrert intravenøst. En kanyle ble innført i den venstre brakialvene, og pentobarbital ble infusert kontinuerlig under forsøket med en hastighet på 5 mg/kg/h. En trakeotomi ble foretatt og hundene tilført surstoff mekanisk med romluft ved en hastighet på 18 slag/min. og et volum som svarte til 20 ml/kg. Vagi ble delt dobbeltsidig i halsens midt-cervikalregion. Kany-ler ble anbrakt i den høyre brakialvene og -arterie for henholdsvis injeksjon av aktive forbindelser og måling av blodtrykket via en trykktransduktor av "Statham"-type. Alle målinger ble registrert på en "Beckman-Offner"-dynograf. Den abdominale aorta ble åpnet gjennom et midtlinjeinnsnitt, og en løs ligatur ble anbrakt om aorta distalt i forhold til den venstre renal-arterie. De høyre (donor) og venstre (resipient) femoralarterier ble åpnet ved kanyleinnføring og etterfølgende bakpoteperfusjon. Etter intravenøs administrering av heparin (5 mg/kg) og gall-amintrietjodid (2 mg/kg) ble det innført en kanyle i den høyre femoralarterie, og kateterspissen ble fremført i den abdominale aorta til området for de renale arterier. En kanyle ble innført i den venstre femoralarterie, og bakpoten. ble perfusert under anvendelse av en perfusjonspumpe av "Harvard"-type. Den om aorta forut anbrakte ligatur ble deretter tilbundet for å minske kollateral sirkulasjon så mye som mulig. Heparin og gallamin-trietjodid ble infusert intravenøst ved hastigheter på henholdsvis 2,5 og 1 mg/kg/h. Perfusjonstrykket, målt på et sted distalt i forhold til perfusjonspumpen, ble innstilt på 150 mm Hg ved regulering av pumpehastigheten. Blodstrømmen til poten ble bestemt volumetrisk ved forsøkets avslutning. Prøvemidlet ble administrert ved infusjon ved en hastighet på 0,1-1,0 mg/min.

i et tidsrom på 6 minutter, og den maksimale trykksenkning ble bestemt. Fra ett til tre dyr ble anvendt pr. prøvemiddel.

Resultater. Tabell I nedenfor viser de ved den ovenfor beskrevne prøve oppnådde resultater for et representativt utvalg av alkyltiofenoksypropanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Data er også vist for kjente alkyltiofenoksypropanolaminer ifølge US-patentskrift 3.542.874 "1-(isopropyl-amino)-3-[ 2-(metyltio)-fenoksy] -2-propanol (tiprenolol)" og Villa, et al., II. Farmaco. Sei., Ed. 2_4, 349-357 ( 1969 ) "1-(isopropylamino)-3-[4-(metyltio)-fenoksy]-2-propanol", som i tabellen er identifisert som henholdsvis prøvemidler "A" og "B", samt papaverin som kontrollforbindelse.

Med hensyn til de kjente forbindelser "A" og "B" samt for-bindelsen fra eksempel 2 (prøvemiddel 2) ble det foretatt sam-menlikningsforsøk stort sett som beskrevet ovenfor, med den forandring at de tre forbindelser ble prøvet i den samme pre-parerte hund (blodtrykket fikk lov å vende tilbake til kon-trollverdier mellom infusjon av prøvemidler). Denne utforming utelukker virkninger som skyldes variasjoner fra dyr til dyr og tillater således en direkte sammenlikning av vasodilatorisk aktivitet. Resultatene av denne sammenlikning er også angitt i tabell I.

Konklusjoner. I forhold til de kjente forbindelser "A" og "B" ga alle de prøvete alkyltiofenoksypropanolaminer fremstilt ifølge oppfinnelsen (dvs. prøvemidlene 1-3 og 5-8) vesentlig større vasodilatoriske virkninger, idet de ved en infusjonsdose på 1,0 mg/min frembrakte en trykksenkning på fra 59 til 99 mm Hg, mens derimot "A" og "B" ved samme dose ga en trykksenkning på 27-29 mm Hg. I forhold til de kjente forbindelser "A" og "B" ved en dose på 0,3 mg/min var de prøvete forbindelser henholdsvis fra 0,8 til 3,2 og fra 5 til 21 ganger mer aktive. Alle de prøvete forbindelser har interesse med hensyn til vasodilatorisk aktivitet, idet de ved en infusjonshas-tighet på 1,0 mg/min bevirket en senkning i trykket som var vesentlig større enn for papaverin, eller omtrent ekvivalent med denne. Ifølge den direkte sammenlikning av prøvemiddel 2

og de kjente alkyltiofenoksypropanolaminer "A" og "B" ved helt like' doseringer på' 0,3 mg/mih Hadde' prøvemiddel 2 en våsodila-torisk virkning som var henholdsvis ca. 3,2'og 21 ganger større enn for prøvemidlene "A" og "B". Dette viser at prøvemiddel 2

er en vesentlig bedre vasodilator enn de kjente alkyltiofenoksypropanolaminer "A" og "B".

Eksempel 11

Inhibering av plateaggregering ( antitrombogen aktivitet)

Testmetode. Det ble anvendt en metode som svarer til den

som er beskrevet av Born i Natur 194, 927 (1962) og 0'Brien i J. Clinical Pathology ljj, 446 (1962). Denne prøve involverer

en nefelometrisk metode, hvor endringen i uklarhet i en prøve av platerik menneskeplasma måles, idet det fremkalles plate-aggregering ved tilsetning av adenosindifosfat (ADP) eller kollagen som trombogen-induserende middel. Det foregår en økning i lystransmisjonen når det trombogene middel tilsettes til prøven av platerikt plasma på grunn av blodplatenes klum-

ping. Prøveforbindelsens effektivitet bestemmes ved dens evne til å hindre klumping og ledsagende økning i transmisjon. Forskjellige konsentrasjoner av prøvemidlet ble undersøkt, og den konsentrasjon som bevirket en 50 prbsentig senkning.:i._trombogen reaksjon ble bestemt ut fra en konsentrasjon-reaksjonskurve.

Resultater. Tabell II nedenfor viser resultater oppnådd

ved den ovenf.pr beskrevne prøve for et representativt utvalg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen samt de kjente forbindelser "A" og "B" fra eksempel 10.

Konklusjon. Resultatene ovenfor viser at alle de prøvete forbindelser er vesentlig mer aktive ved inhibering av ADP-indusert plateaggregering enn de kjente alkyltiofenoksypropanolaminer "A" og "B".

Eksempel 12.

Isolert marsvin- trachea ( beta- adrenerg blokkerende aktivitet)

Prøvemetode. Trachea fjernet fra voksne marsvin (legemsvekt over 400 g), skåret i spiralform og opphengt vertikalt i 20 ml modifisert Tyrodes badløsning som ble holdt på 37,5°C,

og kontinuerlig tilført oksygen. Den nedre ende av et trachea-segment ble festet til en stasjonær glasstang, og den øvre ende ble forbundet med en tråd til en isometrisk spennings-transduktor. Forandringer i den spontane tonus av den glatte tracheal-muskel ble målt via transduktoren og kontinuerlig

registrert på et elektrisk registreringsapparat. Adrenerg beta-reseptor blokkerende aktivitet ble bestemt ved et prøvemiddels evne til å inhibere det isolerte vevs reaksjon på det adrenerg beta-stimulerende middel "isoproterenol" ved en konsentrasjon på 0,1 ug/ml badvæske. Vevene ble utsatt for prøvemiddels-løsningen i et intervall på 15 minutter før tilsetningen av isoproterenol til badvæsken. Den beta-reseptor blokkerende

styrke for en prøveforbindelse ble bestemt ut fra konsentrasjon-reaksjonsforhold, hvor reaksjonen ble uttrykt som en prosentuell inhibering av isoproterenol-indusert vevsreaksjon. IC,.Q-verdien, som er den konsentrasjon av prøveforbindelsen som bevirker en 50 prosentig inhibering av virkningen av den slappende dose isoproterenol ble bestemt ved interpolasjon. Hver løsning av prøveforbindelse tilsettes til vevbadmediet i et konstant volum på 0,2 ml/ml badvolum, og bare én prøveforbindelseskonsentra-sjon ble anvendt for et individuelt vevsegment. Prøveforbin-delsens styrke i forhold til det beta-adrenerg blokkerende middel "propanolol" som kontrollpreparat ble bestemt ved sammenlikning av IC^. ^-verdiene . Resultater. Tabell III nedenfor viser de ved den ovenfor beskrevne prøve oppnådde resultater for et representativt utvalg av alkyltiofenoksypropanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen, identifisert ved prøvenummer (eksempelnummer) sam-menliknet med de kjente alkyltiofenoksypropanolaminer ifølge Keizer et al., se ovenfor, og Villa et al., se ovenfor, som er benevnt henholdsvis prøvemidler "A" og "B" (se eksempel 10 vedrørende det kjemiske navn).

Konklusjon. Resultatene i tabell III viser klart at det med hensyn til beta-adrenerg blokkerende aktivitet er en ut-preget forskjell mellom forbindelsene i prøvemidlene 1-8 og de kjente alkyltiofenoksypropanolaminer. Det er åpenbart at prøve-midlene 1-8 er forholdsvis uten beta-adrenerg-blokkerende aktivitet i motsetning til de kjente alkyltiofenoksypropanolaminer "A" og "B", som har betydelig aktivitet. Følgelig vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til det beskrevne formål være forholdsvis frie for de til beta-adrenerg blokkerende aktivitet knyttede bivirkninger.

E ksempel 13

Is olert torakal- aorta på kanin ( antispasmotisk aktivitet i forhold til kaliumklorid)

Prøvemetode. Den antispasmotiske aktivitet ble påvist

in vitro ved bestemmelse av virkningen av prøveforbindelsen på indusert kontraksjon av arteriell glatt muskulatur som følger: Det ble anvendt voksne hankaniner av typen New Zealand White (legemsvekt 2,5-4 kg). Hver kanin ble drept ved i.v. luftinjeksjon. Thorax ble åpnet, og den nedadgående torakal-aorta ble fjernet og anbrakt i Krebs-bikarbonatløs-ning. Uvedkommende vev ble fjernet, og aorta ble skåret i

spiralform langs hele lengden. Fire spiralsegmenter på hver ca. 2 cm lengde (ustrukket) ble oppnådd fra hver torakal-aorta. Et spiralsegment ble anbrakt i et badkammer med volum på 10 ml, og festet i den nedre ende til en glasstangvevbeholder, og den øvre, frie ende ble ved hjelp av tråd forbundet med en spen-ningstransduktor som utøvde en konstant basislinjespenning på 3 g på vevet. Badmediet som omga aorta-spiralen (Krebs-bikar-bonatløsning) ble holdt på 37,5°C og utluftet konstant med 95% : 5% CC>2. Aktiviteten for den glatte aorta-muskel ble registrert på en elektronisk polygraf via dens forbindelse til spenningstransduktoren. Etter en likevektsinnstillingsperiode på 60 minutter ble det oppnådd en kumulativ dosereaksjonskurve overfor en agonist (f.eks. kaliumklorid eller norepinefrin), hvoretter vevet ble vasket. 75 minutter senere ble det oppnådd en annen kumulativ dosereaksjonskurve overfor agonisten, og vevet ble vasket igjen. 60 minutter senere ble en løsning av prøveforbindelsen tilsatt til vevsbadet, og etter 15 minutters utsettelse for prøveforbindelsen og uten utvasking ble det oppnådd en tredje og siste agonistreaksjonskurve. Alle tilset-ninger til badmediet var 0,1 ml volum av vandige løsninger.

Resultater. Tabell IV nedenfor viser en sammenlikning av styrkene i forhold til papaverin ved den ovenfor beskrevne prøve under anvendelse av kaliumklorid som agonist for alkyl-tiof enoksypropanolaminene fra eksempel 12 og de kjente forbindelser ifølge Keizer et al., se ovenfor ("A") og Villa et al., se ovenfor ("B") (se eksempel 10 vedrørende kjemisk navn). Papaverin ble betraktet som et direkte virkende antispasmotisk middel og er en standardreagens.

a) Prøvemidlenes tall svarer til eksempelnumrene.

b) Styrke i forhold til papaverin (lik 1) anslått ut fra pA^-verdier bestemt overfor kaliumklorid-indusert kontraksjon. pA^-verdien representerer den negative loga-ritme til den molare konsentrasjon av antagonisten, som senker virkningen av en dobbelt dose av agonisten til

verdien for en enkelt dose av agonisten uten antago-nistens nærvær.

c) Se eksempel 10.

Konklusjon. Antagonistaktivitet overfor kaliumklorid-induserte spasmer indikerer ikke-adrenerg, direkte virkende antispasmotisk virkning. Følgelig viser resultatene i tabell IV at de fleste av de prøvete forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en vesentlig grad av antispasmotisk aktivitet, mens de kjente forbindelser "A" og "B" har forholdsvis svak aktivitet. Resultatene viser dessuten at prøvemidlene 2, 3,

5, 7 og 8 i forhold til kaliumklorid-induserte spasmer er fra ca. 15 til ca. 65 ganger kraftigere som ikke-adrenerg anti-^spasmotiske midler enn de tilsvarende kjente alkyltiofenoksypropanolaminer "A" og "B". De antispasmotiske styrker for prøve-midlene 4 og 6 er omtrent de samme som for de kjente forbindelser "A" og "B", hvor prøvemiddel 4 er dobbelt så kraftig og prøvemiddel 6 halvparten så kraftig.

Eksempel 14

Isolert torakal- aorta fra kanin ( antispasmotisk aktivitet overfor norepinefrin)

Prøvemidlene 1-8 og de kjente forbindelser "A" og "B"

fra eksempel 13 ble prøvet ytterligere for anti-alfa-adrenerg aktivitet ved hjelp av metoden fra eksempel 13, men under anvendelse av det alfa-adrenerg stimulerende middel norepinefrin som agonist istedenfor kaliumklorid. Selektiv aktivitet overfor norepinefrin-induserte spasmer indikerer alfa-adrenerg blokkerende (dvs. antispasmotisk) aktivitet. Denne modifika-sjon av den antispasmotiske prøve viste at alle de prøvete alkyltiofenoksypropanolaminer' fremstilt ifølge oppfinnelsen med unntagelse av prøvemiddel 8 var stort sett uten anti-alf a-adrenerg virkning, idet de hadde 0,3% eller mindre av fentolamins aktivitet. Fentolamin er et alfa-adrenerg blok-

kerende middel og et standard kontrollpreparat. Mens den kjente forbindelse "B" er stort sett inaktiv som anti-alfa-adrenerg middel, har prøvemiddel 8 og den kjente forbindelse "A" noe mer aktivitet enn forbindelsene 1-7, idet de er 1-2% så kraf-tige som fentolamin. Dette forsøk viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er ikke-anti-alfa-adrenerge antispasmotiske midler, idet de har en vesentlig direkte slappende virkning på glatt muskulatur (som vist i eksempel 13), som er forholdsvis upåvirket av noen betydelig selektiv alfa-adrenerg blokkerende virkning.

Eksempel 15

Ytterligere biologisk virkning av 1-[ 4- Q1- metyletyl)- tio] - fenoksy]- 3-( oktylamino)- 2- propanol

Vasoaktiviteten for den ovennevnte forbindelse fra eksempel 2 ble undersøkt ytterligere ved hjelp av forskjellige til dette formål anvendte farmakologiske prøver, nemlig: (a) rotter med intra-arterielle katetre har perioder med forkortet plate-overlevelsestid. Denne forkortede overlevelsestid normaliseres med forbindelsen fra eksempel 2. (b) Forbindelsen fra eksempel 2 hevet basaltonen av mesen-teriske arterier hos hunder og kaniner. Denne virkning betraktes som verdifull ved behandlingen av periferale og cerebral-vaskulære sykdommer. (c) Forbindelsen fra eksempel 2 minsket de røde blod-legemers stivhet bestemt ved hjelp av en krom^-merknings-teknikk, og følgelig er cellene bedre i stand til å passere gjennom forkalkningsinnsnevrete vevskapillarer angrepet av vaskulære sykdommer.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt alkyltiofenoksypropanolamin med den generelle formel og syreaddisjonssalter av dette, hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, R^~ er alkyl med 1-8 karbonatomer, R 2er alkyl med 6-12 karbonatomer eller cykloalkylalky1 med 5-8 ringkarbonatomer og 2-6 karbonatomer i alkylenkjeden, karakterisert ved at man omsetter et alkyl-tiof enolderivat med formelen II hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et epihalogenhydrin med formelen III hvor X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og kondenserer epihalogenhydrin-reaksjonsproduktet med et amin med formelen IV hvor R 2 har den ovenfor anførte betydning, til fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvoretter man dersom det er ønskelig omsetter en fremstilt forbindelse med formelen I i fri baseform med en syre til dannelse av et syreaddisjonssalt av denne.

2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-\_ A-\_( 1-metyletyl )-tio]-fenoksy]-3-(oktylamino)-2-propanol eller syre-addis j onssalter av denne.