JPS6163669A - ２−置換チアゾリジン、その製法およびそれを含有する鎮咳および粘液調整剤 - Google Patents

２−置換チアゾリジン、その製法およびそれを含有する鎮咳および粘液調整剤

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JPS6163669A
JPS6163669A JP60166620A JP16662085A JPS6163669A JP S6163669 A JPS6163669 A JP S6163669A JP 60166620 A JP60166620 A JP 60166620A JP 16662085 A JP16662085 A JP 16662085A JP S6163669 A JPS6163669 A JP S6163669A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 する２−Ｗ換チアゾリジン、その製法およびそれを含有
する医薬および獣医薬組成物に関する。
本発明による化合物は、一般式 Ｒ３ （式中、Ｘ　ハＣＬ　、Ｏｔりｌ；ｔｓ　、　Ｒハ水酸
基、ＲＣ−ＣＯ２−もしくは低級Ｃ１〜Ｃｓアルコキシ
であられされるそのエステル、 ＣＨ２−ＣＭ−ＣＨ２０−ＨＣ＝＝　Ｃ−ＣＨ２−０−
またはメチル基、Ｒ１は水素原子または式 （式中、Ｒおよびχは前記と同じ）であられされる基、
Ｒ２は水素原子または遊離のもしくはエステル化された
カルボキシル基、Ｒ３は水素原子、Ｃ＋〜Ｃ２のアルキ
ルスルホニル基、置換されていないもしくは一置換され
たもしくは多置換されたフェニルスルホニル基または朗
ＣＯであられされるアシル基、Ｐは０または１、ただし
ＸがＳのときはＰはＯｌＰおよび隣はともに水素原子ま
たメチル基、ＲＣおよび望は同じかまたは異なり、水素
原子、０−Ｃ（ＣＴｏ）　３、−　（ＣＨ２）ｎ　−Ｑ
ｌ　　Ｒ２ １〜７の整数、ＰｌおよびＲ２はともに水素原子である
かまたは一方が水素原子で他方がＣ１〜Ｃ４の低級アル
キル基もしくはフェニル基、Ｑは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４
の分枝鎮状アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基
、遊離もしくはエステル化されたカルボキシル基、ハロ
ゲン原子、ＳＨ，−ＮＨ２、−置換もしくは二置換され
たアミム１【−ブトキシカルボニルアミノ基もしくはＣ
１〜Ｃ２の７シルアミノ基、−０−（ＣＨ２）■−■で
あられされるエーテルもしくはＳ−Ｔ鎖であられされる
チオエーテル（式中、■は置換されていないもしくは一
置換されたもしくは多置換されたフェニル環基または式
（ＣＨ２）Ｉ、　−７１（式中、■１は、Ｈ１０Ｈ。
ＯＣＨ３，０Ｃ２Ｈｓ　、ＨＯＣｔ１２−　ＣＨ２−１
遊離またはエステル化されたカルボキシル シルアミノ基または二置換されたアミン基およＯＨ２ チル基またはエチル基をあられす）からなる群より選ば
れた基をあられし、儂は１〜３の整数をあられす）であ
られぎれる基およびｍ、０もしくはｐ位で一置換もしく
は多置換されたフェニル基、フェノキシ基もしくはフェ
ニルチオ基からなる群より選ばれた基をあられす）、−
　（ＣＨ２　）＋１　−ＳＣＯ　　（ＣＨ２　）ｎ　Ｐ
’　（式中、ｍおよびｎは前記と同じ、ｐＪは直鎖もし
くは分枝鎖状のＣｌ〜Ｃ７低級アルキル鎖、Ｃ３へ０６
のシクロアルキル基、二置換されたアミノ基または０１
ｍおよびｐ位で任意に一置換もしくは多置換されたフェ
ニル基もしくはフェノキシ基をあられす）であられされ
る基または Ｈ／　　＼ （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であってもよ
い）であられされる基をあられすニー置換されたアミノ
基は、その意味において、ＣＬ〜Ｃ６の直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキル基もしくは一ＣＨ．−ＣＨ．〜Ｏ−Ｃ
）１．−ｃ）１３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ−Ｃ）＋２−
ＣＨ２−ＯＨ　。
−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＮＨ−ＣＨ２　−　ＣＨ３、−
ＣＨ２　−Ｃ）＋２　−ＮＨ−ＣＨ２　−　ＣＨ２　−
　ＯＨ。
もしくは ＯＨ ｒ で置換されたアミノ基をあられし、二置換されたアミノ
基の置換基は直線もしくは分枝鎖状のＣ！〜Ｃ６アルキ
ル基またはそれらがいっしょになってモルホリン−１ー
イル、ピロリジン　−１−イル、ピペリジン−１−イル
、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピ
ペラジン−１−イル、４−（２゛−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１
−イル、４１３’−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル、４−（４°−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル、イミダゾルー１−イル、３−ピリジルもしくは
４−ピリジルのような不飽和もしくは飽和チッ素環をあ
られしてよいニー置換もしくは多置換されたフェニル基
は、ｐ−位がフッ素原子で置換されたフェニル基、ｍ位
および、／またはｐ位が塩素原子で置換されたフェニル
基、ト位がＣＦ３で置換されたフェニル基または一般式
： （式中、ｚ１ハ水素原子またはＣ０ＣＨ３、ｚ２はＨＳ
ＣＨ３またはＣ０Ｃ）ｌ　３、Ｒ４は水素原子、アミノ
メチル基、０１〜Ｃ２のアシルアミノメチル基、または
前記と同じ一置換もしくは二置換されたアミノメチル基
をあられす）であられされるフェニル基をあられす〉で
あられされる化合物、非毒性塩基もしくは酸とのその塩
、そのエナンチオマー、そのジアステレオイソマーまた
はそれらの混合物であられされる２−置換チアゾリジン
である。
一般式（Ｉｌであられされる化合物の光学対掌体、すな
わちエナンチオマー、そのラセミ混合物、およびジアス
テレオイソマー混合物もまた、製剤学的および獣医学的
用途の両方に用いられる非毒性塩とともに本発明の目的
であると考えられる。
より詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）において遊離の
カルボキシル基が存在するときに製剤学的に許容しつる
塩基の付加塩に関し、一般式［１）において８３が水素
原子またはその中に塩基性有機残基の存在するアシル基
であるときに製剤学的に許容しうる酸加塩に関する。
製剤学的に許容しうる非毒性塩の典型的な例は、有機塩
基、たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルアミン、シイツブＯビルアミン、Ｎ
−メチルートヘキシルアミン、トロメタミン（ｔｒｏｉ
ｅｔｈａｃ＋ｎｅ）、シクロヘキシルアミン、トメチル
ートシクロへキシルアミン、α−フェニルエチルアミン
、β　−フェニルエチルアミン、Ｎ１トジメチルエタノ
ールアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、１１
．Ｎ−ジエチルエタノールアミン、エチレンジアミン、
ピペリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ガ
ラクトアミン、Ｎ−メチルグルカミン、エフェドリン、
リジンまたはアルギニンのような有機アミン；水酸化ア
ルミニウムおよび水酸化亜鉛と同様にアルカリ金属およ
びアルカリ土類金属の水酸化物のような無機塩基である
。
製剤学的に許容しつる非毒性酸の典型的な例は酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマール酸、マイレン酸、リンゴ酸
、マロン酸、安息香酸、サリチル酸、３，４．５−トリ
メトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、カンホスルホン酸、乳酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸、し−およびＤ−２−フェニル−チアゾリジン
−５−カルボン酸、シスチンおよびシスティンのような
有ｍＨ：硝酸、リン酸、塩酸、臭酸のような無機酸であ
る。
本発明における好ましい塩は、一般式ｆｌ＋においてＲ
２がカルボキシル基であり、叙上の塩基の１つで塩化さ
れた化合物である。
本明ａｉｌの式において、波線（−一〜−一）は置換基
が定まった立体化学的同一性を有さない、すなわち置換
基は（Ｒ）および（Ｓ）配置のどちらであってもよいと
いうことをあられし、破線（１山１１）は置換基が（Ｓ
）の絶対立体配置であることをあられし、太い横線（−
Ｉ＃＠）は置換基が（Ｒ）の絶対立体配置であることを
あられす。
本発明のとくに好ましい化合物は、一般式（１１におい
てＲ１、ｐおよび陣が水素原子で、×が酸素原子で、Ｒ
３がアシル誘導体である化合物である。
一般式（Ｉ）において　Ｒがアルコキシ基、アリロキシ
基またはプロパルギロキシ基である化合物は、鎮咳剤と
して特に好ましい。
一般式ｆＩｌにおいてＲが水酸基および／またはアシロ
キシ基である化合物は、粘液調整剤として特に好ましい
。
本発明の好ましい化合物の特定の例にはつぎのような化
合物があげられる。
４　２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−３−７セ
チルチオアセチオーチアゾリジン、２−（Ｏ−メトキシ
フェノキシ）メチル−３−ベンゾイルチオアセチル−チ
アゾリジン、２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−
３−（３°、４”、５−トリメトキシ）−ベンゾイルチ
オアセチル−チアゾリジン、２−（Ｏ−メトキシフェノ
キシ）メチル−３−（４−メチル−ピラジン−１−イル
−アセチル−チアゾリジンおよびその二塩酸塩、２−（
Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−３−（４−メチル−
ピラジン−１−イル）−アセチルーチオアセチルーチア
ゾリジンおよびそのビス塩酸塩、２−（０−メトキシフ
ェノキシ）メチル−３−シクＯプロピルカルボニルーチ
オアセチル−チアゾリジン キシ）メチル−３−（３−シクロヘキシル）ブＯピオニ
ルチオアセチル−チアゾリジン、２−（０−メトキシフ
ェノキシ）メチル−３−アセチルチオアセチル−チアゾ
リジン−スルホキサイド、？−（。
−ヒドロキシフェノキシ）メチル−３−エトキシオキザ
リル−チアゾリジンおよびそのメチルエーテル、２−（
０−ヒドロキシフェノキシ）メチル−３−シクロプロピ
ルカルボニル−チアゾリジンおよびそのメチルエステル
、２−（ｏ−ヒドロキシフェノキシ）メチル−３−イミ
ダゾルー１゛−イル−アセチル−チアゾリジン、および
遊離の塩基、塩酸塩および硝酸塩としてのそのメチルエ
ーテルおよびそのエチルエーテル、遊離の塩基または硝
酸塩としての２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−
３−イミダゾルー１−イル−アセチル−チオアセチル−
チアゾリジン、２−（ｏ−アセチルチオアセトキシ−フ
ェノキシ）メチル−３−アセチルチオーアセチルーチア
ゾリジシ、２−［２’−（０−アセチルチオアセトキシ
フェニル）エチル］−３−アセチル−チオアセチル−チ
アゾリジン、２−（０−メトキシフェニルチオ）メチル
−３−ベンゾイルチオアセチル−チアゾリジン、２−（
０−メトキシフェニルチオ）メチル−３−（４−メチル
ビペラジン−１°−イル）アセチルチオアセチル−チア
ゾリジン、遊離の塩基および二塩酸塩としての２−（Ｏ
−メトキシフェニルチオ）メチル−３−（４’−メチル
ピペラジン−１°−イル）アセチル−チアゾリジン、２
−［２’−（０−メトキシフェニル）エチル］−３−ベ
ンゾイルチオアセチル−チアゾリジン、２−［２’（０
−メトキシフェノキシ）エチル］ー３ー４°ーメチルー
ビラジン−１−イル）アセチル−チアゾリジン、２−［
２°−（０−メトキシフェニル）エチル１−３−ピペリ
ジン−１−イル−アセチル−チアゾリジン、２−（０−
メトキシフェノキシ）メチル−３−ピペリジン−１−イ
ル−アセチル−チアゾリジン、２−（Ｏ−メトキシフェ
ニルチオ）メチル−３−ピペリジン−１−イル−アセチ
ル−チアゾリジン、３−（３°−モルホリノメチル−４
−ヒトＯキシー３°ーメトキシーシンナモイル）　　−
２−（０−メトキシフェノキシ）−メチル−チアゾリジ
ン、３−（３’−ピロリジルメチル−４−ヒドロキシ−
３°−メトキシ−シンナモイル）−２−（０−ヒドロキ
シフェノキシ）　−メチル−チアゾリジン、３−［３（
２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノプロパノイ
ル］−２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジンおよびそのマレイン酸塩、３−［３−（イミダゾ
ルー１−イル）プロピオニル］−２−（０−メトキシフ
ェノキシ）メチル−チアゾリジン、３−（３，６−シオ
キサーカプリＯイル）−２−（０−メトキシフェノキシ
）メチル−チアゾリジン。
本発明の化合物は、一般式（１）： （式中、ＷｌとＩＡ２との両方は０１〜ｃ２の低級アル
コキシ基であり、またはそれらが−緒になってカルボニ
ル基を形成し、Ｒ１は、メチル基、水酸基、ＣＩ　−　
ｃｓの低級アシロキシ基、アリロキシ基およびプロパル
ギロキシ基からなる群より選ばれた基、×はＣＨ２、Ｓ
および０からなる群より選ばれた基、ＩＩＩＬは水素原
子または（式中、ＲｏおよびＸは前記と同じ）をあられ
す）でめられされる化合物を一般式（ＩＩＤ：ａ （式中、Ｐおよびやはともに水素原子またはメチル基、
Ｒ２は水素原子または遊離のもしくはエステル化された
カルボキシル基をあられす）であられされるアミノアル
カンチオールと反応させ、一般式（Ｉａ）： ［以下余白１ （式中、Ｒｏ、Ｘｌ　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”オヨＣｆＲｏ＜
＊前記と同じ）であられされる化合物をうろことによっ
て製造される。
一般式（１１においてＲ２が水素原子である化合物は任
意に光学分割に供されてよく、Ｒ２が遊離のおよび／ま
たはエステル化されたカルボキシル基であるときは、単
一のジアステレオイソマー゛および／またはジアステレ
オイソマーのラセミ混合物がえられる。
一般式（１１であられされるチアゾリジンおよびそのエ
ナンチオマーまたはジアステレオイソマーは、ｔｅｒｔ
−ブトキシ−カーボネート；コハク酸およびグルタル酸
無水物のような環状無水物、および一般式（ｌＶａ）： ＱｉＣＨ２）ｎ　−ＣＯＺ　　　　　　　　　　（ＩＶ
　ａ　）および一般式（ｒＶｂ）： ｐｌ　　　ｐ２ （式中、Ｑ　、　ＰＩおよびＲ２は前記と同じ、Ｚは塩
素原子、臭素原子、アジド、−０−ＣＱＯ−（式中、０
はＣ１〜Ｃ５の低級アルコキシ基およびベンジロキシ基
、Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキルＭ（混合無水物および無水
物）のようなカルボキシル基を活性化する知られた分子
種および活性化されたエステルをあられす）であられさ
れるカルボン酸の活性化された分子種、または一般式（
ＩＶＣ）：Ｒ’　−５Ｏ２−Ｈａｌ　　　　　　　　　
（ＩＶＣ）（式中、Ｒ４は、０１〜Ｃ２のアルキル基、
または置換されていないもしくは一置換もしくは多置換
されたフェニル環基、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子をあられす）であられされるハロゲン化ス
ルホニルからなる群より選ばれたアシル化剤と反応させ
ることにより、ひきつづくアシル化反応に任意に供する
ことができる。
えられたアシルチアゾリジンは、一般式％式％）： （式中、Ｘ　、　Ｒ、Ｒ１％Ｒ２、Ｆｅ”オヨヒ陰ハ前
記と同じ、Ｒ３°は３０２−Ｒ’　　（式中、Ｒ４は前
記と同じ）またはＣ０−Ｒｄ（式中、朗は前記と同じ）
をあられす）であられされる。
アシル化反応はチアゾリジンのチッ素原子にのみ選択的
に行なうことができ、このばあい、Ｒは水Ｎ基でありう
る。
アシル化反応においてカルボキシル基の活性化分子種と
してカルボジイミドを用いることによって、アシル化反
応は一般式（Ｉ）のチアゾリジンを一般式（ＩＶａ）お
よび（ＩＶｂ）において２が水酸基である酸と反応させ
ることによって任意に行なわれうる。。
一般式（Ｉｂ＞においてＸがＳと異なる化合物は、適当
な試薬で任意に酸化して一般式（）： （式中、Ｘ、Ｒ，ＲＬ、Ｒ２、Ｒ”、ｓａよびＲ３°は
前記と同じ）であられされる化合物を生成しうる。
一般式（Ｉｄ）： （０）Ｐ （ＣＨ２）。
Ｒ２−Ｃ−１：’１ Ｑ′ （式中、ＲＳ　Ｒ’１　Ｒ２、隈、中およびＰは前記と
同じ、ｐｌおよびＲ２の少なくとも一方は水素原子でも
う一方は水素原子、メチル基またはフェニル基、Ｏｏは
ハロゲン原子、ｎは好ましくは０をあられす）であられ
される化合物は、一般式： ％式％（） （式中、Ｒ３およびｎは前記と同じ、塩基は、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、低級トリア
ルキルアンモニウムおよびフェニルジアルキルアンモニ
ウムからなる群より選ばれたものをあられす）であられ
されるチオカルボン酸の塩と任意に反応させてよく、一
般式（Ｉｄ）において０°がＰ’　−（ＣＨｚ　）ｎ　
−ＣＯ−３（式中、Ｒ３およびｎは前記と同じ）であら
れされる化合物を２段階の工程でうる。これらの後者の
化合物はアンモニアと任意に反応させてよく、一般式（
Ｉｄ）においてＯｏが遊離のチオール基である化合物を
え、この化合物から一般式（Ｉｄ）においてＱ゛がアル
キルチオエーテル基である化合物を、塩基の存在下でハ
ロゲン化アルキルと反応させることによって任意にうろ
ことができる。
最終的に、一般式（Ｉｄ＞においてｎが０であり、Ｐｌ
およびＲ２が水素原子であり、Ｑ゛がＣ１，８ｒまたは
■である化合物は、ベンゼン、アセトニトリルまたはＴ
ＨＦなどのような不活性溶媒中でトリフェニルフォスフ
インと任意に反応させてよい。えられたホスホニウム塩
は、一般式）： ％式％） （式中、ＲＳＲ”、隣、Ｒ２およびＰは前記と同じ）で
あられされる安定化されたイリド化合物に任意にかえら
れ、保護基を取り除いたあと一般弐Ｍ： Ｔ−ＣＨＯ（Ｖ） （式中、■は前記と同じ）であられされる化合物と反応
させて一般式（Ｉ　ｒ）　： 〔以下余白〕 （式中、ＸＳＲ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”、陣、ＰおよびＴは
前記と同じ）であられされる化合物をえ、この化合物は
、■がＨ，ｃｔ〜Ｃ４の低級アルキル基またはフェニル
基であるときには、アミン（すなわち、８２　Ｎ−（Ｃ
）（２）ｍ　−Ｔ’　　（式中、温およびＴ１は前記と
同じ）、−置換されたおよび二置換されたアミン）およ
びチオール（すなわち、ＨＳ（ＣＨ２）＋ｇ−丁ｌ　〈
式中、ｍおよびＴ１は前記と同じ）、置換されていない
もしくは一置換もしくは多置換されたチオフェノール）
のような親核化合物と任意に反応させることができ、一
般式（Ｉ　ａ）　： Ｏ ＣＨ２ ＣＨ−丁 Ｑ′ （式中、Ｒ，Ｘ、Ｒ１，１１２、Ｒ”１Ｒｂ＃ヨヒＴＧ
ｔ　ｌｔｉ　記トｎ　Ｕ、Ｑ’Ｌｔ、ＨＮ−（ＣＨ２）
ｗ−Ｔ１（式中、輸およびＴ１は前記と同じ）、−置換
および二置換されたアミノ基、５−（Ｃ）＋２　）ｎ　
−Ｔ’　　（式中、ｎおよび丁１は前記と同じ）および
置換されていないもしくは一置換もしくは二置換された
フェニルチオ基からなる群より選ばれた基をあらゎす）
であられされるマイクルアダクツ（Ｈｉｃｈａｅｌａｄ
ｄｕｃｔ）をうる。
叙上の一般式（Ｉ　ｂ）、（ＩＣ）および（ＩｄＥおい
てＲがエステル化された水酸基（ＲＣＣＯ２−）をあら
れすときは、保護基のエステル基は選択的に取り除くこ
とができ、えられた水酸基は選択的なエステル化に任意
に供してよい。
一般式（ｎ）であられされる化合物を一般式（ＩＩＩ＞
であられされる化合物と環化させて２−ＷＩ置換アゾリ
ジン環を生成する反応は、水性溶媒中で化学ｉｔ論的な
量かまたは少過剰量のアミンアルカンチオールと、酢酸
塩、ギ酸塩、カンホスルホン酸塩および塩酸塩のような
そのアンモニウム塩の不存在かまたは触媒量の存在下に
おいて行なわれてよい。
適当な溶媒は、たとえば水、メタノール、エタノール、
酢酸およびそれらの混合物である。
反応は、好ましくは約−２０℃から溶媒の還流温度のあ
いだの温度で行なわれ、より好ましくは反応は室温で行
なわれる。
反応時間は、１．２分から数日のあいだであるが、通常
は２時間をこえることはなく、反応を終了するためにし
ばしば２．３分で充分である。
一般式（Ｉａ）であられされる化合物の光学分割は、た
とえばｄ−およびｇ−カンホスルホン酸、ｄ−およびρ
−乳酸、ｄ−およびβ−マンデル酸、ｄ−およびＱ−６
−エフソークＣｌ０−フージンカルポキシービシクロ［
２，２，月−へブタン−３−オン−３゜３−エチレンジ
オキシのような光学的に活性な酸と塩をつくり、つづい
て旋光度が一定になるまで結晶化し光学的に活性な２−
ｆｉ換−チアゾリジンを回収することによって行なわれ
てよい。
適当な溶媒は、たとえば、メタノール、エタノール、１
−プロパツールおよび２−プロパツールのようなアルコ
ール、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、ギ酸
エチルおよび酢酸エチルのようなエステル、ベンゼン、
トルエン、シクロヘキサンおよびヘキサンのような炭化
水素およびそれらの混合物である。
光学分割は、好ましくは室温で行なわれ、一定の旋光度
をうるためには一般に１．２回の結晶化が必要である。
一般式（Ｉａ）であられされる化合物を一般式（ＩＶ）
であられされるアシル化剤でアシル化する反応は、不活
性溶媒中において化学量的な役かまたは過剰量の塩基ｐ
存在化で化学は論的な量かまたは少過剰發のアシル化剤
と反応させることによって任意に行なわれてよい。
適当な溶媒は、たとえば、ＣＨ２Ｃ１２、ＣＨＣｌ３お
よびＣｌ−ＣＨ２Ｃ８２Ｃｉのようなハロゲン化炭化水
素、アセトンおよびブタン−２−オンのようなケトン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよび
ピリジンのような炭化水素およびそれらの混合物である
。
どのアシル化剤に対しても化学量的な母に近い世の塩基
は有用である。そのような塩基は、たとえばＣａＯ、Ｃ
ａＣＯ３、に２　Ｃｏ　３　、にＨＣＯ３、Ｎａ　２Ｃ
０３およびＩＩ＆ＩＨＣＯｓのようなアル１カリ金蔦ま
たはアルカリ土類金属の酸化物、炭酸塩または重炭酸塩
のような無機塩基；たとえばトリメチルアミンおよびト
リブチルアミンのような第３級アミンのような有機塩基
；たとえばピリジン、アルキル基で置換されたピリジン
およびＮ、Ｎ−ジアルキル−アニリンのような芳香族塩
基；またはアニオン性イオン交換樹脂であってよい。
アシル化の反応は、好ましくは約−４０℃から約溶媒の
還流温度のあいだで行なわれ、より好ましくは反応はＶ
温で行なわれる。、３１ｉ２離のフェノール基もまた存
在し、フェノール基に影響を与えることなくチアゾリジ
ンを任意にアシル化するために等１　（ｅｑｕｉｖａｌ
ｅｎｔ）のアシル化剤が用いられるときには、−４０〜
約−５０”Ｃの範囲の０℃未満の温度が好ましい。
アシル化反応において一般式ＮＶａ）および（ｒＶｂ）
であられされるカルボン酸（ＺがＯＨ）を用いるときは
、反応は、カルボジイミドおよび好ましくはジシクロへ
キシルカルボジイミドのような縮合化剤の過剰量の存在
下において不活性溶媒中、室温にて触媒ｍの４−ジメチ
ルアミノピリジンの存在下または不存在下で行なわれる
。
一般式（ＩＣ）であられされるチアゾリジンスルホキサ
イドをうるために一般式的（Ｉｂ）であられされる化合
物を任意に酸化する反応は、不活性溶媒中において塩基
の存在下かまたは不存在下で、モノ過フタル酸、トクロ
ロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸および過安息香酸のよう
な有機過酸の化学量論的な口かまたは少過剰發と反応さ
せることによって行なわれてよい。
好ましい酸化剤は化学量論的な量のモノ過フタル酸であ
り、好ましい溶媒は酢酸エチルであり、反応は好ましく
は過剰量のＮｍＨＣＯ３の存在下で行なわれる。
酸化反応は、好ましくは約−２５℃から室温の範囲の温
度で行なわれ、より好ましくは反応は０℃で行なわれる
。
一般式（Ｉ　ｄ）においてＱｏがハロゲン原子である化
合物のチオール化は、不活性溶媒中において、たとえば
ナトリウム塩およびカリウム塩のようなチオカルボン酸
および／またはチオフェノールの塩および／またはトリ
メチルアミン、トリエチルアミンおよびトリブチルアミ
ンのような一般的な有機塩基とのチオカルボン酸の「そ
の場に」生成した塩の化学量論的な量がまたは過剰量で
処理することによって任意に行なわれてよい。
適当な溶媒は、たとえばハロゲン化炭化水素、ケトン、
エステル、エーテル、アルコールおよびそれらの混合物
である。
反応は好ましくは室温で行なわれ、反応時間は、１，２
分から数時間の範囲であるが、通常は室温においては反
応時間は２時間をこえることはない。
遊離のチオール基は、室温で不活性ガス雰囲気下におい
てチオアシル化合物を過剰のアンモニア水溶液と反応さ
せることによって任意にえられてよい。
反応は室温で任意に行なわれ、適当な溶媒は、メタノー
ル、エタノールおよびグリコールのようなアルコール、
ジメトキシエタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラ
ンのようなアンモニア水溶液と混和するエーテルおよび
それらの混合物である。
遊離のチオール基およびフェノール基の任意のアシル化
は、上述したようにして行なわれてよい。
遊離のチオール基の任意のアルキル化は、チオール化合
物のカリウムおよび／またはナト１ノウム塩をハロゲン
化アルキルで処理することによって行なわれてよい。
一般式（Ｉ　ｅ）であられされる安定化されたイリドと
一般式（Ｖ）であられされるアルデヒドとのあいだの反
応は、よく知られたウイツチヒ（ＷｉｔＮｎ（１）反応
であり、その実験手順もまたよく知られている。この反
応は、ハロゲン化された溶媒、エーテル性の溶媒（ＴＨ
Ｅ、ジメトキシエタンなど）、炭化水素（シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン）、アセトニトリル
またはそれらの混合物のような不活性溶媒中において等
モル比の試薬を好ましくは室温で混合することによって
一般に行なわれる。
叙上に定義された親核化合物が一般式（Ｉａ）であられ
されるアクリルアミドにマイクル付加する反応もまたよ
く知られた反応である。好ましい溶媒はアルコールであ
り、反応は試薬を混合し還流温度に加熱することによっ
て行なわれる。
一般式（１１においてＲが水酸基であり　Ｒ３が−ＣＯ
２Ｃ（ＣＨ３）　３であるチアゾリジンは、ジメチルホ
ルムアミドのような中性溶媒中において、Ｃ１〜Ｃ６の
低級ハロゲン化アルキル、ハロゲン化プロパルギルおよ
びハロゲン化アリルと任意に反応させてよく、一般式Ｈ
において　Ｒが０１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、ＣＨ２
−ＣＨ−ＣＨ２−０−およびＨＣａ　Ｃ−ＣＨ２０−で
ある化合物をうる。
ひきつづいてトリフルオロ酢酸で保護基であるｔｅｒｔ
−ブトキシ−カルボニル基を任意に開裂すると、一般式
（１）においてＲがＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、ア
リロキシ基およびプロバルギロキシ基であり、Ｒ１が水
素原子である化合物をうる。
一般式ｍであられされる化合物は公知の化合物であり、
公知の方法で製造されてよい。
特に、２−（−ｅドロキシ−３，４−ジヒドロキシ−ベ
ンゾピランおよび２千ヒトＯキシ−１，４−ベンゾジオ
キサンは、対応するラクトンすなわち３゜４−ジヒドロ
ベンゾビラλ−２−オン（ジヒドロクマリン）および１
．４−ベンゾジオキサン−２−オンをＤＩＮＡＲ（ジイ
ソブチル　アルミニウム　ハイドライド）で還元するこ
とによって任意に製造される。
一１弐圓であられされるアミンアルカンチオール、一般
式■であられされるアシル化剤、チオカルボン酸および
一般式Ｍであられされるアルデヒドは公知の化合物であ
り、公知の方法で製造されてよい。
本発明による化合物は治療学的に活性な物質であり、急
性、亜急性または慢性毒性作用がなり、鎮咳剤および粘
液調整剤として用いるのに適している。
事実、たとえば本発明による化合物はマウスおよびラッ
トにおいて急性毒性作用を示すことがない。
本発明による化合物の経口および腹腔内投与後、１９／
に９をこえるＬＤｒｉＪ値が全身的な投与で決定される
。
本発明による化合物の４−カルボエトキシ−３−７セチ
ルチオアセチルー２−（０−メトキシフェノキシ）メチ
ル−チアゾリジンは、それが０．７６９／に９＜経口）
°および０．６７９／Ｋｇ（１１！腔内）のＬＤＳＯを
マウスにおいて示すため本発明の他の化合物と異なって
いる。３０ＩＩ＋９／に３から出発して、鎮静作用もま
た存在する。
チャーリエら（Ｃｈａｒｌｉｅｒ　ａｔ　ａｔ、）（ｒ
アルチーブス・アンチルナジオナル・ド・ファルマコジ
ナミー（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、　）、　１３４巻、３０６頁、１９６１年」参照）
およびステフコら（Ｓｔｅｆｋｏ　ｅｔ　ａｔ、）（ｒ
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・エクスペ
リメンタル・セラピー（Ｊ、　Ｐｈａｒｔ　Ｅｘｐ、　
Ｔｈｅｒａｐ、、　１０８巻、　２１７頁、１９５３年
」参照）によって記載された抜術は、修正をほとんど加
えることなしに、本発明による化合物の鎮咳作用を調べ
るために用いられる。
リン酸コディンは陽性対照化合物（ＰＯ８ｉｔｉＶｅｒ
ｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として用いられ
る。
チャーリエの方法によれば、モルモットはクエン酸の７
エロゾル（７，５％）にさらされ、鎮咳剤を腹腔内経由
で処理したのち、せきを６０分間記録する。体重３００
〜４００ｇの雄の動物が、アエロゾル噴霧装置に連結し
た透明ボックス（２０Ｘ　３０Ｘ　３０α）の中に置か
れ、本発明による化合物（０，１８および０．３Ｍ溶液
、Ｉａｉ！／Ｎｇ）の腹腔内投与６０分後、動物はクエ
ン酸飽和雰囲気に供される。
せきの発作の全数および最初のせきの遅延時間を最初の
５分間のあいだに記録する。
それぞれの投与レベルに対して５匹のモルモットを用い
、結果をコントロール（賦形剤処理）およびリン酸コデ
ィンの０．０７Ｈ溶液（標準処理）と比較する。
ＥＤ９）　、および対応する最初のせきの発作の遅延時
間が計算される。
腹腔的投与でえられたデータは、経口投与で確認される
。
ステフコの方法においては、無麻酔のモングレルのイヌ
（体重１５±３　Ｋｇ　）が用いられる。本発明による
化合物は、電気刺激によって誘発されたせきを抑制する
能力が試験される。
全身麻酔のもとでは、２本の絶縁されたニクロム線（直
径０．４日ｍ）が気管の粘膜上組織に外科的に植え込ま
れる。
約２日後、イヌをつり下げ具（ｓｌｉｎｇ）でつるし、
外部に露出させた電極をグラス（Ｇｒａｓｓ）Ｓ４８モ
ト（Ｎｏｄ、）のような電気刺激装置に接続させる。
遅延時間０．０１　ｍ秒、接続期間１ｍ秒および頻度３
０Ｈ２のような刺激パラメータが用いられる。
再現性のあるせきの反応をひきだすために必要な最小電
圧を決定するために、１秒間の電気刺激は５秒間の間隔
をあけて１０回加えられる。
つぎに、電気刺激に対するせきの反応は、本発明による
化合物の経口投与１５分、３０分、６０分、９０分、　
１２０分、　１５０分、　１８０分、　２４０分、　３
００分および３６０分後に記録される。
せきの反応は、っぎのように得点をつけられる。
１：反応なし ２：ため息または大きな呼気 ３：顕著なせき ４：１回の顕著なせきおよび１回の大きな呼気 ５：２回の顕著なせき それぞれの決定のために６匹のイヌを用い、平均の活性
を計算する。
せきの反応の抑制パーセントおよび作用の持続時間をコ
ディンと比較する。
モルモットのせきテストにおいて、リン酸コディンは＝
　２３ｍｇ／　ｈのＥＤｃＡ値と１７０％の遅延を示す
。
イヌのせきテストにおいて、８ｍｇ／Ｋｙでテストされ
たときに、リン酸コディンはせきの刺激の５２％抑制を
長時間（約２〜４時間）示す。
本発明による化合物の粘液調整の性質は、雄のニューシ
ーラント白ウサギに行なわれた実験によって「インビボ
」で調べられる。動物はアエロゾルによって５％Ｈ２Ｓ
Ｏ３水溶液の吸引に供され（１日３ＦＲ間、１日おきに
３日間）、慢性気管支炎を誘発し、この病気によって気
管支の中に病的な喀痰が生成される。
実験の目的は、この病的な喀痰において本発明の化合物
を薬理処理することによってひきおこされた、痰の乾燥
重量、粘度、およびタンパク質、リン脂質、ガラクトー
ス、シアリンＩＩ！およびフコースの金円のような選択
したパラメーターの変化を評価することである。
この目的のために、本発明の化合物の１つを１日２回（
９：ＯＯａ、ｍ、および４：ＯＯｐ、ｍ、）経ロチ処理
する前および処理したあとに、気管にそう入されたｒＴ
Ｊ字型のガラスカニユーレを用いて、気管支内に生成さ
れた喀痰を毎日採取する。
処理手順のスケジュールは、つぎの第１図に示す。
第　　　　工　　　　図 第１図において、０は一気管カニューレの植え込まれた
日をあられし、−７、−５および−３はＨ２Ｓ（ｈｆＬ
理の日（旧をあられし、１．２．３および４は本発明の
化合物を経口投与した日（Ｔ）および粘液を採取した時
間（Ｈ）をあられす。
１の日の午前中に採取された粘液はブランクとみなされ
、７は粘液採集後、動物を屠殺する日を示す。
喀痰の試料は、生物学的および流動学的なパラメーター
の研究が行なわれるまで冷凍庫中（−２０℃）に保存さ
れる。
試料は、１，５６５°コーンプレート（ｃｏｎｅ−ｐｌ
ａｔｅ）を備えたブルックフィールド粘度計（モデルＬ
Ｔ　ＶＤ）を用いて３７℃で相対粘度を測定し、その後
分割してそれぞれタンパク質、リン脂質、ガラクトース
、シアリン酸およびフコースの含ｍの生物学的分析に供
した。粘液の乾燥重量もまた決定される。それぞれのパ
ラメーターに対して、累積データは処理開始後７日のあ
いだのものであり、それらは台形則によって計算された
ＡｕＣ（曲線下面１）法を用いて外そうさ、れる。
最後にデータは、コントロール（賦形剤処理）。
気管支炎でないウサギ（賦形剤処理）および０、１５３
８のＳ−力ルボキシメチルシステインで処理された陽性
対照である気管支炎のウサギからえられたデータと比較
される。
第１表に気管支炎のウサギをＳ−力ルボキシメチルシス
テインで処理したのちに種々のパラメーターに対して決
定されたＡＵＣＩＩＩを、気管支炎のコントロールと比
較した％で示す。
［以下余白］ 第１表から明らかなように、すべてのパラメーターがＳ
−カルボキシメチルシスティンにより変動した。
理想的な粘液調整剤は、粘液の粘度およびタンパク含量
を低減させるものであるべきである。
病的状態においては、粘液のタンパク含量が高くなるが
、これには粘液の大分子の異常な生産および毛細血管か
らの血清タンパクの受動輸送の異常へ進が関与しうる。
同時に、喀痰中のガラクトースおよびシアリン酸の含量
の低下に伴ってムコタンパク含はが低下するはずである
が、このことは粘液の粘度に貢献するムチンの産生を低
下させることを示している。
フコース含量は中性ムチン産生に関与している。
粘液囚の増大は粘液の溶解液化をおこす局所修復過程に
関与している。この過程は、ある病的状態におけるよう
に、患者の粘液が付着性で高粘性で、呼吸路閉塞がおこ
るようなときには特に望ましい。
本発明のいくらかの化合物を標準のＳ−力ルボキシメチ
ルシステインと比較して等モル口で経口投与してえられ
た結果を気管支炎のコントロールを１００９６として比
較したＡｕＣ値で第２表に示す。
ｃ以下余白］ ３−アセチルチオアセチル−２−（Ｏ−メトキシフェノ
キシメチル）−チアゾリジンは本発明の典型的化合物で
あり、良好な鎮咳作用とともに粘液調整作用を有する。
この化合物はモルモットのせき試験において５■／に９
より低いＥＤ５０値（１８５％の遅延）を示す。
このアセチルチオチアゾリジン化合物は、２０Ｒｇ／Ｉ
Ｉの投与量において、イヌのせき刺激試験で５４，２％
の抑制作用を示し、コディンと比較して一層良好な作用
持続時間を示す。
３−ベンゾイルチオアセチル−２−（０−メトキシフェ
ノキシ）メチル−チアゾリジン、３−（３°−シクロヘ
キシル）ブＯピオニルチオアセチル−２−（０−メトキ
シフェノキシ）メチルチアゾリジン、３−（４゛−メチ
ル−ピペラジン−１゛−イル）アセチルチオアセチル−
２−（０−メトキシフェノキシ）メチルチアゾリジンの
二塩酸塩、３−（４−メチル−ピペラジン−１°−イル
）アセチル−２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−
チアゾリジンの二塩酸塩、３−アセチルチオアセチル−
２−（Ｏ−メトキシフェニルチオ）メチルチアゾリジン
および３−アセチルチオアセチル−２−［２°−（０−
メトキシ−フェニル）エチル］　−メチル−チアプリジ
ンのような本発明の他の化合物はモルモットのせき試験
において０．５から４２９　／　ＫＨのあいだのＥＤ！
１１値を示し、初回のせき遅延時間の％（対照を１００
％とする）は１３５から３１６％のあいだである。
モルモットのせき試験およびイヌのせき試験は、異なる
起源のせきの治療およびせきの発作によってひきおこさ
れた痛みの軽減に有用な物質のスクリーニングのために
有効で信頼しつる方法である。
したがって、本発明の化合物はせきの発作を防ぎ減じる
ために患者の治療に有効であろう。
それゆえ、本発明の化合物はまた失神をおこしうるせき
の発作を抑制するためにも有効である。
せきが気腫性ブレーブの破裂や肋骨骨折をおこすかもし
れないので、激しいせきの予防および抑制にもまた非常
に有効である。
せきによってひきおこされた肋骨骨折は他の点では正常
な患者でおこるかもしれないが、その発生は多発性骨髄
腫、オステオポローシス、骨溶解性転移にみられる病理
学的骨折の可能性を少なくとも高めるであろう。
鎮咳薬としての本発明による特に好ましい化合物は、３
−（アシルチオアセチル）−２−（０−メトキシフェノ
キシ）メチルチアゾリジンおよび／または３−（メチル
ビペラジンアセチル）　−２−（０−メトキシフェノキ
シ）メチルチアゾリジンおよび／または３−（メチルピ
ペラジノアセチル−チオアセチル）−２−（０−メトキ
シフェノキシ）メチルチアゾリジンのような化合物であ
る。さらに好ましい化合物は、それらの２−（０−メト
キシフェニルチオ）メチル−および２−［２’−（０−
メトキシフェニル）−エチル］　　−１導体であり、こ
れらは比較的弱い粘液調整作用とともに強力な鎮咳作用
を有する。
一般式（Ｉ）であられされる化合物においてＲのアルコ
キシ基、アリロキシ基およびプロパルギロキシ基が水酸
基またはアシロキシ基で置換されるどきには、たとえば
第２表に記載したデータから特に化合物３．９．７．１
０において示されうるように、粘液調整能の、好ましい
増加とともに鎮咳効力の減少が驚くべきことに認められ
る。
モルモットのせき試験において、化合物９．７．１０は
それぞれ６０．１６２および６１１Ｒｇ／ＫｇのＥＤｓ
ｏ値を示し、これは対照化合物３（ＥＤｓｏユ５■／に
３）と比較してほぼ１０倍程度の鎮咳効力の減少を示し
ている。鎮咳剤としての効力のこの減少には、それらの
粘液調整作用の特に有利な増加が対応する。
これら後者のデータによってもまた、一般式（１）にお
けるＸの′変更、すなわち酸素原子の代わりにメチレン
基を導入することにより鎮咳効力が増加するということ
が明らかである。
第３表に本発明のいくらかの４−カルボキシ−チアゾリ
ジン化合物の鎮咳作用に関、するデータを示す。
一方、３−（エトキシオキザリル）−および３−（シク
ロプロピル）カルボキシル−２−（０−メトキシフェノ
キシ）メチルチアプリジンはモルモットおよびイヌのせ
き試験において全く鎮咳作用を有していないようでおる
。３−（イミダゾルー１−イル）アセチル−２−（０−
メトキシフェノキシ）メチルチアゾリジンおよびその２
−（０−ヒドロキシフェノキシ）メチル誘導体は、低減
された鎮咳作用（ＥＤ５０値はそれぞれ４０．６１ｎ９
　／　Ｋ！Ｊおよび９６η／に９であるが、強力な粘液
調整作用は保持している（第１表参照））を示す。
このような非常に高い粘液調整作用を有する一方頂咳効
力が低減すること（ｇｒａｄｕａｌｉｔｙ）は、慢性気
管支炎のようなある病理的状態においてはきわめて望ま
しく、こういったばあいには著量の喀痰を放出するせき
を抑制してしまうことは必ずしも望ましいとは限らない
。あるばあいには、咳を早期に抑制してしまうと気管支
内に粘液が貯留し、肺胞の換気を妨げたり肺が諸感染に
抵抗する力を妨げてしまうことがある。
結果として選択的な粘液調整剤を処理することによって
粘液にひきおこされた変化は、せきの発作の数を低減さ
せる。
このような目的にしたがって、低減された鎮咳作用とと
もに高い粘液調整作用を示す特に有用で好ましい化合物
には、２−（０−ヒドロキシフェノキシ）メチル−４−
カルボキシ−チアゾリジン、および３−アルコキシオキ
ザリル、３−シクロプロピルカルボニル ル）アセチル、３−（３°，４°−ジヒドロキシ）シナ
モイル、３−（３’−メトキシ−４−ヒドロキシ）−シ
ナモイル基で３−置換された２−（０−ヒドロキシフェ
ノキシ）メチル−チアゾリジンをあげることができる。
３−アセチルチオアセチル キシ誘導体のようなビス−２−（０−メトキシフェノキ
シ）メチル−チアゾリジンもまた鎮咳作用を示し、そ゛
（７）ＥＤｃｔＪ値はそれぞれ２３０および１１６Ｉｔ
９／Ｋｌである。その３−アセチルチオ化合物もまた、
イヌのせき試験において活性であり（せき刺激を１３％
抑制）、非常に長びかされた作用持続時間を示す（リン
酸コディンの作用持続時間よりも２〜３倍長い）。
２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−３−アセチル
チオアセチルチアゾリジンとは対照的に、その（０−ト
リロキシ）−メチル誘導体は鎮咳作用が全くない。加え
て、粘液調整作用を試験すると、それは粘液において粘
度、タンパク質およびフコース含量を増加させるが、ガ
ラクトースおよびシアリン酸含量にはほとんど影響しな
い。
２−トリロキシーメチル−３−（イミダゾール−１−イ
ル）アセチルチアゾリジンもまた、せき試験では全く活
性がなく、気管支炎のウサギではカルボキシメチルシス
ティンのそれと非常によく似た作用スペクトルの粘液調
整作用を示す。
本発明のいくつかの化合物はまた、マウスにおけるバラ
セタモールおよび四塩化炭素毒素に対して肝を保護する
作用をも示す。
本発明による化合物３−［（３，６，−ジオキサ−カプ
リロイル）−２−（０−メトキシフェノキシ）−メチル
−チアゾリジン、３−（３−チア−６−オキサカプリロ
イル）−２−（０−メトキシフェノキシ）−メチル−チ
アゾリジン、３−（３−イミダゾリル−プロピオニルｌ
−２−（０−メトキシフェノキシ）−メチル−チアゾリ
ジンおよび３−（３’−イミダゾール−１−イル）−プ
ロピオニル−２−（０−プロパルギルオキシフェノキシ
メチル）−チアゾリジンは、０，０１〜０．０８Ｈの投
与レベルで試験すると、０．１５３８の５−カルボキシ
メチルシスティンと少なくとも同程度有効な粘度調整剤
である。
ざらに本発明による化合物３−（アセチルグリシニル）
−２−（０−メトキシフェノキシ）−メチル−チアゾリ
ジン、３−ＢＯＣ−２−（０−メトキシフェノキシ）−
メチル−チアゾリジン、３−グリシニル−２−（０−メ
トキシフェノキシ）−メチル−チアゾリジンおよびその
２−（０−アリロキシフェノキシ）−メチル誘導体はま
た、３〜３０１１１９　／句の範囲のＥＤ！ｉ）値を有
し、良好な鎮咳作用を有する。
本発明による化合物３−（３−（２−（２−ヒドロキシ
エチルアミン）エチル−アミノ）プロピオニル］−２−
（０−メトキシフェノキシ）−メチル−チアゾリジンマ
レイン酸塩およびその２−〇−プロバルギロキシ誘導体
はまた、３〜６　＃　／　Ｋ９の範囲のＥＤ５Ｊ唾を有
し、鎮咳剤として特に有効であり、ともに非常に長びか
された作−用持続時間によって特徴づけられる。
本発明の化合物はまた、気管および気管支平滑筋の弛緩
をひきおこす著しい作用で特徴づけられる。
たとえば、３−（３°−モルホリノメチル−４゛−ヒド
ロキシ−５°−メトキシ−シナモイル）−２−（０−メ
トキシフェノキシ）−メチル−チアゾリジン塩酸塩は、
「インビトロ」においてメタコリンで収縮させたモルモ
ットの気管平滑筋を１．９Ｘ　１Ｏ−４）１のＥＤ５０
値で弛緩させつる。この新規化合物の鎮痙作用は、ジヒ
ドロキシプロピルテオフィリン（ＥＤ薗値は０．７６　
Ｘ　１０”　Ｍ）のそれと有利に比較される。頚静脈内
投与したのち、該化合物は、麻酔したモルモットにヒス
タミンを静脈内投与することによってひきおこされた気
管支けいれの消散（コンゼットーレスラー（にｏｎｚｅ
ｔｔ−Ｒｅｓｓｌｅｒ）の試験）におけるアミノフィリ
ンよりも３〜６倍の活性を有するように思われる。
したがって、一般式ｍであられされる化合物は鎮咳剤、
気管支拡張剤および粘液調整剤として有効である。それ
らの化合物は経口、舌下、静脈内、皮下、筋肉内、直腸
内、または吸入経路で投与されてよい。
粘液調整作用が要求されるばあいには、吸入経路が特に
好ましい。　　。
本発明の化合物の望ましい投与量は、患者の状態、体重
および年令、および投与経路により０．０５から約５　
ｔｕｇ　／　Ｋｇ／日のあいだで変動する。
吸入による経路では適母は０．０５から１ｇＩｇ／Ｋｓ
／日である。
上述したように、本発明の化合物はヒトおよび動物の両
方に対して種々の剤型、すなわち、経口的には錠剤、カ
プセルまたは液剤として二直腸内には坐剤として：非経
口的には皮下または筋肉内で、急救のばあいには静脈内
投与が望ましい：アエロジルの形または噴霧器のための
溶液の形での吸入によって；長期の作用のためには滅菌
植込剤型で投与しうる。本発明の化合物を含有する医薬
組成物は、従来の方法によって製造されてよく、通常の
キャリアーおよび／または希釈剤を含有していてよい。
たとえば、静脈内への投与または注入のためには滅菌等
張水溶液が好ましい。皮下または筋肉的注射のためには
、水性または非水性媒質中の無菌溶液または懸濁液が用
いられてよく、組織植込のためには、滅菌錠剤または化
合物を含有するかまたは浸み込ませたシリコンゴムカプ
セルが用いられる。通常のキャリヤーまたは希釈剤には
、たとえば、水、ゼラチン、ラクトース、ブドウ糖、シ
ョ糖、マンニトール、ソルビット°、セルロース、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはマグ
ネシウム、グリコール、デンプン、アラビアゴム、トラ
ガントゴム、アルギン酸またはアルギン酸塩、レシチン
、ポリソルベートおよび植物油などがある。
噴霧器による投与のためには、水中のナトリウム塩（お
よび／または硝Ｍ塩）のような好ましくは塩の形の本発
明の化合物の懸濁液または溶液が用いられうる。または
、製剤は、メタンまたはジクロロテトラフルオロエタン
のような通常の液化されたプロペラン１−の１つの中の
本発明の化合物の溶液または懸濁液の形であることがで
き、エアロゾルボンベのようなｈ０圧容器から投与され
うる。化合物がプロペラントに溶けないばあいには、エ
タノール、ジプロピレングリコールおよび／または界面
活性剤のような共溶液（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を製剤
に加える必要があろう。
以下、実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はか
かる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１ 水酸化カリウム８．４６９を含んでいる２−プロパツー
ルと水３−の溶液を、ビロカテチンモノメチルエーテル
２８．５ｇとエビクロルヒトリンゴ０−を含む２−プロ
パツール３２０ａ！の混合溶液に加えた。該混合物を２
時間還流加熱し、過剰の溶媒を留去し、残漬を氷水の中
に注ぎ入れた。析出物をン濾過し、イソプロピルエーテ
ルから結晶化し、国、ｐ、７３〜７５℃の１．３−ジー
０−メトキシフェノキシプロパン−２−オール２８．８
９をえた。
この化合物を含む・乾燥したベンゼン−〇Ｈ５Ｏ（３：
１）　２５０　ｍの溶液をジシクロへキシルカルボジイ
ミド５５ｇ、ピリジン８ｄおよびトリフルオロ酢酸４ｄ
と混合した。゛混合物を室温で３時間撹拌し、過剰の試
薬をシュウＲ１０ｇを含むメタノール２０１ｄｌを注意
深く付加することによって破壊した。該混合物を水１５
０ｄで希釈し、析出したジシクロヘキシル尿素を枦取し
た。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａｚ　ＳＯｓ上で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。油状のＭ漬をＥｔ
２０から結晶化させ、ｍ、　ｐ、が６４〜６６℃の１，
３−ジー０−メトキシフェノキシ−プロパン−２−オン
２２９をえた。
システアミン（２−アミン−エタンチオール）３３Ｍ塩
３．６ｇと酢酸ナトリウム４．５２９からえられたシス
テアミンアセテートを１．３−ジー０−メトキシフェノ
キシ−プロパン−２−オン８ｇを含むエタノール６０−
の溶液に加えた。該混合物を３日間Ｖ温で撹拌し、エタ
ノールを蒸発させ、残漬を水とＣ）＋２　ＣＩ　２とを
用いて分けた。有機相を集め、水で洗浄し、−８０４上
で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させた後、油状のもの
をＥｔ２０から結晶化させ、２．２−ジ（０−メトキシ
フェノキシ）メチル−チアゾリジン７．８ｇをえた。
ｍ、ｐ、　：　８６〜８８℃ Ｒｒ＝　　　０．５（ＳｉＯ２上　）　　、　　　ＣＨ
２（Ｊ２　　　／　　　ＥｔＯ八Ｃへ４：１） エタノールからの分析サンプルはｍ、ｐ、９１〜９３℃
を示した。
実施例２ 実施例１と同様の方法で、［−システィン塩酸塩を用い
て、ｍ、ｐ、　ｉｅｏ〜１６２℃の２．２−ジ（０−メ
トキシフェノキシ）メチル−４−カルボキシ−チアゾリ
ジンをえた。
実施例３ 実施例１と同様の方法で、し−システィンエチルエステ
ル塩酸塩を用いて、２．２−ジ（０−メトキシフェノキ
シ）メチル−４−カルボエトキシチアゾリジンをエタノ
ールから油状でえた。
［α　コ　　　−　５３°　　：［Ｄ］　　　　　　　
−−１３ｇ　　実施例４ 不活性ガス雰囲気下、１Ｈの（ｌＩＢＡＨ（ジイソブチ
ルアルミニウム水素化物）を含んでいるトルエン１５０
−を−７０℃に冷却されている３、４−ジヒドロベンゾ
ピラン−２−オン２０ｇを含んでいる乾燥トルエン２０
０Ｉｄの溶液に、２０分間撹拌しながら滴下して加えた
。
ざらに２０分間撹拌を続け、ついで過剰の試薬を２Ｈ−
イソプロパツールを含むトルエンの溶液５０ｄを加える
ことによって破壊した。混合物を室温まで暖め、Ｐｉｔ
拌下に水５Ｉｎ１と無水のＮａ２５ＯＪ　４０９で処理
した。無機物を枦取し、有機ろ液を真空下で蒸発乾固し
、純粋な３，４−ジヒドロ　−２−ヒドロキシ　−ベン
ゾピラン１９．４９えた。
この化合物を含むＥｔＯＨ７（１ｇ（の溶液を、システ
アミン塩酸塩１８９と酢酸カリウム１６．２９とを水３
０ｄ中で混合することによって生成されるシステアミン
アセテートの水溶液で処理した。
反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水２００ｍで希釈
した。析出物を決過し、真空下で乾燥した後、イソプロ
ピルエーテルから結晶化させてｍ、ｐ、　４００〜１２
０℃の２−［２’−（０−ヒドロキシフェニル）エチル
］チアゾリジン１６ｇをえた。
α−クロロアセチルクロライド１３．４ｇ＜９．５ｍ＞
を、−１０℃に冷却した上記のチアゾリジン１２９を含
む１，２−ジクロルエタン１２０ａｉ！とトリエチルア
ミン１８ｄの溶液に水分を除去しつつ撹拌下に３０分間
かけて加えた。０℃で１時間撹拌を続け、該混合物を水
を用いて分けた。有機相を分離し、水で洗い、ＣａＣｌ
２上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して乾固した。Ｅｔ
２０から結晶化させ、ｍ、ｐ。
８８〜８９℃の３−α−クロロアセチル−２−［２’−
（０−α−クロロアセトキシ−フェニル）エチル］チア
ゾリジン１２ｇ（ヘキサン／へ（ＯＥｔ　７：３　、Ｒ
ｆ−０，５）をえた。この化合物６ｇを含むアセトン３
０ｔｄの溶液を撹拌下に３０分間チオ酢酸カリウム４．
１ｇで処理した。混合物から無機物を炉取し、アセトン
を真空下で蒸発させ、残漬を水とＥｔＯＡｃを用いて分
けた。通常の処理を行なった有機相から３−アセチルチ
オアセチル−２−［２’−１０−７セチルチオアセトキ
シフエニル）エチル］チアゾリジンを無色の油としてえ
た（ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ　７　：　３　、Ｒｔ＝　０
．４）。
実施例５ ３−クロロアセチル−２−［２°−（ｏ−り０ロアセト
キシフエニル）エチルチアゾリジン５，５ｇを含む乾燥
メタノールをｐ−トルエンスルホンＭ　Ｏ，５９で室温
で２日間処理した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させ、混
合物を水８０ａｉ！で希釈した。結晶性析出物をン濾過
によって集め、真空下で乾燥し、Ｅｔ２０から再結晶し
て、ｍ、　ｐ、　９８℃の３−クロロアセチル−２−［
２’−（ｏ−ヒドロキシフェニル）エチル］チアゾリジ
ン３，９９をえた。
同じ混合物を、−３５℃で２−［２’−（ｏ−ヒドロキ
シフェニル）−エチル］チアゾリジン５ｇを含む１．２
−ジクロルエタン５０＆！の溶液をトリエチルアミン３
．８蛇とクロロアセチルクロライド２ｍに１５分間かけ
て滴下することによってえた。
有機相を室温で暖め、水で洗浄し、ＣａＣｌ２上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発して乾固した。
残漬から、ｍ、　ｐ、　９６〜９８℃の３−α−クロロ
アセチル−２−［２°直０−ヒドロキシフェニル）エチ
ル］チアゾリジン４．５ｇをえた（析出溶媒：ＥｈＯ）
。
えられた化合物をアセトン中でチオ酢酸カリウム１．５
ｇと室温で１時間反応させ、３−アセチルチオアセチル
−２〜【２°−（０−ヒドロキシフェニル）エチル１チ
アゾリジン３．２ｇを無色の油としてえた（Ｒｆ−０，
２５、ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ６　：　４　）。
）１−ＭＨＩ？　　： ２．３５　　（Ｓ　、３Ｈ，−３−ＣＯ−Ｃｔｈ　　：
３．７　　（Ｓ　、　２Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ２−３−ＣＯ
−；２．１〜２．４　（２８，４Ｈ％ＣＨ２−ＣＨ２：
註 実施例６ クロロアセチルクロライド８．４１ｄを一〇℃でピロカ
テコール１１９、トリエチルアミン２８ｄおよび乾燥メ
チレンクロライド１００　ｒｔｄＱの混合物に、２０分
間で撹拌下に滴下した。
混合物を室温で暖め、２時間加熱還流した。
有機相を水、５％水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄した。Ｎａ２３０４上で乾燥した後、溶媒を真空下で
蒸発して乾固し、粗生成物をシクロヘキサン−Ｅｔ２０
から結晶化しｍ、　ｐ、　５４℃の１．４−ベンゾジオ
キサンをえた。
＋Ｈ−ＤＩＲＡＮを含むトルエン７３ｍ１の溶液を一７
０°Ｃに冷却した１、４−ベンゾジオキサン−２−オン
８．９ｇを含む乾燥トルエン１００Ｉｎｌの溶液に４０
分間撹拌下に滴下して加えた。この温度で撹拌を１５分
間続け、過剰の試薬を、２Ｎ−イミダゾ−ルを含むトル
エン７５ｍｅを一７０〜６０℃で撹拌下に加えることに
よって破壊した。混合物をｖ温で暖め、３０％ＮａＨ２
ＰＯ４水溶液６ｄおよび無水のＮａ２５Ｏａ　２５ＳＦ
と４時間撹拌下に処理した。無機物をン戸取し、ろ液を
蒸発乾固し、２−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサ
ン８．２ｇをえた。このδ−ラクトール７．８ｇを含む
エタノール３０−の溶液をシステアミン塩酸塩７．３６
９と酢酸カリウム６．５ｇを含む水１２ｄの溶液で撹拌
下に処理し、ｍ、　ｐ、　７ｆＳ　〜７８℃の２−［（
ｏ−ヒドロキシフェノキシ）メチル］チアゾリジン８，
１ｇの結晶性析出物をえた。
実施例７ クロロアセチルクロライド２．５ｄを一３０℃に冷却し
た２−［（ｏ−ヒドロキシフェノキシ）メチル］チアプ
リジン６ｇを含む１．２−ジクロルエタン８〇−とトリ
エチルアミン４．３ｄの溶液に加えた。
通常の処理を行なった後、３−α−クロロアセチル−２
−［（０−ヒドロキシフェノキシ）メチル］チアゾリジ
ン５．７ｇをえた（析出溶ｇＸＥｔ２０、ｍ、　ｐ、　
８９〜９１℃）。えられた化合物を含む１．２−ジクロ
ルエタン５０ｍの溶液に、撹拌上固体のチオ酢酸カリウ
ム４ｇを暖めながら加えた。２時間後、混合物を水で洗
浄し、通常の処理を行なった後、ｔｓ、　ｐ、　９７〜
９９℃の３−アセチルチオアセチル−２−［（０−ヒド
ロキシフェノキシ）メチル］チアゾリジン６．４ｇをえ
た（析出溶媒ＥｔＯＨ）。
不活性ガス雰囲気下、この化合物２．５ｇを含むジメト
キシエタン２５ｍ１を３０％アンモニア水５ｄで撹拌下
に処理した。撹拌を５時間続け、該溶液を真空下に蒸発
させ減口し、残渣を３０％ＮａＨｘＰＯＪ水溶液２５−
で希釈した。この水溶液をＥ【２０で抽出した後、通常
の処理を行なって１１．ｐ。
９２〜９３℃の３−メルカプトアセチル−２−［（０−
ヒドロキシフェノキシ）メチル〕チアゾリジン１．２２
９をえた。
実施例８ ３−α−クロＯアセチルー２−［２’−（０−ヒドロキ
シフェノキシ）メチルコチアゾリジン１ｇを含むＤＮＳ
ｏ　５ｄの溶液に室温でナトリウムイミダゾイル０．５
８　ｇを加えた。３時間後、該混合物を氷２０ｇと３０
％ＮａＨ２ＰＯａ水溶液５０ｄの中に注ぎ込み、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。通常の処理を行なった後、３−（イミ
ダゾール−１′−イル）アセチル−２［（Ｏ−ヒドロキ
シフェノキシ）メチル］チアゾ１ノジン０．６８９を無
色の油としてえた。
この化合物を含むＥｔ２０の溶液をガス状ＨＣｆｉで処
理し、ｍ、Ｉ）、　１７０℃の結晶性塩ｌ！！塩をえた
。
実施例９ 実施例７と同様の方法で、過剰のα−クロロ−アセチル
クロライドを使って、以下の２−位置換チアゾリジンを
生成した。
３−α−クロロアセチル−２−［（ｏ−α−クロルアセ
トキシフェノキシ）メチル］チアゾリジン、ｍ、　ｐ、
　８８〜８９℃ ３−α−アセチルチオアセチル−２−［ｆＯ−α−アセ
チルチオアセトキシフェノキシ）メチル］チアゾリジン
、無色の油 Ｈ−ＮＨＲ二 ２．３５　　（２ｓ、６Ｈ，−８−ＣＯ−１）　　：３
．７〜４（２Ｓ、４Ｈ，ＣＨ２−３−）　：５．５（ｔ
　、　ＩＨ，−ＣＨ）　： ７（Ｓ、４Ｈ、ベンゼン環上のＨ） 実施例１０ α−０−トリルオキシーエタナール７．８９をエタノー
ル３０ｍＩ中で６．４ｘ　１０−２８のシステアミンア
セテート水溶液と反応させた。該混合物を室温で３０分
間撹拌し、水５０！ｌ！中へ注ぎ入れた。
析出物を濾過し、石油エーテル／イソプロピルエーテル
（３：１）から結晶化させ、ｍ、　ｐ、６６〜６８℃の
２−（０−トリルオキシメチル）チアゾリジン７ｇをえ
た。
この化合物６．５ｇを含む乾燥１．２−ジクロルエタン
の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン５−とα−ク
ロロアセチルクＯライドを１５分間で加えた。混合物を
さらに２０分間撹拌し、それから固体のチオ酢酸カリウ
ムを加えた。１時間後、無機物を濾過によって取り除き
、有機ろ液を水で洗った。
通常の処理を行なった後、油状の残Ｆ１１１３ｇをカラ
ムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２上で、溶離剤として石
油エーテル−ＥｈＯ（７：３）の混合物を使った）で精
製した。
回収された３−アセチルチオアセチル−２−（０−トリ
ルオキシメチル）チアゾリジン（９，５１ｇ）は無色の
油で、結晶化できなかった。
）１−ＮＨＲ： ２．３５　　（Ｓ　、　３Ｈ，５−Ｃｏ−Ｃ１ｈ　）　
：３．８（ｄ１２Ｈ１Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ）　：５．５（
ｔｌｌＨｌ−ＣＨ） 実施例１１ 実施例１０と同様の方法で、チオ安息ＭＦ！カリウムを
使って３−ベンゾイルチオアセチル−２−［０−トリル
オキシメチル］チアゾリジンを非結晶性の無色の油とし
てえた。実施例７と同様の方法でアンモニア水により加
水分解してｍ、　９．５４〜５６℃の３−メルカプトア
セチル−［２−０−トリルオキシメチル］チアゾリジン
を生成した。
実施例１２ α−（０−メトキシ）フエノキシエタナール９ｇを含む
エタノール９０１ｄｌを［−システィン６．７１　（ｊ
を含む水３６ａｅと酢酸５．４ａｌ！とともに、５０℃
で一晩加熱した。室温で冷却した後、白色析出物を消散
し、Ｅ　ｔ　Ｑ　Ａｃから結晶化させ、ｌ、９．１４９
〜１５０℃の４−カルボキシ−２−（０−メトキシフェ
ノキシメチル）チアゾリジン９．３ｇをえた（［α］ロ
ーー８６℃；［α］　　３６５．−−２２６゜（ＥｔＯ
Ｈ））。
この化合物０．６ｇを含む乾燥アセトン１０ｉｆをトリ
エチルアミン０．９８　ｄとα−クロロアセチルクロラ
イド０．４８　ａｉ！を２時間Ｗｉｌｌで暖めた。
その後、チオ酢酸カリウム１．１４９をえられた混合物
に撹拌下、３時間、至濡で加えた。アセトンを真空下で
部分的に取り去り、該混合物を水で希釈し、ｐＨ６，５
まで酸性にし、酢酸エチルで抽出後、通常の処理を行な
って４−カルボキシ−２−ｔｏ−メトキシフェノキシメ
チル）−３−アセチルチオアセチルチアゾリジン０１２
５９を無色の油としてえた（［α］Ｄ−−２４°（Ｅｔ
ＯＨ））。
実施例１３ 実施例１２と同様の方法で、し−システィンメチルエス
テル塩酸塩と酢酸ナトリウムの水溶液を使って、４−カ
ルボメトキシ−２−（０−メトキシ）フェノキシメチル
−チアゾリジン、［α］Ｄ−−５７°　（ＥｔＯＨと４
−カルボメトキシ−２−（０−メトキシフェノキシメチ
ル）−３−アセチルチオアセチル−チアゾリジン、［α
］ｏ＝−４ａ°（ＥｔＯＨを生成した。
実施例１４ ［α−（０−メトキシ）フェノキシ］エタナール７．９
ｇ、し−システィンエチルエステル８．８９、酢酸ナト
リウム・３水塩１．１９およびエタノール２００ｍの混
合物を室温で１２１１ｊｆ間撹痒した。過剰の溶媒を蒸
発させ、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機相を合わせ水、ＮａＨＣＯｓ水溶液、水の順で洗
浄し、乾燥し、蒸発乾固して油１３ｇをえた。ざらにヘ
キサンから結晶化さ、せ、４−カルボエトキシ−２−（
Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン１２９
をえた［ｍ、ｐ、：５０℃、［α］、−−４９°（Ｅｔ
ＯＨ）］。つぎにこの化合物８，５ｇをアセトン中でト
リエチルアミン６．１ｄとα　−クロロアセチルクロラ
イド３．３−で処理し、中間体１−α　−クロロアセチ
ル−チアゾリジンを分離することなくチオ酢酸カリウム
６．５ｇで処理し、通常の処理を行なって４−力ルポエ
トキシ−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−３−
アセチルチオアセチル−チアゾリジン７グをえた（析出
溶媒：ＥｈＯ）。
ｍ、ｐ、　；　９０℃、［α］ｏ−−４１°（ＥｔＯＨ
）実施例１５ ４−カルボエトキシ−２−（０−メトキシ）フェノキシ
メチル−チアゾリジン７５９を乾燥メチレンクロライド
中でトリエチルアミン３．９７の存在下に２時間、室温
で、エトキサジルクロライド３．１１Ｉｄｌと反応させ
たのち、通常の処置を行なって４−カルボエトキシ−２
−（０−メトキシフェノキシ）メチル−３−エトキサリ
ルーチアゾリジン８．５ｇを無色の油としてえた。［α
］、−−４６゜（ＥｔＯ旧 実施例１６ 実施例１５と同様の方法で、エトキシサクシノイルクロ
ライドとエトキシグルタロイルクロライドを使って以下
の化合物をえた。
４−カルボエトキシ−２−（０−メトキシ−フェノキシ
）メチル−３−（３’−カルボエトキシ）プロパノイル
−チアゾリジン、［α］ｏ−−３８°（ＥｔＯＨ）４−
カルボエトキシ−２−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）メ
チル−３−（４°−カルボエトキシ）ブタノイル−チア
ゾリジン、［α］、−−３２°（ＥｔＯＨ）実施例１７ 実施例１４と同様の方法で、α−［（０−エトキシ）フ
エノキシコエタナール、α−［（０−プロパルギルオキ
シ）フェノキシ」エタナール、α−［（０−アリルオキ
シ）フェノキシ］エタナールおよびα−【（０−メトキ
シ）フェニルチオ］エタナールを用いて、以下の化合物
をえた。
４−カルボエトキシ−２−（ｏ−エトキシ−フェノキシ
）メチル−チアゾリジン、［αコ〇−−５６゜（ＥｔＯ
Ｈ） ４−カルボエトキシ−２−（ｏ−エトキシ−フェノキシ
）メチル−３−α−アセチルチオアセチル−チアゾリジ
ン、［αコ０−−３９°（ＥｔＯ）１）４−カルボエト
キシ−２−（０−プロパルギルオキシ−フェノキシ）メ
チル−チアゾリジン、［α］〇−−８１°（ＥｔＯＨ） ４−カルボエトキシ−２−（ｏ−プロパルギルオキシ−
フェノキシ チル−チアゾリジン、［αコＤ干ー７１°（ＥｔＯＨ）
４−カルボエトキシ−２−（０−７リルオキシーフエノ
キシ）メチル−チアゾリジン、［α］Ｄ＝−　６２＠（
　ＨｅＯＨ　） ４−カルボエトキシ−２−（Ｏ−アリルオキシ−フェノ
キシ）メチル−３α−アセチル−チオアセチル−チアゾ
リジン、［αコｏーー６６°　（　ＨｅＯＨ　）４−カ
ルボエトキシ−２−（０−メトキシ−フェニルチオ）メ
チル−チアゾリジン、［αコ。−−５９。
（　ＨｅＯＨ） ４−カルボエトキシ−２−（ｏ−メトキシ−フェニルチ
オ）メチル−３二α−アセチルチオアセチル−チアゾリ
ジン、［α］Ｄーー４９。
（　ＨｅＯＨ） ４−カルボエキシ−２−（Ｏ−メトキシフェニルチオ）
メチルチアゾリジン、［α］。−−７５．５°、［α］
　　　＝−１６８°　（　ＨｅＯＨ　）実施例１８ 不活性ガス雰囲気下、Ｏ−メトキシチオフェノール８３
５ｇを、ＤＨＦ　１５０ｉｄ中で乾燥に２ＣＯ３８１、
４９の存在下に２時間撹拌下で５０℃にて、αープロモ
エタナールジメチルアセテート７６．２ｄと反応させた
。該混合物を冷却し、無機物をン濾過した後、水５００
−で希釈し、Ｅ　ｔ　２０で抽出した。
集められた有機相をＮａ２ＳＯａ上で乾燥し、蒸発乾固
してα−（０−メトキシフェニルチオ）エタナールジメ
チルアセタールを無色の油としてえた。
この化合物を含むメタノール４００ｍの溶液を８０℃で
２時間、２Ｎ　−　Ｈ２　ＳＯａ　　１　００−で処理
し、過剰のメタノールを真空下で蒸発させ、残渣を水で
希釈し、Ｅｔ２０で抽出した。通常の処理を行なってα
−（０−メトキシフェニルチオ）エタナール７０、２９
をえた。
この物質１５．５ｇを水５０威中で撹拌下に’ｌで２時
間、システアミン塩Ｍ塩８ｇおよび酢酸カリウム６、５
６　ｇと反応させた。メチレンクロライド３０ｄを加え
、有機相を通常の処理を行なって１３ｇの油状の粗生成
物をえ、イソプロパツールから結晶化させて、ｍ．ｐ，
１１１〜１１２℃の２−（０−メトキシフェニルチオ）
メチルチアゾリジンをえた。
この方法と同様にしてα−（０−メトキシ−フェノキシ
〉エタナール、α−（０−メトキシフエノキシ〉エタナ
ール、α−（Ｏ−アリルオキシフェノキシ）エタナール
およびα−（０−プロパルギルオキシフェノキシ）エタ
ナールを使って、以下の２位が置換されたチアゾリジン
をえた。
２−（０−エトキシフェノキシメチル）チアゾリジン、
ｍ、　ｐ、　６０〜６４℃ ２−（Ｏ−メトキシフェノキシメチル）チアゾリジン、
ｒｎ、　ｐ、　６２〜６３℃ ２−（０−７リロキシフエノキシメチル）チアゾリジン
、鵬、　ｐ、　５５〜５６℃ ２−（ｏ−プロパルギルオキシフェノキシメチル）チア
ゾリジン、ｍ、　ｐ、　７２〜１４℃実施例１９ １０℃に冷却された２−（Ｏ−メトキシフェノキシメチ
ル）チアゾリジン１００９を含む１．２−ジクロルエタ
ン２５０ｄの溶液を撹拌下にトリエチルアミン６８ｍと
ともに加熱し、ついでα−クロロアセチルクロライド３
６．２−を含む１．２−ジクロルエタン５０−の溶液を
滴下して加えた。１時間後、該混合物を水で洗浄し、Ｎ
ａ２５Ｏ↓上で乾燥し、蒸発乾固した。ついでプロパン
−２−オールから結晶化させてｍ、　ｐ、　８７〜８８
℃の３−α−クロロアセチル−２−（ｏ−メトキシフェ
ノキシメチル）−チアゾリジン１００ｇをえた。
実施例２０ １０℃に冷却された２−（Ｏ−メトキシフェノキシメチ
ル）チアゾリジン１５９を含むアセトン７５ｍに撹拌下
、トリエチルアミン１０．５ｄを加え、α−クロロアセ
チルクロライド５．８ａ１２を含むアセトン１５−の溶
液を滴下して加えた。２時間後、該混合物をチオ酢酸カ
リウム３５．４９に加え、撹拌を２時間継続し、混合物
を氷水２５０ｍ１！に注ぎ込み、析出物を濾過し、Ｅ　
ｔＱＨから結晶化して亀、　Ｉ）、　８９〜９１℃の２
−（ｏ−メトキシフェノキシ）メ・チル−３−アセチル
−チオアセチルチアゾリジン１９．８９をえた（収率：
８１％）。
実施例２１ ３−α−クロルアセチル−２−（Ｏ−メトキシフェノキ
シ）メチル−チアゾリジン６ｇを含むアセトン８０ａｆ
の溶液を、ヨウ化ナトリウム５ｇの存在下、還流温度で
３時間加熱し、氷水４００ａｉｉ中に注ぎ込んだ。析出
物を集め、メチレンクロライド中に溶かし、水、５％Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液、２Ｎ−チオ硫酸ナトリウム、水で洗
浄し、Ｎａｚ　ＳＯ４上で乾燥した。通常の処理を行な
った侵、残漬をアセトンとイソプロパツールから結晶化
して、ｍ、　ｐ、　８１〜８３℃の３−α−ヨードアセ
チル−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジン５．９２９をえた。
この方法と同様の方法で、臭化ナトリウム、３−α−プ
ロロアセチル−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル
−チアゾリジン（ｒｎ、　ｐ、　８２〜８４℃）をえた
。
実施例２２ ３−α−ハロアセチル−２−（０−メトキシフェノキシ
）メチル−チアゾリジン（たとえば、１−α−ブロモア
セチル）　　２．０７９を含む１．２−ジクロルエタン
２０Ｉｎｆｌの７ＦＪ８を撹拌下に炭酸カリウム２りと
テトラブチルアンモニウムイオダイド０．３２９の水溶
液の存在下３．４．５−　トリメトキシ−チオ安息香酸
（ｍ、ｐ、　１７２〜１７４℃、エタノール水溶液中で
３．４．５−　トリメトキシベンゾイルクロライドとＮ
ａ５Ｈからえられる）で処理する。１晩後、有機相を分
離し、水で洗い、ＣａＣｌ２上で乾燥した。通常の処理
を行なっ−た後、５１０２の短かいカラム（ヘキサン／
Ａｃ０Ｅｔ　、　３：１）上テン濾過し、ｉ、ｐ、　１
１０〜１１２℃の３−〈３°、４’、５°−トリメトキ
シ−ベンゾイル）チオアセチル−２−（ｏ−メトキシフ
ェノキシ）メチル−チアゾリジン２．２９をえた。
この方法と同じ方法でチオ安息香酸とチオニコチン酸を
使って、以下の化合物をえた。
３−ベンゾイルチオアセチル−２−（ｏ−メトキシフェ
ノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ、　ｐ、　８４〜８
６℃３−ニコチノイルチオアセチル−２−（ｏ−メトキ
シフェノキシ）メチルチアゾリジン、ｍ、　ｐ、　８９
〜９１℃：塩酸塩：　ｍ、ｐ、　１３８〜１３９℃；メ
タンスルホン酸塩：　ｎ＋、ｐ、　１２２〜１２４℃ 実施例２３ 不活性ガス雰囲気下で３０％水酸化アンモニウム１０ｍ
１を撹拌下に３−アセチルチオアセチル−２−゛（Ｏ−
メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン３．５ｇを
含む１．２−ジメトキシエタン２０ｒｎｌの溶液に加え
た。２時間後、該混合物を水１２０７！で希釈し、析出
物をン濾過し、真空下に乾燥しエチルエーテルから結晶
化してｍ、ｐ、８Ｇ〜８７℃の３−メルカプトアセチル
− メチル−チアゾリジン２，４ｇをえた。
この化合物０．８ｇを含む乾燥ピリジン３．　２ｍの溶
液をシクロペンチルプロピオニルクロライド０．５ｇで
処理した。１晩後、該混合物を２Ｎ−Ｈ２ＳＯ４で希釈
し、通常の処理を行なった後、Ｅｔ２０で抽出して、ｍ
．ｐ．４８〜４９℃の３−（３−シクロペンチル）プロ
ピオニルチオアセチル−２（０−メトキシフェノキシ）
メチル−チアゾリジン、０、９２　ｇをえた。
同じ方法で、３−シクロペンチルプロピオニルクロライ
ドの代わりに３−シクロへキシルプロピオニルクロライ
ド、３−フェニルプロピオニルクロライドおよびシクロ
プロピルカルボニルクロライド ３−（３−シクロヘキシル）プロピオニルチオアセチル
−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジ
ン、ｍ．　９．　４４〜４５℃ ３−（３−フェニル）プロピオニルチオアセチル−２−
（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｌ
１１．０．３８〜４４℃ ３−シクロプロピルカルボニルチオアセチル−２−（ｏ
−メトキシフェノキシ〉メチル−チアゾリジン、ｍ．ｐ
．９９　〜１０１℃ 実施例２４ 実施例２３と同様の方法でフェノキシアセチルクロライ
ド、エトキシオキザリルクロライド、エトキシカルボニ
ルクロライドを使用して、以下のチアゾリジンをえた。
３−フェノキシアセチルチオアセチル−２−（ｏ−メト
キシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍｐ。
６４〜６６℃ ３−エトキサジルチオアセチル−２−（ｏ−メトキシフ
ェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ，ｐ．６４〜６６
３−エトキシカルボニルチオアセチル−２−（０−メト
キシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ．　ｐ。
７２〜７６°Ｃ 実施例２５ ２−（０−メトキシフェノキシ）メタナール０、４５　
ｇを含むエタノール１０ａｉ！の溶液と酢酸数滴を、Ｌ
−ベニジルアミン（３−メルカプト−〇ーバリン）　　
０．４５　９を含むエタノール２０ｄの溶液に加え、該
混合物を３時間、室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発
させ減母し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した
。通常の処理を行なった後、油状の残渣をエタノールか
ら結晶化して、ｍ．ｐ．　１３６〜１３８℃の２−（ｏ
−メトキシフェノキシ）メチル−４．４−ジメチル−５
−カルボキシ−チアゾリジンをえた。
同じ方法で、３−メルカプト−〇ーバリンのエチルエス
テルから出発して、以下の化合物がえられた。
２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−４，４−ジメ
チル−５−カルボエトキシ−チアゾリジン、［α］　Ｏ
　＝　＋　１３°　（　ＨｅＯＨ　）３−アセチルチオ
アセチル−２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−４
、４−ジメチル−５−カルボエトキシ−チアゾリジン、
［α］Ｄ−＋２４°　（　ＨｅＯＨ　）実施例２６ ０℃に冷却したモノ過フタル酸４１ｍｉ！　（　６６、
　５ｍｇ／−）を含む酢酸エチルの溶液を３−クロロア
セチル−２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チア
ゾリジン７ｇを含む酢酸エチルの溶液に撹拌下に加えた
。２ｒｆ間後、該混合物を５χＮ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏｓ水
溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液、５％ＮａＨＣＯ．水溶
液、水で洗浄した。有様相をＮａ２ＳＯａ上で乾燥し、
溶媒を真空下で蒸発して乾固した。残渣をエタノールか
ら結晶化し、ｍ．ｐ．　１２７〜１２８℃の３−クロロ
アセチル−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チ
アゾリジン−１−スルホキシド５６２９をえた。
このスルホキシド４．６８　ｇを含む１．２−ジクロル
エタン４Ｍの水溶液を撹拌下に室温で乾燥チオ酢酸カリ
ウム２ｇと２時間反応させた。通常の処理を行なった後
、ｍ、ｐ、　１１２〜１１４℃の３−アセチルチオアセ
チル−２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジン−１−スルホキシドをえた。
実施例２７ 実施例２２と同様の方法で３−クロロアセチル−２−（
ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン−１−
スルホキシドを使って、以下のチアゾリジンを生成した
。
３−ベンゾイルチオアセチル−２−（ｏ−メトキシフェ
ノキシ）メチル−チアゾリジン−１−スルホキシド、ｍ
、ｐ、　１１０〜１１２℃ ３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）チオアセ
チル−（２−Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジン−１−スルホキシド、Ｉｌ、９．１２２〜１２４
℃実施例２８ ナトリウムイミターソージル３５８ｇを撹拌下に３−ク
ロロアセチル−２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル
チアゾ１、リジン５，８ｇを含むＤＨ３Ｏ３５−の溶液
に加えた。１時間後、混合物を氷水２００Ｉｄ中に注ぎ
込み、分離した油をＥｔＯＡｃ３０ｍで３回抽出した。
有機相を集め、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した
。蒸発後、粗残渣をＳｉＯ２の短かいカラムでＥｔＯＡ
ｃとＥｔＯＡｃ　／　ＨｅＯＨ（８５：１５）を展開剤
として用い、３−（イミダゾール−１−イル）アセチル
−２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジ
ン５．１ｇを無色の油としてえた。
この化合物を含むイソプロパツール２５−とＥｔ２０３
５ａｉ！の溶液７．７Ｎ−硝酸水溶液２１１ｄで処理し
た。２時間後、結晶性析出物を濾過して集め、Ｅｔ２０
３０ａｆ！で洗い、真空下で乾燥してｉ、ｐ、１３９〜
１４０℃の３−（イミダゾール−１−イル）アセチル−
２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
硝酸塩をえた。
実施例２９ 炭酸カリウム３．８９とＮ−メチルビペラジン３．２ｇ
を３−クロロアセチル−２−（ｏ−メトキシフェノキシ
）メチル−チアゾリジン８ｇを含むアセトニトリル４８
蛇の溶液に撹拌下に加えた。混合物を１時間還流温度で
加熱し、過剰の溶媒を真空下で取り去り、残渣を水とＥ
ｔＯＡｃで分配した。
通常の処理を行なった後、３−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）アセチル−２−（ｏ−メトキシフェノキ
シ）メチル−チアゾリジン５．５ｇを無色の油としてえ
た。
その場Ｗ！ｉ塩（１，ｐ、　２１２〜２１４℃）を２−
プロパツールから結晶化させた。
実施例３０ 実施例２９と同様の方法で、アミン類としてモルフォリ
ン、ピペリジン、トｍ−クロロフェニルピペラジンおよ
びＮ−フェニルピペラジンを使って下記のチアゾリジン
をえた。
３−モルフオリルアセチル−２−（０−メ［・キシフェ
ノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩、＋ｎ、ｐ；８８
〜８８．５℃ ３−ピペリジル−２−（０−メトキシフェノキシ）メチ
ル−チアゾリジン（無色油として）塩Ｉｎ　１２、ｍ、
ｐ、９０〜９２°Ｃ ３−（４°−トクロルフェニルーピペラジンー１′−イ
ル）−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジン、（無色油として）ビスメタン硫酸塩、１、　ｐ
、　８０℃；　　ｂｉｓ−ＨＣｌ、讃、９．１７８〜１
８０℃３−（４’−フェニルピペラジン−１°−イル）
　−２−（ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリ
ジン、ｍ、ｐ、５２〜５４℃；塩酸塩、ｔｐ、　１３４
〜１３６℃実施例３１ トメチルピペラジノ酢酸１．７３ｇとトリエチルアミン
１．５２　ｍを含むジクロロメタンの溶液に、イソブチ
ルクロロフォルメイト　１．４４　ａｔ！を含むジクロ
メタン６ｄの溶液を加える。混合物を一１０℃で４５分
間撹拌し、それから−メルカプトアセチル−２−（０−
メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン３．４ｇを
溶解したジクロロメタン１０ｍを加えた。混合物を一１
０℃で４５分間保ち、それから至温で暖めた。
通常の処理を行なった後、３−（４°−メチルピペラジ
ン−１−イル）アセチルチオアセチル−２−（ｏ−メト
キシフェノキシ）メチル−チアゾリジンを粘稠な油とし
てえた。
この化合物４．７８　（Ｊを含むアセトン２５ｍの溶液
をガス状ＨＣＩで処理しｍ、ｐ、　１７８〜１８０℃の
ビス塩１１！塩を析出した。この方法で、モルフォリノ
酢酸、４−トクロロフェニルービペラジノ酢酸、Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ酢酸を用いて以下のチアゾリジンをえ
た。
３−（１−モルフォリノ）アセチルチオアセチル−２−
（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ
、ｐ、　１６５〜１６８℃（ＨＣＮ塩として）３−ジエ
チルアミノアセチルチオアセチル−２−（ｏ−メトキシ
フェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ、ｐ、　１４２
〜１５０℃（ＨＣｆｊｎとして）３−（４’−トクロロ
フェニル）アセチルチオアセチル−２−（Ｏ−メトキシ
フェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ、ｐ、　１８２
〜１８６℃（ＨＣＮ塩として）実施例３２ α−ブロムプロピオニルクロライド０．９７　ｄを含む
メチレンクロライド１５ｍ１を２−（Ｏ−メトキシフェ
ノキシ）メチル−チアゾリジン２ｇとトリエチルアミン
１．３５　ｍを含むＣＨ２Ｃ１２３０ｔｔｒｅの混合物
に０〜５℃で滴下して加えた。１時間後、該混合物を水
で洗浄し、通常の処理をして、３−α−ブロムプロピオ
ニル−２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジンを無色の油としてえた。
この化合物を過剰のチオ酢酸カリウム１．８ｇを含むア
セトン１５ｍと反応させ、通常の処理を行なった後、３
−（アセチルチオ）プロピオニル−２−（０−メトキシ
フェノキシ）メチル−チアゾリジン１．８ｇを結晶化で
きない油としてえた。２力月後、−２０℃に保たれてい
たこの試料は結晶性の種（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　５
ｅｅｄｓ）を示した。ざらにＥｔ２０から結晶化させ、
０．８３Ｑのｒａ、　ｐ、　１０１〜１０２°のジアス
テレオイソマーの対（ＳＳ、ＲＲ）と結晶化できない油
（ＳＲ，ＰＳ）をえた。たとえそのキラル中心の絶対配
置がＨ−ＮＨＲスペクトラムによって定義付けられたと
してもそれらを決定的に確かめることはできない。
実施例３３ ２−（０−メトキシフェニルチオ）メチル−チアゾリジ
ン５ｇを含むとリジン２５−の溶液を室温で一晩アセチ
ルチオアセチルクロライド２．９３１ｊと反応させ、反
応混合物を２ＮＨ２ＳＯ↓で希釈し、通常の処理を行な
ったのち、エチルエーテルで抽出し、ｔｓ、　ｐ、　６
２〜６４℃の３α−アセチルチオアセチル−２−（０−
メトキシフェニルチオ）メチル−チアゾリジンをえた。
同じ方法で、以下の化合物をえた。
２−（０−エトキシメトキシ）メチル−３−７セチルチ
オアセチルーチアゾリジン ２−（０−アリルオキシフェノキシ）メチル−３−アセ
チルチオアセチル−チアゾリジン ２−（Ｏ−プロパンギルオキシフェノキシ）メチル−３
−アセチルチオアセチル−チアゾリジン４−カルボキシ
−２−（０−メトキシフェノキシチオ）メチル−３−ア
セチオチルアセチル−チアゾリジン、〔α）　ロー−３
９”　（Ｈｆ！ＯＨ）実施例３４ ２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
１．８３０を含むピリジン６ｍの溶液を至）呂で、塩化
メタンスルホニル１，２ｇで処理する。
４時間後、混合物を２８−Ｈ２ＳＯ４で希釈し、Ｅｔ２
０で抽出し、通常の処理を行なった後、ｗ＋ｐ、　１１
８〜１２０℃の３−メタンスルホニル−２−（０−メト
キシフェノキシ）メチル−チアゾリジン２．２ｇをえた
。
実施例３５ 実施例３４と同様の方法で、以下のアニル化剤、−塩化
−ｐ−ベンゼンスルホニル、塩化ベンゼ°ンスルホニル
、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水コハク酸、無
水グルタル酸、シクロプロピルカルボニルクロライド、
エトキシオキサリルクロライド−を使って下記のチアゾ
リジン類をえた。
３−ｐ−トリルスルホニル−２−（０−メトキシフェノ
キシ）メチル−チアゾリジン、ｍ、　ｐ、　１３１〜１
３３℃３−フェニルスルホニル−２−（Ｏ−メトキシフ
ェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ、ｐ、１２４〜１
２６℃３−アセチル−２−（０−メトキシフェノキシ）
メチル−チアゾリジン、ｍ、　ｐ、　８４〜８５℃３−
トリフルオロアセチル−２−（Ｏ−メトキシフェノキシ
）メチル−チアゾリジン、ｍ、　ｐ、　７８〜８１℃３
−（３−カルボキシ−プロピオニル）−２−（０−メト
キシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ、　ｐ。
１２２〜１２４℃： ３−（４−カルボキシ−ブチリロイル）−２−（０−メ
トキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、石、ｐ。
１２２〜１２４℃ ３−エトキシオキザリル−２−（Ｏ−メトキシフェノキ
シ）メチル−チアゾリジン、ｍ、　ｐ、　８８〜９１℃
３−シクロプロピルカルボニル−２−（０−メトキシフ
ェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ、ｐ、８２〜８３
℃ 実施例３６ ２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
０．９ｇをピリジン５ｄ中でα−ブロム−イソブチリロ
イルクロライド０．５４　ｍと０℃で３０分間反応させ
、室温で２時間置き、２−（０−メトキシフェノキシ）
メチル−３α−（２゛−ブロム−２°−メチルプロピオ
ニル）チアゾリジンを油としてえた。
Ｈ−ＮＨＲ： Ｃ）！３ □　。
実施例３７ α−（０−メトキシフェニルチオ）エタナールジメチル
アセタール６．２１ｊ　、システアミン塩［４，６ｇお
よび酢酸カリウム３．９２０を含む７０％酢酸水溶液を
１００℃で２時間加熱した。該混合物を過剰の７％炭酸
水素ナトリウム水溶液と氷の中に注ぎ込み、析出物を濾
過によって集め、アセトン−イソプロピルエーテルから
結晶化させて、ｍ、、ｐ、１１１〜１１２℃の２−（０
−メトキシフェニルチオ）メチル−チアゾリジン５ｇを
えた。
つぎにα−クロロアセチルクロライドと処理して、＋１
１．１３．１２７〜１２９℃の３α−クロロアセチル−
２−（０−メトキシフェニルチオ）メチル−チアゾリジ
ンをえた。これは、チオ酢酸カリウムで処理することに
よって３−アセチルチオアセチル−２−（０−メトキシ
フェニルチオ）メチル−チアゾリジン油に変わる。
Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｆ　ｚ）　ニ ア（ｉ、４Ｈ，芳蕃環）　、：　　３．９５（Ｓ、３）
１．ム）、３．８（ｄ、　２Ｍ、５−ＣＨｔ　−）、　
２．４（ｓ、３Ｎ、５−Ｃ−リｌ）同じα−クロルアセ
チル化合物１．６５ｉ）から出発して、アセトニトリル
中で、炭酸カリウム１．５ｇの存在下、室温で、１晩、
４−メチル−ピペラジン１．５−と反応させて、通常の
処理を行なった後、ｍ、　ｌ）、　１４４〜１４６℃の
３−（４’−メチルビペラジン−１°−イル）アセチル
−２−（０−メトキシフェニルチオ）メチル−チアゾリ
ジンをえた。そのビス塩酸塩のｎ＋、　ｐ、は２０３〜
２０５℃であった。
実施例２３と同様の方法で３−（アセチルチオアセチル
−２−（α−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジ
ンから出発してアンモノリシスを行ない、次に４−メチ
ルビペラジン−１−イル−酢酸および４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル−無水酢酸の混合物でエステル化反応
を行ない、３−（４°−メチルビペラジン−１°−イル
）アセチルチオアセチル−２−（Ｏ−メトキシフェニル
チオ）メチル−チアゾリジンのＭ＠塩基を油としてえた
。ビス塩酸塩の−、ｐ、は１６５〜１６９℃であった。
実施例３８ ３α−ヨードアセチノＬ；−２−（０−メトキシフェノ
キシ）メチル−チアゾリジン３．９ｇを含むベンゼン２
５ｍ１の溶液を２時間、運流瀾度でトリフェニルホスフ
ィン２゜１ｇで処理した。該溶液を室温で冷却し、形成
した結晶性化合物を更過によって分離し、ｍ、ｐ、１６
５〜１７１℃の３−トリフェニルホスホニウムアセチル
−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジ
ンのヨウ化物４．２９をえた。
３−クロロ置換化合物から出発してｍ、ｐ、＋７ａ〜１
７７℃の相当するトリノエニルホスホニウムクロライド
をえた。
この化合物５．５０を水３０ｄに溶解し、メチレンクロ
ライド３０ｄを加えた。混合物を激しく潰拌し、０．１
１水酸化ナトリウムを、フェノールフタレインの存在下
で淡赤色が消えなくなるまで加えた。有機相を分離し、
水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固してｍ、　ｐ、　１３１
〜１３５℃の３−トリノエニルホスフィリデンメチル力
ルボニルー２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チ
アゾリジンを酢酸エチルからえた。
このえられた化合物３Ｑをジメトキシエタン１２ｄ中で
４−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１．１
６（ｌと３時間室温で処理した。該温合物を蒸発乾固し
、展開剤としてヘキサン−ＡＣＯＥｔを１５：１０で使
っている短い８１０２カラム上で濾過し純粋な３−Ｅ（
４’−アセトキシ−３°−メトキシ）−シンナモイル−
２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
を油としてえた。
■ この化合物０．８ｇを含む乾燥エタノール５ｉの溶液を
室温で一晩、微粉末のに２ＣＯ３０，２（１で処理した
。無機相をン戸取し、混合物を水中へ注ぎ込み酢酸エチ
ルで抽出し、通常の処理を行なった後、３−Ｅ（４−ヒ
ドロキシ−メトキシ）シンナモイル−２−（０−メトキ
シフェノキシ）メチル−チアゾリジンを油としてえた。
上記と同様の方法で３．４−ジアセトキシ−ベンズアル
デヒドを使って、以下の化合物を生成した。
３−Ｅ（３°、４−ジアセトキシ）シンナモイル−２−
（０−メトキシフェノキシ）−メチル−チアゾリジン Ｈ−ＨＮＲ：２．２８（Ｓ、６Ｈ、Ｃ−ＣＨ３）　　：
　　３．８８（Ｓ、３）１゜■ ３−Ｅ（３°、４゛−ジヒドロキシ）シンナモイル−２
−（０−メトキシフェノキシ）−メチル−チアゾリジン 実施例３９ ３−α′−クロロアセチルー２−［２’−（０−ヒドロ
キシフェニル）エチルコーチアゾリジン２，５ｇを含む
メチレンクロライド１５−の溶液に１．２−ジハイドロ
ピラン１ｇとｐ−トルエンスルホンｆ／ＪＳＯｍ９を加
えた。該混合物を室温で２．５時間攪拌し、ピリジンを
０．１ｇ加え、真空下で乾空にした。実施例１８と同様
の方法で、残漬をＤＨ３Ｏ中に）８解し、ナトリウムイ
ミダゾイルとともに加熱した。通常の処理の後、えられ
た中間体３−（イミダゾール−１−イル）アセチル−２
−［２°−（０−ヒドロキシフェニル）エチル１−チア
ゾリジン−２″−テトラヒドロピラニルエーテル２．４
ｇを２Ｎ−メタノール性塩酸溶液で処理して、ｍ、　ｐ
、　１７８〜１８１℃の結晶性３−（イミダゾール−１
−イル）アセチル−２−［２’−（０−ヒドロキシフェ
ニル）エチル］チアゾリジン塩酸塩をエチルエーテルと
の混合物の希釈によって析出させた。
実施例４０ ２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
０．９８０を含むヒベリジン４ｉの溶液を空温で２時間
、無水コハクＭ　ｏ、４ｇと反応させた。
該混合物を、２Ｎ−＆！Ｉｉ！水？Ｗｌ１２テｐＨ４，
５に：ナルマで希釈し、ついで水で希釈した。結晶性析
出物を濾過し、エタノール水溶液から結晶化させて、ｍ
、　ｐ、　１０４〜１０１℃の２−（ｏ−メトキシフェ
ノキシ）メチル−３−（３’、−力ルボキシ）プロピオ
ニル−チアゾリジン０．９５０をえた。
同じ方法で、塩化ベンゾイル、３，４．５−トリメトキ
シ塩化ベンゾイル、塩化ニコチノイルおよび３−カルボ
エトキシ−塩化プロピオニルを使っで、以下の３−アセ
チルチアゾリジン類をえた。
２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−３−（３−力
ルポエトキシ）プロピオニル−チアゾリジン（油状物） Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：　　６．９０（Ｓ、　４
Ｈ，ａｒｏｍ、　）、３．８（ｓ、３Ｈ，０りし　）、
　４．１５（ｇ、２）１．　　リｌ、　ＣＨ３）、Ｓ ２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−３−ベンゾイ
ル−チアゾリジン、ｍ、ｐ、７４〜７６℃２−（０−メ
トキシフェノキシ）メチル−３−（３’　、４’、５′
−トリメトキシ）ベンゾイル−チアゾリジン（油状物） Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｆ３）　：　　６．８（ｓ、４Ｍ、
芳香環）、Ｓ ６、７５（ｓ、　２Ｈ，芳香環）、５．ｙｓ（ｔ、ＩＨ
，Ｈｃ　　）、３．７５（Ｓ、１２Ｈ，４０ＣＨ３） ２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−３−ニコチノ
イル−チアゾリジン、Ｉｌ、　Ｉ）、　９８〜１００”
Ｃ実施例４１ ｔ−プチルカルボネーμｍ９．３１；ｌを攪拌下、室温
で２−〔２°−（０−ヒドロキシフェニル）エチル］−
チアゾリジン１ａ、ｓｇを含むジメチルボルムアミド２
０ｍの溶液に加えた。１時間後、該混合物を水２００ｄ
で希釈し、結晶性析出物を消散し、ｍ、　ｐ。
１１３〜１１４℃の２−［２°（０−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−３−ＢＯＣ−チアゾリジン２６．５ＣＩ
をえた。
同じ方法で、以下のＢＯｃ−チアゾリジンを生成した。
２−［２’−（０−ヒドロキシフェニル）エチルＪ−３
−ＢＯＣ−４−カルボエトキシ−チアゾリジン（油状物
）Ｈ−ＮＯＲ（ＣＨ（Ｊ　３）　−ＴｌＯ２）　：１、
３（３Ｎ、　ｔ、　ＣＨ２−吐３）、１、５（９Ｍ、　
ｓ、　−Ｃ（ＣＨａ　＞ｓ　）、３．３（２Ｈ，ｄ−Ｃ
Ｈ２）、４．３（２Ｈ，Ｑ、ＣＨ２−ＣＨ３）、６．７
〜？’、２　（４Ｈ，ｍ、芳香環）２−（２−０−ヒド
ロキシフェノキシ）メチル−３−ＢＯＣ−チアゾリジン
、１１．１３．１１０℃２−（２’−０−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチル−３−ＢＯＣ−４−カルベトキシ−チ
アゾリジン（油状物）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣ＃　Ｊ）　−
ＴｌＯ３１１，５（９８，Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）３　）実
施例４２ ２−（２°−０−ヒドロキシフェノキシ）メチル−３−
−ＢＯＣ−チアゾリジン１ｇを含む無水ＤＨＦ　１０ｄ
をアリルブＯミド０．３−と炭酸カリウム１ｇとともに
５時間攪拌した。１００−の水で希釈した後、エチルエ
ーテル３０−で２回抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａｚ
　ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。
残漬、２−（２°−０−アリルオキシフェノキシ）メチ
ル−３−ＢＯＣ−ジアゾリジン、油、Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤ
（Ｊ　３−ＴｌＯ３）１．４（９Ｍ、ｓ、Ｃｆす３）３
）、４．５５（２Ｈ，ｄ、−輩、−ＣＨ＝）、−ゝＮ− ６，４〜　５．６（ＩＨ，ｎ＋、−ＣＨ＝）をジクロロ
メタンＳＩｄ中でトリフルオロ酢酸４ｄで処理して、室
温で１時間攪拌した。該混合物を真空下で蒸発乾固し、
残渣を５％にＨＣＯ３水溶液とジクロルメタンとを用い
て分け、通常の処理をした後、ｍ、　ｐ、　４９〜５１
℃の２−（２’−０−アリロキシフェノキシ）メチル−
チアゾリジンをえた。
分析試料は、ｍ、　ｐ、　５５〜５６℃であった。
同じ方法で、プロパルギルクロライドを用いて下記の誘
導体が生成された。
２−（２’−０−プロパルギルオキシフェノキシ）メチ
ル−３−ＢＯＣ−チアゾリジン、ｍ、　ｐ、　８３〜８
５℃２−（２’−０−プロパルギルオキシフェノキシ）
メチル−チアゾリジン、ｍ、　ｐ、　７８〜７９℃（析
出溶媒：エタノール） 実施例４３ ３−モルフォリノメチル−４−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−ベンズアルデヒド５．０２０を含む酢酸エチル５０
ａｉ！の溶液を、室温で３−トリフェニルフォスフイリ
デン−メチルカルボニル−２−（０−メトキジフェノキ
シ）−メチルチアゾリジン１１．８ａで処理した。２日
後、該混合物を１２９６８　Ｃ１水溶液５０−で２回抽
出した。水性抽出液を集めｐＨ５になるまで２０％Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理し、ｐＨ７，８〜８になるまで５％Ｎ
ａＨＣＯｘ水溶液で処理し、ジクロルメタン２５Ｉｄで
２回抽出し、相生酸物をえ５１０２カラムクロマトグラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル−１：１）で精製した。
えられた油５．３ｇを酢酸エチル中で８８−ＭＣｌを含
むイソプロパツールで処理し、ｍ、ｐ、１２４〜１２６
℃の３−（３’−モルフォリノメチル−４゛−ヒドロキ
シ−３°−メトキシ−シンナモイル）−２−（０−メト
キシフェノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩４．９ｇ
をえた。
同じ方法で、以下の化合物を生成した。
３−（３−ピロリジルメチル−４°−ヒドロキシ−５°
−メトキシーシンナモイル）−２−（０−メトキシフェ
ノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩、ｍ、　ｐ。
１３４〜１３６℃ ３−（３°−モルフォリノメチル−４°−ヒドロキシ−
５゛−メトキシ−シンナモイル）−２−（０−ヒドロキ
シフェノキシ）メチル−チアゾリジンマレイン酸塩 ３−（３°−ジエチルアミンメチル−４−ヒドロキシ−
５°−メトキシシンナモ”イル）−２−（０−プロパル
ギルオキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩 実施例４４ 実施例３と同じ方法で以下のアルデヒド：２−（４−メ
チル−ピペラジン−１°−イル）エタナール ２−（モルフォリン−１゛−イル）エタナール３−（モ
ルフォリン−１゛−イル）プロパナールとプロパナール を使って、以下の３位が置換されたチアゾリジン類を生
成した。
３−［４−（４−メチルビペラジン−１−イル）−２−
ブテノイル］−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル
−チアゾリジンマレインＭ塩 ３−（４−（モルフォリン−１−イル）−２−ブテノイ
ル］−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジン塩酸塩 ３−（５−（モルフォリン−１−イル）−２−ペンテノ
イルｌ−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チア
ゾリジン塩酸塩 ３−（２−ペンテイル）−２−（０−メトキシフェノキ
シ）メチル−チアゾリジン 実施例４５ 塩化アクリロイル１２．２ｍを含むＣＨ２Ｃ１２の溶液
を０〜５℃に冷却した２−（０−メトキシフェノキシ）
メチル−チアゾリジン３０．５ｇとトリエチルアミン２
０．７−を含むＣＨａ　Ｃ１２１３０−の溶液を攪拌下
に加えた。該混合物を３時間、０〜５℃に保ち、トリエ
チルアミン塩酸塩をン濾過によって取り去り、炉液を水
で洗浄し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液と水で洗浄した
。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粗残
渣を酢酸エチルから結晶化させｍ、　ｐ、　５６〜５８
℃の３−アクリロイル−２−（Ｏ−メトキシフェノキシ
）メチル−チアゾリジンをえた。該方法において２−（
０−ヒドロキシフェノキシ）メチル−チアゾリジンを使
い、反応混合物を−１５〜−１０℃に冷却し、３−アク
リロイル−２＝（Ｏ−ヒドロキシフェノキシ）メチル−
チアゾリジンをえた。これらアクリロイルチアゾリジン
類１．１ｇを含むエタノール２０ｄの溶液を（２−ヒド
ロキシエチルアミン）エチルアミン０．４２７と反応さ
せた。
該反応混合物を至温で２８時間保ち、蒸発乾固した。残
渣を水と酢酸エチルを用いて分離した。
有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２３０４上で乾燥し
、蒸発乾固した。
残渣油１．６ｇを含む乾燥アセトン２０−の溶液をマレ
イン酸０．４８Ｑを含むアセトン６ｍの溶液で処理して
、結晶性析出物をえた。
３−（３−（２−ヒドロキシエチルアミン〉エチル）ア
ミノプロパノイル−２−（０−メトキシフェノキシ）メ
チル−チアゾリジンビスマレインＭｌ、ｍ、ｐ。
１２８　へ・　１３０℃ ３−（３−（２−とドロキシエチルアミノ）エチル）ア
ミノプロパノイル−２−（Ｏ−ヒドロキシメチル）チア
ゾリジンビスマレイン酸塩、ｎｌ、ｐ、１３４〜１３６
℃ ３−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）ア
ミノプロパノイル−２−（０−プロパルギロキシーメチ
ル）チアゾリジンビスマレイン酸塩 実施例４６ 不活性ガス雰囲気下、システアミン塩酸塩０、３８０を
エタノール２５ｄ中で、２−（０−メトキシフェノキシ
メチル）−３−アクリロイル−チアゾリジン０．８９と
、変温で１２時間、つぎに還流温度で８時間、処理した
。
反応混合物を変温で冷却し、２日後、結晶性析出物を濾
過し、ｍ、　ｐ、　１ｉｅ〜１１８℃の３−（５−アミ
ノ　−４−チア−ヘキサノイル）−２−（０−メトキシ
フェノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩をえた。
同じ方法で、Ｎ−アセチル−システィンを用いてナトリ
ウムメチレートの触媒量の存在下で、ｍ、　り、　１１
９〜１２１℃の３−（５−カルボキシ−５−アセチルア
ミノ　−４−チア−ヘキサノイル）−２−（０−メトキ
シフェノキシ）メチル−チアゾリジンを生成した。
実施例４７ 上述したアクリロイルチアゾリジンをエタノール中でイ
ミダゾールと処理して以下の化合物を生成した。
３−（３−イミダゾール−１−イル）プロピオニル−２
−（０−プロパルギルオキシフェノキシ）メチル−チア
ゾリジン ３−（３−イミダゾール−１−イル）−プロピオニル−
２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
、ｍ、　ｐ、　１１５〜１１１℃、（硝酸塩として）実
施例４８ ２−モルフォリン−エチルクロライド塩酸塩０．１８ｇ
を含む水５−の溶液を不活性ガス雰囲気下、３−（２−
メルカプトアセチル シフェノキシ）メチル−チアゾリジンを含む水酸化ナト
リウム水溶液１０ｄを加え、Ｖ温で一晩攪拌した。
水相をエチルエーテルで抽出し、有機相を集め、ＮａＯ
Ｈ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し
て、 ３−［５−（モルフォリン−１−イル）−３−チア−ペ
ンタノイル）−２−（Ｑ−メトキシフェノキシ）メチル
−チアゾリジン、（油）、塩酸塩のｍ．　ｐ．は１５８
〜１６０℃である。
実施例４９ １−ヨード−ペンタン０．２１　ｍを含むメタノール２
ｍの溶液を３−（２−メルカプトアセチル）−２−（Ｏ
−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン０，５Ｑ
を含むナトリウムメチレート溶液（メタノール１０ｆｆ
ｉｉ！中ナトリウム４２ｔｎｇから）に加えた。
該混合物を変温で３時間攪拌し、水酸化ナトリウム水溶
液６０，ｄで希釈し酢酸エチルで抽出し、通常の処理を
、行なった後、３−（３−チア−オクタノイル）−２−
（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン油０
．　４４ａをえた。この方法において、アルキル化剤と
してα−ブロムメチルアセテートを使って、ｍ．０１１
７〜７９℃の３−（４−カルボメトキシ−３−チア−サ
クシノイル）−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル
−チアゾリジンをえた。
実施例５０ ジシクロへキシルカルボジイミド１．７５ｊＪを含むジ
メチルホルムアミド１０Ｈ１の溶液をフェニルチオ酢酸
１　、　４４１；ｌと２−（Ｏ−ヒドロキシフェノキシ
）メチル、チアゾリジンを含むジメチルホルムアミド１
５ｍの懸濁液に攪拌しながら加えた。
２時間後、ジシクロヘキシル尿素を炉取し、ろ液を水１
５０−で希釈しエチルエーテルで抽出した。通常の処理
をした後、有機相を集め、残渣油をクロマトグラフィー
（Ｓｉ０２上）（ヘキサン−ＡｃＯＥｔｉ：１）で精製
し、１、ｌ）、９４〜９６℃の３−（フェニルチオアセ
チル）−２−（ヒドロキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジン１，８Ｑをえた。
同じ方法で、以下の誘導体を生成した。
３−（フェニルチオアセチル）−２−（０−メトキシフ
ェノキシ）メチル−チアゾリジン、ｍ．　ｐ．　９７〜
９９℃ ３−（３−チア−ペンタノイル）−２−（０−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン、ｉ、ｐ、６６〜６
７℃ 実施例５１ １−アセチルシスティン２ナトリウム塩６３８　Ｒｇを
含むＨｅ０Ｈ３Ｉｌｄｌの溶液を、３−（α−クロロア
セチル）−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チ
アゾリジンｏ、　ａａｇを含むジメトキシエタン１０ｒ
ｄの溶液で処理した。室温で２時間後、該混合物を蒸発
乾固し、残渣を酢酸エチルと２０％ＮａＨ２ＰＯａ水溶
液とを用いて分離した。
通常の処理を行なった後、有機相からｔ＊、　ｐ、　６
９〜７８℃の３−（５−カルボキシ−５−アセチルアミ
ノ−３−チア−ペンタノイル）−２−（０−メトキシフ
ェノキシ）メチル−チアゾリジンＱ、　７６Ｑをえた。
実施例５２ α−メトキシ−塩化アセチル７、３ｄを０〜５℃に冷却
した２−（０−メトキシフェノキシ）メチルチアゾリジ
ン１４．８ｇとトリエチルアミン１１．２−を含む５ｙ
ｖ−ジクロロエタン１００ｍの溶液にＷ＆拌下に加えた
。１時間後、混合物を水で洗い、通常の処理をした後、
イソプロパノ、−ルから結晶化して、ｍ、ｐ、７６〜１
７℃の３−（α−メトキシアセチルｌ−２−（０−メト
キシフェノキシ）メチル−チアゾリジン１１．４（３Ｑ
をえた。
同じ方法で、３．６−シオキサーカプリロイルークロラ
イドと３−チア−６−オキサカブリロイル−クＯライド
を使って、以下の化合物をえた。
３−（３，６−シオキサーカプリロイル）−２−（０−
メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、油、Ｈ−
ＮＨＲ（ＣＯＣＪ３−ＴｌＯ２）　：１３（３Ｈ，ｔ、
ＣＨ２−ＣＨ３）、３．７（６Ｍ、　ｍ。
−０−ＣＨｚ　−Ｃ）ｌａ　−０−ＣＨｚ　）、３．８
（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）、６．５（４Ｈ，５） ３−（３−チア−６−オキサ−カプリロイルｌ−２−（
０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン、油、 Ｈ−ＮＨＲ（ＣＯＣＪ　３−ＴｌＯ２）　：１、３（３
Ｎ、　ｔ、　ＣＨ２Ｃ８３）、３．８２（３Ｈ，Ｓ、Ｏ
ＣＨ３）実施例５３ Ｎ−Ｎ　’−ジシクロへキシルカルボジイミド２２．７
ｇを０℃に冷Ｗした２−（０−メトキシフェノキシ）メ
チル−チアゾリジン２２．６ｉ）　、　Ｎ−アセチルグ
リシン１２．９１７　ｉよび４−ジメチルアミノピリジ
ン１．０８（ｌを含むＳ’ＶＩｍ−ジクロロエタンの溶
液に攪拌下に加えた。１２時間後、ジシクロヘキシル尿
素を濾過によって取り去り、有機相を５％Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓ水溶液、水で洗い、ライでＮａｚ　８０４上で朝燥
した。溶媒を真空下で取り去り残Ｗｉ演をイソプロパツ
ールから結晶化させてｒｐ、　ｐ、　１１９〜１２０℃
の３−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）−２−（０−メ
トキシフェノキシ）メチル−チアゾリジンをえた。
この方法において、ＢＯＣ−グリシンおよびＮ−フォル
ミルグリシンを用いて、対応する３−（Ｎ−フォルミル
グリシンを用いて、対応する３−（Ｎ−フォルミルアミ
ノアセチル）−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル
−チアゾリジン（ｎｉ、　ｐ、　１０４〜１０（３℃）
および３−（ＢＯＣ−グリシニル）−２−（０−メトキ
シフェノキシ）メチル−チアゾリジン油を生成した。
ＢＯＣｉｌ導体をトリフルオロ酢酸とメチレンクロライ
ドで空温で処理し、実施例２と同じ方法で、３−（グリ
シニル）化合物を生成した。
Ｎ−フォルミルーグリシニル化合物１５．０７（Ｊを含
むメタノール２５０−をｆｈ＋ｃＩを含むイソプロパツ
ール９−の溶液で室温で、８時間反応させ、混合物を濃
縮して５０戴とし濾過してｍ、　ｐ、　１８２〜１８４
℃の３−グリシニル−２−（Ｏ−メトキシフェノキシ）
メチル−チアゾリジン塩酸塩１２１）をえた。
実施例５４ ３．５−ジブロム−サリチルアルデヒド８．３７ｇ、３
−グリシニル−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル
−チアゾリジン塩酸塩９．５４Ｑおよびトリエチルアミ
ン４．１４ｍを含むメタノール２５０ｍの溶液を３時間
環流温度で攪拌下に加熱し、それからＶ温で冷却した。
攪拌を８時間続け、ｍ、　ｐ。
１２６〜１３０℃の３−（２−（３，５−ジブロム　−
２−ヒドロキシ−ベンジリデンアミノ−アセチルｌ−２
−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン１
５．１２（Ｊを析出した。
アルミナ１１．８（］上の１０％Ｎａ１１４をえられた
化合物を含む酢酸エチル２５０１ｄｌの溶液に攪拌下に
加えた。６時間後、有機相を濾過し、水で洗い、Ｎａ２
５ＯＪとで乾燥した。
８　Ｎ　ＨＣ１を含むイソプロパツール４．８Ｉｎ！で
処理した後、ｍ、　ｐ、　１９３〜１９６℃の３−（３
°１５゛−ジブロム−６°−ヒドロキシフェニル）メチ
ルアミノアセチル−２−（０−メトキシフェノキシ）メ
チル−チアゾリジン塩酸塩１２．９ｇをえた。
以下の実施例は、有効成分として本発明の化合物を含む
組成物の種々の単位投与１を示す。
糖尿病の場合、ソルビトールをしよ糖の代わりに使うこ
とができる。
実施例５５ ３−アセチルチオアセチル−２−（０−メトキシフェノ
キシ）−メチル− チアゾリジン　　　　　　　　　ｏ、ｓｏ　　ｇポリツ
ルごタンモノオレインＭ塩０．０５　９ナトリウムカル
ボキシメチル セルロース　　　　　　　　　　　０．３０　９マイク
ロクルスタリンセルロースＯニア０９クエン酸　　　　
　　　　　　　　０．１ｇクエン酸ナトリウム　　　　
　　　ｏ、ａ　　　ｇ安息香酸ナトリウム　　　　　　
　０．１２　　ｇメチルｐ−オキシ安息香酸　　　０．
００３５９プロピル−ｐ−オキシ安息香ｍ　　　ｏ、ｏ
ｌｓ　　ｇ香　料　　　　　　　　　　　　　適量７０
％ソルビトール　　　　　　　２０　　　９しよ糖　　
　　　　　　　　　　３０　　　９水　　　　　　　　
　全部で１００ｉとなる口実圧倒５６ ３−（３，４，５−トリメトキシ）ベンゾイルチオアセ
チル−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾ
リジン　　　２．５ｇポリエチレングリコール　　　　
　　４５　９９５％エタノール　　　全部で１００ＡＩ
！となるき実施例５７ ３−（４’−メチルビペラジン−１−イル）アセチル−
２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
２１１１１　　０．６１９しよ糖　　　　　　　　　　
　　　５０　　９安息香酸ナトリウム　　　　　　　　
０．１２９メチル−〇−オキシ安息香酸　　　　（１，
０３５９プロピル−ｐ−オキシ安息香＠０．０１５ｇ香
　　気　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　任
意量水　　　　　　　　　全体で１００Ｉｄとなる口実
圧倒５８ ３α−アセチルチオアセチル−２−（０−メトキシフェ
ニルチオ）−メチル−４−カルボキシーチアゾリジント
ロメ タミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩　　　　　０．
６５３ｇしよ糖　　　　　　　　　　　　　５０９安息
香酸ナトリウム　　　　　　　０．１２９メチル−ｐ−
ハイドロ安息香酸０．０３５９プロピル−ｐ−ハイドロ
安息香ｉｌｌ　　　Ｏ，０１５９トロメタミン　　　　
　　　　　　　０．３０３９ＨＣＩ０．０５３９ 香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　任■水　　　　　　　　　全部で１００１ｄになる母
実圧倒５９ 実施例４と７と同様の方法でシステアミンの代わりにシ
スティン塩酸塩を使って以下の化合物をえた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＣＨ＿２、ＯまたはＳ、Ｒは水酸基、Ｒ＾
    ｃ−ＣＯ＿２−もしくは低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
    であらわされるそのエステル、 ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ＿２−
    Ｏ−またはメチル基、Ｒ＾１は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされる基、
    Ｒ＾２は水素原子または遊離のもしくはエステル化され
    たカルボキシル基、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿２
    のアルキルスルホニル基、置換されていないもしくは一
    置換されたもしくは多置換されたフェニルスルホニル基
    またはＲ＾ｄＣＯであらわされるアシル基、ＰはＯまた
    は１、ただしＸがＳのときはＰはＯ、Ｒ＾ａおよびＲ＾
    ｂはともに水素原子またはメチル基、Ｒ＾ｃおよびＲ＾
    ｄは同じかまたは異なり、水素原子、Ｏ−Ｃ（ＣＨ＿３
    ）＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑまたは▲数式、化学式
    、表等があります▼（式中、ｎは０または１〜７の整数
    、Ｐ＾１およびＰ＾２はともに水素原子であるかまたは
    一方か水素原子で他方がＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル
    基もしくはフェニル基、Ｑは水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿４
    の分枝鎖状アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキ
    ル基、遊離もしくはエステル化されたカルボキシル基、
    ハロゲン原子、ＳＨ、−ＮＨ＿２、一置換もしくは二置
    換されたアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基も
    しくはＣ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ基、−Ｏ−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−ＴであらわされるエーテルもしくはＳ−Ｔ
    鎖であらわされるチオエーテル（式中、Ｔは置換されて
    いないもしくは一置換されたもしくは多置換されたフェ
    ニル環基または式（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、Ｔ
    ＾１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＨＯ
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、遊離またはエステル化されたカ
    ルボキシル基、 ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ基または二置
    換されたアミノ基および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中、Ｒ＾ｅは水素原子、メチル基またはエチル基を
    あらわす）からなる群より選ばれた基をあらわし、ｍは
    １〜３の整数をあらわす）であらわされる基およびｍ、
    Ｏもしくはｐ位で一置換もしくは多置換されたフェニル
    基、フェノキシ基もしくはフェニルチオ基からなる群よ
    り選ばれた基をあらわす）、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＳＣ
    Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎＰ＾３（式中、ｍおよびｎは前記
    と同じ、Ｐ＾３は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿
    ７低級アルキル鎖、Ｃ＿３〜Ｃ＿６のシクロアルキル基
    、二置換されたアミノ基またはＯ、ｍおよびｐ位で任意
    に一置換もしくは多置換されたフェニル基もしくはフェ
    ノキシ基をあらわす）であらわされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であつてもよ
    い）であらわされる基をあらわす；一置換されたアミノ
    基は、その意味において、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖もしく
    は分枝鎖状のアルキル基もしくは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
    ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
    Ｈ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、もしくは▲数式、化学
    式、表等があります▼で置換されたアミノ基を あらわし、二置換されたアミノ基の置換基は直鎖もしく
    は分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基またはそれらが
    いつしよになつてモルホリン−１−イル、ピロリジン−
    １−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラ
    ジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、
    ４−（２′−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル
    、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、４−（３−ク
    ロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４′−フ
    ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、イミダゾル−
    １−イル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルのような
    不飽和もしくは飽和チッ素環をあらわしてよい；一置換
    もしくは多置換されたフェニル基は、ｐ−位がフッ素原
    子で置換されたフェニル基、ｍ位および／またはｐ位が
    塩素原子で置換されたフェニル基、ｍ−位がＣＦ＿３で
    置換されたフェニル基または一般式： （式中、Ｚ＾１は水素原子またはＣＯＣＨ＿３、Ｚ＾２
    はＨ、ＣＨ＿３またはＣＯＣＨ＿３、Ｐ＾４は水素原子
    、アミノメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノメチ
    ル基、または前記と同じ一置換もしくは二置換されたア
    ミノメチル基をあらわす）であらわされるフェニル基を
    あらわす）であらわされる化合物、非毒性塩基もしくは
    酸とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオ
    イソマーまたはそれらの混合物。 ２　一般式（ I ）においてＲ＾１が水素原子である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物、非毒性塩基もしくは
    酸とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオ
    イソマーまたはそれらの混合物。 ３　一般式（ I ）においてＲ＾１、Ｒ＾ａおよびＲ＾
    ｂが水素原子であり、ＰがＯであり、Ｘが酸素原子であ
    り、Ｒ＾３がＲ＾ｄＣＯ（式中、Ｒ＾ｄは前記と同じ）
    であらわされる基である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物、非毒性塩基もしくは酸とのその塩、そのエナンチ
    オマー、そのジアステレオイソマーまたはそれらの混合
    物。 ４　２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−３−アセ
    チルチオアセチル−チアゾリジン、２−（０−メトキシ
    フェノキシ）メチル−３−ベンゾイルチオアセチル−チ
    アゾリジン、２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−
    ３−（３′，４′，５′−トリメトキシ）−ベンゾイル
    チオアセチル−チアゾリジン、２−（０−メトキシフェ
    ノキシ）メチル−３−（４−メチル−ピラジン−１−イ
    ル−アセチル−チアゾリジンおよびその二塩酸塩、２−
    （０−メトキシフェノキシ）メチル−３−（４−メチル
    −ピラジン−１−イル）−アセチル−チオアセチル−チ
    アゾリジンおよびそのビス塩酸塩、２−（０−メトキシ
    フェノキシ）メチル−３−シクロプロピルカルボニル−
    チオアセチル−チアゾリジン、２−（０−メトキシフェ
    ノキシ）メチル−３−（３−シクロヘキシル）プロピオ
    ニルチオアセチル−チアゾリジン、２−（０−メトキシ
    フェノキシ）メチル−３−アセチルチオアセチル−チア
    ゾリジン−スルホキサイド、２−（０−ヒドロキシフェ
    ノキシ）メチル−３−エトキシオキザリル−チアゾリジ
    ンおよびそのメチルエーテル、２−（０−ヒドロキシフ
    ェノキシ）メチル−３−シクロプロピルカルボニル−チ
    アゾリジンおよびそのメチルエステル、２−（０−ヒド
    ロキシフェノキシ）メチル−３−イミダゾル−１−イル
    −アセチル−チアゾリジン、および遊離の塩基、塩酸塩
    および硝酸塩としてのそのメチルエーテルおよびそのエ
    チルエ−テル、遊離の塩基または硝酸塩としての２−（
    ０−メトキシフェノキシ）メチル−３−イミダゾル−１
    −イル−アセチル−チオアセチル−チアゾリジン、２−
    （０−アセチルチオアセトキシ−フェノキシ）メチル−
    ３−アセチルチオ−アセチル−チアゾリジン、２−［２
    ′−（０−アセチルチオアセトキシフェニル）エチル］
    −３−アセチル−チオアセチル−チアゾリジン、２−（
    ０−メトキシフェニルチオ）メチル−３−ベンゾイルチ
    オアセチル−チアゾリジン、２−（０−メトキシフェニ
    ルチオ）メチル−３−（４−メチルピペラジン−１′−
    イル）アセチルチオアセチル−チアゾリジン、遊離の塩
    基および二塩酸塩としての２−（０−メトキシフェニル
    チオ）メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル
    ）アセチル−チアゾリジン、２−［２′−（０−メトキ
    シフェニル）エチル］−３−ベンゾイルチオアセチル−
    チアゾリジン、２−［２′−（０−メトキシフェノキシ
    ）エチル］−３−４′−メチル−ピラジン−１−イル）
    アセチル−チアゾリジン、２−［２′−（０−メトキシ
    フェニル）エチル］−３−ピペリジン−１−イル−アセ
    チル−チアゾリジン、２−（０−メトキシフェノキシ）
    メチル−３−ピペリジン−１−イル−アセチル−チアゾ
    リジン、２−（０−メトキシフェニルチオ）メチル−３
    −ピペリジン−１−イル−アセチル−チアゾリジン、３
    −（３′−モルホリノメチル−４′−ヒドロキシ−３′
    −メトキシ−シンナモイル）−２−（０−メトキシフェ
    ノキシ）−メチル−チアゾリジン、３−（３′−ピロリ
    ジルメチル−４′−ヒドロキシ−３−メトキシ−シンナ
    モイル）−２−（０−ヒドロキシフェノキシ）−メチル
    −チアゾリジン、３−［３−（２−ヒドロキシエチルア
    ミノ）エチルアミノプロパノイル］−２−（０−メトキ
    シフェノキシ）メチル−チアゾリジンおよびそのマレイ
    ン酸塩、３−［３−（イミダゾル−１−イル）プロピオ
    ニル］−２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チア
    ゾリジン、３−（３，６−ジオキサ−カブリロイル）−
    ２−（０−メトキシフェノキシ）メチル−チアゾリジン
    、またはａ−（アセチルアミノアセチル−２−（０−メ
    トキシフェノキシ）メチル−チアゾリジンである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物、非毒性塩基もしくは酸と
    のその塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオイソ
    マーまたはそれらの混合物。 ５　少なくとも１種のキャリヤーもしくは賦形剤と混ぜ
    合わせて一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＣＨ＿２、ＯまたはＳ、Ｒは水酸基、Ｒ＾
    ｃ−ＣＯ＿２−もしくは低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
    であらわされるそのエステル、ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿
    ２Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ＿２−Ｏ−またはメチル基、Ｒ
    ＾１は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされる基、
    Ｒ＾２は水素原子または遊離のもしくはエステル化され
    たカルボキシル基、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿２
    のアルキルスルホニル基、置換されていないもしくは一
    置換されたもしくは多置換されたフェニルスルホニル基
    またはＲ＾ｄＣＯであらわされるアシル基、ＰはＯまた
    は１、ただしＸがＳのときはＰはＯ、Ｐ＾ａおよびＲ＾
    ｂはともに水素原子またメチル基、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄ
    は同じかまたは異なり、水素原子、Ｏ−Ｃ（ＣＨ＿３）
    ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑまたは▲数式、化学式、
    表等があります▼（式中、ｎは０または１〜７の整数、
    Ｐ＾１およびＰ＾２はともに水素原子であるかまたは一
    方が水素原子で他方がＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基
    もしくはフェニル基、Ｑは水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿４の
    分枝鎖状アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキル
    基、遊離もしくはエステル化されたカルボキシル基、ハ
    ロゲン原子、ＳＨ、−ＮＨ＿２、一置換もしくは二置換
    されたアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基もし
    くはＣ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ基、−Ｏ−（ＣＨ＿
    ２）＿ｍ−ＴであらわされるエーテルもしくはＳ−Ｔ鎖
    であらわされるチオエーテル（式中、Ｔは置換されてい
    ないもしくは一置換されたもしくは多置換されたフェニ
    ル環基または式（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、Ｔ＾
    １は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＨＯＣ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−、遊離またはエステル化されたカル
    ボキシル基、ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ
    基または二置換されたアミノ基および▲数式、化学式、
    表等があります▼（式中、Ｒ＾ｅは水素原子、メチル基
    またはエチル基をあらわす）からなる群より選ばれた基
    をあらわし、ｍは１〜３の整数をあらわす）であらわさ
    れる基およびｍ、Ｏもしくはｐ位で一置換もしくは多置
    換されたフェニル基、フェノキシ基もしくはフェニルチ
    オ基からなる群より選ばれた基をあらわす）、−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−ＳＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＰ＾３（式中、
    ｍおよびｎは前記と同じ、Ｐ＾３は直鎖もしくは分枝鎖
    状のＣ＿１〜Ｃ＿７低級アルキル鎖、Ｃ＿３〜Ｃ＿６の
    シクロアルキル基、二置換されたアミノ基またはＯ、ｍ
    およびｐ位で任意に一置換もしくは多置換されたフェニ
    ル基もしくはフェノキシ基をあらわす）であらわされる
    基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であつてもよ
    い）であらわされる基をあらわす；一置換されたアミノ
    基は、その意味において、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖もしく
    は分枝鎖状のアルキル基もしくは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
    ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
    Ｈ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、もしくは▲数式、化学
    式、表等があります▼で置換されたアミノ基をあ らわし、二置換されたアミノ基の置換基は直鎖もしくは
    分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基またはそれらがい
    つしよになつてモルホリン−１−イル、ピロリジン−１
    −イル、ピペリジン−１−イル、４−エチル−ピペラジ
    ン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、
    ４−（３′−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、
    ４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、
    イミダゾル−１−イル、３−ピリジルもしくは４−ピリ
    ジルのような不飽和もしくは飽和チッ素環をあらわして
    よい；一置換もしくは多置換されたフェニル基は、ｐ−
    位がフッ素原子で置換されたフェニル基、ｍ位および／
    またはｐ位が塩素原子で置換されたフェニル基、ｍ−位
    がＣＦ＿３で置換されたフェニル基または一般式：▲数
    式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾１は水素原子またはＣＯＣＨ＿３、Ｚ＾２
    はＨ、ＣＨ＿３またはＣＯＣＨ＿３、Ｐ＾４は水素原子
    、アミノメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノメチ
    ル基、または前記と同じ一置換もしくは二置換されたア
    ミノメチル基をあらわす）であらわされるフェニル基を
    あらわす）であらわされる化合物、非毒性塩基もしくは
    酸とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオ
    イソマーまたはそれらの混合物を有効成分として含有し
    、鎮咳作用、粘液調整作用、抗気管支けいれん作用を有
    する医薬組成物。 ６　一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｗ＾１とＷ＾２との両方はＣ＿１〜Ｃ＿２の低
    級アルコキシ基であり、またはそれらが一緒になつてカ
    ルボニル基を形成し、Ｒ′は、メチル基、水酸基、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６の低級アルコキシ基、アリロキシ基およびプ
    ロパルギロキシ基からなる群より選ばれた基、ＸはＣＨ
    ＿２、ＳおよびＯからなる群より選ばれた基、Ｒ＾１は 水素原子または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′およびＸは前記と同じ）をあらわす）であ
    らわされる化合物を一般式（III）：▲数式、化学式、
    表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂはともに水素原子またはメ
    チル基、Ｒ＾２は水素原子または遊離のもしくはエステ
    ル化されたカルボキシル基をあらわす）であらわされる
    アミノアルカンチオールと反応させ、えられた一般式（
    I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ′、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａおよびＲ＾
    ｂは前記と同じ）であらわされる化合物をつぎにｔ−ブ
    トキシカーボネート、環状無水物、または一般式（IVａ
    ）： Ｑ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＺ（IVａ） および一般式（IVｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） （式中、Ｑは水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿４の分枝鎖状アル
    キル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキル基、遊離もし
    くはエステル化されたカルボキシル基、ハロゲン原子、
    ＳＨ、−ＮＨ＿２、一置換もしくは二置換されたアミノ
    基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基もしくはＣ＿１〜
    Ｃ＿２のアシルアミノ基、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ
    であらわされるエーテルもしくはＳ−Ｔ鎖であらわされ
    るチオエーテル（式中、Ｔは置換されていないもしくは
    一置換されたもしくは多置換されたフェニル環基または
    式（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、Ｔ＾１は、Ｈ、Ｏ
    Ｈ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＨＯＣＨ＿２−ＣＨ
    ＿２−、遊離またはエステル化されたカルボキシル基、
    ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ基または二置
    換されたアミノ基および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中、 Ｒ＾ｄは水素原子、メチル基またはエチル基をあらわす
    ）からなる群より選ばれた基をあらわし、ｍは１〜３の
    整数をあらわす）であらわされる基をあらわす）または
    ｍ、Ｏもしくはｐ位で一置換もしくは多置換されたフェ
    ニル基、フェノキシ基もしくはフェニルチオ基をあらわ
    す）、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＳＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎ
    Ｐ＾３（式中、ｍは前記と同じ、ｎは０または１〜７の
    整数、Ｐ＾３は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿７
    低級アルキル鎖、Ｃ＿３〜Ｃ＿６のシクロアルキル基、
    二置換されたアミノ基またはＯ、ｍおよびｐ位で任意に
    一置換もしくは多置換されたフェニル基もしくはフェノ
    キシ基をあらわす）であらわされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であつてもよ
    い）であらわされる基をあらわす一置換されたアミノ基
    は、その意味において、Ｃ＿１〜Ｃ＿８の直鎖もしくは
    分枝鎖状のアルキル基もしくは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
    Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
    Ｈ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨ
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨもしくは▲数式、化学式、
    表等があります▼ で置換されたアミノ基をあらわし、二置換されたアミノ
    基の置換基は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルキル基またはそれらがいつしょになつてモルホリン−
    １−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
    ル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒ
    ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−フェニル
    −ピペラジン−１−イル、４−（３−クロロフェニル）
    ピペラジン−１−イル、４−（４′−フルオロフェニル
    ）ピペラジン−１−イル、イミダゾル−１−イル、３−
    ピリジルもしくは４−ピリジルのような不飽和もしくは
    飽和チッ素環をあらわしてよい；一置換もしくは多置換
    されたフェニル基は、ｐ位がフッ素原子で置換されたフ
    ェニル基、ｍ位および／またはｐ位が塩素原子で置換さ
    れたフェニル基、ｍ位がＣＦ＿３で置換されたフェニル
    基または一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾１は水素原子またはＣＯＣＨ＿３、Ｚ＾２
    はＨ、ＣＨ＿３またはＣＯＣＨ＿３、Ｐ＾４は水素原子
    、アミノメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノメチ
    ル基、または前記と同じ一置換もしくは二置換されたア
    ミノメチル基、ｎは前記と同じ、Ｐ＾１およびＰ＾２は
    ともに水素原子であるかまたは一方が水素原子で他方が
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基もしくはフェニル基、
    Ｚは、塩素原子、臭素原子、アジド、−Ｏ−ＣＯＤ（式
    中、ＤはＣ＿１〜Ｃ＿５の低級アルコキシ基およびベン
    ジロキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５の低級アルキル基（混合無
    水物および無水物）のようなカルボキシル基を活性化す
    る知られた分子種および活性化されたエステルをあらわ
    す）であらわされるカルボン酸の活性化された分子種、
    または一般式 （IVｃ）： Ｒ＾４−ＳＯ＿２−Ｈａｌ（IVｃ） （式中、Ｒ＾４は、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアルキル基、また
    は置換されていないもしくは一置換もしくは多置換され
    たフェニル環基、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨ
    ウ素原子をあらわす）であらわされるハロゲン化スルホ
    ニルと任意に反応させることを特徴とする一般式（ I
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは前
    記と同じ、Ｒは水酸基、Ｒ＾ｃ−ＣＯ＿２−もしくは低
    級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシであらわされるそのエステ
    ル、ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ＿
    ２−Ｏ−またはメチル基、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿３のアルキルスルホニル基、置換されていないもし
    くは一置換もしくは多置換されたフェニルスルホニル基
    またはＲ＾ｄＣＯであらわされるアシル基、Ｐは０また
    は１、ただしＸがＳのときはＰは０、Ｒ＾ｃおよびＲ＾
    ｄは同じかまたは異なり、水素原子、Ｏ−Ｃ（ＣＨ＿３
    ）＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑまたは▲数式、化学式
    、表等があります▼（式中、ｎ、Ｐ＾１、Ｐ＾２および
    Ｑは前記と同じ）、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＳＣＯ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎＰ＾３（式中、ｍおよびｎは前記と同じ、
    Ｐ＾３は直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ＿１〜Ｃ＿７の低級ア
    ルキル鎖、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル基、二置換さ
    れたアミノ基またはＯ、ｍおよびｐ位で任意に一置換も
    しくは多置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基を
    あらわす）であらわされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは前記と同じ） であらわされる基をあらわす）であらわされる化合物の
    製法。 ７　一般式（ I ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） （式中、ＸはＣＨ＿２、ＯまたはＳ、Ｒは水酸基、Ｒ＾
    ｃ−ＣＯ＿２−もしくは低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
    であらわされるそのエステル、 ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ＿２−
    Ｏ−またはメチル基、Ｒ＾１は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされる基、
    Ｒ＾２は水素原子または遊離のもしくはエステル化され
    たカルボキシル基、Ｐは０または１、ただしＸがＳのと
    きはＰは０、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂはともに水素原子また
    メチル基、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄは同じかまたは異なり、
    水素原子、Ｏ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−Ｑまたは▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜７の整数、Ｐ＾１およびＰ＾
    ２はともに水素原子であるかまたは一方が水素原子で他
    方がＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基もしくはフェニル
    基、Ｑは水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿４の分枝鎖状アルキル
    基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキル基、遊離もしくは
    エステル化されたカルボキシル基、ハロゲン原子、ＳＨ
    、−ＮＨ＿２、一置換もしくは二置換されたアミノ基、
    ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿
    ２のアシルアミノ基、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔであ
    らわされるエーテルもしくはＳ−Ｔ鎖であらわされるチ
    オエーテル（式中、Ｔは置換されていないもしくは一置
    換されたもしくは多置換されたフェニル環基または式（
    ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、Ｔ＾１はＨ、ＯＨ、Ｏ
    ＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＨＯＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
    、遊離またはエステル化されたカルボキシル基、ＮＨ＿
    ２、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ基または二置換され
    たアミノ基および▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｅは水素原子、メチル基またはエチル基を
    あらわす）からなる群より選ばれた基をあらわし、ｍは
    １〜３の整数をあらわす）であらわされる基およびｍ、
    ｏもしくはｐ位で一置換もしくは多置換されたフェニル
    基、フェノキシ基もしくはフェニルチオ基からなる群よ
    り選ばれた基をあらわす）、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＳＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＰ＾３
    （式中、ｍおよびｎは前記と同じ、Ｐ＾３は直鎖もしく
    は分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿７低級アルキル鎖、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６のシクロアルキル基、二置換されたアミノ基また
    はＯ、ｍおよびｐ位で任意に一置換もしくは多置換され
    たフェニル基もしくはフェノキシ基をあらわす）であら
    わされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であつてもよ
    い）であらわされる基をあらわす一置換されたアミノ基
    は、その意味において、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖もしくは
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、−
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、
    もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換されたアミノ基をあらわし、二置換されたアミノ
    基の置換基は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルキル基またはそれらがいつしょになつてモルホリン−
    １−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
    ル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−
    ピペラジン−１−イル、４−（２′−ヒドロキシエチル
    ）ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−
    １−イル、４−（３′−クロロフェニル）ピペラジン−
    １−イル、４−（４′−フルオロフェニル）ピペラジン
    −１−イル、イミダゾル−１−イル、３−ピリジルもし
    くは４−ピリジルのような不飽和もしくは飽和チッ素環
    をあらわしてよい；一置換もしくは多置換されたフェニ
    ル基は、ｐ−位がフッ素原子で置換されたフェニル基、
    ｍ位および／またはｐ位が塩素原子で置換されたフェニ
    ル基、ｍ−位がＣＦ＿３で置換されたフェニル基または
    一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾１は水素原子またはＣＯＣＨ＿３、Ｚ＾２
    はＨ、ＣＨ＿３またはＣＯＣＨ＿３、Ｐ＾４は水素原子
    、アミノメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノメチ
    ル基、または前記と同じ一置換もしくは二置換されたア
    ミノメチル基をあらわす）であらわされる化合物を一般
    式（Ｖ）： Ｔ−ＣＨＯ（Ｖ） （式中、Ｔは前記と同じ）であらわされるアルデヒドと
    反応させ、えられた化合物を、式Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２
    ）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、ｍおよびＴ＾１は前記と同じ）
    であらわされるアミン、式 ＨＳ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、ｍおよびＴ＾
    １は前記と同じ）であらわされる一置換もしくは二置換
    されたアミンもしくはチオール、および任意に一置換も
    しくは二置換されたチオフェノールからなる群より選ば
    れた親核化合物とのマイクル反応に任意に供することを
    特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂおよ
    びＰは前記と同じ、Ｒ＾３は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｔ（式中、
    Ｔは前記と同じ）または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中、ＴおよびＱは前記と同じ）であらわされる基を
    あらわす）であらわされる化合物の製法。 ８　一般式（ I ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、ＸはＣＨ＿２、ＯまたはＳ、Ｒは水酸基、Ｒ＾
    ｃ−ＣＯ＿２−もしくは低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
    であらわされるそのエステル、 ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｏ−ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ＿２−Ｏ
    −またはメチル基、Ｒ＾１は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされる基、
    Ｒ＾２は水素原子または遊離のもしくはエステル化され
    たカルボキシル基、Ｐは０または１、ただしＺがＳのと
    きはＰは０、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂはともに水素原子また
    はメチル基、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄは同じかまたは異なり
    、水素原子、Ｏ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｎ−Ｑまたは▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜７の整数、Ｐ＾１およびＰ＾
    ２はともに水素原子であるかまたは一方が水素原子で他
    方がＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基もしくはフェニル
    基、Ｑは水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿４の分枝鎖状アルキル
    基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキル基、遊離もしくは
    エステル化されたカルボキシル基、ハロゲン原子、ＳＨ
    、−ＮＨ＿２、一置換もしくは二置換されたアミノ基、
    ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿
    ２のアシルアミノ基、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔであ
    らわされるエーテルもしくはＳ−Ｔ鎖であらわされるチ
    オエーテル（式中、Ｔは置換されていないもしくは一置
    換されたもしくは多置換されたフェニル環基または式（
    ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、Ｔ＾１は、Ｈ、ＯＨ、
    ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＨＯＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −、遊離またはエステル化されたカルボキシル基、ＮＨ
    ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ基または二置換さ
    れたアミノ基および▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｅは水素原子、メチル基またはエチル基を
    あらわす）からなる群より選ばれた基をあらわし、ｍは
    １〜３の整数をあらわす）であらわされる基およびｍ、
    Ｏもしくはｐ位で一置換もしくは多置換されたフェニル
    基、フェノキシ基もしくはフェニルチオ基からなる群よ
    り選ばれた基をあらわす）、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＳＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＰ＾３
    （式中、ｍおよびｎは前記と同じ、Ｐ＾３は直鎖もしく
    は分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿７低級アルキル鎖、Ｃ＿３〜
    Ｃ＿６のシクロアルキル基、二置換されたアミノ基また
    はＯ、ｍおよびｐ位で任意に一置換もしくは多置換され
    たフェニル基もしくはフェノキシ基をあらわす）であら
    わされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であつてもよ
    い）であらわされる基をあらわす；一置換されたアミノ
    基は、その意味において、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖もしく
    は分枝鎖状のアルキル基もしくは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
    ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
    Ｈ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換されたアミノ基をあらわし、二置換されたアミノ
    基の置換基は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルキル基またはそれらがいつしよになつてモルホリン−
    １−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
    ル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−
    ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）
    ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１
    −イル、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−
    イル、４−（４′−フルオロフェニル）ピペラジン−１
    −イル、イミダゾル−１−イル、３−ピリジルもしくは
    ４−ピリジルのような不飽和もしくは飽和チッ素環をあ
    らわしてよい；一置換もしくは多置換されたフェニル基
    は、ｐ−位がフッ素原子で置換されたフェニル基、ｍ位
    および／またはｐ位が塩素原子で置換されたフェニル基
    、ｍ−位がＣＦ＿３で置換されたフェニル基または一般
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾１は水素原子またはＣＯＣＨ＿３、Ｚ＾２
    はＨ、ＣＨ＿３またはＣＯＣＨ＿３、Ｐ＾４は水素原子
    、アミノメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノメチ
    ル基、または前記と同じ一置換もしくは二置換されたア
    ミノメチル基をあらわす）であらわされるフェニル基、
    Ｑ′はハロゲンをあらわす）であらわされる化合物を一
    般式： Ｐ＾３−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＳ＾（＾−＾）塩基＾
    （＾＋＾）（式中、Ｐ＾３およびｎは前記と同じ、塩基
    はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、低級トリア
    ルキルアンモニウムまたはフェニルジアルキルアンモニ
    ウムをあらわす）であらわされるチオカルボン酸塩と反
    応させ、えられた化合物をアンモニアと反応させてＱ＝
    ＳＨをえ、任意にアルキル化されうることを特徴とする
    一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂおよ
    びＰは前記と同じ、Ｒ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｐ＾１およびＰ＾２は前記と同じ、Ｑ′は
    ＳＨ、アルキルチオエーテル基または Ｐ＾３−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＳ− （式中、Ｐ＾３およびｎは前記と同じ）をあらわす）で
    あらわされる化合物の製法。 ９　非毒性キャリヤーもしくは賦形剤と混ぜ合わせて治
    療学的に有効な量の一般式（ I ）：▲数式、化学式、
    表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＣＨ＿２、ＯまたはＳ、Ｒは水酸基、Ｒ＾
    ｃ−ＣＯ＿２−もしくは低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
    であらわされるそのエステル、 ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｏ−ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ＿２−Ｏ
    −またはメチル基、Ｒ＾１は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされる基、
    Ｒ＾２は水素原子または遊離のもしくはエステル化され
    たカルボキシル基、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿２
    のアルキルスルホニル基、置換されていないもしくは一
    置換されたもしくは多置換されたフェニルスルホニル基
    またはＲ＾ｄＣＯであらわされるアシル基、ＰはＯまた
    は１、ただしＸがＳのときはＰはＯ、Ｒ＾ａおよびＲ＾
    ｂはともに水素原子またメチル基、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄ
    は同じかまたは異なり、水素原子、Ｏ−Ｃ（ＣＨ＿３）
    ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑまたは▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜７の整数、Ｐ＾１およびＰ＾
    ２はともに水素原子であるかまたは一方が水素原子で他
    方がＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基もしくはフェニル
    基、Ｑは水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿４の分枝鎖状アルキル
    基、Ｃ＿１〜Ｃ＿７のシクロアルキル基、遊離もしくは
    エステル化されたカルボキシル基、ハロゲン原子、ＳＨ
    、−ＮＨ＿２、一置換もしくは二置換されたアミノ基、
    ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿
    ２のアシルアミノ基、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔであ
    らわされるエーテルもしくはＳ−Ｔ鎖であらわされるチ
    オエーテル（式中、Ｔは置換されていないもしくは一置
    換されたもしくは多置換されたフェニル環基または式（
    ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｔ＾１（式中、Ｔ＾１は、Ｈ、ＯＨ、
    ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＮＨＯＣＨ＿２−ＣＨ＿
    ２−、遊離またはエステル化されたカルボキシル基、Ｎ
    Ｈ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノ基または二置換
    されたアミノ基および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｅは水素原子、メチル基またはエチル基を
    あらわす）からなる群より選ばれた基をあらわし、ｍは
    １〜３の整数をあらわす）であらわされる基およびｍ、
    ｏもしくは　ｐ位で一置換もしくは多置換されたフェニ
    ル基、フェノキシ基もしくはフェニルチオ基からなる群
    より選ばれた基をあらわす）、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＳＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＰ＾３
    （式中、ｍおよびｎは前記と同じ、Ｐ＾３は直鎖もしく
    は分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿７低級アルキル鎖、Ｃ＿３〜
    Ｃ＿６のシクロアルキル基、二置換されたアミノ基また
    はＯ、ｍおよびｐ位で任意に一置換もしくは多置換され
    たフェニル基もしくはフェノキシ基をあらわす）であら
    わされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であつてもよ
    い）であらわされる基をあらわす；一置換されたアミノ
    基は、その意味において、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖もしく
    は分枝鎖状のアルキル基もしくは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
    ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
    Ｈ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換されたアミノ基をあらわし、二置換されたアミノ
    基の置換置は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルキル基またはそれらがいつしょになってモルホリン−
    １−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
    ル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−
    ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）
    ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１
    −イル、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−
    イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
    イル、イミダゾル−１−イル、３−ピリジルもしくは４
    −ピリジルのような不飽和もしくは飽和チッ素環をあら
    わしてよい；一置換もしくは多置換されたフェニル基は
    、ｐ−位がフッ素原子で置換されたフェニル基、ｍ位お
    よび／またはｐ位が塩素原子で置換されたフェニル基、
    ｍ−位がＣＦ＿３で置換されたフェニル基または一般式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾１は水素原子またはＣＯＣＨ＿３、Ｚ＾２
    はＨ、ＣＨ＿３またはＣＯＣＨ＿３、Ｐ＾４は水素原子
    、アミノメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２のアシルアミノメチ
    ル基、または前記と同じ一置換もしくは二置換されたア
    ミノメチル基をあらわす）であらわされるフェニル基を
    あらわす）であらわされる化合物、非毒性塩基もしくは
    酸とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオ
    イソマーまたはそれらの混合物を含有し、粘液調整作用
    、気管支拡張作用および／または鎮咳作用を有する医薬
    組成物。
JP60166620A 1984-07-27 1985-07-26 ２−置換チアゾリジン、その製法およびそれを含有する鎮咳および粘液調整剤 Granted JPS6163669A (ja)

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GB08517553A GB2177690A (en) 1985-07-11 1985-07-11 Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines
GB8517553 1985-07-11

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