DK169474B1 - Antihoste og slimregulerende 2-substituerede thiazolidiner, fremgangsmåde til fremstilling af disse samt farmaceutiske midler, der indeholder sådanne - Google Patents

Antihoste og slimregulerende 2-substituerede thiazolidiner, fremgangsmåde til fremstilling af disse samt farmaceutiske midler, der indeholder sådanne Download PDF

Info

Publication number
DK169474B1
DK169474B1 DK341985A DK341985A DK169474B1 DK 169474 B1 DK169474 B1 DK 169474B1 DK 341985 A DK341985 A DK 341985A DK 341985 A DK341985 A DK 341985A DK 169474 B1 DK169474 B1 DK 169474B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
thiazolidine
group
methoxyphenoxy
formula
Prior art date
Application number
DK341985A
Other languages
English (en)
Other versions
DK341985A (da
DK341985D0 (da
Inventor
Carmelo A Gandolfi
Silvano Spinelli
Odoardo Tofanetti
Raimondo Russo
Sergio Tognella
Original Assignee
Boehringer Mannheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB08419254A external-priority patent/GB2164333B/en
Priority claimed from GB08517553A external-priority patent/GB2177690A/en
Application filed by Boehringer Mannheim Italia filed Critical Boehringer Mannheim Italia
Publication of DK341985D0 publication Critical patent/DK341985D0/da
Publication of DK341985A publication Critical patent/DK341985A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169474B1 publication Critical patent/DK169474B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

i DK 169474 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte antihoste og slimregulerende 2-substituerede thiazolidiner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende 5 deir..
Forbindelser ifølge opfindelsen er 2-substituerede thiazolidiner med formlen (I): 10 <0>p Λ oj cH~f\ y«2 m
R! I
15 1 i3 hvor de i formel I anvendte symboler er som defineret i krav l.
20
De optiske antipoder, dvs. enantiomere, racemiske blandinger deraf, diastere. oisomere blandinger af forbindelser med formlen I, er også genstand for opfindelsen, og det samme er ugiftige salte både til farmaceutisk og veterinært brug.
25
Mere specielt angår opfindelsen farmaceutisk anvendelige baseadditionssalte, når der i formel I findes en fri carboxygruppe og farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, når i formel I R3 er hydrogen eller en acylgruppe, hvori der findes en basisk organisk molekyldel.
Typiske eksempler på farmakologisk anvendelige ugiftige baser 35 er organiske baser, f.eks. organiske aminer, såsom ethylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, diisopropylamin, N-methyl-N-hexylamin, tromethamin, cyclohexylamin, N-methyl-N-cyklohexylamin, α-phenylethylamin, β-phenylethylamin, N,N- DK 169474 B1 2 dimethylethanolamin, Ν,Ν-diethylethanolamin, ethylendiamin, piperidin, morpholin, piperidin, piperazin, galactamin, N-methyl-glucamin, efedrin, lysin, arginin; og uorganiske baser, såsom alkali og jordalkalimetalhydroxider samt aluminium og zink-5 hydroxider.
Typiske eksempler på farmakologisk anvendelige ugiftige syrer er organiske syrer, såsom eddikesyre, myresyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, malonsyre, benzosyre, salicyl-10 syre, 3,4,5-trimethoxybenzosyre, methansulfonsyre, benzensulfon- syre, kamf osul fonsyre, mælkesyre, asDaraginsyre , glutaminsyre, L og D-2-phenyl-thiazolidin-5-carboxylsyre, cystin og cystein; og uorganiske syrer, såsom salpetersyre, phosphorsyre, svolvsyre saltsyre, brombrintesyre.
15
Fortrukne salte ifølge opfindelsen omfatter forbindelser med formlen I, hvori er en carboxygruppe, der er saltdannet med en af de ovennævnte baser. Salte af piperazin og imidazol-derivater er endnu mere foretrukne.
20 I formlerne i den foreliggende beskrivelse angiver bølgelinien ), at substituenten ikke har en bestemt stereokemisk identitet dvs. at substituenten kan være både af (R) og (S) konfiguration.
Den punkterede linie (-----) viser, at en substituent er af 25 (S) absolut stereokemi. Den fuldt optrukne linie viser, at en substituent har (R) absolut konfiguration.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de med fanriLei I, .hvori RlfRa# Rfa er hydrogen, X er et oxygenatom, R3 er et 30 acylderivat.
Forbindelser med formlen I, hvori R er alkoxy, allyloxy, pro-pargyloxy er særligt foretrukne som antihostemidler.
3 5
Forbindelser med formlen I, hvori R er hydroxy og/eller acyloxy er særligt foretrukne som slimregulerende midler.
3 DK 169474 B1
Konkrete eksempler på foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er følgende: 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thiazolidin; 5 2-(0-methoxyphenoxy)methyl-3-benzoylthioacetyl-thiazolidin; 2-(0-methoxyphenoxy)methyl-3-(3',4',5'-trimethoxy)-benzoyl-thioacetyl-thiazolidin; 10 2-(0-methoxyphenoxy)methyl-3-(4'-methyl-pyraz in-1-y1-a cety1-thiazolidin og deres di-hydrochloridsalte; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-(4-methyl-pyrazin-l-yl)-acetyl-15 thioacetyl-thiazolidin og dens bishydrochloridsalt; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-cyklopropy1carbonyl-thioacety1-thiazolidin; 20 2-(b-methoxyphenoxy)methyl-3-(31-cyklohexyl)propionylthioacetyl- thiazolidin; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thiazolidin-sulfoxid; 25 2-(O-hydroxyphenoxy)methyl-3-ethoxyoxalyl-thiazolidin og dens methylether; 2-(O-hydroxyphenoxy)methyl-3-cyklopropylcarbonyl-thiazolidin 30 og dens methylester; 2-(O-hydroxyphenoxy)methyl-3-imidazol-l'-yl-acetyl-thiazolidin og dens methyl og ethylethere både som fri base, som hydro-35 chlorid og nitratsalt; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-imidazol-1-y1-acetyl-thioacety1-thiazolidin både som fri base og som nitratsalt; DK 169474 B1 4 2-(0-acetylthioacetoxy-phenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thia- zolidin; 2—C 2 * — (O-acetylthioacetoxyphenyl)ethyl]-3-acetyl-thioacetyl-5 thiazolidin; 2-(0-methoxyphenylthiojmethy1-3-benzoylthioacetyl-thiazolidin; 2-(0-methoxyphenylthio)methyl-3-(4'-methylpiperazin-l'-yl)ace-jq tylthioacetyl-thiazolidin; 2-(O-methoxyphenylthio)methyl-3-(4'-methylpiperazin-l'-yl)ace-tyl-thiazolidin både som fri base og som di-hydrochloridsalt; ^ 5 2-[2-(O-methoxyphenyl)ethyl]-3-benzoylthioacetyl-thiazolidin; 2—[2 * — (O-methoxyphenyl) ethyl]-3-(4'-methyl-pyrazin-l-yl)acetyl-thiazolidin; 2 q 2-[2'-(O-methoxyphenyl) ethyl]-3-piperidin-1-y1-acety1-thiazo- lidin; 2- (0-methoxyphenoxy)methyl-3-piperidin-l-yl-acetyl-thiazolidin; 25 2-(0-methoxyphenylthio)methyl-3-piperidin-l-yl-acetyl-thia- zolidin; 3- (31-morpholinomethyl-4'-hydroxy-3'-methoxy-cinnamoyl)-2-(0-methoxyphenoxy)-methy1-thiazolidin; 30 3-(3'-pyrrolidylmethyl-4'-hydroxy-3'-methoxy-cinnamoyl)-2-(0-hydroxyphenoxy)-methy1-thiazolidin; 3-[3-(2-hydroxyethy1amino) ethylaminopropanoyl]-2-(0-methoxy- phenoxy)methyl-thiazolidin og den maleat; 3 5 3-[3-(imidazol-1-y1)propiony1]-1-(O-methoxyphenoxy)methy1-thiazolidin; 3-(3,6-dioxa-capriloyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin.
5 DK 169474 B1
De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i henholdsvis krav 5 og 6 angivne, og fremgangsmåderne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i de kendetegnende dele af henholdsvis krav 7, 8 og 9 anførte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved reaktion af 5 forbindelser med formlen II: X"C\j2^/Wl (II) R1 2 hvor både W-^ og W2 er lavere eller tilsammen danner en carbonylgruppe; R' er af gruppen bestående af methyl, hydroxy, lavere C-^-Cg alkoxy, allyloxy, propargyloxy,· 10 X er af gruppen bestående af CH2, S, 0/ R1 er hydrogen eller hvor R* og X er som ^s/^NX-CH2 defineret i krav 1,
med en aminoalkanthiol med formlen III R
r HS-C-Rb (III) 2 ^2 hvor Ra, Rtø og R2 har de i krav 1 nævnte betydninger.
DK 169474 B1 6 til dannelse af en forbindelse med formlen la s-*a 5 i Xrh
\0f CH2-=XnA
, \ I R2 (Ia)
R’ R H
10 hvor Ra, R^, R^, R^, R' og X er som defineret i krav 1.
Forbindelser med formlen I, hvor R2 er hydrogen kan eventuelt underkastes optisk spaltning- Når R2 er en fri og/eller en 15 forestret carboxygruppe, fås de enkelte diastereoisomere og/eller racemiske blandinger af de diastereoisomere.
Thiazolidiner I og enantiomerer eller diastereoisomere deraf kan eventuelt underkastes en påfølgende acylering ved reaktion 20 med et acyleringsmiddel valgt af gruppen bestående af: tert- butoxycarbonat, et cyklisk anhydrid, såsom ravsyreanhydrid og glutarsyreanhydrid eller en aktiveret type af en carboxylsyre med formlerne IVa og IVb, eller et sulfonylhalogenid med formlen IVc: 25 Q-(CH_) -COZ Q—C—(CH-) -C0Z R.-S0--Hal 2n y/ 2 n 42 s P 1 2 IVa IVb IVc 30 hvor Q, P^, P2 og n er som ovenfor defineret; R^ er en C^-C2 alkylgruppe, en usubstitueret eller mono- eller polysubstitueret phenylring;
Hal er chlor, brom eller jod; Z er en kendt gruppe, der aktiverer en carboxygruppe, såsom chlor, brom, azid, -0-C0-D, hvor D er C^-C,- lavere alkoxy-' 35 7 DK 169474 B1 og benzyloxy, et C^-C^ lavere alkyl (blandet anhydrid og an-hydrid) og aktiverede estere.
De fremkomne acyl-thiazolidiner har formlen Ib 5 S-<^Ra
X I ^R
rsr "“4A
t I 2 10 R R1 R'3 hvor R, X, R , R. , R. og R. har de nævnte betydninger, 15 a d i /.
og R'^ er en gruppe med formlen SC^-R^ eller CO-R^.
Acyleringsreaktionen kan også udføres selektivt kun på thiazo-lidinnitrogenatomet. I dette tilfælde kan R være et hydroxyatom.
20
Ved i acyleringsreaktionen at anvende et carbodiimid som aktiverende gruppe for carboxygruppen, kan acyleringsreaktionen eventuelt udføres ved reaktion af en thiazolidin med formlen I med en syre med formlerne IVa, IVb, hvor Z er hydroxy.
25
Forbindelse Ib, hvor X er forskellig fra S, kan eventuelt oxideres med et passende reagens til dannelse af forbindelser med formlen Ic:
O
\ .. R
30 a » R' V'3 hvor substituenterne har de nævnte betydninger.
35 DK 169474 B1 8
Forbindelser med den almene formel Id (0)p \ • jfx fol ™
k R 1 R
1 ?° 2 (?H2»n p •<r'p, 2 i· 1 10 hvor R,. R^, R2/ Ra, R^f p er som ovenfor defineret, og mindst en af P^ eller P2 er hydrogen, og den anden er hydrogen, methyl eller phenyl, Q1 er et halogenatom, og n fortrinsvis er nul, kan eventuelt bringes til at reagere medet salt af:en thiocar-15 boxy1syre med formlen: P„-(CH0) -CO-S(-) Base(+) J z n hvor P^ er som ovenfor defineret, og basen er valgt af gruppen bestående af natrium, kalium, magnium, calcium, lavere trialkyl-ammonium, phenyldialkylammonium,til dannelse af forbindelserne 20 med formlen Id i to trin, hvor Q' er P^-id^^-CO-S. Disse sidstnævnte forbindelser kan eventuelt bringes til at reagere med ammoniak til dannelse af en forbindelse med formlen Id, hvori Q' er en fri thiolgruppe, hvoraf forbindelser med formlen
Id, hvori Q' er en alkylthioethergruppe, eventuelt kan fås 25 ved reaktion med et alkylhalogenid i nærværelse af en base.
Endelig kan forbindelserne med formlen Id, hvori n er 0, P^ og P2 er hydrogen, og Q' er Cl, Br eller I, eventuelt bringes til at reagere med triphenylphosphin i et indifferent opløs-30 ningsmiddel ( benzen, acetonitril, THF osv.), og det fremkomne phosphoniumsalt eventuelt omdannes til en stabiliseret ylid-forbindelse med formlen le
<2'p R
/ a 35 iS -'r ^\ZK_CH2T^N^NR <Ie) > ! CH = P(C6H5)3 9 DK 169474 B1 hvor R, Ra, Rtø, R^, R2 og p er som ovenfor defineret, med et aldehyd med formlen (V) T - CHO· (V) 5 hvor T er som ovenfor defineret, til dannelse efter eventuel fjernelse af de beskyttende grupper af 3-thiazolidinacryl-amider med formlen If 10
R 1 ^ CH = CH - T
som, når T er H, C-^-C^-lavere alkyl og phenyl, eventuelt kan bringes til at reagere med nucleophiler,. såsom aminer (dvs. EUN- 20 ^ (C®2)m~^l' m°nosubstituerede og disubstituere aminer) og thioler (dvs. HS-(CH2) -T^ usubstituerede eller mono- eller polysubsti- tuerede thiophenoler) til dannelse af et Michael-adduct med formlen (Ig)
Vp R
c_/ a 25 I XRb [§rc,!V! - ' R CH- I 2
30 CH_T
Q' hvor R, R^, Ra, R^, R2f p, x er som ovenfor defineret, og Q' er valgt af gruppen bestående af HN-(CH2) -Τ^, mono- og disubstitueret aminogruppe, S-(CH9) -T-, (m, n og T er som 35 z m J- ovenfor defineret) usubstitueret, mono- eller polysubstitueret phenylthiogruppe, og n er 1.
DK 169474 B1 10 Når i ovenstående almene formler Ib til Id R repræsenterer en forestret hydroxygruppe (R C09~), kan den beskyttende ester-gruppe fjernes selektivt, og den fremkomne hydroxygruppe kan eventuelt underkastes selektiv forestring.
5
Cykliseringen af en forbindelse med formlen II med en amin-alkanthiol med formlen III til dannelse af en 2-substitueret thiazolidinring kan udføres ved reaktion med enten en stoichio-metrisk mængde eller et lille overskud af aminalkanthiolen 10 i et vandigt opløsningsmiddel, enten i nærværelse eller fravær af en katalytisk mængde af dens ammoniumsalt, såsom acetat, formiat, kamfosulfonat, hydrochlorid.
Egnede opløsningsmidler er f.eks. vand, methanol, ethanol, 15 eddikesyre og blandinger deraf.
Reaktionen udføres fortrinsvis ved temperaturer, der ligger fra ca. -20°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Fortrinsvis udføres reaktionen ved stuetemperatur.
20
Reaktionstiderne ligger fra få minutter til flere dage, men i reglen overstiger de ikke 2 timer, og ofte er nogle få minutter tilstrækkelige til at fuldende reaktionen.
25
Den optiske spaltning af forbindelserne med formlen la kan eventuelt udføres ved saltdannelse med en optisk aktiv syre som f.eks. d- og 1-kamfosulfonsyre, d- og 1-mælkesyre, d- og 1-mandelsyre, d- og l-6-exo-chlor-7-syncarboxy-bicyklo[2,2,1]- heptan-3-on-3,3-ethylendioxy efterfulgt af krystallisation 30 til konstant drejningsevne og udvinding af den optisk aktive 2-substituerede thiazolidin.
Egnede opløsningsmidler er f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, ethere, såsom ethylether, 35 e isopropylether, dioxan, tetrahydrofuran, estere, såsom ethyl- formiat og ethylacetat og hydrocarboner, såsom benzen, toluen, cyklohexan, hexan og blandinger deraf.
11 DK 169474 B1
Den optiske spaltning udføres fortrinsvis ved stuetemperatur, og i almindelighed er nogle få krystallisationer nødvendige for at opnå en konstant drejningsevne.
5
Den eventuelle acylering af forbindelserne med formlen la med et acyleringsmiddel med formlen IV kan udføres ved reaktion med enten en støkiometrisk mængde eller et lille overskud af acyleringsmiddel i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af enten en støkiometrisk mængde eller et overskud af en base. Egnede opløsningsmidler er f.eks. halogenerede hydrocarboner, såsom C^C^, CHCl^, Cl-CiLjCELjCl; ketoner, såsom acetone og butan-2-on; hydrocarboner, såsom hexan, cyklo-hexan, benzen, toluen, pyridin og blandinger deraf.
15
En næsten ·støkiometrisk mængde base til ethvert molekyle af acyleringsmidlet er nyttig. En sådan base kan være en uorganisk base, f.eks. et alkali eller jordalkalimetaloxid, carbonat eller bicarbonat, f.eks. CaO, CaC03, I^CO^, KHCO^, Na2CC>3, NaHCO-,; en organisk base, såsom en tertiær amin, f.eks. tri- 20 methylaminm, tributylamin, eller en aromatisk base, f.eks. pyridin, en alkylsubstitueret pyridin, en N,N-dialkylanilin; eller en anionisk ionbytter harpiks.
Acyleringsreaktionen udføres fortrinsvis ved temperaturer, der ligger fra ca. -40 til ca. opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Fortrinsvis udføres reaktionen ved stuetemperatur.
En temperatur under 0°C, der ligger fra -40 til ca. -50°,
OU
kan fortrinsvis anvendes, når der også er en fri phenolisk gruppe til stede, og et ækvivalent af acyleringsmidlet anvendes for at opnå den eventuelle acylering af thiazolidinringen uden at påvirke den phenoliske gruppe.
35
Ved til acyleringsreaktionen at anvende en carboxylsyre med formlen IVA og IVb (z = OH), udføres reaktionen i nærværelse af et overskud af et kondensationsmiddel, såsom et carbodiimid og fortrinsvis dicyklohexylcarbodiimid i et indifferent opløs- DK 169474 B1 12 ningsmiddel ved stuetemperatur i nærværelse eller fravær af katalytiske mængder 4-dimethylaminopyridin.
Den eventuelle oxidation af forbindelserne med formlen Ib 5 for at få et thiazolidinsulfoxid med formlen Ic kan udføres ved reaktion med enten en støkiometrisk mængde eller et lille overskud af en organisk persyre, såsom monoperphtalsyre, m-chlor-perbenzosyre, pereddikesyre, permyresyre og perbenzosyre i et indifferent opløsningsmiddel enten i nærværelse eller i 10 fravær af en base.
Foretrukne oxidationsmidler er en støkiometrisk mængde monoperphtalsyre, og det foretrukne opløsningsmiddel er ethylacetat, og reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et overskud 15 af NaHCO^. Oxidationsreaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur, der ligger fra ca. -25°C til stuetemperatur. Fortrinsvis udføres reaktionen ved 0°C.
2Q Thioleringen af en forbindelse med formlen Id, hvor Q' er et halogenatom, kan eventuelt udføres ved behandling med enten en støkiometrisk mængde eller et overskud af et salt af en thiocarboxylsyre og/eller af thiophenolsyre, som f.eks. natrium, kaliumsalt og/eller in situ dannet salt af thiocarboxylsyren med en organisk base, såsom trimethylamin, triethylamin, tributyl-25 amin i et indifferent opløsningsmiddel.
Egnede opløsningsmidler er f.eks. halogenerede hydrocarboner, ketoner, estere, ethere, alkoholer og blandinger deraf.
30
Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur, og reaktionstiderne ligger fra nogle få minutter til flere timer, men i reglen overstiger reaktionstiderne ikke 2 timer ved stuetemperatur.
En fri thiolgruppe kan eventuelt fås ved reaktion af thioacyl-forbindelserne med et overskud af vandig ammoniakopløsning i en indifferent gasatmosfære ved stuetemperatur.
35 13 DK 169474 B1
Reaktionen udføres eventuelt ved stuetemperatur, og egnede opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol, ethanol, glycoler og ethere, der er blandbare med vandige ammoniakopløsninger, såsom dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran og blandinger 5 deraf.
Den eventuelle acylering af den frie thiol og phenoliske gruppe kan udføres som ovenfor beskrevet.
10
Den eventuelle alkylering af den frie thiolgruppe kan udføres ved behandling af kalium og/eller natriumsaltet af thiolforbin-delsen med et alkylhalogenid.
Reaktionen mellem de stabiliserede ylider med formlen le og aldehyderne med formlen V er den velkendte Wittig-reaktion, hvis eksperimentielle metode også er velkendt. Den udføres i almindelighed ved blanding af reaktionsdeltagerne i et ækvimo-lekylært forhold i et indifferent opløsningsmiddel, såsom 2Q et halogeneret opløsningsmiddel, et etherisk opløsningsmiddel (THP, dimethoxyethan, osv.), hydrocarboner (cvklohexan, benzen, toluen, hexan), acetonitril eller ved at anvende en blanding deraf fortrinsvis ved stuetemperatur.
_c Michael-additionen af de ovenfor definerede nucleofiler til acrylamiderne med formlen la er også en velkendt reaktion. Foretrukne opløsningsmidler er alkoholer, og reaktionen udføres ved blanding af reagenset og opvarmning til tilbagesvalingstemperatur .
30
Thiazolidinerne med formlen I, hvor R er hydroxy, og er -CC^Cikan eventuelt bringes til at reagere med et lavere C^-Cg-alkylhalogenid, et proparpylhalogenid og allylhalogenid i aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid i nærværelse 35 af kaliumcarbonat til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er lavere C^-Cg alkoxy, CE^CH-d^-O- og HCfCH-CI^O.
DK 169474 B1 14
Den påfølgende eventuelle spaltning med trifluoreddikesyre af den beskyttende tert-butoxy-carbonylgruppe giver de tilsvarende thiazolidiner med formlen I, hvor R er lavere C-^-Cg alkoxy, allyloxy og proparpyloxy og R, er hydrogen.
5 1
Forbindelserne med formlen II er kendte forbindelser eller kan fremstilles på kendte måder.
Specielt 2- -hydroxy-3,4-dihydroxy-benzopyran og 2- -hydroxy- 10 benzodioxan fremstilles eventuelt ved reaktion med DIBAH af de tilsvarende laktoner, dvs. 3,4-dihydro-benzopyran-2-on (dihydrocoumarin) og 1,4-benzodioxan-2-on.
Også aminalkanthiolen med formlen III, acyleringsmidlerne 15 med formlen IV og thiocarboxylsyrerne og aldehyderne med formlen V er kendte forbindelser eller kan fremstilles på kendte måder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er terapeutisk aktive stoffer, der ikke har akutte, subakutte eller kronisk toksiske virkninger 20 og er egnede til brug som antihostemidler og slimregulerende midler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser f.eks. aldrig akutte 25 toksiske virkninger i mus og rotter.
LDc-g-værdier over 1 g/kg findes i almindelighed både efter oral og intraperitoneal administration af forbindelserne ifølge opfindelsen.
30
Forbindelsen 4-carboethoxy-3-acetylthioacetyl-2-(o-methoxy-phenoxy)methyl-thiazolidin adskiller sig fra de andre, fordi den i mus udviser på 0,76 g/kg (os) og 0,67 g/kg (i.p.).
En sedativ virkning, der begynder frå 30 mg/kg,findes også.
35
Den teknik, der er beskrevet af Charlier m.fl. (Arch. Int. Pharmacodyn. 134, 306, 1961) og af Stefko m.fl. (J. Pharm.
Exp. Therap., 108, 217, 1953), tilpasset med mindre ændringer, anvendes til at undersøge antihosteegenskaberne af forbindel- 15 DK 169474 B1 serne ifølge opfindelsen. Codeinphosphat anvendes som positiv sammenligningsforbindelse.
Ifølge Charlier's metode udsættes marsvin for en citronsyre-5 aerosol (7,5%), og hoste noteres 60 minutter efter antihoste-behandling ad i.p. vejen. Handyr på 300-400 g anbringes i en perspexkasse (20x30x30 cm) forbundet med en aerosolkompressor. Dyrene udsættes for en med citronsyre mættet atmosfære, 60 minutter efter i.p. injection af en forbindelse ifølge opfindel-10 sen (0,1 og 0,3 M opløsninger? 1 mg/kg).
Det totale antal hosteanfald og forhalingen af den første hoste noteres i de første 5 minutter.
15
Fem marsvin anvendes til hvert dosisniveau, og resultaterne sammenlignes med kontroller (behandling med bærere) og codeinphosphat 0,07 M opløsning (standard behandling).
EDcn og den tilsvarende forhaling af første hosteanfald beregnes. 20 3U
Dataene opnået ved i.p. administration bekræftes ved oral administration.
Ved Stefko-metoden anvendes vågne bastardhunde (15+3 kg legems-25 vægt). Forbindelserne ifølge opfindelsen afprøves for deres evne til at hæmme hoste induceret ved elektrisk stimulering.
Under almen anæstesi bliver to isolerede nichromtråde (0,4 mm diameter) kirurgisk implanteret i submucosa i luftrøret.
Ca. to dage senere anbringes hundene i en slynge, og de udvortes elektroder forbindes med et elektrisk stimuleringsorgan (såsom Grass S 48 model).
Der anvendes stimuleringsparametre som: forhaling 0,01 msek., varighed 1 msek., frekvens 30 Hz.
35 DK 169474 B1 16
En elektrisk stimulering på 1 sekund tilføres 10 gange med 5 sekunders mellemrum for at bestemme den minimale spænding, der er nødvendig til at udløse reproducerbare hostereaktioner. Derefter registreres hostereaktioner på elektriske stimuli 5 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300 og 360 minutter efter oral administration af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Hostereaktionerne bedømmes som følger: 1: ingen reaktion; 2: suk eller overdrevet udånding; 10 3: udtalt hoste; 4: en udtalt hoste og en overdreven udånding; 5: to udtalte hostninger.
Der anvendes 6 hunde til hver bestemmelse, og middelaktiviteten beregnes.
15 Hæmningsprocenten af hostereaktionen og varigheden af aktiviteten sammenlignes med codein.
Ved marsvinehosteprøven udviste codeinphosphat en ED^C: 20 23 mg/kg med en 170% forhaling.
Ved hundehosteprøven udviste codeinphosphat, når det blev afprøvet i en dosis på 8 mg/kg en 52% hæmning af hostestimuleringen i lang tid (ca. 2-4 timer).
25
De slimregulerende egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges in vivo ved hjælp af forsøg udført på hvide '
New Zealandske han-kaniner. Dyrene underkastes inhalation af en 5% HoS00 vandig opløsning med aerosol (udsættelse i 30 z 6 3 timer om dagen i 3 på hinanden følgende dage) for at inducere en kronisk bronkial inflammationssygdom, der forårsager en produktion af patologisk spyt i bronkierne.
Formålet med forsøgene er at bedømme modifikationer af selektive 35 parametre, såsom tør vægt af spyttet, viskositet, indhold af proteiner, phospholipider, galactose, sialinsyre og fucose, induceret i dette patologiske spyt ved farmakologisk behandling .
17 DK 169474 B1
Til dette formål bliver spyttet produceret i bronkierne opsamlet dagligt gennem en "T"-formet glaskanyle, indsat i luftrøret, før og efter oral behandling to gange om dagen (kl. 9 om formiddagen og kl. 4 om eftermiddagen) med en af forbindelserne 5 ifølge opfindelsen.
Behandlingsskemaet er vist i følgende skema 1: -7 -5 -3 0 1 2 3 4 7 10 _______ΐ T T.....T_
Η Η Η Μ Μ M · Μ M
Skema 1 hvor 0 angiver dagen for implantation af luftrørskanylen, 15 -7-5-3 angiver dagene for E^SO^-behandling (H); 1,2,3,4 angiver dagene for oral administration af forbindelserne ifølge opfindelsen (T) og tidspunktet for slimopsamling (M).
Slimen opsamlet på dag 1 om morgenen anses for blindforsøg.
20 ...
7 angiver den dag, hvor dyret blev dræbt efter slimindsamlmg.
Spytprøverne lagres i fryser (-20°C) indtil undersøgelsen af biologiske ogrheologiske parametre er udført.
25 . o
Prøverne undersøges for relativ viskositet målt ved 37 C med et Brookfield viskosimeter (model LT VD) udstyret med en 1,565° kegleplade, og lige store portioner anvendes til biokemisk analyse af protein, phospholipider, galactose, sialinsyre og fucoseindhold. Den tørre vægt af slimen bestemmes også.
30
For hver parameter indføres kumulative data til en syv dages periode efter begyndelsen af behandlingen, og de ekstrapoleres under anvendelse af AUC-metoden (areal under kurve) beregnet efter trapezreglen. Endelig sammenlignes dataene med data opnået fra kontroller (behandling med bærer), kaniner uden 33 bronkitis (behandling med bærer),og positive kontroller af bronkitiske kaniner behandlet med 0,153 M 2-carboxymethyl-cystein.
5 DK 169474 B1 18 I tabel 1 er angivet AUC-værdierne bestemt for de forskellige parametre efter behandling af bronkitiske kaniner med S-carboxy-methylcystein.
- W r-i o ε o \ o 3 θ' O m iu ε ή C 0) c 10 r-’ V. o o 1U tc fc cn o *>
•H 6 rH
cc_____ Φ tn
.· O
4J pH
O O B O V· rH (0 \ O Ό
Ή r~i O1 i—I
o φ ε 15 +3 —g--- 0 «
-H
α
Φ *H
M r-i r-i w o ε o oo •Η ΰ \ o o
4-* Q4 rH rH
ί o G
20 § £ μ Λ---
_* C
Ό -H
Φ Q) iH
e 4J ε o £ o \ o o 4-5 J_| θ' Ή Ή Φ Or ε 25 I —---· c 0 C »ri Φ 4J t? g i y x. o r- ε £ 3 \ O on
Π3 *H 'O ’ *H rH
ω r—i o ε co ^ df> α ε ~μ 30 O φ
in 4J
•Η U tn D C tn 0 ™ < λ; a o m w u ή 1 *r*! w κ^.
X
!"H '
tT M
c Φ >J >4 K t i-: x u 35 CQ -h O 2
< S O Xi <H
E-' e u u > c <h £ 4J (ti x: -H m
ΰ C U -u Φ rH
fl, O I 0) 4J · PQ tn E tn o 19 DK 169474 B1
Som det vil ses, påvirkes alle parametrene af den farmakologiske behandling med S-carboxymethylcystein.
Et ideelt slimregulerende middel skulle reducere viskositeten· 5 og proteinindholdet i slimen.
I patologiske tilfælde kunne det høje protein.indhold i slimen sættes i relation til en unormal produktion af slimens makro-molekyler og også til en unormal transport af serinproteiner gennem kapillarkarrene.
Samtidig skulle reduktionen af mucuproteinindholdet sættes i forbindelse med en reduktion af indholdet af galactose og sialinsyre i spyttet, og derved vise en lavere tendens til at producere muciner, som bidrager til viskositeten af slimet.
Fucoseindholdet står i forbindelse med produktionen af neutrale muciner.
20
Stigningen i slimrumfanget er forbundet med en lokal genopretningsproces, for hvilken der fås en flydendegøreIse af slimen. Dette fænomen er særligt ønskeligt, når patientens slim, således som det er tilfældet ved nogle patologiske tilstande, synes __ at være klæbrigt og meget viskost, og derved bidrager til spærring af luftvejene.
Resultaterne opnået med nogle forbindelser ifølge opfindelsen administreret oralt i ækvimolære mængder sammenlignet med 3Q standarden S-carboxymethylcystein er vist i tabel 2.
35 DK 169474 B1 20 Λ tø α d $ tn £ n vd m
§1 s s SI
S £ t
C
-------H-:
i I
C
(Dr^tD^oo O in «Ν p.
ih «0 H ft r* O CO O
i—f Ή ^ *H
C CD ffl w P '______
y <U
C cn >—
O O H
*ί>?θ O <* « Γ" J) 5? n o in ni m
M «3 -5. H
CO o *H’ _ __________
-H ; U
M # C -3 ^ S'jjr^crt O 2 r- ° q% 2 2 ό Έ ? Q) CO -
£ Q
^ λ -p ______
(U
c -S 5 •Η K ^ VO 9 ™ OO oo i—i o Gi ^ 9 m ^ n- C ME ·"· tø CU — E __ ______
§ O
W ° ~ <X> ^ S' Λ __
g I o§ P! o S S S
s HH
c i—i M
O ω α______
ω -P
o ^ & o O 2 ° <* ^ U ΟΊ O *"j ^ ^
(fl ^ rH H
•H
> i i i i i 'S o-' C $? c &1 c
Øl C · r-t 0 -P O -Η O Ή H
c c .,- O C Ό CO C Ό >i
i i) y tn (1) -rH tu Ή d) Ή JJ
I] tø 0 ,C Γ-H .C <H .C <-l tø £ r—i u o ao a o o Ό rrt „.tu S n n Som d c &ra x tø κ tø o m m S -¾ O ή O -η 0 -h
d IS Μ μ r r t- jc ,C.CjC
' >p *5 ·Η Λ x3jJ 4J 4J 4J4J4J
g fl) « -H 8 tøl tø I >, tø I I
m CQ Π *rj Csl c '"C £ <—I Λ £«—1<—I
5 ^ n -¾ x 1 >1 1 >. Q 1 >1 > < L. o S os: o s: & o s: s> E-· 5L « R cw» +j -uh — -u tø n1 CM y m I tø 1 tø 3 1 tø y
1- ¾ N E <N É tø fMEC
21 DK 169474 B1 _______——r cn Q) Λ n vo o' jj .
Q) h · · * cn E H cn n r- cn 0 *N rH "T O ^ U ξ ΓΗ H rH H ^ £ ^ Ό ._____g-: 1 CO ro C *“»· e
'c! OO vo O H
C) H 0) ί u"j VO c*' rH (0 U ni
<—I ·Η >s E
O co cn — n "------- "ti <u C cn ro O θ' O O f—J « · · « cn rg O rg g, Sj? ir » Μ Λ ~ cn o •H _ -- .i. ' ' H ' U' X % C H oo uo oo O ft 2 .
Λ 'tt O SS s
Ό 1 Η. H
O) ra w
ε I
±______ Q) C S 3 cn O' tr· · rt s < cn oa r- vo rH O ζΤ Γ» VO U0 c u e O CU '-r e _____—- E - -g--- (C o W -H _ 0
o i η \ uo co O
° gid vo O σ' r-
^ -H O S H
2 H ^ § -03 *_______ “ ^ U H rH vo cn id 5 Λ . ·
< cn cn Η uo rg H
Q Dg cn vo m r~ •S 3 ^ _£_____ s λ’ λ, λ λ c SVii u £ έ Ά £ S oli 0) ^ § o ™ δ Η >, o o o o ·Η υ I ·Η uj O' CTS-P C >! C C D 7^
3. c a) η ο φ ^ -η ω a o o i -P
r) £rHU XIOOÆON -H fH I
. DjO.CO Og .C -fH Qg f-H <0 X >lH
? I.2i§ Ifi Hs Iff
" 5 5 5 3:5 5 A3 5 A A
£ I g Λ £ .S gA5 gA£ 8 &-S
g p 6i?A i, |· 5 tgs < +J Id O -r+lrH — TljH Y 3i r4 V.
H A g A A A g A A i 8 A ·& £'5 22 DK 169474 B1 in oo OH . · g 4l Γ' O oo 0 gi σ' ^ ™ S ~ c -7
Μ h 00 in CM
<D H O ·£ · · · ro }-i η η σ\ ιο r—I H S lO ''S* cn O tø CO ^ M '____ c ®
O OH
X 4-1 & 00 CM
O jj 5? H oo f~~ Λ rt -5 «Μ cn lo to o •H ___ _ _ _________ .tj ' u- M % G 3 O Λ
P * Η H 00 CM
Λ i n < ° ff t n r- r~ O 1 S, g io *a· tf O CO - ε 2 Λ ±____ o
g-, Η H
Η ϋ ^ CM O
HOG» * * ^ g Vr £ m cm oo 0 Οι ^ in io o· E ____ 1 §
03 7} — in cm H
s , II c; « ύ
S hU H
c Η M
g ,cn α ® +> u $* i D ϋΛ ^ <C CD CO · , 0
O Qi O' H O
Μ O n cn t" CD <-> ^ !> P-----i--
I QJ I
ω i Λ i i u n «I
-P - O O I 51J H
M >1 N N >1 O _ Ol\,JC
O £ rC rO X-HC IV
lij σ' O Ό ·Ή ΟΛΗ Λ >1 I
** c C -Η Λ C ϋ O Η Λ H
“ ” ' O K 4J O Η H H 4-1 >i j ΛΗΙ £ >irl >i O 4->
H QjIH a 4J O 4JE0J
Ό S - >1 Μ N Q) — O
c; λ CM 4-1 XU « O >i ro CM 2 o —' 0) O 15 Ή (0X0
2 Λ I U i l Λ JOH
j π !pnro όηη O C Λ g O o i — >i i i v o h c «η GQ EHH Λ Η Η I Λ Π Π 2 ’ I >1 >1 c I >, >i T3
< O Λ I H O h 4J |CM 5, 4J H
E-ι Ϊ3 - to — Λ ru \l X o h io]=h 1 o o loyo
CMfcHi-l 04 5 ro (M4J(0N
23 DK 169474 B1 3-acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxymethyl)-thiazolidin er en typisk forbindelse ifølge opfindelsen, der har både slimregulerende egenskaber og god antihostevirkning.
5
Forbindelsen udviser en ED5Q lavere end 5 mg/kg (185% forhaling) ved marsvinehosteprøven. I doser på 20 mg/kg udviser denne acetylthiothiazolidinforbindelse en 54,2% hæmning af hostestimuleringen i hund og udviser også en gunstigere varighed af virkningen sammenlignet med codein.
10
Andre forbindelser ifølge opfindelsen, såsom 3-benzoylthio- acetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methylthiazolidin; 3—(3'-cyclohexyl)- propionylthioacetyl-2.-(o-methoxyphenoxy Jmethylthiazolidin; 3 —(41-methyl-piperazin-1’-yl)acetylthioacety1-2-(o-methoxy-15 phenoxy)methylthiazolidin,2HC1j 3-(4'-methyl-piperazin-1'-yl)~ acety1-2-(o-methoxyphenoxy)methylthiazolidin,2HC1; 3-acetylthio-acetyl-2-(o-methoxyphenylthio)methylthiazolidin og 3-acetylthio-acetyl-2-[2'-(o-methoxyphenyl)ethyl]-thiazolidin udviser 20 i marsvinehosteprøven ED^q, der ligger fra 0,5 til 4 mg/kg med en % forhaling af første hoste (kontrol 100), der også ligger fra 135 til 316%.
Marsvinehosteprøven og hundehosteprøven er effektive og pålidelige prøvemetoder til at undersøge stoffer, der er nyttige til behandling af hoste af forskellig oprindelse og til lindring af den smerte, der induceres af hosteanfald.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor være nyttige 30 til behandling af patienter for at reducere eller forhindre hosteangreb. Forbindelserne ifølge opfindelsen er derfor også nyttige til at standse hosteparoksysme, der kunne fremskynde synkope.
35 Forhindring eller standsning af anstrengende hoste er også meget nyttig, fordi hoste kan bevirke sprængning af en emphy-sematøs blødning og ribbensbrud.
24 DK 169474 B1
Selv om hostefrakturer af ribbenene kan forekomme i i øvrigt normale patienter, ville deres forekomst i det mindste forøge muligheden for patologiske frakturer, der ses i multilpel myeloma, osteoporosis og osteolytisk matastase.
5 Særligt foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen som antiho-stemidler er forbindelser som 3- (acetylthioacetyl) -2- (o-metho-xyphenoxy)methylthiazolidin og/eller 3-(methylpiperazinace-tyl) -2- (o-methoxyphenoxy)methylthiazolidin og/eller 3- (methyl-piperazinoacetylthioacetyl) -2- (o-methoxyphenoxy)methylthiazo-10 lidin. Andre foretrukne forbindelser er deres 2-(o-methoxyphe-nylthio)me'thyl-analoge og deres 2- [2' (o-methoxyphenyl) -ethyl] -analoge, der har en stærk antihosteegenskab sammen med en forholdsvis svag slimregulerende virkning.
Et fald i antihostestyrken sammen med en gunstig stigning i 15 den slimregulerende evne noteres overraskende, når man i forbindelser med formel I erstatter en alkoxy-, allyloxy- eller propargyloxygruppe R med en hydroxy- eller acyloxygruppe, således som det kan ses f.eks. af data angivet i tabel 2, især forbindelserne 3,’ 9, 7, 10. Der opnås således en fordelagtig 20 og helt uventet mulighed for at modulere antihostevirkningen i forhold til den slimregulerende effekt efter behov blot ved at udskifte en etherrest med en hydroxyrest eller en esterrest.
I marsvinehosteprøven viste forbindelserne 9, 7, 10 ED50-vær-dier på hhv. 60, 162 og 61 mg/kg, hvilket viser en næsten 10 25 ganges nedsættelse af antihostestyrken sammenlignet med sammenligningsforbindelsen 3 (EDjjq - 5 mg/kg) . Til dette fald i styiken som antihostemidler svarer en særlig gunstig stigning i deres slimregulerende virkning.
Disse sidstnævnte data giver også bevis for, at en ændring i 30 X, dvs. en methylengruppe i stedet for oxygen forøger antihostestyrken.
I tabel 3 er anført nogle data vedrørende antihosteegenskaber-ne af nogle 4-carboxy-thiazolidiner ifølge opfindelsen.
25 DK 169474 B1 TABEL 3 — -------- ------— i....... ' "— f ......... ' " ~ -
Forbindelse Marsvinehosteprøve Hundehosteprøve EDg« % forhaling % harming varighed 5 af hoste af virk- stirnulus ning 2-(o-methoxy- phenoxy)methyl- inaktiv - 43,8 middel 4-carboxythia- zolidin 10 2-(o-methoxy- phen oxy)methyl- 4-carbethoxythia- inaktiv - 26,7 kort zolidin 2-(o-methoxy-phenoxy)methyl- 15 3-acetylthioace- 77,1 350 - - tylthiazolidin På den anden side synes forbindelser som 3-(ethoxyoxalyl)-2g og 3-(cyclopropyl) carboxyl-2-(o-methoxyphenoxy)methylthiazolidin at mangle antihosteegenskaber både ved marsvine- og hundehoste-prøven. 3-(imidazol-1'-yl)acetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin og dens 2-(o-hydroxyphenoxy)methylanaloge udviser en reduceret antihostestyrke (ED^q 40,6 mg/kg hhv. 96 mg/kg 25 samtidig med, at de bevarer en stærk slimregulerende virkning (se tabel 1)).
Denne gradvise ændring i antihostestyrke sammen med en meget høj slimregulerende virkning er meget ønskelig til nogle pato-30 logiske tilstande, såsom kronisk bronkitis, hvor det ikke altid er ønskeligt at undertrykke en hoste, der producerer en betydelig mængde spyt. I nogle tilfælde kunne en tidlig undertrykkelse af hosten betyde tilbageholdelse af slimen i luftrøret og bronkierne, negativ indblanding i fordelingen 35 af alveolernes udluftning og lungernes evne til at modstå infektioner.
5 26 DK 169474 B1
De ændringer, som induceres i slimen ved behandling med selektive slimregulatorer, kan derfor reducere antallet af hosteanfald.
Ifølge dette formål er særligt nyttige og foretrukne stoffer, der udviser en høj slimregulerende virkning sammen med en reduceret antihostestyrke, 2-(o-hydroxyphenoxy)methyl-4-carboxy-thiazolidin, 2-(o-hydroxyphenoxy)methyl-thiazolidiner der er 3-substitueret med 3-alkoxyoxalyl, 3-cyclopropylcarbonyl-, 10 3-(imidazol-l-yl)acetyl, 3-(3',4'-dihydroxy)cmnamoyl, 3—(31 — methoxy-41-hydroxy)-cinnamoylgrupper.
Bis-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidiner, såsom 3-acetyl-thioacetyl og 4-carboethoxyderivaterne udviser også antihoste-egenskaber med ED5Q-værdier på hhv. 230 og 116 mg/kg. 3-acetyl-thioforbindelsen er også aktiv ved hundehosteprøven (13% hæmning af hostestimulus), ved hvilken den udviser en meget forlænget virkning (2-3 gange længere end codeinphosphat).
20 I modsætning til 2- (o-methoxyphenoxy )sethyl -3-acetylthioacetyl-thiazolidin mangler dens 2-(o-tolyloxy)methylanaloge antihoste-egenskaber. Når den afprøves som slimregulator, forøger den desuden viskositeten, protein og fucoseindholdet i slimen, påvirker dårligt galactose og sialinindhold. 2-tolyloxy-methyl- 3-(imidazol-l'-yl)acetylthiazolidin er heller ikke aktiv ved hosteprøverne og udviser nogen slimregulerende virkning i bronkitiske kaniner med et virkningsspektrum, der ligger meget tæt ved det af carboxymethyleystein.
30
Nogle forbindelser ifølge opfindelsen udviser også en beskyttende virkning for leveren hos mus mod paracetamol og CC1 ^forgiftning.
35 Forbindelserne 3-[(3,6-dioxa-capriloyl)-2-0-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin, 3-(3-thia-6-oxacapriloyl)-2-(O-methoxyphenoxy )-methyl-thiazolidin, 3-(3-imidazolyl-propionyl)-2- 27 DK 169474 B1 (O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidinr 3-(3'-imidazol-l-yl)- propionyl-2-(0-propargyloxyphenoxymethyl)thiazolidin er, når de afprøves i et dosisniveau 0.01-0,08 M, slimregulerende midler, der mindst lige så effektive som 0,0153 M 5-carboxy- " 5 methylcystein.
Endvidere har forbindelserne 3-(acetylgty,cinyl )-2-(0-methoxy-phenoxy)-methyl-thiazolidin, 3-BOC-2-(O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin, 3-glycinyl-2-(O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin og dens 2-(O-allyloxyphenoxy)-methylanaloge gode antihoste-egenskaber med ED,-q, cler ligger fra 3 til 30 mg/kg.
Forbindelserne 3-[3-(2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino)propio- nyl)]—2—(O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidinmaleat og dens 15 2-0-propargyloxyanaloge er også særligt effektive som antihoste-midler med en ED^q, der ligger fra 3 til 6 mg/kg, og de udmærker sig begge ved en meget forlænget varighed af virkningen.
2Q Forbindelserne ifølge opfindelsen er også karakteristiske ved en udtalt evne til at inducere afslapning af den bronkiale og trakeale glatte muskel.
F.eks. er 3-(3'-morpholinomethyl-4'-hydroxy-51-methoxy-cinna- 25 moyl)-2-(O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin,HC1 i stand til at afslappe in vitro marsvineluftrørsglatmuskelstrimler, -4 der er trukket sammen af methacolin med ED5Q på 1,9 x 10 M.
Den spasmolytiske virkning af det hidtil ukendte stof tåler sammenligning med virkningen af dihydroxypropyltheophyllin -4 .....
30 (ED50 x 10 M). Efter administration i halsen, viser forbindelsen sig 3-6 gange mere aktiv end aminophyllin til opløsning af bronkospasme induceret ved i.v. histamin i anæste- tiseret.marsvin (Konzett-Ressler-prøve).
35 Forbindelserne I er derfor effektive antihostemidler, bronko-dilaterende midler og slimregulerende midler. De kan administreres ad oral, sublingual, intravenøs, subkutan, intramus-kulær, rektal eller inhalatorisk vej.
28 DK 169474 B1
Den inhalatoriske vej er særlig foretrukken, når der ønskes en slimregulerende virkning.
De foretrukne doser af forbindelserne ligger fra 0,05 til 5 ca. 5 mg/kg/dag afhængende af patientens tilstand, vækst, alder og administrationsvejen.
De foretrukne doser ad den inhalatoriske vej ligger fra 0,05 til 1 mg/kg/dag.
10
Som tidligere nævnt kan forbindelserne ifølge opfindelsen administreres enten til mennesker eller dyr i forskellige doseringsformer, f.eks. oralt i form af tabletter, kapsler eller væsker; rektalt i form af suppositorier; parenteralt, 15 subkutant eller intramuskulært, idet intravenøs administration foretrækkes i nødsituationer; ved inhalation i form af aerosoler eller opløsninger til tågedannelse; i form af sterile implanter til forlænget virkning. De farmaceutiske eller veterinære midler indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen kan 20 fremstilles på sædvanlige måder og indeholde sædvanlige bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
Til intravenøs injection eller infusion foretrækkes f.eks. sterile vandige isotoniske opløsninger. Til subkutan eller intramuskulær injektion kan anvendes sterile opløsninger eller suspensioner i vandige eller ikke-vandige medier. Til vævs-implanter anvendes en steril tablet eller siliconekautsjukkapsel indeholdende eller imprægneret med forbindelsen.
30 Sædvanlige bærestoffer eller fortyndingsmidler er f.eks. vand, gelatine, lactose, dextrose, saccharose, mannit, sorbit, cellulose, talk, stearinsyre, calcium eller magniumstearat, glycol, stivelse, gummi arabicum, tragant, alginsyre eller alginater, lecithin, polysorbat, vegatabilske olier osv.
Od 29 DK 169474 B1
Til administration med en tågedanner kan anvendes en suspension eller en opløsning af forbindelsen ifølge opfindelsen, fortrinsvis i form af et salt, såsom natriumsaltet i vand (og/eller nitratet). Alternativt kan det farmaceutiske præparat være i form af en suspension eller en opløsning af forbindelsen ifølge opfindelsen i et af de sædvanlige fordråbede drivmidler, såsom dichlordifluormethan eller dichlortetrafluorethan administreret fra en trykbeholder, såsom en aerosolbombe. Når forbin-delsen ikke er opløselig i drivmidlet, kan det være nødvendigt at tilsætte et koopløsningsmiddel, såsom ethanol, dipropylen-glycol og/eller et overfladeaktivt middel til det farmaceutiske præparat.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
EKSEMPEL 1 2Q En opløsning af kaliumhydroxid (8,46 g) i 2-propanol og vand (3 ml) sættes til en blanding af pyrocathekinmonomethylether (28,5 g) og epichlorhydrin (10 ml) i 2-propanol (320 ml). Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer, overskuddet af opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen hældes i 25 isvand. Bundfaldet filtreres og krystalliseres af isopropyl- ether til dannelse af l,3-di-o-methoxyphenoxypropan-2-ol 028,8 g), smeltepunkt 73-75°C.
En opløsning af denne forbindelse i tør benzen-DMSO (3:1, 3ø 250 ml) behandles med dicyclohexylcarbodiimid (55 g), pyridin (8 ml) og trifluoreddikesyre (4 ml). Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, og derefter ødelægges overskud af reagens ved forsigtig tilsætning af en opløsning af oxalsyre (10 g) i methanol (20 ml). Blandingen fortyndes med vand (150 ml) 35 og filtreres for at fjerne det udfældede dicyclohexylurinstof.
Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres på Na2S0^, og opløsningsmidlerne afdampes i vacuum. Restolien 30 DK 169474 B1 krystalliseres af Et20 til dannelse af 1, 3-di-o-methoxyphenoxy-propan-2-on (22 g), smeltepunkt 64-66°C.
Cysteaminacetat fremkommet af cysteamin(2-aminethanthiol)hydro-chlorid (3,6 g) og natriumacetat (4,52 g) sættes til en opløsning af l,3-di-o-methoxyphenoxy-propan-2-on (8 g) i ethanol (60 ml). Blandingen omrøres i 3 dage ved stuetemperatur, etha-nolen afdampes og remanensen skilles mellem vand og CI^C^-
De organiske faser opsamles, vaskes med vand, tørres på MgSO«.
10 4 Efter fordampning af opløsningsmidlerne under vacuum, krystalliseres olien af Et20 til dannelse af 7,8 g af 2,2-di(o-methoxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 86-88°C (R^ = 0,5 på SiC>2 CI^C^/EtOAc 4:1). En analytisk prøve af ethanol viser smeltepunkter 91-93°C.
EKSEMPEL 2
Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1, 2Q men anvende L-cysteinhydrochlorid, fås 2,2-di(o-methoxyphenoxy)-methyl-4-carboxy-thiazolidin, smeltepunkt 160-162°C.
EKSEMPEL 3 25 Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1, men anvende L-cysteinethylesterhydrochlorid fås 2,2-di(o-methoxy-phenoxy)methyl-4-carbethoxythiazolidin (EtOH) som en olie [a]D -53°; [a]3g5 = -138°.
30 EKSEMPEL 4
Under en indifferent gasatmosfære sættes en 1M DIBAH (diiso-butylaluminiumhydrid)-opløsning i toluen (150 ml) dråbevis til en omrørt opløsning af 3,4-dihydrobenzopyran-2-on (20 g) 35 i tør toluen (200 ml) afkølet til -70°C på 20 minutter.
31 DK 169474 B1
Omrøring fortsættes i yderligere 20 minutter, og derefter ødelægges overskud af reagens ved tilsætning af en 2M isopro-panolopløsning i toluen (50 ml). Blandingen opvarmes til stuetemperatur og behandles med vand (5 ml) og vandfri Na9S0.
5 /4 (40 g) under stadig omrøring. Det uorganiske materiale frafil-treres, og det organiske eluat inddampes til tørhed under vacuum til dannelse af rå 3,4-dihydro-2-hydroxy-benzopyran (19,4 g).
10
En opløsning af denne forbindelse i EtOH (70 ml) behandles med en vandig opløsning af cysteaminacetat fremstillet ved at blande cysteaminhydrochlorid (18 g) og kaliumacetat (16,2 g) i vand (30 ml).
15
Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og fortyndes med vand (200 ml). Bundfaldet filtreres og efter tørring i vacuum, krystalliseres det af isopropylether til dannelse af 2—[2(o-hydroxyphenyl)ethyl]thiazolidin (16 g), smeltepunkt 100-102°C.
a-chloracetylchlorid (13,4 g, 9,5 ml) sættes under udelukkelse af fugtighed under omrøring i løbet af 30 minutter til en opløsning af ovennævnte thiazolidin (12 g) i 1,2-dichlorethan n_ (120 ml) og triethylamin (18 ml) afkølet til -10°C. Omrøring fortsættes i 1 time ved 0°C, og blandingen skilles med vand.
Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres på CaCl2, og opløsningsmidlerne inddampes til tørhed i vacuum. Krystallisation af Et20 giver 3-a-chloracetyl-2-[2'-(o-a-chlor-acetoxy-phenyl)ethyl]thiazolidin (12 g), smeltepunkt 88-89°C
30 (hexan/AcOEt 7:3, = 0,5). En opløsning af denne forbindelse (6 g) i acetone (30 ml) behandles med kaliumthioacetat (4,1 g) under omrøring i 30 minutter. Denne blanding filtreres fra uorganiske materialer, acetonen afdampes i vacuum, og remanensen 35 skilles mellem vand og EtOAc. Efter sædvanlig oparbejdning fås af den organiske fase 3-acetylthioacetyl-2-[2'-(o-acetyl-thioacetoxyphenyl)ethyl3thiazolidin som en farveløs olie (he- xan/AcOEt 7:3, R^ = 0,4).
EKSEMPEL 5 32 DK 169474 B1
En opløsning af 3-chloracetyl-2-[2'-(o-chloracetoxyphenylJethyl ]thiazolidin (5,5 g) i tør methanol behandles med p-toluen-5 sulfonsyre (0,5 g) ved stuetemperatur i 2 dage. Overskud af opløsningsmiddel afdampes i vacuum, og derefter fortyndes blandingen med vand (80 ml). Det krystallinske bundfald samles ved filtrering, tørres i vacuum og omkrystalliseres af Et20 til dannelse af 3,9 g 3-chloracetyl-2-[2'-(o-hydroxyphenyl)-
10 Q
ethyl]thiazolidin, smeltepunkt 98 C.
Samme forbindelse fås ved behandling ved -35° af en opløsning af 2-[2' -(o-hydroxyphenyl)ethyl]thiazolidin (5 g) i 1,2-dichlor- ethan (50 ml) med triethylamin (3,8 ml) og chloracetylchlorid 15 (2 ml), der tilsættes dråbevis på 15 minutter.
Den organiske fase opvarmes til stuetemperatur, vaskes med vand, tørres på CaCl2, og opløsningsmidlerne inddampes i vacuum 20 til tørhed.. Remanensen giver 4,5 g 3-cx-chloracetyl-2-[2'-(o- hydroxyphenyl) ethyl]thiazolidin, smeltepunkt 96-98° (af Et20).
Den fremkomne forbindelse (3,5 g) bringes til at reagere i acetone (20 ml) med kaliumthioacetat (1,5 g) ved stuetemperatur 25 il time til dannelse af 3-acetylthioacetyl-2-[2'-(o-hydroxy phenyl) ethyl] -thiazolidin (3,2 g) som en farveløs olie (R^ 0,25 hexan/EtOAc 6:4).
H-NMR = 2,35 (s, 3H, -S-C0-CH3); 3,7 (s, 2H, -CO-^-S-CO-j 2,1-2/4 (2s, 4H, CH2-CH2); 30 7 (m, 4h, H (SY )·
Ih5 35 EKSEMPEL 6
Chloracetylchlorid (8,4 ml) sættes dråbevis til en omrørt blanding af pyrocatekin (11 g), triethylamin (28 ml) og tør 33 DK 169474 B1 methylenchlorid (100 ml) afkølet til 0°C på 20 minutter. Blandingen opvarmes til stuetemperatur og opvarmes så til tilbagesvaling i 2 timer. Den organiske fase vaskes med vand, 5% vandig natriumhydroxid og derpå med vand. Efter tørring på 5
Na2S04 afdampes opløsningsmidlet til tørhed i vacuum, og det rå materiale krystalliseres af cyclohexan-Et20 til dannelse af l,4-benzodioxan-2-on (10 g), smeltepunkt 52-54°C. En molær opløsning af DIBAH i toluen (73 ml) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 1,4-benzodioxan-2-on (8,9 g) i tør toluen 10 o (100 ml) afkølet til -70 C i løbet af 40 minutter. Omrøring ved denne temperatur fortsættes i 15 minutter, og derpå ødelægges overskud af reagens ved tilsætning af 2N-isopropanol i toluen (75 ml) under omrøring ved -70 til -60°C. Blandingen opvarmes til stuetemperatur og behandles med 30% NaH2P04 vandig 15 opløsning (6 ml) og 25 g vandfri Na2S04 i 4 timer under omrøring. Det uorganiske materiale frafiltreres og eluatet inddampes til tørhed til dannelse af 8,2 g 2-hydroxy-l,4-benzodioxan.
En omrørt opløsning af denne 6-lactol (7,8 g) i ethanol (30 20 ml) behandles med en opløsning af cysteaminhydrochlorid (7,36 g) og kaliumacetat (6,5 g) i vand (12 ml). Omrøringen fortsættes i 45 minutter, og derefter fås et krystallinsk bundfald af 2-[(o-hydroxyphenoxy)methyl]thiazolidin (8,1 g), smeltepunkt 76-78°C.
25 EKSEMPEL· 7
Chloracetylchlorid (2,5 ml) sættes til en omrørt opløsning af 2-[(o-hydroxyphenoxy)methyl]thiazolidin (6 g) i 1,2-di-30 chlorethan (80 ml) og triethylamin (4,3 ml) afkølet til -30°C. Efter sædvanlig oparbejdning fås 3-or-chloracetyl-2-[ (o-hydroxyphenoxy )methyl]thiazolidin (5,7 g, af Et20, smeltepunkt 89-91°C). En omrørt opløsning af sidstnævnte forbindelse i 1,2-dichlor-ethan (50 ml) opvarmes med fast kaliumthioacetat (4 g). Efter 35 2 timer vaskes blandingen med vand til dannelse efter sædvanlig oparbejdning af 3-acetylthio-acetyl-2-[(o-hydroxyphenoxy)-methyl]thiazolidin (6,4 g af EtOH), smeltepunkt 97-99°C.
34 DK 169474 B1
En omrørt opløsning af denne forbindelse (2,5 g) i dimethoxy-ethan (25 ml) behandles med 30% vandig ammoniak (5 ml)· i en indifferent gasatmosfære. Omrøring fortsættes i 5 timer, reagensernes afdampes til et lille rumfang i vacuum, og den resterende 5 blanding fortyndes med 30% Nal^PO^ vandig opløsning (25 ml). Efter ekstration af det vandige medium med Et20 giver sædvanlig oparbejdning 2-mercaptoacetyl-2-[(o-hydroxyphenoxy)methyl]-thiazolidin (1,22 g), smeltepunkt 92-93°C.
10 EKSEMPEL 8
En opløsning af 3-a-chloracetyl-2-[2'-(o-hydroxyphenoxy)methyl]- thiazolidin (1 g) i DMSO (5 ml) behandles ved stuetemperatur med natriumimidazolyl (0,58 g). Efter 3 timer hældes blandingen 15 i is (20 g) og 30% Na^PO^ vandig opløsning (50 ml) og ekstra-heres med EtOAc. Efter sædvanlig oparbejdning fås 3-imidazol-1'-yl)acetyl-2-[(o-hydroxyphenoxy)methyl]thiazolidin (0,68 g) som en farveløs olie.
20
En opløsning af denne forbindelse i Et20 behandles med luftformig HCl, og der fås det krystallinske hydrochlorid, smeltepunkt 170°C.
25 EKSEMPEL 9
Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 7, men anvende et overskud af α-chloracetylchlorid, fremstilles følgende 2-substituerede thiazolidin: 30 3-a-chloracetyl-2-[(o-a-chloracetoxyphenoxy)methyl]thiazolidin; smeltepunkt 88-89°C; 3-cc-acetylthioacetyl-2-[ (o-a-acetylthioacetoxypTienoxy)methyl]-thiazolidin som en farveløs olie; H-NMR =2,35 (2s, 6H, -S-CO-CH3); 3,7-4 (2s, 4H, CH2~S-); 5,5 (t, IH, -CH^j ); 7 (s, 4H, H på benzenringen).
35 EKSEMPEL 10 35 DK 169474 B1 a-ortho-tolyloxy-ethanal (7,8 g) bringes til at reagere i ethanol (30 ml) med en vandig'opløsning af cysteaminacetat 5 -2 (6,4 x 10 M). Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetem peratur og hældes i vand (50 ml).
Bundfaldet filtreres og krystalliseres af petroleumsether/iso-propylether (3:1) til dannelse af 2-(o-tolvloxymethyl)thia-zolidin (7 g), smeltepunkt 66-68°C.
En opløsning af denne forbindelse (6,5 g) i tør 1,2-dichlorethan afkøles til 0°C og behandles med triethylamin (5 ml) og med α-chloracetylchlorid, der tilsættes i løbet af 15 minutter. Blandingen omrøres i yderligere 20 minutter, og derefter tilsættes fast kaliumthioacetat. Efter en time fjernes det uorganiske materiale ved filtrering, og det organiske filtrat vaskes med vand.
20
Efter sædvanlig oparbejdning renses den tilbageblevne olie (13 g) ved søjlekromatografi på SiC^ under anvendelse af en blanding af petroleumsether og Et20 7:3 som eluent.
25 Den udvundne 3-acetylthioacetyl-2-(o-tolyloxymethyl)thiazolidin (9,51 g), er en farveløs olie, som ikke kan krystalliseres.
H-NMR = 2,2 (s, 3H, o-CH-,; 2,35 (s, 3H, S-CO-CH,); 3,8 (d,
S
2H, 0-CH2-CH); 5,5 (t, lH, -CH ).
N
30 EKSEMPEL 11
Under anvendelse af kaliumthiobenzoat ved fremgangsmåden i eksempel 10 fås 3-benzoylthioacetyl-2-[o-tolyloxymethyl]thiazo-35 lidin som en ukrystalliserbar farveløs olie. 3-mercaptoacetyl-[2-o-tolyloxymethyl]thiazolidin, smeltepunkt 54-56°C, fremstilles ved hydrolyse med vandig ammoniak efter fremgangsmåden i eksempel 7.
EKSEMPEL 12 36 DK 169474 B1
En opløsning af a-(o-methoxy)phenoxyethanal (9 g) i ethanol (90 ml) opvarmes med en L-cystein (6,71 g) opløsning i vand ~ 5 o (36 ml) og med eddikesyre (5,4 ml) en nat ved 50 C. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres det hvide bundfald og krystalliseres a EtOAc til dannelse af 4-carboxy-2-(o-methoxy- phenoxymethyl)thiazolidin (9,3 g), smeltepunkt 149-150°C.
[<x]n = -86°; [et 3oCt.o = -226° (Et OH).
10 D 3bb
En opløsning af denne forbindelse (0,6 g) i tør acetone (10 ml) opvarmes med triethylamin (0,98 ml) og a-chloracetylchlorid (0,48 ml) i 2 timer til stuetemperatur. Kaliumthioacetat (1,14 g) sættes så til blandingen, der omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Acetonen fjernes delvis i vacuum, og blandingen fortyndes med vand og syrnes til pH 6,5. Efter ekstraktion med ethylacetat og sædvanlig oparbejdning fås 0,25 g 4-carboxy-2-(o-methoxyphenoxymethyl)-3-acetylthioacetylthia-2Q zolidin som en farveløs olie [a]^ = -24*^ (EtOH).
EKSEMPEL 13
Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 12, 25 men anvende en vandig opløsning af L-cysteinmethylesterhydro-chlorid og natriumacetat, fremstilles 4-carbomethoxy-2-(o-methoxy)phenoxymethyl-thiazolidin [cx]D = -57° (EtOH) og 4-carbo-methoxy-2-(o-methoxyphenoxymethyl)-3-acetylthioacetylthia-zolidin [α]β = -48° (EtOH).
30 EKSEMPEL 14
En blanding af [σ-(o-methoxy)phenoxy]ethanal (7,9 g), L-cystein-ethylester (8,8 g), natriumacetat,3^0 (7,1 g) og ethanol 35 (200 ml) omrøres ved stuetemperatur i 12 timer. Overskud af opløsningsmidlet afdampes, og blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med EtOAc. De forenede organiske faser vaskes med vand, vandig NaHCO^, derpå vand, tørres og inddampes til 37 DK 169474 B1 tørhed til dannelse af en olie (13 g). Yderligere krystallisation af hexan giver 4-carbethoxy-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (12 g), smeltepunkt 50°C; [cx]D = “49° (EtOH).
Påfølgende behandling i acetone af denne forbindelse (8,5 5 g) med triethylamin (6,1 ml) og a-chloracetylchlorid (3,3 ml) og, uden adskillelse af mellemproduktet 1-a-chloracetyl-thiazolidin, med kaliumthioacetat (6,5 g) giver efter sædvanlig oparbejdning 4-carbethoxy-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-acetyl-thioacetyl-thiazolidin (7 g), smeltepunkt 90° (af Et20) [α]ρ = -41° (EtOH).
EKSEMPEL 15
Reaktion af 4-carbethoxy-2-(o-methoxy)phenoxymethyl-thiazolidin (7,5 g) i tør methylenchlorid med ethoxalylchlorid (3,1 ml) i nærværelse af triethylamin (3,9 ml) i 2 timer ved stuetemperatur giver 4-carbethoxy-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-ethoxalyl-thiazolidin (8,5 g) som en farveløs olie, [a]^ = -46° (EtOH) 2Q efter sædvanlig oparbejdning.
EKSEMPEL 16
Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 15, 25 men anvende ethoxysuccinoylchlorid og ethoxyglutaroylchlorid fås følgende forbindelser: 4-carbethoxy-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-(3'-carbethoxy)-propanoyl-thiazolidin [a]p = -38° (EtOH); 30 4-carbethoxy-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-(4'-carbethoxy)buta-noyl-thiazolidin [a]p = -32° (EtOH).
EKSEMPEL 17 35
Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 14, men anvende a-[(o-ethoxy)phenoxy]ethana1; a-[(o-propargyloxy)-phenoxy]ethanal; ot-[ (o-allyloxy)phenoxy]ethanal og cc-[(o-met-hoxy)phenylthio]ethanal fås følgende forbindelser: 38 DK 169474 B1 4-carbethoxy-2-(o-ethoxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, Cot]D = -56° (EtOH); 4-carbethoxy-2-(o-ethoxy-phenoxy)methyl-3-oc-acetylthioacetyl- 5 o thiazolidin, [a]D = -39 (EtOH); 4-carbethoxy-2-(o-propargyloxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, [a]D = -81° (EtOH); 10 4-carbethoxy-2-(o-propargyloxy-phenoxy)methyl-3-a-acetylthio-acetyl-thiazolidin, Ccx]D = -71° (EtOH);
4-carbethoxy-2-(o-allyloxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, [a]D
= -62° (MeOH); 15 4-carbethoxy-2-( o-al lyloxy-phenoxy )methyl-3oc-acetylthioacetyl-thiazolidin Γoc]^ = -66° (meOH); 2Q 4-carbetoxy.-2-(o-methoxy-phenylthio)methyl-thiazolidin [a]p = -59° (MeOH); 4-carbethoxy-2-(o-methoxy-phenylthio)methyl-3a-acetylthio-acetyl-thiazolidin [a]D = -49° (MeOH); 25 4-carboxy-2-(o-methoxyphenylthio)methyl-thiazolidin [cx]D = -75°; Eoc]365 = -168° (MeOH).
EKSEMPEL 18 30 o-methoxythiophenol (83,5 g) bringes til at reagere i DMF (150 ml) med a-bromethanaldimethylacetal (76,2 ml) i nærværelse af I^CO^ (81,4 g) under omrøring i en indifferent gasatmosfære i 2 timer ved 50°C. Blandingen afkøles, og efter filtrering 35 af det uorganiske materiale fortyndes den med vand (500 ml) og ekstraheres med Et20. De samlede organiske faser tørres på Na2S04 og inddampes til tørhed til dannelse af 85 g a-(o- 39 DK 169474 B1 methoxyphenylthio)ethanaldimethylacetal som en farveløs olie.
En opløsning af denne forbindelse i ethanol (400 ml) behandles med 2N HL^SO^ (100 ml) i 2 timer ved 80°, og overskud af methanol afdampes i vacuum og remanensen fortyndes med vand og ekstrahe-res med Et20. Sædvanlig oparbejdning giver a-(o-methoxyphenyl-thio)ethanal (70,2 g).
15,5 g af sidstnævnte stof bringes til at reagere i vand (50 ml) med cysteaminhydrochlorid (8 g) og kaliumacetat (6,56 g) under omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Tilsætning af methylenchlorid (30 ml) og sædvanlig oparbejdning af den organiske fase giver en rå olie (13 g), der krystalliseres af isopropanol til dannelse af 2-(o-methoxyphenylthio)methyl- ^ o thiazolidin, smeltepunkt 111-112 C.
Ved i denne fremgangsmåde at anvende a-(o-methoxyphenoxy)ethanal, cc- (o-ethoxyphenoxy)ethanal, ot-(o-allyloxyphenoxy)ethanal og 2Q a-(o-propargyloxyphenoxy)ethanal fås følgende 2-substituerede thiazolidiner: 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)thiazolidin, smeltepunkt 60-64°C; 2-(o-methoxyphenoxymethyl)thiazolidin, smeltepunkt 62-63°C; 2-(o-allyloxyphenoxymethy1)thiazolidin, smeltepunkt 55-56°C? 25 2-(o-propargyloxyphenoxymethyl)thiazolidin, smeltepunkt 72-74°C.
EKSEMPEL 19
En opløsning af 2-(o-methoxyphenoxymethyl)thiazolidin (100 30 g) i 1,2-dichlorethan (250 ml) afkølet til 10° opvarmes under omrøring med triethylamin (68 ml), og en opløsning af a-chlor-acetylchlorid (36,2 ml) i 1,2-dichlorethan (50 ml) tilsættes dråbevis. Efter 1 time vaskes blandingen med vand, tørres på Na2S04 og inddampes til tørhed. Påfølgende krystallisation 35 af propan-2-ol giver 3-a-chloracetyl-2-(o-methoxyphenoxyrrethyl )-thiazolidin, smeltepunkt 87-88°C (100 g).
EKSEMPEL 20 40 DK 169474 B1
En opløsning af 2-(o-methoxyphenoxymethyl)thiazolidin (15 g) i acetone (75 ml) afkølet til 10°C får under omrøring tilsat 5 triethylamin (10,5 ml) og dråbevis en opløsning af a-chlor-acetylchlorid (5,8 ml) i acetone (15 ml). Efter 2 timer sættes der kaliumthioacetet (35,4 g) til blandingen og omrøringen fortsættes i 2 timer, blandingen hældes i is og vand (250 ml) og bundfaldet filtreres og krystalliseres af EtOH til dannelse 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-acetylthioacetylthiazolidin (19,8 g, 87% udbytte), smeltepunkt 89-91°C.
EKSEMPEL 21 15
En opløsning af 3-a-chloracetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (6 g) i acetone (80 ml) opvarmes til tilbagesvalingstemperatur i nærværelse af natriumjodid (5 g) i 3 timer og hældes så i is og vand (400 ml). Bundfaldet opsamles, opløses 20 i methylendichlorid og vaskes med vand, 5% vandig NaHCO^, 2N natriumthiosulfat, vand og tørres på Na2SO^. Efter sædvanlig oparbejdning krystalliseres remanensen af acetone og isopropanol til dannelse af 5,92 g 3-oc-jodacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 81-83°C. Ved i denne fremgangsmåde at anvende natriumbromid fås 3-cx-bromacetyl-2-(o)-methoxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 82-83°C.
EKSEMPEL 22 30 En opløsning af 3-cc-halogenacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (f.eks. 1-a-broraacetyl, 2,07 g) i 1,2-dichlorethan (20 ml) behandles under omrøring med 3,4,5-trimethoxy-thio-benzosyre (smeltepunkt 172-174^C fremkommet af 3,4,5-trimethoxy-benzoylchlorid og NaSH i vandig ethanol) i nærværelse af en 35 vandig opløsning af kaliumcarbonat (2 g) og tetrabutylammonium-bromid (0,32 g). Efter en nat fraskilles den organiske fase, vaskes med vand, tørres på CaC^· Efter sædvanlig oparbejdning 41 DK 169474 B1 * og filtrering på en kort søjle af SiC>2 med hexan/AcOEt 3:1 fås 3—(3*,4',5,-trimethoxybenzoyl)thioacetyl-2-(o-methoxy-phenoxy)methyl-thiazolidin (2,2 g), smeltepunkt 110-112°C.
5
Ved i denne fremgangsmåde at anvende thiobenzosyre og thio-nikotinsyre fås følgende forbindelser: 3-benzoylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 84-86°C; 10 3-nikotinoylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 89-91°C, hydrochloridets smeltepunkt 138-139°C, methansulfonatets smeltepunkt 122-124°C.
EKSEMPEL 23 15 -
Under en indifferent gasatmosfære sættes 30% ammoniumhydroxid (10 ml) til en omrørt opløsning 3~acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy )methylthiazolidin (3,5 g) i 1,2-dimethoxyethan (20 2Q ml). Eftet 2 timer fortyndes blandingen med vand (120 ml), og bundfaldet filtreres, tørres under vacuum, krystalliseres af ethylether til dannelse af 3-mercaptoacetyl-2-(o-methoxyphenoxy )methyl-thiazolidin (2,4 g), smeltepunkt 86-87°C.
25 En opløsning af denne forbindelse (0,8g) i tør pyridin (3,2 ml) behandles med cyclopentylpropionylchlorid (0,5 g). Efter en nat fortyndes blandingen med 2N H2S04, ekstraheres med Et20 til dannelse efter den sædvanlige oparbejdning af 3-(3'-cyclo-pentyl)propionyl-thioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thia-3Q zolidin (0,92 g), smeltepunkt 48-49°C.
På samme måde, men ved at anvende 3-cyclohexylpropionylchlorid, 3-phenylpropionylchlorid og cyclopropylcarbonylchlorid i stedet for 3-cyclopentylpropionylchlorid fås følgende forbindelser: 3—(3 *-cyclohexyl)propionylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin, smeltepunkt 44-45°Cj 35 42 DK 169474 B1 3-(3'-phenyl)propionylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 38-44°C; 3-(cyclopropylcarbonylthioacetyl-2-(o-methoxvohenoxv)methyl- thiazolidin, smeltepunkt 99-101°C.
5 EKSEMPEL 24
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 23, men anvende phe- noxyacetylchlorid, ethoxvoxalvlchlorid, ethoxycarbonylchlorid 10 ' fås følgenden thiazolidiner: 3-phenoxyacetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methvl-thia-zolidin, smeltepunkt 64-66°C.
3-ethoxalylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-th.iazolidin, smeltepunkt 64-66 C; 3-ethoxycarbonvlthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methvl-thia-zolidin, smeltepunkt 72-76°C.
EKSEMPEL 25 20 -
En opløsning af 2-(o-methoxyphenoxy)ethanal (0,45 g) i ethanol (10 ml) og nogle få dråber eddikesyre sættes til opløsning af L-penicillamin (3-mercapto-D-valin, 0,45 g) i ethanol (20 ml), blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Opløs- 25 ningsmidlet afdampes i vacuum til et lille rumfang, remanensen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Efter sædvanlig oparbejdning krystalliseres den tilbageblevne olie af ethanol til dannelse af 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-4,4-dimethyl-30 carboxy-thiazolidin, smeltepunkt 136-138°C.
På lignende måde, men ved at gå ud fra 3-mercapto-D-valin-ethylester fås følgende forbindelser: 35 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-5,5-dimethyl-4-carbethoxy-thiazo- lidin [α]β = +13° (MeOH); og 43 DK 169474 B1 3-acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy )methyt-5,5 -dimethyl-4-carbethoxy-thiazolidin [cc]D = +24° (MeOH).
EKSEMPEL 26 5
En monopertalsyreopløsning (41 ml, 66,5 mg/ml) i ethylacetat sættes til en omrørt opløsning af 3-chloracetyl-2-(o-methoxy- phenoxy)methyl-thiazolidin (7 g) i ethylacetat afkølet til 0°C. Efter 2 timer vaskes blandinqen med 5% vandiq NaHCO,, 10 6 vandig natriumsulfit, 5% vandig NaHCO^ og vand. Den organiske fase tørres på Na2S04 og opløsningsmidlet afdampes til tørhed i vacuum. Remanensen krystalliseres af ethanol til dannelse af 3-chloracetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin-l- sulfoxid. (5,62 g), smeltepunkt 127-12R°C.
15
En opløsning af dette sulfoxid (4,68 g) i 1,2-dichlorethan (40 ml) bringes til at reagere med tør kaliumthioacetat (2 g) i 2 timer ved stuetemperatur under omrøring. Efter sædvanlig oparbejdning fås 3-acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin-l-sulfoxid, smeltepunkt 112-114°C.
EKSEMPEL 27
Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 22, 25 men anvende 3-chloracetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thia-zolidin-l-sulfoxid fremstilles følgende thiazolidiner: 3-benzoylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin-l-30 sulfoxid, smeltepunkt 110-112°C; 3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)thioacetyl-(2-o-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin-l-sulfoxid, smeltepunkt 122-124°C.
EKSEMPEL 28 35
Imidazolylnatrium (3,59 g) sættes til en omrørt opløsning af3-chloracetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methylthiazolidin (5,8 g) i DMSO (35 ml). Efter en time hældes blandingen i is og 4.4 DK 169474 B1 vand (200 ml), og den udskilte olie ekstraheres med EtOAc (3 x 30). De organiske faser samles, vaskes med vand, tørres på Na2S0^. Efter inddampning renses den rå remanens ved filtrering på en kort søjle af Si02 under anvendelse af EtOAc og EtOAc/MeOH 85:15 som eluent til dannelse af 3-(imidazol-l-yl)-acetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (5,1 g) som en farveløs olie.
En omrørt opløsning af denne forbindelse i isopropanol (25 ml) og Et20 (35 ml) behandles med 7,7N vandig salpetersyre (2,1 ml). Efter 2 timer samles det krystallinske bundfald ved filtrering, vaskes med Et20 (30 ml) og tørres i vacuum til dannelse 3-(imidazol-l-yl)acetyl-2-(o-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidinnitrat, smeltepunkt 139-140°C.
EKSEMPEL 29
Kaliumcarbonat (3,8 g) og N-methylpiperazin (3,2 g) sættes 2Q til en omrørt opløsning af 3-chloracetyl-2-(o-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin (8 g) i acetonitril (48 ml). Blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur i en time, overskud af opløsningsmidlet fjernes i vacuum, og remanensen skilles mellem vand og EtOAc. Sædvanlig oparbejdning giver 5,5 g 3—(4·— methy1-piperazin-l'-yl) acetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thia-zolidin som en farveløs olie.
D<etshydrochlorid (smeltepunkt 212-214°) dannes og krystalliseres af 2-propanol.
30 EKSEMPEL 30
Ved at følge samme fremgangsmåde, som beskrevet i eksempel 29, men ved at anvende følgende aminer: morpholin, piperidin, 35 N-m-chlorphenylpiperazin, N-phenylpiperazin fås følgende thia-zolidiner: 45 DK 169474 B1 3-morf olylacety!.-2- (o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidinhydro-chlorid, smeltepunkt 88-88,5°C; 3-piperidylacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiåzolidin som en farveløs olie, hydrochlOrid 90-92°C?, 5 3-(4'-m-chlorphenyl-piperazin-1'-yDacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin som en farveløse olie, ‘ bis-methansulfonat, smeltepunkt 60°C; 3—(4'-phenylpiperazin-1'-yl)acetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiåzolidin, smeltepunkt 52-54°C; hydrochlorid 134-136°C.
10 EKSEMPEL 31
Til en afkølet opløsning af N-methylpiperazinoeddikesyre (1,63 g) og triethylamin (1,52 ml) i dichlormethan sættes en opløsning 15 ( af isobutylchlorformiat (1,44 ml) i dichlormethan (6 ml). Blandingen omrøres i 45 minutter ved -10°C, og derefter tilsættes 3-mercaptoacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (3,4 g) opløst i dichlormethan (10 ml). Blandingen holdes i 45 minutter ved -10°C og opvarmes så til stuetemperatur.
Efter sædvanlig oparbejdning fås 3-(4'-methylpiperazin-l-yl)-acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin som en glasagtig olie.
25
En opløsning af denne forbindelse (4,78 g) i acetone (25 ml) behandles med luftformig HCl og dets bis-hydrochlorid udfælder med smeltepunkt 178-180°C. Ved i denne fremgangsmåde at anvende morfolinoeddikesyre, 4-m-chlorphenyl-piperazinoeddikesyre, 3Q Ν,Ν-dimethylaminoeddikesyre fås de tilsvarende thiazolidiner: 3-(1-morfolyl)acetylthioacety1-2-(o-methoxyphenoxy)methv1-thia-zolidin, smeltepunkt 165-168°C (som HCl-salt); 3-diethylaminoacetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)raethyl-33 thiazolidin, smeltepunkt 142-150°C (som HCl-salt); 3 — (4 *-ro-chlorphenyl)acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 182-186°C (som HCl-salt).
46 DK 169474 B1 EKSEMPEL 32 a-brompropionylchlorid (0,97 ml) i methylenchlorid (15 ml) sættes dråbevis til en blanding af 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-5 thiazolidin (2 g) og triethylamin (1,35 ml) i CI^C^ (30 ml) ved 0-5°C. Efter en 1 time vaskes blandingen med vand, og sædvanlig oparbejdning giver 3-a-brompropionyl-2-(o-methoxyphenoxy )methyl-thiazolidin som en farveløs olie.
10
Forbindelsen bringes til at reagere med et overskud af kalium-thioacetat (1,8 g) i acetone (15 ml) til dannelse efter sædvanlig oparbejdning af 3-(acetylthio)propionvl-2-(o-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin (1,8 g) som en ikke-krystalliserbar olie.
Efter 2 måneder udviser denne prøve, der blev holdt ved -20°C, 15 nogle krystallinske korn. Yderligere krystallisation af Et20 giver 0,83 g af et diasteroisomert par, smeltepunkt 101-102° (SS,RR) og en ukrystalliserbar olie (SR,RS). Selvom de absolutte konfigurationer af det chirale centrum er blevet defineret på basis af H-NMR-spektre, kan de ikke anses for at være ende- 20 ligt fastlagt.
EKSEMPEL 33
En opløsning af 2-(o-methoxyphenylthio)methyl-thiazolidin 25 (5 g) i pyridin (25 ml) bringes til at reagere med acetylthio-acetylchlorid (2,93 g) natten over ved stuetemperatur, reaktionsblandingen fortyndes med 2N I^SO^, ekstraheres med ethyl-ether til dannelse efter sædvanlig oparbejdning af 3oc-acetyl-3Q thioacetyl-2-(o-methoxyphenylthio)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 62-64°C.
På lignende måde fås følgende forbindelser: 35 2-(o-ethoxyphenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thiazolidin; 2-(o-allyloxyphenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thiazolidin ? 2-(o-propargyloxyphenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thiazolidin; 47 DK 169474 B1 4-carboxy-2-(o-methoxyphenylthio)methyl-3-acetylthioacetvl-thia-zolidin [a]D = -39° (MeOH).
EKSEMPEL 34 5
En opløsning af 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (1,83 g) i pyridin (6 ml) behandles med methansulfonylchlorid (1,2 g) ved stuetemperatur. Efter 4 timer fortyndes blandingen med 2N FLSO., ekstraheres med Et~0 til dannelse efter sædvanlig 10 λ 4 * oparbejdning af 2,2 g 3-methansulfonyl-2-(o-methoxyphenoxy)met- hyl-thiazolidin, smeltepunkt 118-120°C.
EKSEMPEL 35 15
Ved at følge fremgangsmaden, der er beskrevet i eksempel 34, men anvende følgende acyleringsmidler: p-toluensulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, eddikesyre-anhydrid, trifluoreddikesyreanhydrid, ravsyreanhydrid, glutar-syreanhydrid, cyclopropylcarbonylchlorid, ethoxyoxalylchlorid fås følgende thiazolidiner: 3-p-tolylsulfonyl-2-(o-methoxyphenoxy)raethyl-thiazolidin, smeltepunkt 131-133°C; 3-phenylsulfony1-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smelte-o punkt 124-126UC; 3-acetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 84-85°C; 3-trifluoracetyl-2-(o-methoxyphenoxyJmethyl-thiazolidin, smelte-punkt 78-81°C? 3-(3'-carboxy.propionyl)-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 122-124°Cf 3—(4 *-carboxy-butyroyl)-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 122-124°C; 3-ethoxyoxalyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smelte-
OD
punkt 88-91°C; 3-cyclopropy1carbonyl-2-(o-methoxyphenoxy) methyl-thiazolidin, smeltepunkt 82-83°C.
48 DK 169474 B1 EKSEMPEL 36
Reaktion i pyridin (5 ml) af 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazo- * lidin (0,9 g) med a-bromisobutyroylchlorid (0,54 ml) i 30 5 o minutter ved 0 C efterfulgt af 2 timer ved stuetemperaur giver 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3a-(2'-brom-21-methylpropionyl)-thiazolidin som en olie.
H-NMR = 1,6 (6H, 2S, CH3—^-Br); 3,5 (3H, S, OCH3).
CH.J
10 --3 EKSEMPEL 37
En opløsning af σ-(o-methoxyphenylthio)ethanaldimethylacetal (6,2 g), cysteaminhydrochlorid (4,6 g) og kaliumacetat (3,92 15 o g) i 70% vandig eddikesyre opvarmes i 2 timer til 100 C. Blandingen hældes i et overskud af 7% vandig natriumbicarbonat og is, og bundfaldet samles ved filtrering og giver efter krystallisation af acetone-isopropylether 5 g 2-(o-methoxy-phenylthio)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 11-112°C.
Påfølgende behandling med α-chloracetylchlorid giver 3a-chlor- acetyl-2-(o-methoxyphenylthio)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 127-129°C, som omdannes ved behandling med kaliumthioacetat „ til 3-acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenylthio)methyl-thia-25 zolidin som en olie; H-NMR (CDC13): 7 (m, 4H, Arom); 3,95 (s, 3H, OCH,); 3,8 (d, 2H, S-CH--); 2,4 (s, 3H, S-C-CHo).
-3 -ί μ -3
O
Ved at gå ud fra samme a-chloracetylforbindelse (1,65 g) ved
oU
reaktion i acetonitril med 4-methylpiperazin (1,5 ml) i nærværelse af kaliumcarbonat (1,5 g) natten over ved stuetemperatur fås efter sædvanlig oparbejdning 3-(4'-methylpiperazin-l'-yl)-acetyl-2-(o-methoxyphenylthio)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 35 144-146°C; bis-hydrochloridsalt, smeltepunkt 203-205°C.
Ved at gå ud fra 3(acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin ved ammonolyse, som ved fremgangsmåden i eksempel 23 og påfølgende forestring med 4-methyl-piperazin-l-yl-eddike- 49 DK 169474 B1 syre blandet anhydrid fås 3-(4'-methyl-piperazin-l'-yl)acetyl-thioacetyl-2-(o-methoxyphenylthio)methyl-thiazolidin fri base som en olie; bis-hydrochlorid, smeltepunkt 165-169°C.
5 EKSEMPEL 38
En opløsning af 3a-iodacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thia-zolidin (3,9 g) i benzen (25 ml) behandles med triphenylphosphin (2,7 g) ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Opløsningen 10 afkøles til stuetemperatur og de dannede krystallinske forbindelser fraskilles ved filtrering til dannelse af 3-triphenylphos-phoniumacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidiniodid, smeltepunkt 165-171°C.
15
Ved at gå ud fra 3-chlorforbindelsen fås det tilsvarende tri-phenylphosphoniumchlorid (smeltepunkt 174-177°C).
Sidstnævnte (5,5 g) opløses i vand (30 ml) og methylenchlorid (30 ml) tilsættes. Blandingen omrøres kraftigt, og der tilsættes 0,1N natriumhydroxid indtil der udvikles en vedvarende lyserød farve i nærværelse af phenolphtalein. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed til dannelse af 4,1 g (af ethylacetat) 3-triphenylphosphilyden-methylcarbonyl“2-(o-methoxyphenoy)methylthiazolidin, smeltepunkt 131-135°C.
3 gram af dette ylid behandles i dimethoxyethan (12 ml) med 4-acetoxy-3-methoxybenzaldehyd (1,16 g) i 3 timer ved stuetempe-ratur. Blandingen inddampes til tørhed og filtreres på en kort SiC^-søjle under anvendelse som eluent af hexan-AcOEt 15:10 til dannelse af ren 3-E(4'-acetocy-3'-methoxy)-cinnamoyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin som en olie. H-NMR: 2j3 (s, 3H, COCH3); 3.7 (s, 3H, 35 -^oVoAc ); 3,9 (s, >; 7,1-7,8 ”och3 h ^ (m , 2H, p=J ) -
H
50 DK 169474 B1
En opløsning af 0,8 g af sidstnævnte forbindelse i tør ethanol (5 ml) behandles ved stuetemperatur med fint pulveriseret ^CO^ (0,2 g) en nat under omrøring. Det uorganiske materiale frafiltreres og blandingen hældes i vand, ekstraheres med 5 t t ethylacetat, hvilket efter sædvanlig oparbejdning giver 0,7 g 3-E(4'-hydroxy-3'-methoxy)cinnamoyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl- thiazolidin som en olie, H-NMR:
3,7 (s, 3H, -/oV0H OCH
); 3,9 (s, 3H, I 2 ).
10 ^OCH^ ^och3 7,8-7fl (m, 2H, ^=<J.
H
Ved at følge samme fremgangsmåde, men anvende 3,4-diacetoxy-benzaldehyd fremstilles følgende forbindelser: 3-E(3',4,-diacetoxy)cinnamoyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thia-zolidin; H-NMR: 2,28 (s, 6H, C-CH,)? 3,88 (s, 3H, OCH,);
/1 O J
H ° 2Q 7,88-7,05 (m, 2H, )? 3-E(3'-dihydroxy)cinnamoy1-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazo-lidin; H-NMR: 3,88 (s, 3H, -0CH3); 6.9 (s, 4H, 7a (s' 3H’ Λ2/ H)! 7·88'
25 hH
\ H
7.05 (m, 2H, C=C^ ).
HX X
EKSEMPEL 39 30
Til en opløsning af 3a-chloracetyl-2-[2'-(o-hydroxyphenyl)ethyl]-thiazolidin (2,5 g) i methylenchlorid (15 ml) sættes 1,2-di-hydropyran (1 g) og p-toluensulfonsyre (50 mg). Blandingen omrøres i 2 1/2 time ved stuetemperatur og derefter tilsættes 35 pyridin (0,1 g), og opløsningsmidlet afdampes i vacuum. Ifølge fremgangsmåden i eksempel 8 opløses remanensen i DMSO og opvarmes med imidazolylnatrium. Efter sædvanlig oparbejdning bliver det fremkomne mellemprodukt 3-(imidazol-l-yl)acetyl-2-[2'(o-hydroxyphenyl) ethyl]-thiazolidin-2”-tetrahydropyranylether 51 DK 169474 B1 (2,4 g) behandlet med 2N methanolisk saltsyreopløsning, og det krystallinske 3-(imidazol-l-yl)acetyl-2-[2'-(o-hydroxy-
phenyl)ethyl]-thiazolidinhydrochlorid, smeltepunkt 178-181°C
udfældes ved fortynding af blandingen med ethylether.
5 EKSEMPEL 40
En opløsning af 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (0,98 g) i pyridin (4 ml) bringes til at reagere med ravsyreanhydrid (0,4 g) i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes med 2N vandig svovlsyre til pH 4,5 og derpå med vand. Det krystallinske bundfald filtreres og krystalliseres af vandig ethanol til dannelse af 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-(31-car- boxy)propionyl-thiazolidin (0,95 g), smeltepunkt 104-107°C.
15
Ved på lignende måde at anvende benzoylchlorid, 3,4,5-tri-methoxybenzoylchlorid, nikotinoylchlorid og 3-carboethoxy-propionylchlorid fås følgende 3-acetylthiazolidiner: 20 2-(methoxyphenoxy)methyl-3-(3'-carbethoxy)propionyl-thiazolidin, olie, H-NMR (CDCl-J: 6,90 (s, 4H, arom.); 3,8 (s, 3H OCH,); ? 4,15 (q, 2H, CH2-gi3); 5,7 (t, IH, HC%N); 1,35 (t, 3H, CH2-CH3); 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-benzoyl-thiazolidin, smeltepunkt 25 7 4-76°C; 2 - (o-methoxyphenoxy) methyl-3 - (3^4^51 -trimethoxy) -benzoyl-thiazolidin, olie, H-NMR (CDCl^) 6,8 (s, 4H, arom.); 6,75 (s, 2H, arom.); 5,75 (t, IH, HC^N); 3,75 (s, 12H, 4 0CH3); 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-nikotinoyl-thiazolidin, smeltepunkt 30 98-100°C.
EKSEMPEL 41
Tert-butylcarbonat (19,3 g) sættes til en omrørt opløsning 35 af 2—[21-(O-hydroxyphenyl)ethyl]-thiazolidin (18,5 g) i dimethyl formamid (20 ml) ved stuetemperatur. Efter en time fortyndes blandingen med vand (200 ml), og det krystallinske bundfald frafiltreres til dannelse af 2-[2'-(O-hydroxyphenyl)- ethyl]-3-B0C-thiazolidin (26,5 g), smeltepunkt 113—114oC’ 52 DK 169474 B1 På samme måde fremstilles følgende BOC-thiazolidin: 2-[2'-(O-hydroxyphenyl) ethyl]-3-BOC-carboethoxy-thiazolidin, olie, H-NMR (CHClj-THMS): 1,3 (3H, t, CH2-CH3); 1,5 (9H, s, -C(CH3)3); 3,3 (2H, d, s ); 4,3 (2H, q, CH2-CH3)f 6,7-7,2 (4H, m ); 2-(2'-O-hydroxyphenoxy)methyl-3-BOC-thiazolidin, smeltepunkt 110°C; 2—(2 *-O-hydroxyphenoxy)methyl-3-BOC-4-carbetoxy-thiazolidin, olie H-NMR (CHCl-j-THMS) : 1,5 (9H, s, -C(CH3)3).
EKSEMPEL 42
En opløsning af 2-(2'-O-hydroxyphenoxy)methyl-3-B0C-thiazolidin 15 (1 g) i vandfri DMF (10 ml) omrøres med 0,3 ml allylbromid og kaliumcarbonat (1 g) i 5 timer. Efter fortynding med vand (100 ml) og ekstraktion med ethylether (2 x 30 ml), vaskes de organiske faser med vand, tørres på Na2S04 og inddampes 20 til tørhed.
Remanensen 2—(2' -O-allyloxyphenoxy)methyl-3-BOC-thiazolidin (olie: H-NMR (CDC13-THMS): 1,4 (9H, S. C(CH3)3; 4,55 (2H, d, -CH2-CH=); 5,6-5 (3H, m, CH2, 6'4"5'6 (IH, m' 25 -CH=) behandles i dichlormethan (5 ml) med trifluoreddikesyre (4 ml) og omrøres 1 time ved stuetemperatur. Blandingen inddampes til tørhed i vacuum, remanensen skilles mellem vandig KHC03 og dichlormethan til dannelse efter sædvanlig oparbejdning af 2-(21-O-allyloxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 30 q q 49-51 C. En analytisk prøve har smeltepunkt 55-56 C.
Ved i samme fremgangsmåde at anvende propargylchlorid, fremstilles følgende derivater: 2—(2'-O-propargyloxyphenoxy)methyl-3-BOC-thiazolidin, smeltepunkt 83-85°C; 35 53 DK 169474 B1 2- (2'-O-propargyloxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 78-79°C (af ethanol).
EKSEMPEL 43 5
En opløsning af 3-morpholinomethyl-4-hydroxy-5-methoxy-benzalde-hyd (5,02 g) i ethylacetat (50 ml) behandles med 3-triphenyl-phosphilyden-methylcarbonyl-2-(O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazo-lidin (11,8 g) ved stuetemperatur. Efter 2 dage ekstraheres 10 blandingen med 12% vandig HCl (5 x 50 ml). De forenede vandige ekstrakter behandles med 20% vandig NaOH til pH 5, og derpå med 5% vandig NaHC03 til pH7,8-8, ekstraheres med dichlormethan (2 x25 ml) til dannelse af et råt materiale, som renses ved
Si09-søjlekromatografi (hexan:ethylacetat 1:1).
15 λ
Olien (5,3 g) behandles i ethylacetat med 6N HCl i isopropanol til dannelse af 3-(31-morpholinomethyl-41-hydroxy-31-methoxy-cinnamoyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidinhydrochlorid 2Q (4,9 g), smeltepunkt 124-126°C.
På lignende måde fremstilles følgende forbindelser: 3- (31-pyrrolidylmethy1-4'-hydroxy-5'-methoxy-cinnamoyl)-2-(0-25 methoxyphenoxy)methyl-thiazolidinhydrochlorid, smeltepunkt 134-136°C.
3-(31-morpholinoraethyl-41-hydroxy-5'-methoxy-cinnamoyl)-2-(0-hydroxyphenoxy)methyl-thiazolidinmaleat; 3-(3'-diethylaminomethyl-41-hydroxy-5'-methoxycinnamoyl)-2-30 (O-propargyloxyphenoxy)methyl-thiazolidinhydrochlorid.
EKSEMPEL 44
Ved i fremgangsmåden i eksempel 3 at anvende følgende aldehyder: 35 2-(4-methyl-piperazin-l'-yl)ethanal 2- (morpholin-1'-yl)ethanal 3- (morpholin-1'-yl)propanal og propanal 54 DK 169474 B1 fremstilles følgende 3-substituerede thiazolidiner: 3—[4—(4-methylpiperazin-l-yl)-2-butenoyl]-2-(O-methoxyphenoxy)- methyl-thiazolidinmaleat; 5 3-[4-(morpholin-l-yl)-2-butenoy1]-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin-hydrochlorid; 3-[5-(morpholin-l-yl)-2-pentenoyl]-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin-hydrochlorid; 3-(2-pentenoy1)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thia z olidin.
10 EKSEMPEL 45
En opløsning af acryloylchlorid (12,2 ml) i CI^C^ sættes til en omrørt opløsning af 2-(O-methoxyphenoxy)methy1-thiazoli-din (30,5 g) og triethylamin (20,7 ml) i CI^C^ (130 ml) afkølet til 0-5°C. Blandingen holdes i 3 timer ved 0-5°C, triethyl-aminhydrochloridet fjernes ved filtrering og eluatet vaskes med vand, 5% vandig NaHCO^ og vand. Efter tørring på Na2S04 2Q og afdampning af opløsningsmidlet, krystalliseres den rå remanens af ethylacetat til dannelse af 3-acryloyl-2-(0-methoxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 56-58°C. Ved i fremgangsmåden at anvende 2-(0-hydroxyphenoxy)methyl-thiazolidin og afkøle reaktionsblandingen til -15 til -10°C, fås 3-acryloyl-2-(0-hydroxyphenoxy)methyl-thiazolidin. En opløsning af disse acryloylthiazolidiner (1,1 g) i ethanol (20 ml) behandles med (2-hydroxyethylamino)ethylamin (0,42 ml).
Reaktionsblandingen holdes i 28 timer ved stuetemperatur og 30 inddampes til tørhed. Remanensen skilles mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres på Na2S04 og inddampes til tørhed.
En opløsning af den tilbageblevne olie (1,6 g) i tør acetone 35 (20 ml) behandles med en opløsning af maleinsyre (0,48 g) i acetone (6 ml) til dannelse af et krystallinsk bundfald, der giver: 55 DK 169474 B1 3-(3-(2-hydroxyethylamino) ethyl)aminopropanoyl-2-((O-metho- xyphenoxy)methyl-thiazolidin bis maleat, smeltepunkt 128-130°C; 3-(3-(2-hydroxyethylamino)ethyl)aminopropanoyl-2-(O-hydroxy- methyl)thiazolidin bis maleat, smeltepunkt 134-136°C; 5 3-(3-(2-hydroxyethylamino)ethyl)ammopropanoyl-2-(0-propar-gyloxy-methyl)thiazolidin bis maleat.
EKSEMPEL 46 10 I en indifferent gasatmosfære behandles cysteaminhydrochlorid (0,38 g) med 2-(0-methoxyphenoxymethyl)-3-acryloyl-thiazolidin (0,8 g) i ethanol (25 ml) i 12 timer ved stuetemperatur og derpå i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur.
15
Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og efter 2 dage frafiltreres det krystallinske bundfald og giver 0,62 g 3-(5-amino-4-thia-hexanoyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thia-zolidinhydrochlorid, smeltepunkt 116-118°C.
20
Ved i samme fremgangsmåde at anvende N-acetylcystein i nærværelse af en katalytisk mængde natriummethylat fremstilles 3—(5— carboxy-5-acetylamino-4-thia-hexanoy1)-2-(O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidin, smeltepunkt 119-121°C.
25 EKSEMPEL 47
Ved behandling af den ovenfor beskrevne acryloythiazolidin i ethanol med imidazol fremstilles følgende forbindelser: 30 3-(3-imidazol-l-yl)-propionyl-2-(O-propargyloxyphenoxy)methyl-thiazolidin; 3-(3-imidazol-l-yl)-propionyl-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 115-117°C (som nitrat).
35 EKSEMPEL 48 56 DK 169474 B1
En opløsning af 2-morpholinethylchloridhydrochlorid (0,18 g) i vand (5 ml) sættes til en opløsning af 3-(2-mercapto-acetyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin i vandig N natriumhydroxid (10 ml),i .en indifferent gasatmosfære og omrøres natten over ved stuetemperatur.
Den vandige fase ekstraheres med ethylether, og de forenede organiske faser samles, vaskes med NaOH, vand, tørres på Na2SO^ og inddampes til tørhed til dannelse af 3-[5-(morpholin-l-yl)-3-thia-pentanoyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (olie), hydrochlorid, smeltepunkt 158-160°C.
15 EKSEMPEL 49
En opløsning af 1-jodpentan (0,21 ml) i methanol (2 ml) sættes til en opløsning af 3-(2-mercaptoacety1)-2-(O-methoxyphenoxy)-2Q methyl-thiazolidin (0,5 g) i en natriummethylatopløsning (af 42 mg natrium i 10 ml methanol). Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, fortyndes med N vandig natriumhydroxid (60 ml) og ekstraheres så med ethylacetat til dannelse efter sædvanlig oparbejdning af 0,44 g 3-(3-thia-octanoyl)-2-(0-__ methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin som en olie. Ved i denne fremgangsmåde at anvende a-brommethylacetat som alkylerings-middel fås 3-(4-carbomethoxy-3-thia-succinoyl)-2-(O-methoxyphenoxy )methyl-thiazolidin, smeltepunkt 77-79°C.
3Q EKSEMPEL 50
En opløsning af dicyclohexylcarbodiimid (1,75 g) i dimethyl-formamid (10 ml) sættes til en omrørt suspension af phenyl-thioeddikesyre (1,44 g) og 2-(0-hydroxyphenoxy)methyl-thiazo-35 lidin i dimethylformamid (15 ml).
Efter 2 timer frafiltreres dicyclohexylurinstoffet og opløsningen fortyndes med vand (150 ml) og ekstraheres med ethylether.
De organiske faser opsamles, og efter sædvanlig oparbejdning 57 DK 169474 B1 renses den tilbageblevne olie ved kromatografi på SiC>2 (hexan-AcOEt 1:1) til dannelse af 1,8 g 3-(phenylthioacetyl)-2-(hydroxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 94-96°C.
5 På lignende måde fremstilles følgende derivater: 3-(phenylthioacetyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 97-99°C; 3-(3-thia-pentanoyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 66-67°C.
EKSEMPEL 51
En opløsning af 1-acetylcysteindinatriumsalt (638 mg) i MeOH (3 ml) behandles med en opløsning af 3-(oc-chloracetyl)-2-(0-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (0,88 g) i dimethoxyethan (10 ml). Efter 2 timer ved stuetemperatur inddampes blandingen til tørhed og remanensen skilles mellem ethylacetat og vandig 2Q 2 0% NaE^PO^-opløsning.
Efter ssdvandlig oparbejdning giver den organiske fase 0,76 g 3-(5-carboxy-5-acetylamino-3-thia-pentanoyl)-2.-( 0-methoxy-phenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 69-78°C.
25 EKSEMPEL 52 a-methoxyacetylchlorid (7,3 ml) sættes til en omrørt opløsning af 14,8 g 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin og triethylamin 30 (11,2 ml) i sym-dichlorethan (100 ml) afkølet til 0-5°C. Efter en time vaskes blandingen med vand. Efter sædvanlig oparbejdning og krystallisation af isopropanol fås 11,46 g 3-(a-methoxy-acetyl)72-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 76-77°C.
35 DK 169474 Bl 58
Ved i samme fremgangsmåde at anvende 3,6-dioxa-capriloylchlorid og 3-thia-6-oxacapriloylchlorid fås følgende forbindelser: 3-(3,6-dioxa-capriloyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazo-lidin, olie, H-NMR (CDC13-THMS): 1,3 (3H, t, CH2~CH3); 3,7 (6H, m, -0-CH2-CH2-0-CH2); 3,8 (3H, s, :-CH3); 6,5 (4H, s 3-(3-thia-6-oxa-capriloyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thia-zolidin, olie, H-NMR (CDC13-THMS): 1,3 (3H, t, CH2CH3); 3,82 (3H, s, OCH3).
10 EKSEMPEL 53 N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (22,7 g) sættes til en omrørt opløsning af 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin (22,6 g), N-acetylglycin (12,9 g) og 4-dimethylaminopyridin (1,08 15 _ g) i sym-dichlorethan afkølet til 0 C. Efter 12 timer fjernes dicyclohexylurinstoffet ved filtrering og den organiske base vaskes med 5% vandig NaHC03, vand og derefter tørres den på Na2S04· Efter fjernelse af opløsningsmidler i vacuum, krystal-20 liseres den tilbageblevne olie af isopropanol og giver 3-N-ace-tylaminoaceyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 119-120°C. Ved i denne fremgangsmåde at anvende BOC-glycin og N-formylglycin fås de tilsvarende 3-(N-formylaminoacetyl)-2-(methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin, smeltepunkt 104-106°C, 25 3-(B0C-glycinyl)-2-(0-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin som en olie.
Ved behandling af BOC-derivatet med trifluoreddikesyre og methylenchlorid ved stuetemperatur under anvendelse af frem-3Q gangsmåden i eksempel 1 fremstilles 3-(glycinyl)-forbindelsen.
Ved behandling af en opløsning af N-formyl-glycinylforbindelsen (15,07 g) i methanol (250 ml) med 8N HCl-opløsning i isopropanol (9 ml) i 8 timer ved stuetemperatur efterfulgt af koncen-35 tation af blandingen til et rumfang på 50 ml og filtrering fås 12 g 3-glycinyl-2-(0-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin,HCl, smeltepunkt 182-184°C.
EKSEMPEL 54 59 DK 169474 B1
En omrørt opløsning af 3,5-dibromsalicylaldehyd (8,37 g), 3-glycinyl-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidinhydrochlorid 5 (9,54 g) og triethylamin (4,14 ml) i methanol (250 ml) opvarmes til tilbagesvalingstemperatur i 3 timer og afkøles så til stuetemperatur- Omrøring fortsættes i 8 timer for at udfælde 15,12 g 3-(2-(3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylidenamino-acetyl)-2-(O-methoxyphenoxyJmethyl-thiazolidin, smeltepunkt 126-130°C.
10% NaBH^ på aluminiumoxid (11,8 g) sættes til en omrørt opløsning af denne forbindelse i ethylacetat (250 ml). Efter 6 timer filtreres den organiske fase, vaskes med vand og tørres ,5 På Na2S04·
Efter behandling med 8N HCl i isopropanol (4,8 ml) fås 3—(3*,5*— dibrom-6'-hydroxyphenyl)methylaminoacety1-2-(O-methoxyphenoxy)-methyl-thiazolidinhydrochlorid (12,9 g), smeltepunkt 193-196°C.
20
De følgende eksempler illustrerer forskellige enhedsdosismidler indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen som den aktive bestanddel.
25 Til diabetiske patienter kan der anvendes sorbit i stedet for saccharose.
EKSEMPEL 55 3-acetylthioacetyl-2-(O-methoxyphenoxy)-3Q methyl-thiazolidin 0,50 g
Polysorbitanmonooleat 0,05 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,30 g
Mrcrokrystallinsk cellulose 0,70 g
Citronsyre 0,1 g 35 Natriumcitrat 0,8 g
Natriumbenzoat 0,12 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,035 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,015 g
Aroma q.s.
60 DK 169474 B1
Sorbit 70% 20 g
Saccharose 30 g
Vand til 100 ml 5 EKSEMPEL 56 3-(3,4,5-trimethoxy)benzoylthioacetyl-2-(o-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin 2,5 g
Polyethylenglycol 45 g 10
Ethanol 95 til 100 ml EKSEMPEL 57 3—(4 *-methylpiperazin-l-yl)acetyl-2-(o-15 methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin- dihydrochlorid 0.61 g
Saccharose 50 g
Natriumbenzoat 0,12 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,035 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0.015 g
Aroma q.s.
Vand til 1 100 ml'··1 25 EKSEMPEL 58 3a-acetylthioacetyl-2-(o-methoxyphenylthio)-methyl-4-carboxy-thiazolidintromethaminsalt 0,653 g
Saccharose 50 g 30 Natriumbenzoat 0,12 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,035 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,015 g
Tromethamin 0,303 g HC1 0.053 g 35 Aroma q.b.
Vand til 100 ml

Claims (16)

1. Thiazolidiner med fomlen I (°) /Ra \p / Γ 20 /-V"” Qj “2—>-R2 (I) 1 i R3 25 hvor X er CH2, 0, S; R er hydroxy eller acetylthioacetoxy, C]-C6 alkoxy, CH2=CH-CH20; HC=C-CH20- eller methyl Ra er hydrogen eller ‘ 30 35 hvor R og X har de ovenfor angivne betydninger R2 er hydrogen eller en fri eller med C1-C2alkanol forestret carboxygruppe; DK 169474 B1 R3 er hydrogen, en C1-C2alkylsulfonylgruppe, en usubstitueret eller mono eller polysubstitueret phenylsulfony1gruppe eller en acylgruppe med formlen R^CO; p er nul eller 1 forudsat, at når X er svovl er p nul; 5 både Ra og R^ er hydrogen eller methyl; R^ er hydrogen,
0-C(CH3)3, -(CH2)n-Q eller (CH2)n-C-Q hvor n er 0 eller et \ helt tal fra 1 til 7; P-^ og P2 begge er hydrogen eller et af dem er hydrogen, og det andet er C-^-C^alkyl eller phenyl, og Q 10 er valgt af gruppen bestående af: hydrogen, C3-C4-forgrenet alkyl; C3-C7 cycloalkyl; en fri eller med C^-C^ alkanol fores tret carboxygruppe; et halogenatom; SH; -NH2; en mono- eller disubstitueret aminogruppe, t-butoxycarbonylaminogruppe, for-mylaminogruppe eller acetylaminogruppe; en ether -0-(CH2)m-T 15 eller thioether S-T-kæde, [ hvor T er en usubstitueret eller mono- eller polysubstitueret phenylring eller en gruppe med formlen (CH2)m-Tlf (hvor T-j_ er valgt af gruppen bestående af H, OH, OCH3, OC2H5, H0CH2-CH2-, en fri og med ^-¾-alkanol forestret carboxygruppe, NH2, en formylamino, acetylamino 20 eller mono- eller disubstitueret aminogruppe og en gruppe med formlen -CH-C02Re, hvor Re er hydrogen, methyl eller ethyl, nh2 og m er et tal fra 1 til 3)], en phenyl, phenoxy eller phenyl-thioring, der er usubstitueret eller mono- eller polysubstitue-25 ret i m, o og p-stillingerne; en gruppe med formlen - (CH2)m-SC0- (0Η2)ηΡ3, (hvor m og n har de ovennævnte betydninger, og P3 er en lavere C-j_-C7 lineær eller forgrenet alkyl-kæde, en C3-Cg-cycloalkylgruppe, en disubstitueret aminogruppe, en phenyl eller phenoxyring, der eventuelt er mono- eller 30 polysubstitueret i o, m og p-stillingerne) ,* en alkenylkæde med formlen \ _ /T / c\ Η Έ hvor T, foruden de ovennævnte betydninger, også kan være hy- DK 169474 B1 drogen; idet udtrykket monosubstitueret aminogruppe betyder en amino-gruppe substitueret med en C]_-Cg lineær eller forgrenet alkyl-gruppe eller grupper med formeln: -CH2-CH2-0-CH2-CH3, -CH2-
5 CH2-0-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH eller OH loj Br og substituenterne i en disubstitueret aminogruppe er lineære eller forgrenede C^-Cg alkylgrupper, eller tilsammen kan de repræsentere en umættet eller mættet nitrogenring, valgt 10 blandt morpholin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl, 4-methyl-piperazin-l-yl, 4-ethyl-piperazin-l-yl, 4-(2'-hydroxy-ethyl)piperazin-l-yl, 4-phenyl-piperazin-l-yl, 4-(3'-chlor-phenyl)piperazin-l-yl, 4-(4'-fluorphenyl)piperazin-l; imida-zol-l-yl, 3-pyridyl, 4-pyridyl; og udtrykket "mono- eller 15 polysubstitueret phenyl" betyder phenyl grupper, der er substitueret med et fluoratom i parastillingen, med chloratomer i meta- og/eller paras til lingerne eller med CF3 i metas tællingerne eller en phenylgruppe med formlen få* OZ2 hvor er H eller COCH3 og Z2 er H, CH3 eller COCH3 og P4 er 20 hydrogen, aminomethyl, formylaminomethyl, acetylaminomethyl eller mono- eller disubstitueret aminomethylgruppe, som ovenfor defineret; salte deraf med ugiftige baser eller syrer, enantiomerer, diastereoisomerer eller blandinger deraf. DK 169474 B1
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-L er hydrogen og p er nul.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri, Ra og R]_, er hydrogen, p er nul, X er et oxygenatom og R3 5 er en gruppe med formlen R^CO, hvor R^ har de i krav 1 nævnte betydninger.
4. Forbindelse ifølge krav 1 valgt af gruppen bestående af 2-(o-methoxyphenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thiazolidin; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-benzoylthioacetyl-thiazolidin; 2-(O-methoxyphenoxy)methy1-3-(3 * f 4'f 5'-trimethoxy)-benzoyl-10 thioacetyl-thiazolidin; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-(41-methyl-pirazin-l-yl-acetyl-thiazolidin og dens di-hydrochloridsalte; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-(4-methyl-pirazin-l-yl)-acetyl-thioacetvl-thiazolidin og dens bis hvdrochloridsalt; 15 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-cyclopropy1carbony1-thioacety1- thiazolidin; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-(3'-cyclohexyl)propionvlthio-acetyl-thiazolidin; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-ethoxyoxalyl-th.iazolidin og dens 20 methylether; 2-(O-hydroxyphenoxy)methyl-3-cyclopropylcarbony1-thiazo1idin og dens methylester; 2-(O-hydroxyphenoxy)methyl-3-imidazol-l1-vl-acetyl-thiazolidin og dens methyl og ethylethere begge som fri base, som hydro-25 chlorid og nitratsalt; 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-imidazol-l-yl-acetyl-thioacetyl-thiazolidin begge som fri base eller som nitratsalt; 2(O-acetylthioacetoxy-phenoxy)methyl-3-acetylthioacetyl-thiazo-lidin; 20 2—[21(O-acetylthioacetoxyphenyl)ethyl]-3-acetyl-thioacetvl- thiazolidin; 2-(0-methoxyphenylthio)methyl-3-benzoylthioacetyl-thiazolidin; 2-(0-methoxvphenylthio)methyl-3-(4'-methylpiperazin-1'-yl)-acetylthioacetyl-thiazolidin; DK 169474 B1 2-(0-methoxyphenylthio)methy1-3-(4'-methylpiperazin-l-yl)-acetyl-thiazolidin begge som fri base og som di-hydrochlorid« 5 salt; 2-[2'(o-methoxyphenyl) ethyl]-3-benzoylthioacetyl-thiazolidin; 2-[2'(o-methoxyphenyl) ethyl]-3-(4'-methyl-pyrazin-l-yl)acetyl-thiazolidin; 2- [ 2- (O-methoxyphenyl) ethyl ] -3-p.iperidin-l-yl-acetyl-thiazolidin; 20 2-(O-methoxyphenoxy)methyl-3-piperidin-l-yl-acetyl-thiazolidin; 2- (0-methoxyphenylthio)methyl-3-piperidin-l-yl-acetyl-thia-zolidin; 3 —(3'-morpholinomethyl-4'-hydroxv-3'-methoxy-cinnamoyl)-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin; 25 3-(31-pyrrolidylmethyl-4'-hydroxy-31-methoxy-cinnamoyl)-2- (O-hydroxyphenoxy)-methyl-thiazolidin; 3- [3-(2-hydroxyethylamino)ethylaminopropanoyl]-2-(O-methoxyphenoxy )methyl-thiazolidin og dens maleat; 3-[3-(imidazol-l-ylJpropionyl3-2-(O-methoxyphenoxy)methyl-20 thiazolidin; 3- (3,6-dioxa-capriloyl) -2- (O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin; og 3- (acetylaminoacetyl-2- (O-methoxyphenoxy)methyl-thiazolidin. 25
5. Farmaceutiske midler med antihostevirkning, slimregulerende virkning og antibronkospastisk virkning indeholdende som aktiv bestanddel mindst en forbindelse ifølge krav 1 til 4 i blanding med mindst en bærer eller et hjælpestof.
6. Farmaceutiske midler med slimregulerende bronkodilatorisk 30 og/eller antihostevirkning indeholdende en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1-4 i blanding med ugiftige bærestoffer eller hjælpestoffer. 35 DK 169474 B1
7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 og med formlen I, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II (II) X/1 /C\
10 R1 hvor både og W2 er lavere C^-C^ al^oxy, eller tilsammen danner en carbonylgruppe; R' er valgt af gruppen bestående af methyl, hydroxy, C^-Cg 15 alkoxy, allyloxy og propargyloxy; X er af gruppen bestående af CH2, S og 0 ^VR' R-L er hydrogen eller I Dl hvor R' og X er som X-CH2 20 defineret i krav 1, bringes til at reagere med en aminoalkan-thiol med formlen III R HS-C-R, (III) 25 ( H2N-<R2 hvor Ra, R^ og R2 har de i krav 1 nævnte betydninger, og at de således fremkomne forbindelser med formlen la 30 S_Ra ^\/x^ch2-c Rb @C }i* 35 1 DK 169474 B1 hvor substituenterne har de ovenfor angivne betydninger, derefter eventuelt bringes til at reagere med t-butoxycarbonat, et cyklisk anhydrid, en aktiveret type af carboxylsyre med formlen IVa og IVb eller et sulfonylhalogenid med formlen IVc ^0¾^-002 Q/Sr^^Vn-002 R4-S02-Hal
5 P1 P2 IVa IVb IVc hvor Q, P1# P2 og n er som ovenfor defineret;
10 R4 er en Ci-C2 alkylgruppe, en usubstitueret eller mono- eller polysubstitueret phenylring; Hal er chlor, brom eller jod; Z er en kendt gruppe, der aktiverer en carboxygruppe, såsom chlor, brom, azid, -0-C0-D hvor D er C-^-C^ lavere alkoxy og 15 benzyloxy, C-^-C^ lavere alkyl (blandet anhydrid og anhydrid) og aktiverede estere.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med formlen I, hvor R3 er en gruppe med formlen -CO-CHCH-T 20 eller -CO-CHo-CH-T, hvor T og Q' er som defineret i krav 1 Q' kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen le (°K— i Λ (ie) X— CH9-L foY -Rl L
30 CH = P(C6H5)3 hvor R, Ra, Rb, Rlf R2 og p er som defineret i krav 1, bringes til at reagere med et aldehyd med formlen V T - CHO (V) 35 DK 169474 B1 ✓ hvor T er som defineret i krav 1, og at de således fremkomne forbindelser eventuelt underkastes Michael-reaktion med nukle-ofile forbindelser valgt af gruppen af aminer med formlen H2N-(CH2)^1^, mono- eller disubstituerede aminer eller thio-5 ler med formlen HS- (CH2)m-T1 og thiophenoler, der eventuelt er mono- eller polysubstitueret, idet-T^ og m er som defineret i krav 1.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med formlen I, hvor R3 er en gruppe med formlen c°-{CH2) -C-Q' /\ P1 P2 15 hvor n, P-j^ og P2 er som defineret i krav 1, og Q' er SHf en alkylthioethergruppe eller en gruppe med formlen P3- (CH2)n-COS- hvor P3 og n er som defineret i krav l, kendetegnet 2Q ved, at en forbindelse med formlen Id (0)p /X \ XR, r ^ CH — , b o 2 \„A (Id)
25 IVX i ? R, 1 i° 2 (?v„ P -C-P 2l1 3Q hvor R, R^, R2, Ra, Rj-,, P1# P3/ p og n er som defineret i krav 1 og Q' er et halogenatom bringes til at reagere med et thio-carboxylsyresalt med formlen (—) (+) P3-(CH2)n-COS^ Base 35 DK 169474 B1 6S hvor P3 og n er som ovenfor defineret, og basen er et alkali eller jordalkalimetal, lavere trialkylammonium eller phenyl-dialkylammonium, og at de således fremkomne forbindelser bringes til at reagere med ammoniak til dannelse af Q=SH, der 5 eventuelt kan alkyleres med et alkylhalogenid i nærværelse af en base. 10 15 20 25 30 35
DK341985A 1984-07-27 1985-07-26 Antihoste og slimregulerende 2-substituerede thiazolidiner, fremgangsmåde til fremstilling af disse samt farmaceutiske midler, der indeholder sådanne DK169474B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8419254 1984-07-27
GB08419254A GB2164333B (en) 1984-07-27 1984-07-27 Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines
GB08517553A GB2177690A (en) 1985-07-11 1985-07-11 Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines
GB8517553 1985-07-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK341985D0 DK341985D0 (da) 1985-07-26
DK341985A DK341985A (da) 1986-01-28
DK169474B1 true DK169474B1 (da) 1994-11-07

Family

ID=26288033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK341985A DK169474B1 (da) 1984-07-27 1985-07-26 Antihoste og slimregulerende 2-substituerede thiazolidiner, fremgangsmåde til fremstilling af disse samt farmaceutiske midler, der indeholder sådanne

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4857643A (da)
EP (1) EP0169581B1 (da)
JP (1) JPS6163669A (da)
AT (1) ATE48421T1 (da)
AU (1) AU582770B2 (da)
CA (1) CA1270250A (da)
DE (1) DE3574590D1 (da)
DK (1) DK169474B1 (da)
ES (1) ES8605249A1 (da)
GR (1) GR851845B (da)
HU (1) HU195492B (da)
IE (1) IE58518B1 (da)
IL (1) IL75891A (da)
NZ (1) NZ212831A (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2177690A (en) * 1985-07-11 1987-01-28 Boehringer Biochemia Srl Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
IT1196485B (it) * 1986-07-14 1988-11-16 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica
IT1203932B (it) * 1987-04-17 1989-02-23 Boehringer Biochemia Srl 2-sulfinil-acetil-1,3-tiazolidine, loro preparazione e composizioni farmaceutiche
IT1228251B (it) * 1987-07-02 1991-06-05 Boehringer Biochemia Srl Amidi di amino-tioacetali ciclici, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1223565B (it) * 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica
IT1216119B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Boehringer Biochemia Srl Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine.
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
EP2070915A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-17 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. New process for the synthesis of moguisteine
AU2011208357A1 (en) * 2010-01-25 2012-08-09 Kareus Therapeutics Sa Novel compositions for reducing Abeta 42 production and their use in treating Alzheimer's Disease (AD)
CN102653527A (zh) * 2011-12-22 2012-09-05 东莞达信生物技术有限公司 一种莫吉司坦合成工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8266M (da) * 1968-12-31 1970-10-26
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1194793B (it) * 1981-05-12 1988-09-28 Corvi Camillo Spa Derivati tiazolidinici ad attivita' farmacologica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti detti derivati
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
US4732934A (en) * 1986-12-08 1988-03-22 General Electric Company Functionalized thermoplastic polymers, blends prepared therefrom, and methods for preparing blends

Also Published As

Publication number Publication date
NZ212831A (en) 1988-05-30
DK341985A (da) 1986-01-28
AU582770B2 (en) 1989-04-13
DK341985D0 (da) 1985-07-26
EP0169581A2 (en) 1986-01-29
DE3574590D1 (de) 1990-01-11
IE851879L (en) 1986-01-27
IL75891A (en) 1989-07-31
AU4524285A (en) 1986-01-30
JPS6163669A (ja) 1986-04-01
ATE48421T1 (de) 1989-12-15
US4857643A (en) 1989-08-15
JPH0576944B2 (da) 1993-10-25
GR851845B (da) 1985-12-02
IE58518B1 (en) 1993-10-06
EP0169581B1 (en) 1989-12-06
CA1270250A (en) 1990-06-12
IL75891A0 (en) 1985-12-31
EP0169581A3 (en) 1987-05-13
ES545575A0 (es) 1986-03-16
HU195492B (en) 1988-05-30
ES8605249A1 (es) 1986-03-16
HUT38921A (en) 1986-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169474B1 (da) Antihoste og slimregulerende 2-substituerede thiazolidiner, fremgangsmåde til fremstilling af disse samt farmaceutiske midler, der indeholder sådanne
PT89020B (pt) Processo para a preparacao de 3-{4(1-substituidas -4-piperazinil)butil}-4-tiazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
ES2061043T3 (es) Compuestos macrolidos para el tratamiento de enfermedades reversibles obstructivas de las vias respiratorias.
PT95024A (pt) Processo para a preparacao de n-(quinolin-2-il-metoxi)benzil-sulfonilureias substituidas
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
US4798898A (en) Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines
FI67216B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-ditiolanyl(2)- och 1,3-ditianyl(2)-foereningar
KR20010022147A (ko) 아미노시클로알칸 화합물
EP0145494B1 (en) 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use
HU199813B (en) Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
EP0233291A1 (en) 2-arylbenzothiazine derivatives
US5017572A (en) Derivatives of 1-[3-(4-hydroxyphenyl) 1-hydroxy 1-propyl] benzene substituted in position 2 by an aminoalkyleneoxy chain, the method of preparing same and the application thereof to therapeutics
US5399703A (en) Tetrazole derivatives and drugs
DE60201264T2 (de) Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung
EP0542671B1 (de) Substituierte Hydrochinonderivate als Zwischenprodukte von Benzofuranderivaten
DE3851579T2 (de) Cyclische Aminothioacetalamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
ES2359735T3 (es) Arilsulfonilcromanos como inhibidores de 5-ht6.
EP0171005B1 (en) Xanthinylmethylthiazolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT88242B (pt) Processo para a preparacao de eteres e tioeteres tendo actividade terapeutica
CA1281030C (en) Dihydrobenzopyran derivatives
IE52884B1 (en) 2-methoxyphenyl esters of n-substituted amino acids, their preparation and pharmaceutical use
KR820000508B1 (ko) 페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법
JPH0335320B2 (da)
EP0028940B1 (en) Antiarrhythmic tetrahydronaphthalene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed