PT88242B - Processo para a preparacao de eteres e tioeteres tendo actividade terapeutica - Google Patents

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Description

BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN, S.p.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ETERES E TIOETERES TENDO ACTIVIDADE TERAPÊUTICA nos quais Ar é um anel fenilo opcionalmente substituído; B é uma ligação simples, um grupo sendo n = l ou 2, um anel 2,4-dissubstituido-1,3-dioxolano ou um anel 2,4-dissubs tituido-1,3-tioxalano, R é uma ligação simples, um grupo metileno ou etileno opcionalmente substituído e T é 2-, 3- ou 4-piridilo, um grupo carboxi opcionalmente salifiçado ou esterificado ou um grupo carboxiamida. Os referidos compostos são úteis no tratamento de doenças respiratórias.
O processo é caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II
com um composto (T)-(R)-W) em que R, R^, R^ , R^ como anteriormente definidos e um de Z e W é OH to que o outro é um grupo separável.
B , Ar ou SH e T sã enquan
-30 presente invento diz respeito a compostos dotados de actividades mucoliticas e antitússicas.
Os compostos do invento têm a fórmula
I geral seguinte;
R,
R? (Ar)-O-CH,-(B)-CHo-X-R-T /
R_ (I) em que:
Ar é um anel fenilo não substituido ou poli-substituido;
B é seleccionado entre o grupo formado por uma ligação de valência, grupo _ ) , e um grupo radical 1,3-dioxolano-2,4-di-ilo ou 1,3-tioxolano-2,4-diilo o qual pode ser indiferentemente ligado ãs partes restantes da molécula dos carbonos C(2) e C(4) do anel heterociclico;
X é enxofre ou oxigénio;
T é um grupo 2-, 3-, 4-piridilo, carboxilo, CC^Rg , CC^NF^ , CONRdRe, -CO-NH-CH(Rc)-CC^Ra ou um grupo di-(C^-C^)-alquilamino- (C^-C^ ) -alquilaminocarbonilo , hidroxi, (C^-C^)-alcoxi-(Cj-C^ )-alquil-aminocarbonilo, di-(C^-C^ )-alquil-amino-)~ -alcoxi-(C^-C^ )-alquil-aminocarbonilo ou um grupo 2-, 3-, 4-piridiimetilamino-carbonilo;
R é um grupo (CHO) , -CH(R.)-, CH--CH(NHO ) - ou -CHO-CH(NH2 n 4 2 2 2
-CoRa);
R1 ' ^2 e R3 ' que P°6em ser os mesmos ou diferentes , são seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, hidroxi, (C^-Cç. )-aciloxi , (C4-C4 )-alquilo , (C^-C^ )-alcoxilo ,
-alquenilo, halogéneo, (C-^-C,-)-acilamino, fenilo, fenoxi, imidazol-l-ilo, carboxilo, (C^-C^)-alcoxi-carbonilo, carboxi-(Ci_C4)alquilo;
R4 é um grupo (C^-C^ )-alquilo ou (C1~C4)-alquenilo;
Ra é hidrogénio ou um grupo (C^-C^)-alquilo;
Rg é um grupo (C^-Cg)-alquilo opcionalmente substituido por grupos (C^-Cg)-alcoxi, carboxilo (C^-C^)-alquilamino, di-(C^-C^ )-alquilamino, morfolin-N-ilo, piperidin-l-ilo, 4-(0^-0^)-alquil-piperazin-l-ilo, (C^-Cg )-alquenilo , fenilo ou fenil- (0j-Cg ) - alquilo;
Rc é hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, ou heteroalquilo de um resíduo de -aminoácido natural;
Rd e Re, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, são hidrogénio, um grupo (C^-Cg )-alquilo, opcionalmente substituido por grupos (C^-Cg)-alcoxi, morfolin-N-ilo, piperidin-l-ilo, 4-(0^-0^ )-alquil-piperazin-l-ilo, hidroxi-(C4-C4 ) - alcoxi-(C^-C^ )-alquilo , ou di-(C^-C^í-alquilamino-C^-C^)-alcoxi-(C^-C^ )-alquilo, quando Rd e Re são tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados , formam um anel heterociclico seleccionado a partir do grupo formado por morfolin-N-ilo, piperidin-l-ilo e 4-(C^-C^)-alquil-piperazin-l-ilo. No âmbito do invento estão também incluídos sais farmacêuticamente aceitáveis, antípodas ópticos, i.e. enantiómeros simples, misturas de antípodas ópticas, diastereoisómeros e misturas de diastereoisómeros de compostos de fórmula I
Os grupos carboxi atrás mencionados são opcionalmente salificadas com um catião amónio ou alcalino.
termo halogéneo é para ser entendido como significando flúor, cloro, bromo ou iodo, mas de preferência bromo ou cloro.
O radical aralquilo pode ser fenil-(C^C^J-alquilo ou naftil-(C^-C^ )-alquilo.
Um resíduo (C^-Cg )-alquilo , (Cg-C^Í-ar-(C^-C^)-alquilo e heteroalquilo de um aminoácido natural significa, por exemplo, N-alanilo, N-valinilo, N-fenilalanilo, N-metionilo ou N-histidinilo.
Mais particularmente o presente invento
diz respeito a sais de adição com bases farmacêuticamente aceitáveis quando nos compostos de fórmula I existe um grupo carboxilico livre e sais de adição com ácidos farmacêuticamente aceita'veis , quando nos compostos de fórmula I hà uma porção de base orgânica.
Exemplos típicos de bases não tóxicas e farmacêuticamente aceitáveis são bases orgânicas, e.g. aminas tal como metilamina , dimetilamina , trimetilamina , etilamina, di-isopropilamina , N-metil-N-hexilamina, trometamina , ciclo-hexilamina, N-metil-N-ciclo-hexilamina, -f eniletilamina ,
Ç> -f eniletilamina , N ,N-dimetiletanolamina , N ,N-dietiletanolamina , etilenodiamina , piperidina, morfólina, piperazina, galactamina , N-metilglucamina, efedrina , lisina, arginina e bases inorgânicas tal como hidróxidos de metais alcalino e alcalino-terroso, bem como hidróxidos de zinco e alumínio.
Exemplos típicos de ácidos não tóxicos, farmacológicamente aceitáveis são ácidos orgânicos, tal como ácidos acético, fórmico, propiónico, fumárico, tartárico , maleico, málico, malónico, benzóico, salicilico, 3,4,5-trimetoxibenzóico, metanossulf ónico , benzenossulf ónico , canforossulfónico, láctico, aspártico , glutâmico , L- ou D-2-fenil-tiazolidino-5-carboxilico, cistina e cisteina, e ácidos inorgânicos tal como ácidos nitrico, fosfórico, sulfúrico, clorídrico e bromidrico.
De acordo com o invento os grupos alquilo, alquenilo, alcoxi podem ter cadeia linear ou ramificada.
Exemplos não limitativos dos compostos do invento são aqueles em que o grupo
é fenilo, 2-hidroxifenilo, 2- ou 4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-6-
-alil-fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, 3,5-diterc-butoxi-4-hidroxifenilo, 4-acetamidofenilo, 4-etoxicarbonilcarboxi-amido-fenilo , 4-(imidazol-l-il)-2-alil-fenilo;
B é uma ligação simples ou um grupo 1,3-dioxolano-4,2-di-ilo,
1,3-tioxolano-4,2-di-ilo , 1,3-tioxolano-2,4-di-ilo ou 1,3-dioxolano-2,4-di-ilo de fórmulas:
zs e X-R-T são um dos grupos tendo as fórmulas acima assinaladas:
Exemplos particularmente preferidos de compostos do invento são:
- 4-/ 4-(2-metoxifenoxi)-metil-(E ) (1,3)-dioxolano-2-il7-3-oxa butanóico de etilo;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(2-metoxifenoxi)-metil-(E)-(l,3-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(2-metoxifenoxi-9-metil-(Z)-(1,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(2-metoxifenoxi)-metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7butanóico;
-'ácido 3-oxa-4-/ 4-(3,5-diterbutil-4-hidroxifenoxi)-metil ( Z , E ) - (1,3 )-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ -(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenoxi)metil (Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(3 ,4,5-trimetoxifenoxi)-meti1-(Z,E) (1,3) -dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(2-metoxi-4-alil-fenoxi)metil-(Z,E) (1,3)
-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(4-metoxifenoxi)metil-(Z,E)(l,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(2-metoxifenoxi)-metil-(Z,E)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(2-fenoxi)metil-(Z)-(l,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(4-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(2-metoxifenoxi)-metil-(E)-(l,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(2-hidroxifenoxi)metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)metil-(Z,E)-(1,3 )-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenoxi)metil(Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-{4-imidazol-l-il-fenoxi)-metil-(Z,E )(1,3)-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(3,5-diterbutil-4-hidroxi-fenoxi)-metoxil ( Z , E ) - (1,3 )-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(4-acetamidofenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-{2-metoxi-4-alil-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 2-(acetilamino)-4-tia-5/_4-(2-metoxifenoxi)metil(Z , E ) -(1,3)-dioxolano-2-il7pentanóico;
- ácido 2-(acetilamino)-4-tia-5/ 4-(4-metoxifenoxi)metil-(ZE)-(l,3)-dioxolano-2-il7pentanóico;
- 2S-/ 4-(2-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)dioxolano-2-il7metiltio-propion il-glicina;
- ácido 3-tia-4/ 4-(2-metoxifenoxi)metil-(Z,Ε)-(1,3)-tioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4/ 4-(4-metoxifenoxi)-metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4/_4-(4-imidazol-l-il)-fenoxi)metil-(Z,E)-(1,3)-tioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(4-acetamido-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 2-acetilamino-4-tia-5-/ 4-(2-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il7pentanóico;
- ácido 2-acetilamino-4-tia-5-/ 4-(4-metoxifenoxi)metil-(1,3)-tioxolano-2-il7pentanóico;
- ácido 3-tia-4-/~2-(2-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-4-il7-butanóico;
- 2-(S)-acetilamino-4-tia-5-/-2-(2-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-4-il7pentanoato de metilo;
- 3-tia-5-(2-metoxifenóxi)-pentandico;
- 3-tia-5-(4-metoxifenoxi)-pentandico;
- 3-tia-5-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-pentanóico;
- 3-tia-5-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenoxi)-pentanóico;
- 3-tia-5-(3,5-diterbutil-4-hidroxi-fenoxi)pentandico;
- 3-tia-5-(4-imidazol-l-il-fenoxi)-pentandico;
- 3-tia-5-(4-acetamido-fenoxi)-pentanóico;
- 3-tia-5-(2-metoxi-4-alil-fenil)-pentanóico;
- l-(3-piridil-metiltio)metil-4-(2-metoxifenoxi)-metil-(1,3)-dioxolano;
- (Z ,E)-2-(3-piridil-metiltio)-metil-4-(2-metoxifenoxi )metil- (1 ,3 )-dioxolano;
- (Z,E )-4-(3-piridil-metiltio)metil-2-(2-metoxifen oxi)metil- (1,3 ) -dioxolano;
- (Ζ , E )-2-(3-piriil-metiltio)-metil-4-(metoxifenoxi)metil-(1,3)-dioxolano;
- (Z,E)-2-(3-piridil-metiltio)-metil-4-(2-metoxifenóxi)-metil-(l,3 )-tioxolano;
- l-(3-piridil)-2-tia-4(4-metoxifenoxi)butano;
- l-(3-piridil)-2-tia-4(-acetamido-fenoxi)butano;
- 1-(3-piridil)-2-tia-4-/ 4-(imidazol-l-il)-fenoxi7butano;
- 1-(3-piridil)-2-tia-4-/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7butano;
- N-(3-piridil)metil-amida do ácido 3-tia-4-/~4-(2-metoxifenoxi )-metil-cis-trans-dioxolano-2-il7-butanóico
- N-(3-piridil)metil-amida do ácido 3-tia-5-(2-metoxifenoxi ) pentanóico;
- N-(3-piridil-amida do ácido 3-tia-5-(4-metoxifenoxi)-pentanóico;
- N-(3-piridil)-amida do ácido 3-tia-5-(3 , 4,5-trimetoxifenoxi ) pentanóico;
- N-(3-piridil)metil-amida do ácido 3-tia-4-/~4-(2-metoxifenoxi)-metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolan-2-il7butanóico;
- N-(3-piridil)metil-amida do ácido 3-tia-4-/~4-(4-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(l,3 )-dioxolan-2-il7butanóico;
- ácido N-(3-piridil)metil-3-tia-4-/ 2-(2-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-4-il7-butanóico;
- N-(3-piridil)metil-amida do ácido 3-tia-4-/-4-(2-metoxifeno xi )metil-(Ζ,E)-(1,3)-dioxolano-4-il7-butanóico;
- N-(3-piridil)metil-amida do ácido 3-oxa-4-/~4-(2-metoxifenoxi )metil-(Ζ , E ) - (1,3 )-dioxolano-2-il7butanóico.
Os compostos do invento de fórmula I são preparados por um processo no qual um composto de fórmula geral II
R2- (Ar)-O-CH2-(B)-CH2-Z (II)
reagiu com um composto de fórmula geral III (T)-(R)-W (III)
R2, R^, Ar, Β, T são como acima definidos e um em que R , R^ , de Z e W é OH ou -SH enquanto o outro é seleccionado entre o grupo de halogéneo, tioacetato, acetato, mesilato ou tosilato. A reacção entre um composto de fórmula II e um composto de fórmula III é efectuada reagindo quantidades estequiométricas destes reagentes num sovlente apropriado em presença de uma quantidade estequiométrica ou um ligeiro excesso de uma base. Bases apropriadas são hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino terrosos, carbonatos ou alcoolatos. Solventes, apropriados são metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol aquoso ou suas misturas.
Bases apropriadas podem também ser hidretos de sódio ou potássio num solvente inerte, tal como hidrocarboneto, e.g. benzeno, tolueno, xileno, isooctano; um éter tal como éter dietílico, éter diisopropilico, éter terc-butilico, tetrahidrofurano , dioxano , dimetoxietano ou diglima, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido.
A reacção é efectuada a uma temperatura que varia de -20°C à temperatura de refluxo do solvente, ou de qualquer modo, a temperaturas que não excedam 100°C e o tempo de reacção pode variar entre uma hora a alguns dias. Quando nos compostos de fórmulas II e III um de W e Z é um grupo tiol livre a reacção é efectuada à temperatura ambiente na presença de um ligeiro excesso molar de etóxido de adio, preferivelmente em etanol, e usualmente fica completa em 2 horas. Quando nos compostos de fórmula II e III um de W e Z é OH, a reacção é preferivelmente efectuada à temperatura am-
biente num solvente inerte, tal como, por exemplo, dimetilformamida, na presença de um ligeiro excesso molar de um hidreto alcalino tal como, por exemplo, hidreto de sódio e fica completa em 3 horas.
A seguir, a fim de encurtar, os símbolos usados anteriormente para as fórmulas gerais , terão o mesmo significado, a menos que de outro modo indicado no contexto. Os compostos de fórmula geral II são conhecidos e podem ser preparados seguindo métodos conhecidos. Particularmente, a preparação de compostos II em que B é é resumida
no esquema 1 seguinte
R2~(at)oh +
OH f- OH
Cl
OH
J—OH
Rj(Ar)-O-CH2 \
RyfAr )-O-CH.
(IV) (Ar)-O-CH
R.
R.
(V) y z·’· r O \
O CH.
I (VI)
-o
CH R-> (Ar)-O-CH (VIII) (VII ) em que Z’ é Cl, Br e Z é OCOCH^ ou S-COCH^, e Z' é OH ou
SH .
Os compostos IV que são comercialmente disponíveis ou preparáveis de acordo com métodos conhecidos , reagem com 10% de excesso molar de um 3-halo-l,2-propandiol na presença de uma base tal como hidróxido de potássio ou sódio em água ou etóxido de sódio em etanol , de acordo com J. Org. Chem. (1950) 4986, para a preparação de dióis de fórmula geral V.
Os compostos de fórmula geral VI em que Z' é halogêneo, são preparados por reacção de compostos V com um dimetil- ou dietilacetal de um aldeido OÇ -halogeneo na presença de um solvente, a uma temperatura que varia de 50°C a 150°C, em presença ou não de quantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfónico ou ácido sulfosalicilico variando de 10% molar a 25% molar em relação ao diol , ou de uma resina de preferência iónica na forma ácida.
A reacção é efectuada sob uma atmosfera de azoto por aquecimento de uma mistura de diol V com o -halo-acetal aldeido apropriado (num excesso molar de 10% a 150%) removendo por destilação o álcool formado. Preferivelmente 20% de excesso molar de oç -cloro ou QÇ-bromo dimetil (ou dietil-) acetal acetaldeido, 10% de excesso molar de ácido p-toluenosulfónico reagiram com o diol de fórmula V, a uma temperatura de 80°C , destilando o metanol ou etanol.
ser fácilmente mula VI em que sio de acordo
Os compostos VI em que Z' é iodo podem obtidos por tratamento de um composto de fórZ' é Cl , Br com um excesso de iodeto de potáscom métodos conhecidos.
A transformação de um composto de fórmula VI num composto de fórmula VII em que Z'' é CHACOS ou CH^COO- é efectuada por tratamento de um composto de fórmula
VI com um acetato ou tioacetato alcalino (num excesso molar de 100% a 300%). A reacção é efectuada num sdvente inerte tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, esametilfosfotriamida, acetona, acetonitrilo ou água ou suas misturas mantendo a temperatura na gama de 0°C a 100°C, durante 1 hora até vários dias.
A permuta halogéneo-acetato é preferivelmente efectuada em dimetilsulfóxido, a 70°C, com acetato de potássio, num excesso molar de 100%, e a reacção é completada após 3 horas. A permuta halogéneo-tioacetato é preferivelmente efectuada em acetona, por exemplo, tioacetato de potássio (300% de excesso) à temperatura ambiente, ficando a reacção normalmente completa após uma noite.
Os compostos de fórmula geral VIII em que Z é OH ou SH podem ser preparados, se o desejarmos, por hidrólise dos acetatos e tioacetatos correspondentes com soluções aquosas concentradas de hidróxido de amónio, num solvente miscivel em água tal como dimetoxietano, diglima , triglima, DMSO, TMF, e ou suas misturas à temperatura ambiente numa atmosfera de gás inerte; o tempo de reacção pode variar de alguns minutos a alguns dias.
Solvente preferido é o dimetoximetano; a reacção tem sido normalmente completada após 3 horas, à temperatura ambiente e sob atmosfera de gás inerte. Os compostos de fórmula geral I em que B é um
podem ser obtidos de acordo com o esquema 2
(V) ♦
ΗΟ—ι
Ar)-O-CH2-CHO + HO- CH^-Z*
IX
XII
XI
Oxidação com periodato de sódio, de acor do com II farmaco Ed. Sc. 9, 156, (1956) dos dióis X, origina o aldeído IX o qual pode a seguir reagir com os 3-halo-1,2-propano dióis X comercialmente disponíveis para obtermos os dioxolanos XI.
A reacção dos compostos _X , em que Z1 é Cl ou Br , com os compostos IX (formação de dioxolano) pode ser efectuada por aquecimento à temperatura de refluxo de uma mistura do aldeído (IX) com um excesso molar (de 10% a 50%) do diol X, num solvente inerte tal como benzeno, tolueno ou xileno na presença de um catalizador ácido, tal como ácido p-toluenossulfónico, ácido sulfosalicilico ou uma resina de permutação iónica numa forma ácida por remoção azeotrópica de água num tempo que varia de 1 a 12 horas.
A trandbrmação seguinte de um composto de fórmula XI (Z1 = Cl ou Br ) num composto de fórmula XII (Z' = OH ou SH) é levada -a cabo de acordo com o procedimento atrás discutido para ilustrar a conversão de um composto de
fórmula VI num composto de fórmula VIII.
A preparação de compostos de fórmula I em que B é uma ligação simples é resumida no esquema 3
XIII
Ar )-O-CH2CH2-Z
XlVa iv
XIVc XlVb em que Z ou SH.
iv é tosilato ou mesilato, Z' é Br ou Cl e ZV ó SCOCH.
Os aldeidos de fórmula geral IX podem ser reduzidos, se o desejarmos, por borohidreto de sódio, nos alcóois XIII correspondentes, de acordo com técnicas conhecidas .
Os compostos XIII podem a seguir ser tran formados nos tosilatos ou .mesilatos correspondentes de fórmula IVa oor reacção com um cloreto de mesil ou tosil de fórmula
XlVa na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou piridina. As referidas reacções são bem conhecidas na literatura química. Alternativamente, os álcoois XIII podem ser transformados nos halogenetos correspondentes XIVc em que Z é cloro ou bromo por tratamento respectivamente com cloreto de tionil ou com CBr^trifenilfosfina de acordo com Synth. Comm. (1986) 1_6, 1926.
Conforme acima mencionado para a preparação de compostos VIII, os compostos XlVb em que é SCOCH^ podem ser obtidos por reacção de ambos os compostos XlVa e XlVa com tioacetato de potássio. Os tióis XlVb, em que Z é SH, podem ser obtidos por tratamento subsequente com hidróxido de amónio-trifenilfosfina.
A preparação dos compostos I em que B é
é resumida no esquema 4 seguinte
HS -i
X + HO-j
CH -Z ' 2
XV
XVIa
XVIb
A reacção entre os compostos IX e os merque Z' é Cl ou Br, comercialmente dispousando condições de reacção análogas às reacção dos IX com dióis X.
captoalcóois XV, em níveis, é efectuada atrás descritas na
Os 1,3-oxatiolanos XVII podem a seguir ser transformados nos acetatos correspondentes , tioacetatos , álcoois e tióis XVIb, em que ZV1 é OCOCH^ , SCOCH^ , OH ou SH, de acordo com os processos acima descritos nas séries dioxolanos (XI ) .
podem também ser preparados de acordo com o esquema (V) .(Ar)-O-CH
I OTos
I— °h (Ar)-OCH
XVII •sx 0z Z'
R2-J Ar)-OCH
SCOCH. OH
XVIII
SH
OH
R2— (Ar)-O-CH2
R3 ♦ XXa
XIX
-o>_kv
R - (Ar)-O-CH.
XXb usando processos conhecidos; obtemos monotosilatos XVII por monotosilação selectiva do grupo hidroxi primário do diol V e reagem com uma relação molar 1:1 de tioacetato de potássio e brometo de tetrabutil amónio (num excesso molar de 300% em relação aos compostos XVII), à temperatura ambiente num solvente inerte tal como acetonitrilo ou acetona para obtermos compostos XVIII os quais são a seguir transformados em tióis XIX por amonólise. O tratamento subsequente de XIX com*®^-halo-acetaldeido acetais origina os 1,3-tioxolanos XXa, em que Z' e Cl ou Br cujo átomo halogéneo é transformado para
originar álcoois , acetatos, tióis, tioacetais, mesilato ou p-toluenosulfonatos XXb, em que ZV11 é OCOCH^, CH^SO^-,
CH^-CgH^-SO^-, OH, -SCOCH^, -SH, usando o processo atrás descrito no caso de dioxolanos VII e VIII.
Para melhorar os rendimentos e para minimizar o consumo de reagentes básicos , a acetilação do grupo fenólico, quando um de R^ , ou R^ é hidroxi pode ser efectuada, se o desejarmos, usando processos conhecidos, por tratamento com acetaldeído, removendo a seguir o grupo de protecção acetato por hidrólise suave com soluções aquosas ou etanólicas de hidróxidos de sódio ou potássio.
Os compostos de fórmula III são comercialmente disponíveis ou substâncias conhecidas que são preparadas usando métodos conhecidos. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula III em que T é 3-piridil, R é CH2 e W é cloro podem ser obtidos por tratamento de 3-piridinemetanol com 50 CI2; por outro lado este último composto pode reagir com cloreto de mesil e a seguir com tioacetato de potássio para obtermos compostos de fórmula III em que T é 3-piridil,
R é CH2 e W é tioacetato e/ou tiol após amonólise.
A transformação de compostos de fórmula III em que W é Cl, Br ou I nos alcóois ou tióis correspondentes pode ser efectuada usando os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral II.
Os compostos de fórmula geral I em que T é um grupo éster ou amida podem ser obtidos partindo de um composto de fórmula I em que T é COOH por reacção com um álcool ou amina apropriado usando processos bem conhecidos na arte.
Os compostos do invento de fórmula geral I são substâncias terapêuticamente úteis , sem os efeitos tóxicos e convenientemente usadas como agentes broncodilatadores ,
reguladores do muco e anti-tússicos. Quando administradas por via oral e intraperitoneal a ratos e ratazanas (macho e fêmea) eles são desprovidos de efeitos tóxicos agudos; podemos observar LD^q variando entre 1 a 5 g/kg.
Os compostos do invento são particularmente úteis como agentes anti-tússicos, fluidificantes de secreções brônquicas e anti-inflamatórias.
A capacidade de uma droga para modificar a secreção da mucosa traqiao-bronquial é avaliada medindo a excreção de um corante nas vias respiratórias.
De acordo com o processo de M. Manatari, Kagoshima Daigaken Igaken Zasshi, 27, 561 (1976), ratos albinos suiços fêmea são tratados por via oral com a droga e, 5 minutos após, com uma solução uranina 0,5 aquosa (0,1 ml/10 g de peso do corpo) por via subcutânea. Os animais são sacrificados após 30 minutos, a via respiratória é cortada e bem lavada. Os fluídos de lavagem (BAL) são recolhidos e avaliados para o seu teor em uranina usando a técnica espectrofluorimétrica.
Drogas terapêuticamente activas tal como bromexina e sobrerol são conhecidas por aumentar o teor de uranina nos BAL numa maneira dependente da dose em relação aos valores de control (BAL do animal tratado com o veículo).
O fenol vermelho é também usado como corante, de acordo com o método de H. Hengler et al., (J. Pharm. Meth. 11, 251, 1984) o corante é administrado intraperitonealmente como uma suspensão 5% aquosa (500 mg/kg) 30 minutos após tratamento oral com a droga (ou placebo). Os ratos macho albinos suiçoes são usados neste teste e os animais são mortos 30 minutos após o tratamento com corante. O teor de corante nos BAL é avaliado espectrométricamente a 546 nm.
Um aumento da secreção de fenol vermelho
nas BAL após o tratamento pela droga significa estimulação da produção da mucosa. Na tabela seguinte, os resultados farmacológicos , obtidos com exemplos representativos dos compostos do invento:
- acido 3-tia-5-(2-metoxi-fenoxi)-pentanóico (substância A);
- amida a'cido N- ( 3-piridil )metil-3-tia-5-( 2-metoxi-f enoxi ) pentanóico (substância B);
- a'cido 3-tia-4-/ 4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Ζ,E)-dioxolan-2-il7-butanóico (substância C);
- amida a'cido N-(3-piridil)metil-3-tio-4-/-4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(Ζ,E)-(1,3 )-dioxolan-2-il7-butanóico (substância D), são assinalados e comparados com os obtidos com as substâncias em itferência acima citadas: bromexina (substância E) e sobrerol (substância F).
°/= DE AUMENTO DA SECREÇÃO DE CORANTE NA BAL (em função dos animais não tratados)
SUBSTANCIA FENOL VERMELHO URANINA
mg/kg os A B C D E F A B C D E F
25 25 12 47 49 2Θ nt 45 70 25 66 0 nt
50 50 73 Θ3 120 69 48 98 140 52 132 50 54
100 104 126 143 179 83 69 138 190 101 284 63 104
200 nt nt nt *nt nt 111 nt nt nt nt nt 144
nt = não testado
E,F = substância de referência
O teste de fenol vermelho é também útil para avaliação da acção de longa duração das drogas investigadas. De facto, uma substância pode ser administrada 2, 1 e V2 hora antes da administração intraperitoneal do marcador fenol vermelho. Se os animais são mortos, como de costume, meia hora depois do tratamento com corante , o tempo global de acção da droga aumenta de 1 hora a 1V2 e 2V2 hrs respectivamente .
Os resultados deste estudo, em que usamos doses fixas totalmente activas, são assinaladas na tabela seguinte :
TEMPO DECORRIDO DE % DE AUMENTO DE EXCREÇÃO DE FENOL VERMELHO (em função dos animais não tratados) mg/kg horas totais de experiência (os )
11/2 2 1/2
A 100 104 98 62
B 100 126 119 62
C 100 143 72 42
D 100 179 111 58
Subtânci as de Referência
E 100 98 61 21
F 200 108 73 30
Os compostos do invento acima mencionados (substâncias A-D) foram também testados como drogas antitussicas. Todos os compostos possuem uma boa actividade, após administração oral (50 mg/kg) mediu-se uma inibição de 50% da tosse (induzida por aerosol de uma solução aquosa a 30% de ácido cítrico).
Eles são úteis para o tratamento de hiperreactividade brônquica que se pensa ser parcialmente uma consequência de condições inflamatórias na árvore traqueiorespiratória.
A infiltração de eosinófilos, descamação de amplas áreas de epitélio , hipersecreção do muco e hiperplasia muscular brônquica suave são aspectos destes efeitos inflamatórios. Em modelos animais, os compostos do invento são particularmente capazes de evitar muitos destes efeitos experimentalmente introduzidos.
Por exemplo, a substância B (após tratamento e.v. de cobaias anestesiadas submetidas a uma respiração forçada de fumo de tabaco, na gama de dosagens de 5 a 30 mg/kg) é capaz de reduzir os espasmos hiperreactivos induzidos por desafio acetilcolina em via dependente da dose. As substâncias de referência positiva neste novo processo experimental são por exemplo: 6--metilprednisolona e dicromoglicato de sódio (i.m. administração).
Para os usos terapêuticos atrás mencionados, os compostos do invento são formulados em composições farmacêuticas , usando técnicas e excipientes convencionais , como descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Publi. Co., New York, U.S.A. Exemplos das referidas composições incluem cápsulas, pastilhas, maços, xaropes, soluções bebíveis, supositórios, frascos para administração parenteral ou inalatória, formas de libertação controlada, etc.
As dosagens variarão entre 100 e 200 mg por dia como quantidade total e serão administradas em poeções divididas durante o dia, variando a dosagem especificada com a idade, peso e condições do doente, bem como da via de administração; dosagens maiores mesmo para períodos longos não têm contraindicações.
O invento será ilustrado pelos exemplos não limitativos seguintes.
EXEMPLO 1
Uma solução de 4-metoxifenol (20 g) em etanol absoluto é lentamente adicionada à temperatura ambiente a uma solução de etóxido de sódio (160 ml) preparada in situ dissolvendo 4,2 g de sódio sob atmosfera de azoto.
Após 30 ' juntamos uma solução de 3-cloro-propano-1 ,2-diol (14,7 ml) em etanol absoluto (20 ml) e a solução resultante é agitada durante 4 horas. Após arrefecimento e remoção dos sais por filtração, a mistura é seca e o resíduo é cristalizado a partir de éter dietílico. Obtivemos 29,8 g de 3-(4-metoxi )fenoxi-propano-1,2-diol, m.p. 67-69°C.
EXEMPLO 2
Usando um fenol apropriado no processo do exemplo 1, por reacção com 3-cloro-propano-1,2-diol obtivemos os propano-1,2-dióis seguintes:
- 3(2-hidroxi-fenod)-propano-1,2-diol;
- 3 ( 3-4-5-trimet oxi-f enoxi)-propano-1,2-diol;
- 3(3-5-dimetoxi-4-hidroxi-fenoxi)-propano-1,2-diol;
- 3(3-5-ditercbutil-4-hidroxi-fenoxi)-propano-1,2-diol;
- 3/” 4-(imidazol-l-il)-fenoxi7-propano-l,2-diol;
- 3(4-acetamido-fenoxi )propano-l ,2-diol;
- 2/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7-propano-l,2-diol.
EXEMPLO 3
Juntamos 3(4-metoxi-fenoxi)-propano-l,2-diol (65,3 g) a uma solução de periodato de sódio (60,5 g) em água (600 ml), arrefecida a 0°, e a suspensão resultante foi agitada a 0°C durante duas horas. Após adição de acetato de etil (1 L) a fase orgânica é separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente sob vácuo origina 2(4-metoxi-fenoxiletanal (45 g) como um óleo límpido. IR:'/ 1725 cm ( / = CO); 835 cm (ScH são OUT, 2H adjacente); NMR (CDCip 5 = 3,8 3H(s) OCH3 ; / = 4,5 2H(s)
-CH2-CHO-; = 9,8 lH(s) CHO.
EXEMPLO 4
Usando um 3-propano-l,2-diol substituido do exemplo 2 no processo do exemplo 3 , obtivemos os seguintes etanáis 2-substituidos:
- 2(2-metoxifenoxiletanol (m.p. 65-67°C);
- 2(3,4,5-trimetoxifenoxi)etanol;
- 2/ 4-(imidazol-l-il)fenoxi7-etanol;
- 2-/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7-etanol.
EXEMPLO 5
Juntamos borohidreto de sódio (3,78 g) a uma solução de 2(2-metoxifenoxietanol) (16,6 g) em metanol (20 ml) arrefecida a 0°C, em pequenas porções, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Após 30' a 10°C a mistura reagente é deitada em NaHPO^ aquoso a 30% (200 ml) e extraída com acetato de etilo (3x 100 ml). Os extractos orgânicos são lavados
com água, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo para obtermos 2-(4-metoxi-fenoxi)etanol-2-(4-metoxifenoxi ) (13,5
g) como um óleo amarelo (NMR (CDCl^) ó = 2,8 = 3,7, lH(m)
OH desaparece com D20; IR: 3000-3600 cm ^ ( ·? OH).
Uma solução de 5 g do produto anterior em dicloroetano (40 ml), arrefecida a 0°C, é tratada com trietilamina (4,6 ml) e com uma solução de cloreto metanossulfonil (2,55 ml) em dicloroetano o qual é a seguir adicionado gota a gota. A mistura reagente é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e a seguir filtrada.
O filtrado é lavado com água, com NaHCO^ aquoso a 5% e de novo com água. Após anidrificação sobre sulfato de sódio e remoção do solvente sob vácuo o resíduo cristalizou a partir de éter isopropilico para obtermos 5,4 g de 2-(2-metoxifenoxi )-etilmetanossulfonato , m.p. 73-76°C.
EXEMPLO 6
Após redução de um etanol 2-substituido apropriado dos exemplos 3 e 4 com NaBH^ e após reacção com cloreto de sulfonil metano, de acordo com o exemplo 5, obtivemos os metanossulfonatos seguintes:
- 2-/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7-etil metanosulfonato;
- 2-(4-metoxifenoxi)etil metanossulfonato;
- 2-(4-imidazol-l-il-fenoxi)etil metanosulfonato;
- 2-(4-acetamidofenoxi )etil metanosulfonato.
EXEMPLO 7
Uma solução de 3-(2-metoxi-fenoxi)-propano-1,2-diol (4,7 g) em piridina, arrefecida a 5-10°C, é tratada sob agitação com uma solução de cloreto de p-toluenosulfonil (4,5 g) em benzeno (70 ml). A mistura reagente é agita-
da durante a noite à temperatura ambiente, e a seguir é lavada com HCl 2N (3x100 ml) e com água, seca sobre Na2SO^ e evaporada à secura em vácuo. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia de coluna (silica gel -230-400 mesh hexano/Ac OEt= = 3 (1) para obtermos 5 g de 3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-l-propil-p-toluenossulfonato (óleo, NMR (-CDCl^): =2,4 3H (s)
CH3SO2; = 3,75-4,4 5H (m) OCH3 + OCH2.
Juntamos tioacetato de potássio (2 g) e brometo de tetrabutilamónio (0,7 g) a uma solução de 4 g deste composto em acetonitrilo (50 ml) e a mistura é refluxada durante 3 horas. Após evaporação à secura, o resíduo é dividido entre água e acetato de etilo e a fase orgânica é evaporada â secura. Uma solução de óleo residual (2,5 g) de 3(2— -metoxifenoxi)-l-acetil-mercaptopropano-2-ol em dimetoxietano (50 ml) é tratada com hidróxido de amónio aquoso a 28% (10 ml), a mistura é mantida durante 3 horas à temperatura ambiente e a seguir é evaporada sob vácuo. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia de coluna (silica gel-230-400 mesh-AcORt) para obtermos 1,7 g de 3-(2-metoxi-fenoxi-l-mercaptopropan-2-ol.
EXEMPLO 8
Usando no processo do exemplo 7 um 3-(ariloxi substituido)-1,2-propano-diol apropriado dos exemplos 1 e 2, obtivemos os compostos seguintes:
- 3(4-metoxi-fenoxi)-mercapto-propano-2-ol;
- 3(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-l-mercapto-prpano-2-ol;
- 3/ 4-(imidazol-l-il )fenoxi7-l-mercapto-propano-2-ol;
- 3(4-acetamido-fenoxi )-l-mercapto-propano-2-ol.
- 3(4-acetamido-fenoxi)-l-mercapto-propano-2-ol.
EXEMPLO 9
Uma mistura agitada de 3-(2-metoxi-fenoxi )propano-l , 2 -diol (100 g), ácido sulfosalicilico (3 g) e 2-bromo-etanol , dietil acetal é aquecida durante 4 horas a 100°C , destilando o etanol. Após arrefecimento, a mistura reagente é diluida com acetato de etilo (100 ml), lavada com NaHCO^ aquoso a 5% e água; após secagem sobre ^£30^ o solvente é evaporado em vácuo. O resíduo é cristalizado a partir de éter diisopropilico para obtermos 15,4 g de (Z,E)-2-brorno-metil-2(2-etoxi-fenoxi)metil-(l,3)-dioxolano, m.p. 45-53°C. Uma solução deste composto (10) em CCl^ (25 ml) é adsorvida numa coluna de silica gel (400 g) e eluida com AcOet /éter de petróleo (1:1) para obtermos 4 g de (E)-2-bromometil-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolano, m.p. 52-53°C e g de (Z)-2-bromometil-4-(2-metoxi-fenoxi)metil-l,3-dioxolano
m.p. 60-61°C / após cristalização a partir de EtOH.
EXEMPLO 10
Usando no processo do exemplo 9 um 1,2-propandiol , 3-substituido apropriado obtivemos os compostos seguintes:
-{Z,E)-4-(2-hidroxi-fenoxi)metil-2-bromometil-(l,3)-dioxolano
- (Z,E)-4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)met il-2-bromometil-(1,3)-dioxolano;
- (Z,E)-4-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenoxi)metil-2-bromometoxi-(1,3)-dioxolano;
- (Z,E)-4-(3,5-diterbutil-4-hidroxi-fenoxi)metil-2-bromometil -d ,3 )-dioxolano;
- (Z,E)-4-/ 4-(imidazol-l-il)fenoxi7-metoxi-2-bromometil (1,3 ) -dioxolano;
- (Ζ,Ε)-4-(4-acetamidofenoxi)metil-2-bromomet il-(1,3)-dioxolano;
- (Z ,E)-4-/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7metil-2-bromometil-(1,3)-dioxolano;
- (Z,E)-4-(4-metoxifenoxi)metil-2-bromometil-(1,3)-dioxolano.
EXEMPLO 11
Uma suspensão agitada de acetato de potássio (13,5 g) e de (Z,E)-2-bromometoxi-4-(4-metoxi-fenoxi)metil-l,3-dioxolano (20 g) em dimetilsulfóxido (100 ml) é aquecida durante 2 horas a 100°C. Após arrefecimento a mistura reagente é deitada em água gelada (250 ml) e extraída com éter dietilico. Após anidrificação sobre Na2SO^ e remoção do solvente, a purificação do resíduo em bruto por cromatografia de coluna silica gel 230-100 mesh, eluente: hexano/ AcOEt = 3:1) origina 15 g de (Z,E)-2-acetoximetil-4-(4-metoxifenoxi)-metil-(l,3)-dioxolano como um óleo límpido.
IR 4 - 1735 cm (Ó C = O), 6 = 1240 cm (C-0 as,sim)
Ó = 1100 cm 1 como C-O-C éteres aliciiicos); NMR (CDCl^ ) : F = 2,34 3H (s) CH^CO.
Uma solução deste composto em dimetilsulfóxido é tratada com uma solução de carbonato de potássio (17 g) em água (60 ml) e aquecida durante 3 horas a 50°C. A solução aquosa é saturada com NaCl e extraída com acetato de etilo. Os extractos são secos descorados com carvão e evaporados à secura sob vácuo para obtermos após digestão com éter diisopropilico 12 g de (Z,E)-2-hidroximetil-4-(4-metoxi-fenoxi)metil-1,3-dioxolano, m.p. 44-49°C.
EXEMPLO 12
Um 2-halometil-(1,3)-dioxolano 4-substituido apropriado dos exemplos 9 e 10 reagiu de acordo com o exemplo 11 e obtivemos os compostos seguintes:
- (E)-4-(2-metoxifenoxi)metil-2-hidroximetil-(l,3)-dioxolano, m.p. 68-69°C;
- (Z)-4-(2-metoxifenoxi)meti1-2-hidroximetil-(1,3)-dioxolano, m.p. 57-59°C;
- (Z,E)-4-(4-metoxifenoxi)metil-2-hidroximetil-(l,3)-dioxolano;
- (Ζ,E )-4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)metil-2-hidroximetil-(1,3) -dioxolano;
- (Ζ,E)-4-(3,5-dimetoxi-4-h idroxi-fenoxi )meti1-2-hidroximetil-(l,3 )-dioxolano;
- (Ζ,E )-3-(3,5-diterbutil-4-hidroxi-fenoxi)metil-2-hidroximetil-(1,3 )-dioxolano;
- (Ζ,E )-4-(4-acetamidofenoxi)metil-2-hidroximetil-(1,3)-dioxolano ;
- (Z,E)-4-/ (imidazol-l-il )fenoxi7metil-2-hidroximetil-(1,3)-dioxolano;
- (Z,E)-3-/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7-metil-(1,3)-dioxolano.
EXEMPLO 13
Uma suspensão agitada de (Ζ,E)-2-(2-metoxifenoxi )-metil-4-bromometil-l,3-dioxolano (6,84 g) e tioacetato de potássio (6,08 g) em acetonitrilo (300 ml) é refluxada durante 5 horas sob atmosfera de gás inerte. O solvente é concentrado até um pequeno volume e a mistura residual é deitada em água gelada.
A fase aquosa é extraída com acetato de etilo para obtermos após o processamento usual um resíduo oleo so o qual é purificado por cromatografia de coluna (silica gel -230-400 mesh-hexano/acetato de etilo = 1:1) originando assim
g de (Ζ,E)-2-(2-metoxifenoxi )-metil-4-acetil-tiometil-(1 , 3 ) -dioxolano como um óleo limpido, (IR = 'í 1690 cm^ ( C = O de RCOSR) NMR (CDCl^: & = 2,3 3H (s) CH^-COS-; = 3,1-2,9 2H (d) ÇH2-S-; c> = 5,2 IH (t )-O-CH-O) . Uma solução de 2 g deste composto em dimetoxietano (15 ml) é tratada com hidróxido de amónio concentrado (5 ml) à temperatura ambiente, sob azoto. Após 24 horas a mistura reagente é concentrada à secura sob vácuo e o resíduo é diluído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água (2x5 ml), seca sobre Na2SO^ e concentrada à secura. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (silica gel - 230-400 mesh-hexano/acetato de etilo = 1:2) e 0,7 g de 2-(Ζ,E)-2-metoxifenoxi)metil-4-mercaptometil-(1,3)_dioxolano são obtidos como óleo não corado (IR = = 2250 cm-1, ( < SH) NMR (CDC13) S = 3-3,15 2H dd-CHS-,
EXEMPLO 14
Usando no processo do exemplo 12 um 2-halo-metil-dioxolano apropriado dos exemplos 9 e 10, obtivemos os compostos seguintes:
- (Z,E)-2-acetiltiometil-4-(4-metoxi-fenoxi)metil-(l,3)-dioxolano ;
- (Ζ,E)-2-mercaptometil-4-(4-metoxi-fenoxi)metil (l,3)-dioxolano;
- (Z,E)-2-acetiltiometil-4-(3,4,5-trimetoxifenoxi )metil-(l ,3 ) -dioxolano.
EXEMPLO 15
Uma solução de (E )-2-hidroximetil-4-(2-metoxifenoxi)metil-l , 3-dioxolano em dimetilformamida (DMF), é adicionada sob atmosfera de azoto a uma suspensão de hidreto de sódio (80% em óleo mineral; 0,57 g). A mistura é aquecida a 40°C durante 30', e a seguir arrefecida a 0-10°C, adicionando-se lentamente gota a gota a uma solução de bromoace-32-
tato de etilo (2,12 ml) em DMF. Após 12 horas à temperatura ambiente , a mistura reagente é diluida com NaH^PO^ aquoso (100 ml) e extraída com acetato de etilo. Após lavagem com água (3x30 ml) a fase orgânica é seca sobre Na2SC>4 e evaporada sob vácuo para obtermos 2,7 g de etil 4-/_(E)-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(1,3)-dioxolano-2-il7-3-oxa-butanoato como um óleo limpido (NMR CDC1-. ) .
/ = 1,2,3 H (t) CH3-CH2-O; <=> = 3 , 6 2H (d )-CH2-O-CH2COOEt , & = 3,8, 3H (s) ÇH3-O-, è = 5,2, lH (t)-O-CH-O; £ = 6,8 4H (s) CH (aromático). Uma suspensão deste composto em NaOH N aquoso (20 ml) é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente para obtermos uma solução límpida a qual é a seguir extraída com acetato de etilo (2x10 ml ) e a fase orgânica é rejeitada. A fase aquosa é acidificada a pH 2,5-3 por tratamento com uma solução aquosa de KHSO^ a 10% e extraída com acetato de etilo (5x10 ml). Estes extractos orgânicos são recolhidos, lavados com água (2x10 ml) secos sobre Na2SO4 e concentrados à secura sob vácuo. O resíduo cristaliza a partir de éter diisopropilico originando 2,0 g de ácido 3-oxa-4-/-4-(2-metoxi-f enoxi )metil- ( Ε )( 1 , 3 ) -dioxolano-2-il7butanóico ; m.p. 86-88°C.
De uma maneira análoga e partindo de (Z)-4-/ (2-metoxi-fenoxi)-metil7-2-bromo-metil(1,3 )-dioxolano e de uma mistura (1:1) dos isómeros Z e E, obtivemos respectivamente os compsotos seguintes:
- ácido 3-oxa-4-/-4-/-2-metoxifenoxiImetil-(Z )-(1,3Idioxolano-2-il7butanóico, m.p. 64-66°C e ácido 3-oxa-4-(2-metoxifenoxi )metil- ( Z , Ε )- (1 , 3 )-dioxolano-2-il7butanóico , m.p. 68-69°C.
EXEMPLO 16
Usando no processo do exemplo 14 um 4-substituido-2-bromometil-dioxolano apropriado dos exemplos 9 e 10, obtivemos os compostos seguintes:
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(3 ,5-diterbutil-4-hidroxifenoxi)metil(Ζ,E)-(1,3 ) -dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenoxi)metil(Ζ,E)-(1,3 )-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4-/ 4-(3 , 4,5-trimetoxifenoxi)metil(Ζ,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-oxa-4/ 4-(2-metoxi-4-alil-fenoxi)metil-(Z.E)-(l,3)-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-oxa-4/ 4-(4-metoxi-fenoxi)metil-(Ζ,E)-(1,3)dioxolano-2-il7-butanóico.
EXEMPLO 17
Uma solução de tioglicolato de metilo (1.62 ml) em metanol (5 ml) é adicionada gota a gota sob uma atmosfera de gás inerte a uma solução agitada de metóxido de sódio ( de 0,46 g de Na) em metanol (40 ml); após 30 minutos junta 5 g de (Ζ , E)-2-bromo-metil-4-(2-metoxifenoxi)metil-l.3-dioxalano gota a gota à mistura.
A mistura é refluxada durante 2 horas , diluida com NaOH 2N aquosa (8.5 ml) e aquecida de novo, durante 2 horas à temperatura de refluxo.
Após concentração num pequeno volume a mistura é diluida com água (20 ml) e lavada com acetato de etilo e estes extractos são rejeitados. A fase aquosa é a seguir acidificada a pH 2.5 (H2SO4 2N) e extraida com acetato de etilo (3x20 ml). O conjunto dos extractos é seco sobre Na2SO^ . evaporado à secura sob vácuo para obtermos 3.2 g de ácido.
Âcido 3-tia-4-/ 4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Ζ,E)-(1.3)-dioxolan-2-il7-butanóico (m.p. 62-67°C).
Usando no mesmo processo, (Z) ou (E)-2-bromometil-dioxolanos puros, obtemos os seguintes isómeros geométricos puros:
ácido 3-tio-4-/ -(2-metoxi-fenoxi)metil-(Z)-(1,3)-dioxolan-2-ilÇButanóico (m.p. 82-84°C . e ácido 3-tio-4-/ 4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(E)-(1,3)-dioxolan-2-il7butanóico (m.p. 78-82°C).
EXEMPLO 18
Usando no processo do exemplo 17 um 4-substituido-2-halometil-dioxolano apropriado dos exemplos 9 e 10, obtivemos os compostos seguintes:
- ácido 3-tia-4-/ -(4-metoxi-fenoxi)metil-(Ζ,E)-(1,3) dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(2-hidroxi-fenoxi)metil-(Ζ,E)-(1,3)dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(3 ,4,5-trimetoxi-fenoxi)metil-(Ζ,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7-butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenoxi)metil-(Ζ,E) -(1,3) -dioxolan-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/_4-(4-imidazol-l-il-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(3 , 5-diterbutil-4-hidroxi-fenoxi)metil- ( Ζ,E)-(1,3)dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(4-acetamido-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/ 4-(2-metoxi-alil-fenoxi)metil-(Ζ,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7butanóico.
EXEMPL0 19
Usando éster N-acetil-L-cisteina metilico e éster 2-(S )-mercapto-propionilglicina etílico em vez de metiltioglicolato no processo do exemplo 17 e por reacções com um 2-halo-metil-dioxolano apropriado dos exemplos 9 e 10 , obtivemos os compostos seguintes:
- ácido 2-(acetilamino)-4-tia-5-/-4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7pentanóico;
- ácido 2-(acetilamino )-4-tia-5/ 4-/ 4-metoxi-fenoxi)metil(Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7pentanóico;
- (2S)-2-metil-3-tia-4-/ 4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(Z,E)-(1,3 )-dioxolano-2-il7-butanoilglicina;
- (2S)-2-metil-3-tia-4-/ 4-(4-metoxi-fenoxi)meti1-(Z,E )-(1 , 3 )-dioxolano-2-il7butanóico glicina.
usando no processo do Exemplo 9 um 3-propano-l-mercapto-2-ol-substituido dos exemplos 7 e 8 em vez de 3-propano-l.2-diol-substituido por reacção com 2-bromo-etanol dietil acetal em presença de ácido suifosalicilico, obtivemos os (1.3)-tioxolanos seguintes:
- (Z,E)-4-(2-metoxi-fenoxi)metil-2-bromometil-(l.3)-tioxolano;
- (Z,E)-4-(4-metoxi-fenoxi)meti1-2-bromometil-(1,3)-tioxolano;
- (Z,E)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenoxiImetil-2-bromometil-(1,3)-tioxolano;
- (Z,E)-4-(4-imidazol-l-il-fenoxi)meti1-2-bromometil-(1,3)— -tioxolano;
- (Z,E)-4-(4-acetamido-fenoxi)meti1-2-bromometil-(1,3)-tioxolano.
EXEMPLO 21
Por reacção de um 2-halometil-(1,3)-tioxolano do exemplo 20 com tioglicolato de etil, N-acetilcisteina metílico ou 2S-mercaptopriopionilglicina, de acordo com os exemplos 17 e 19, obtivemos os compostos seguintes:
- ácido 3-tia-4-/ 4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il7butanóico;
- ácido 3-tia-4-/-4-(4-metoxi-fenoxi)metil-(l,3)-tiooxolano-2-il7butanóico;
- 3-tia-4-/~4-(3 ,4,5-trimetoxi-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il-butanóico;
- 3-tia-4-/ 4-(4-imidazol-l-il-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il7butanóico;
- 3-tia-4-/ 4-(4-acetamido-fenoxi)metil-(Z,E)-(l,3)-tioxolano-2-il7-butanóico;
- 2-(acetilamino )-4-tia-5/ 4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(Ζ,E )-(1,3 )-tioxolano-2-il7pentanóico;
- ácido 2-acetilamino-4-tia-5-/ 4-(4-metoxi-fenoxi)metil(l,3)-tioxolano-2-il7pentanóico;
- (2S)-2-metil-3-tia-4-/ 4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(Ζ,E)-(1 , 3)-t ioxolano-2-il7-butanóico-glicina.
EXEMPLO 22
Uma solução de 2-(2-metoxi-fenoxi )etanal (48 g) 3-bromo-l , 2-proparndiol (52,7 g) e ácido p-toluenosulf cínico (3,85 g) em benzeno (500 ml) é refluxada durante 5 horas com remoção azeotrópica da água formada durante a reacção.
Juntamos (20 g) de potássio, a suspensão é agitada durante a noite, filtrada e o filtrado é evaporado à secura em vácuo para obtermos um resíduo oleoso o qual é destilado em alto vácuo (m.p. 178-185°C 0,5 mm Hg) para obtermos 33,4 g de (Z,E)-2-(2-metoxifenoxi)-4-bromometil-l,3-dioxolano.
EXEMPLO 23
Usando no processo do exemplo 22 um etanal 2-substituido apropriado dos exemplos 3 e 4, obtivemos os compostos seguintes:
(Z,E)-2-(4-metoxi-fenoxi)metil-4-bromometil-(l,3)-dioxolano;
(Ζ,E)-2-(3,4,5-trimetoxif enoxi)metil-4-bromomet il-(1,3)-dioxolano;
(Z,E )-2-(4-imidazol-l-il-fenoxi)metil-4-bromometil-(l,3)-dioxolano;
(Z,E)-2-/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7metil-4-bromometil-(l ,3 )-dioxolano.
EXEMPLO 24
Por reacção de um (Ζ,E)-2-(2-metoxi-fenoxi )-metil-4-bromometil-l,3-dioxolano dos exemplos 22 e 23 com acetato de potássio, de acordo com o exemplo 11,ou com tioacetato de potássio de acordo com o exemplo 13 , ou respectivamente com tioglicolato de metil ou éster N-acetilcisteina metilico, de acordo com os exemplos 17 e 19, obtivemos os compostos seguintes:
(Z,E)-2-(2-metoxi-fenoxi)metil-4-acetoximetil-dioxolano; (Z,E)-2-(2-metoxi-fenoxi)metil-4-hidroximetil-dioxolano; (Z,E)-2-(2-metoxi-fenoxi)meti1-4-acetiltiometil-dioxolano; (Z,E)-2-(2-metoxi-fenoxi)metil-4-mercaptometil dioxolano; ácido 3-tia-4-/ 2-(2-metoxi-fenoximetil-(Z,E)-(l,3)-dioxolano-4-il7-butanóico;
ácido 2-(acetilamino )-4-tia-5-/-2-(2-metoxi-fenoxi)metil (Z,E) -(1,3 )-dioxolano-4-il7pentanóico (m.p. 80-82°C ) .
EXEMPLO 25
Por reacção de um metanossulfonato dos exemplos 5 e 6 com um tioglicolato de metil, de acordo com o exemplo 17, obtivemos os compsotos seguintes:
ácido 3-tia-5-(2-metoxi-fenoxi)-pentanóico, m.p. 69-71°C;
ácido 3-tia-5-(4-metoxi-fenoxi) pentanóico;
ácido 3-tia-5-(3,4 ,5-trimetoxi-fenoxi)pentanóico;
ácido 3-tia-5-(3 ,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenoxi)pentanóico;
ácido 3-tia-5-(4-imidazol-l-il-fenoxi)pentanóico;
ácido 3-tia-5-(4-acetamido-fenoxi)pentanóico;
ácido 3-tia-5-(2-metoxi-4-alil-fenoxi)-pentanóico.
EXEMPLO 26 ota cloreto de 3-piridicloroetade di no
Juntamos lentamente gota a g metanosulfonil (31,7 ml) a uma solução agitada lcarbonil (39,6 ml) e trietilamina (55,7 ml) em (600 ml), arrefecida a 0°C.
A mistura reagente é deixada durante 40 minutos a 0°C e filtrada. O filtrado orgânico é lavado com água (2x100 ml) e a seguir é tratado com uma solução de tioacetato de potássio (48 g) em água (250 ml) durante 2 horas sob agitação vigorosa.
A fase orgânica separada é lavada com água (2x100 ml), seca sobre Na2SO4, e evaporada à secura em vácuo para obtermos um resíduo oleoso de 3-(acetiltiometil )piridina em bruto (48 g). Uma solução de carbonato de potássio (1,4 g) em água (5 ml) e sulfonato de 2-(2-metoxi-fenoxi ) etil metano (1,05 g) a uma solução desta 3-(acetiltiometil )-pirida em bruto (0,7 g) em etanol (20 ml); a mistura agitada é asquecida durante 2 horas a 50°C. A mistura é arrefecida, diluida com água e extraída com acetato de etil (2x20 ml). Os extractos orgânicos recolhidos são lavados com água (3x10 ml)
secos e evaporados à secura em vácuo. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia de coluna (silica gel-230-400 mesh-AcoEt) para obtermos lg de 1-(3-piridil)2-tia-4-(2-metoxifenoxiJbutano como um óleo límpido.
NMR (CDC13): ô 2,75, 2H (t) CH2~S-; 5 = 3,8-3,85, 3+ 2H (2s)- OCH3 + S-CHg-Py; $ = 4,15 2H (t) -CH.,-0; £ = 6,8 4H (s) fenil; 7-8,7 4H (m)-piridil.
Por reacção de um halometil-(1,3)-dioxolano apropriado dos exemplos 9, 10, 22 e 23 ou de um halometil- ( 1 , 3 ) -tioxolano apropriado do exemplo 20 e/ou metanosulfonatos apropriados dos exemplos 5 e 6 com uma (aciltiometil )-piridina preparada de acordo com o exemplo 26, obtivemos os compstos seguintes:
(Z,E)-2-(3-piridil-metiltio)metil-4-(2-metoxifenoxi)-metil-(1 ,3(-dioxolano;
(Z,E)-4-(3-piridil-metiltio)metil-2-(2-metoxifenoxi)-metil-(1,3 ) -dioxolano;
(Z,E)-2-(3-piridil-metiltio)metil-4-(4-metoxifenoxi)metil-(1,3 ) -dioxolano;
(Z,E)-2-(3-piridil-metiltio)metil-4-(2-metoxifenoxi)-metil-(1,3 )-tioxolano;
1-(3-piridil )-2-tia-4-(4-metoxi-fenoxi)butano;
1-(3-piridil )- 2-tia-4-(4-acetamido-fenoxi)-butano;
l-(3-piridil)-2-tia-4-(4-imidazol-l-il-fenoxi)butano;
1—(3-piridil)-2-tia-4-/ 2-metoxi-4-alil-fenoxi7butano.
EXEMPLO 28
Uma solução de diciclohexilcarbodiimida (2,5 g) em DMF (10 ml) é lentamente adicionada gota a gota a uma solução de ácido 3-tia-4-/_4-(2-metoxi-fenoxi)metil-(Z,E)-(1,3 )-dioxolano-2-il7butanóico (3,14 g) e 3-aminometil-piridina (1,08 g) em dimetilformamida (10 ml), arrefecida a 0°C.
Após 30' a 0°C , a temperatura da reacção é elevada até à temperatura ambiente. Após 4 horas a mistura é filtrada e concentrada à secura sob vácuo e o residuo é purificado numa coluna de silica gel (EtOAc/MeOH - 10:1) originando 2,5 g de ácido N-(3-piridil)-metil amida 3-tia-4-/~4-(2-metoxifenoxi)metil-(Z,E)-(l,3 )-dioxolano-2-il7butanóico.
EXEMPLO 29
Por reacção de acordo com o exemplo 26 dos ácidos carboxílicos apropriados com 3-aminometil-piridina , obtivemos os compostos seguintes:
- ácido amida N-(3-piridil)metil-3-tia-5-(2-metoxi-fenoxi)pen tanóico;
- ácido amida N-(3-piridil )metil-3-tia-5-(4-metoxi-fenoxi)pen tanóico;
- ácido amida N-(3-piridil)metil-3-tia-5-(3,4,5-trimetoxifenoxi pentanóico;
- ácido amida N-(3-piridil)metil-3-tia-4-/~4-(2-metoxi-fenoxi ) metil-(Ζ,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7butanóico;
- ácido amida N-(3-piridil)metil-3-tia-4-/~4-(4-metoxi-fenoxi ) met il-(Ζ,E)-(1,3)-d ioxolano-2-il7butanoico;
- ácido amida N-(3-piridil)metil-3-tia-4-/_2-(2-metoxi-fenoxi ) metil- ( W , Ε )- (1 , 3 ) -dioxolano-3-il7butanóico;
- ácido amida N-(3-piridil)metil-3-oxa-4-/_4-(2--metoxifenoxi )metil-(Z,E)-(1,3)-dioxolano-2-il7butanóico.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Η. - Processo para a preparação de com postos de fórmula
    R? _(Ar)-O-CH2-(B)-CH2-X-R-T (I) nos quais:
    Ar é um anel fenilo não substituido ou polisubstituido;
    R1' R2 e R3 sã° substituintes do grupo fenilo Ar na posição 2,3, 4 e 5 e podem ser os mesmos ou diferentes e são seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, hidroxi, (C^-Cg )-aciloxi , (C^-C^ )-alquilo , (C^-C^ )alcoxilo , (C^-C^)-alquenilo, halogéneo, (C^-C^ )-ac ilamino , fenilo, fercxi, imi dazol-l-ilo, carboxilo, (C^-C^ )-alcoxicarbonilo, carboxi- (Cj_-C4 ) -alquilo;
    B é uma ligação de valência, um grupo -CH2O-CH2)n< um radical 1,3-dioxolano-di-ilo ou 1,3 -tioxolano-di-ilo;
    X é enxofre ou oxigénio;
    R representa um grupo -(CH„) , -CH(R.)-, CH„-CH(NH„)- ou
    -CH2-CH-(NH-CORa);
    T é um grupo 2-, 3-, 4-piridilo , carboxilo, CC>2Rg , -CORg , CC>2NH2 , CONRdRe, -CO-NH-CH(Rc)-CO2Ra ou um grupo di-ÍC^-C^)-alquilamino-(C^-C4)-alquil-aminocarbonilo, hidroxi-fC^-C^)-alcoxi-fC^-C^)-alquil-aminocarbonilo, di-(C^-C4)-alquil-ami no-(C^-C^ )-alcoxi-(C^-C^ )alquil-amino-carbonilo, ou um grupo
  2. 2-, 3-, 4-piridilmetilaminocarbonilo;
    n é o inteiro 1 ou 2;
    R4 representa um grupo (C^-C^ )-alquilo ou um grupo (C2~C4 )al quenilo;
    Rg é um grupo (C^-Cg)-alquilo o qual pode ser opcionalmente substituido por grupos (Cj-Cg )-alcoxilo , carboxilo, (C1~C4)-42-
    -alquilamino , di-(C^-C^)-alquilamino, morfolin-N-ilo, piperidin-l-ilo,
    4-(Cj-C^ )-alquil-piperazin-l-ilo, (C^-Cg )-alquenilo, fenilo ou fenil(C^-Cg)-alquilo;
    Ra é hidrogénio ou um grupo (C^-C^-alquilo e
    Rc é hidrogénio ou um grupo (C^-Cg )-alquilo, ou (Cg-C^^)-ar- (C^-C^ )-alquilo, ou heteroalquilo, de um resíduo de um -aminoácido natural;
    Rd e Re, os quais podem ser osmesmos ou diferentes, são hidro génio, um grupo (C^-Cg )-alquilo, opcionalmente substituido por um grupo (C^-Cg )-alcoxi, morfolin-N-ilo, piperidin-l-ilo, 4-(C^-C^ )-alquil-piperazin-l-ilo , hidroxi-(C^-C^)-alcoxi-(Cj-C^ )-alquilo ou di-(C^-C^)-alqui1-amino-(C^-C^)-alcoxi-(Cj-C^ )-alquilo ou Rd e Re tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados , formam um anel heterociclico seleccionado a partir do grupo formado por morfolin-N-ilo, piperidin-l-ilo e 4-(C^-C^)-alquil-piperazin-l-ilo, bem como de seus enantiómeros ou diastereoisómeros e de seus sais farmacológicamente aceitáveis, caracterizado por se fazer rea gir um compsoto de fórmula geral II:
    R.
    r2-(a2)-o-ch2-(b)-ch2-z
    R.
    com um compsoto de fórmula geral III, (T) - (R ) - W (III em que R, R^, R2, R^, B, Ar e T são como atrás definidos e um de Z e W é OH ou SH, enquanto o outro é um grupo separável.
    2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X ser oxigénio.
    -43cação 1
  3. 3θ. - Processo de caracterizado pelo facto de X acordo com a ser enxofre.
    reivindiuma das ligação
    2.
  4. 4ã. - Processo de acordo com qualquer reivindicações anteriores caracterizado por B ser uma de valência ou um grupo (Ct^-OCt^ ) , em que n é 1 ou
  5. 5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por B ser um grupo 1,3-dioxolano-2,4-di-ilo, 1,3-dioxolano-4,2-di-ilo, 1,3-tioxolano-2,4-di-ilo ou 1,3-tioxolano-4,2-di-ilo.
  6. 6â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por T ser 2-,
    3- ou 4-piridilo.
  7. 7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores , caracterizado por T ser carboxilo, (C^-C^)-alcoxicarbonilo, carboxiamida, -CONRdRe, (3-piridil)metilaminocarbonilo, -CO-CH-(Rc)-CC^Ra, em que Rc é o residuo de um 0^ -aminoácido, seleccionado a partir do grupo que consiste em N-glicina, N-valina ou N-histidina.
  8. 8â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores , caracterizado por R^ , R2 e R^ serem hidrogénio, hidroxi, (C^-C^ )-alquilo , (C-^-C^ )-alcoxi , (C2-C4 )-alquenil° . halogénio, (C^-C^ )-acilamino , ou imidazolilo.
    -449â. - Processo para a preparação de com posições farmacêuticas com actividade mucolitica ou antitússica caracterizado por se incluir nas referidas composições , como principio activo, um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 , juntamente com substâncias de suporte ou adjuvantes.
    Lisboa , 11 de Agosto de 1988
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