HU201749B - Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU201749B
HU201749B HU884315A HU431588A HU201749B HU 201749 B HU201749 B HU 201749B HU 884315 A HU884315 A HU 884315A HU 431588 A HU431588 A HU 431588A HU 201749 B HU201749 B HU 201749B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
dioxolane
Prior art date
Application number
HU884315A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT49110A (en
Inventor
Silvano Spinelli
Ernesto Menta
Licia Gallico
Domenico Roberto Di
Bruno Lumachi
Sergio Tognella
Original Assignee
Boehringer Biochemia Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Biochemia Srl filed Critical Boehringer Biochemia Srl
Publication of HUT49110A publication Critical patent/HUT49110A/hu
Publication of HU201749B publication Critical patent/HU201749B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új éterszármazékok és tioéterszármazékok, és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.. E vegyületek nyálkaoldó (mukolitikus) és kőhögéscsillapitó (antitusszív) hatásokkal rendelkeznek.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, optikai antipódjaik azaz egyedi enantiomerjeik, optikai antipódjaik keverékei, diasztereomerjeik és diasztereoizomerjeik keverékeinek az előállítására. Az (I) általános képletben Ar jelentése fenilcsoport;
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
B jelentése kémiai kötés, l,3-dioxolán-4,2-diil- vagy l,3-dioxolán-2,4-diil~csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése -(CH2)n- vagy -CH2-CH(NH-COR·)- általános képletű csoport;
T jelentése 3-piridil-, karboxil-, 1-4 szén-atomos alkoxi-karbonil- vagy piridil—
-metil-amino-karbonil-csoport; n értéke 1 vagy 2;
Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha B jelentése kémiai kötés, akkor X jelentése kénatom, R jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és T jelentése karboxil-, 3-piridil- vagy piridil-metil-amino-karbonil-csoport.
Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek (az alábbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek, közül - korlátozó jelleg nélkül példaként megemlítjük azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében: az (a) általános képletű csoport: 2- vagy 4-metoxi-fenil-csoport; B jelentése kémiai kötés vagy a (b) képletű l,3-dioxolán-4,2-diil-csoport, vagy az (e, képletű l,3-dioxolán-2,4-diil-csoport; és -X-R-T a fentiekben megadott képletű csoportok egyikét tartalmazó szerkezeti egység.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak:
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(E)-l,3-dioxolén-2-il]-3-oxa-butánsav-etil-észter;
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(E)-l,3-dioxolán-2-ilJ-3-oxa-butánsav;
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolón-2-il]-3-oxa-butánsav;
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav;
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metíl-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav;
4-[4-(2-metoxi-fenoxi,-metil-(Z,-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav;
4- (4-( 2-metoxi-f enoxi,-metil- (E ,-1,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav;
2-acetamido-5-[2-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-4-il]-4-tia-pentánsav;
5- (2-metoxi-f enoxi3-tia-pentánsav;
4- (2-metoxi-fenoxi,-l-(3-piridil)-2-tia-bután.
5- (2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav-N-(3-piridil)-metil-amid;
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav-N-(3-piridil)-metil-amid.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (II) és (111) képletekben R, Rí, Ar, B és T jelentése a fentiekben meghatározott, és Z és W egyikének a jelentése -OH- vagy -SH csoport, vagy ezen csoportok sója, míg a másiknak a jelentése valamilyen kilépőcsoport, például halogénatom, tioacetát-, acetát-, mezilát- vagy tozilátcsoport.
A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel úgy reagáltatjuk, hogy a reakciópartnerek sztöchiometrikus mennyiségét alkalmas oldószer és sztöchiometrikus mennyiségű vagy enyhe feleslegben vett bázis jelenlétében kölcsönhatásba hozzuk. Megfelelő bázisok az alkálifémés alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok és alkanolátok. Oldószerként célszerűen alkalmazhatunk metanolt, etanolt, izopropanolt, terc-butanolt, vizet vagy ezek keverékét.
Bázisként nátrium- vagy kálium-hidridet is használhatunk közömbös (inért) oldószer jelenlétében. Ilyen közömbös oldószerek: a szénhidrogének, igy a benzol, toluol, xilol, izooktán; éterek, igy a dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán; valamint a dimetil-formamid, és a dimetil-szulfoxid.
A reakciót -20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le, legfeljebb 100 °C hőmérsékleten; a reakció időtartama 1 órától néhány napig terjedhet. Ha a (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben W és Z egyike szabad tiolcsoport, akkor a reakciót szobahőmérsékleten, nátrium-etanolát csekély moláris feleslegében előnyösen etanolban hajtjuk végre; a reakció általában 2 órán belül teljessé válik. Ha a (II, vagy (III) általános képletű vegyületekben W és Z egyike hidroxilcsoport, akkor a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, közömbös oldószerben - például dimetil-formamidban - valósítjuk meg valamilyen alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid csekély moláris feleslegének a jelenlétében, s így a reakció 3 órán belül teljesen végbemegy.
Az alábbiakban rövidség kedvéért - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - továbbra is a fentebb megadott szimbólumokat használjuk.
A (II, általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerekkel előállíthatók. Az A) reakcióvázlatban mutatjuk be azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek az előállítását, ahol B jelentése (b) képletű csoport. Az A) reakcióvázlatban Z’ jelentése klór- vagy brómatom, Z jelentése -OCOCH3 vagy -SCOCHa csoport, és Z”’ -OH vagy -SH csoportot jelent.
HU 201749 Β
Az A) reakcióvázlat értelmében egy (IV) általános képletű vegyületet (e vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert módszerekkkel elóállíthatók) 10 mólszázalék feleslegben vett 3-klór-l,2-propándiollal reagáltatunk valamilyen bázis - például kálium-, vagy nátrium-hidroxid jelenlétében vízben, vagy nátrium-etanolát jelenlétében etanolban, s igy egy (V, általános képletű vegyülethez jutunk [a módszer leírását lásd: J.Org.Chem. 1950, 4986).
A (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z* halogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy cC-halogén-aldehid dimetilvagy dietil-acetáljával oldószer nélkül 50-150 °C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav vagy s2ulfoszalicilsav mint katalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül reagáltatunk. Ennek során a dióira vonatkoztatva 10-25 mólszázalékos feleslegben alkalmazzuk az aldehidet. E reakcióban ioncserélő gyanta savalakját is alkalmazhatjuk. A reakciót nitrogénatmoszférában játszatjuk le úgy, hogy az (V) általános képletű dióit a 10-150 mólszázalék feleslegben vett, megfelelő oC-halogén-aldehid-acetállal keverve melegítjük, és a reakció során képződő alkoholt desztilláció útján eltávolítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a 20 mólszázalék feleslegben vett oC-klór- vagy oC-bróm-acetaldehid-dimetil-acetált (vagy -dietil-acetált) és 10 mólszázalék feleslegben vett p-toluolszulfonsavat 80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk az (V) általános képletű diollal, miközben a képződő metanolt vagy etanolt ledesztilláljuk.
Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, ahol Z' jelentése jódatom, könnyen előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Z' klórvagy brómatomot jelent, önmagában ismert módon, feleslegben vett kálium-jodiddal reagáltatunk.
A (VI) általános képletű vegyületek úgy alakíthatók ót (VII) általános képletű vegyületekké, amelyekben Z jelentése CH3COSvagy CH3COO- csoport, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet 100-300 mólszázalék feleslegben vett alkáli-acetáttal vagy alkáli-tioacetáttal reagáltatunk. E reakciót közömbös oldószer - például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, aceton, acetonitril vagy víz vagy ezek keverékei - jelenlétében hajtjuk végre 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban. A reakció időtartama 1 órától több napig terjed.
A halogénatom acetátra történő kicserélését előnyösen dimetil-szulfoxidban, 70 °C hőmérsékleten, 100 mólszázalék feleslegben vett kálium-acetáttal végezzük; e reakció 3 óra alatt teljesen végbemegy. A halogénatom tioacetátcsoportra való kicserélését előnyösen acetonban valósítjuk meg, például 300% feleslegben vett káliu m-tioacetáttal szobahőmér4 sékleten; e reakció éjszakán át szobahőmérsékleten általában teljessé válik.
Azokat a (Vili) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z’ jelentése -OH vagy -SH csoport, kívánt esetben úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő acetát- vagy tioacetátszármazékot tömény vizes ammónium-hidroxiddal hidrolizáljuk vízzel elegyedő oldószerben. E célra alkalmas oldószer az 1,2-dimetoxi-etón (diglim), a triglim, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy ezek elegye. A reakciót szobahőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában valósítjuk meg. A reakció időtartama néhány perctől néhány napig terjedhet. Oldószerként előnyösen dimetoxi-etánt alkalmazunk: így a reakció általában szobahőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában 3 óra alatt végbemegy.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben B (e) képletű csoportot jelent, a B) reakcióvázlat szerint állíthatjuk eló. Ha egy (V) általános képletű dióit nátrium-perjodáttal oxidálunk (11 Earmaeco, Ed. Sci. 9, 156 (1956)], akkor egy (IX) általános képletű aldehidhez jutunk, amely egy (X) általános képletű 3-halogén-l,2-propóndiollal reagáltatva (XI) általános képletű dioxolánszórmazékhoz vezet. A (X) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők.
A (XI) általános képletű dioxolánszármazékok előállítása során egy (X) általános képletű vegyületet - ahol Z’ klór- vagy brómatomot jelent - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk úgy, hogy a (IX) általános képletű aldehidet 10-50 mólszázalék feleslegben vett (X) általános képletű diollal közömbös oldószerben - például benzolban, toluolban vagy xilolban - az oldószer forráspontján reagáltatjuk valamilyen savas katalizátor - például p-toluolszulfonsav, szulfoszalicilsav vagy savformában lévő ioncserélő gyanta - jelenlétében, miközben a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció időtartama
1-12 óra. Ezt követően az igy kapott (XI) általános képletű vegyületet, amelyben Z’ jelentése klór- vagy brómatom, egy (XII) általános képletű vegyületté - ahol Z’” jelentése -OH vagy -SH csoport - ugyanúgy alakítjuk át, mint ahogyan ezt a (VI) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyületekké alakítására fentebb leírtuk.
A C) reakcióvázlatban mutatjuk be az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben B egyszeres kötést jelent. A C) reakcióvázlatban Ziv jelentése tozilátvagy mezilátcsoport, Z' klór- vagy brómatomot jelent, és Zv jelentése -SCOCH3 vagy -SH csoport.
A (IX) általános képletű aldehidek kívánt esetben nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal a megfelelő (XIII) általános képletű alkoholokká ismert módon redukálhatok. A (XIII) általános képletű vegyületek úgy alakíthatók át a (XlVa) általános képletű vegyületekké,
HU 201749 Β hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet tercier amin - például trietil-amin vagy piridin - jelenlétében mezil- vagy tozil-kloriddal reagáltatunk. E reakció a kémiai irodalomban jól ismert. Eljárhatunk ügy is, hogy a (XIII) 5 általános képletű vegyületet a megfelelő (XIVc) általános képletű vegyületté ahol Z'” jelentése klór- vagy brómatom - alakítjuk tionil-klorid yagy trifenil-foszfin-CBr4 segítségével [lásd: Synth. Comm. 16, 1926 10 (1986)].
Amint fentebb a (Vili) általános képletű vegyületek előállítása esetében említettük, ugyanúgy egy (XlVb) általános képletű vegyület - amelyben Zv jelentése -SCOCHa cső- 15 port - úgy állítható elő, hogy egy (XIVc) vagy (XlVa) általános képletű vegyületet kálium-tioacetáttal reagáltatunk. Azok a tiolvegyületek, amelyek (XlVb) általános képletében Zv -SH csoportot jelent, úgy kaphatók, 20 hogy a megfelelő tioacetátszármazékot ammónium-hidroxid-( trifenil-foszfin ,-nal kezeljük.
A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy ismert eljárással előállítható ismert anyagok. 25 így például azt a (III) általános képletű vegyületet, ahol T 3-piridil-csoportot, R -CHzcsoportot és W klóratomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-piridil-metanolt tionil-kloriddal kezeljük; eljárhatunk úgy is, hogy 30 a 3-piridil-metanolt mezil-kloriddal reagáltatjuk, és az igy kapott mezilszármazékot kálium- tioacetáttal hozzuk kölcsönhatásba: igy olyan (III) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben T 3-piridil-csoportot, R 35 -CHz- csoportot és W tioacetát-csoportot jelent; a tioacetátcsoportot ammonolizissel a megfelelő tiollá alakíthatjuk.
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben W klór-, bróm- vagy 40 jódatomot jelent, a megfelelő alkoholokká vagy tiolokká ugyanúgy alakíthatjuk át, mint ahogyan a (II) általános képletű, megfelelő vegyületek előállítása során eljárunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyüle- 45 teket, ahol T észter- vagy amid csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben T jelentése -CO2H csoport, s ezt a vegyületet önmagéban jól ismert eljárások 50 útján a megfelelő alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek terápiásán alkalmazható anyagok, s toxikus hatásaik nincsenek; 55 bronchústágitó (hörgótágító), nyálkaoldó (mukolitikus) és köhögéscsillapitó (antituszsziv) szerekként alkalmazhatók. Nőstény vagy hím egereknek vagy patkányoknak orálisan vagy intraperitoneálisan adagolva akut 60 toxikus hatásokat nem váltanak ki: LDso-értékeik 1-5 g/testtömeg-kg között vannak.
A találmány szerinti vegyületek különösen kedvezően alkalmazhatók köhögéscsillapításra, bronchúsváladék fellazítására (folyósí- 65 tására), továbbá gyulladáscsökkentő hatás céljából.
Egy hatóanyagnak a hörgő-légcső (bronchús-trachea, nyálkaelválasztására kifejtett módosító hatását úgy értékeljük ki, hogy megmérjük egy festékanyag kiválasztását a légzörendszerben.. ·
M. .Mawatari módszere szerint (Kagoshima Daigaken Igaken Zasshi 27, 561 (1976)] nőstény albínó Swiss-egereket orálisan kezeltünk a hatóanyaggal, majd 5 perccel később szubkután úton 0,5%-os vizes uraninoldatot adagoltunk (10 g testtömegre számítva 0,1 ml-t). 30 perc elmúltával az állatokat leöltük, a légútrendszerüket kivágtuk, és gondosan kimostuk. A mosófolyadékokat összegyűjtöttük, és spektrofluorimetriás úton meghatároztuk az uranintartalmukat.
Ismert, hogy terápiás hatású anyagok például a bromexin és a szobrerol - a fentebb említett mosófolyadékok (rövidítve: .BAL‘-folyadékok) uranintartalmát a kontrollértékekhez viszonyítva dózisfüggően növelik. (A kontrollértékeket a vivőanyaggal kezelt állatok BAL-folyadékának spektrofluorimetriás mérésével kaptuk.) Festékanyagként fenolvöröst is alkalmaztunk [H. Hengler és munkatársai: J. Pharm. Meth. 11, 151 (1984)]. Ebben az esetben a festékanyagok 5%-os vizes szuszpenzió formájában, 500 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan adagoltuk a hatóanyaggal (vagy placeboval) végzett orális kezelés után 30 perccel. E vizsgálat során hím albínó Swiss-egereket alkalmaztunk, és az állatokat a festékanyaggal végzett kezelés után 30 perccel öltük le. A BAL-folyadék festékanyagtartalmát 546 nm hullámhosszon spektrometriásan mértük.
Ha a BAL-folyadék bán a hatóanyaggal végzett kezelés után a fenolvörös kiválasztása növekszik, akkor ez a nyálkatermelés stimulálására mutat.
Az alábbi táblázatban foglaltuk össze egyes reprezentatív, találmány szerinti vegyületekkel kapott farmakológiai eredményeinket. E vegyületek:
.A anyag: 5-(2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav;
,B' anyag: 5-(2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav-N-(3-piridil)-metil-amid;
,C anyag: 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav; és .D‘ anyag: 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav-N-(3-piridil)-metil-amid.
Eredményeinket összehasonlítottuk a fentebb említett bromexinnel (,E‘ anyag) és szobrerollal (.F‘ anyag).
Festékanyag kiválasztás százalékos növekvése a BAL-folyadék bán (a kezeletlen állatokhoz viszonyítva).
HU 201749 Β
A festék- Fenolvörös Uranin
mg/kg A B c D E F A B c D E F
25 25 12 47 49 28 nt 45 70 25 66 0 nt
50 50 73 83 120 69 48 98 140 52 132 50 54
100 104 126 143 179 83 69 138 190 101 284 63 104
200 nt nt nt nt nt 111 nt nt nt nt nt 144
Magyarázat a táblázathoz:
nt: nem vizsgáltuk E és F: összehasonlító (referens) anyagok
A fenolvörössel végzett próba a vizsgált hatóanyagok tartós hatásának a kiértékelésére is alkalmas: egy hatóanyag a fenolvörös jelzőanyag intraperitoneális adagolása előtt 2,1 vagy 0,5 órával előbb is adagolható. Ha az állatokat a fentebb leírtak szerint a festékanyaggal végzett kezelés után fél órával leöljük, akkor a hatóanyag összes .hatástartama 1 óráról 1,5 órára, illetve 2,5. órára növekszik. E vizsgálat során kapott, eredményeinket - aminek során teljes hatású, rögzített dózisokat alkalmaztunk - az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
Fenolvörös kiválasztása százalékos növekvésének időbeli lefolyása (a kezeletlen állatokhoz viszonyítva)
Anyag mg/kg orálisan A kísérlet teljes időtartama órában
1 1,5 2,5
A 100 104 98 62
B 100 126 119 62
C 100 143 72 42
D 100 179 111 58
Összehasonlító anyagok:
E 100 98 61 21
F 200 108 73 30
Megvizsgáltuk továbbá a fentebb említett A-D, találmány szerinti vegyületek köhögéscsillapitó hatását is. Valamennyi vegyület kedvező köhögéscsillapító hatással bír: 50 mg/kg mennyiségben adagolva a köhögést 50%-ban gátolják. (Az állatokon a köhögést 30%-os vizes citromsavoldatból képzett aeroszollal váltottuk ki.)
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá a hörgők túlérzékenységének a csökkentésére is. Fennáll az a vélemény, hogy az ilyen túlérzékenység a légzőrendszer gyulladásos állapotának a következménye.
Az ilyen gyulladásos folyamatok az eozinofilok beszűrődésével, az epitélium nagyobb területeinek lehámlásával, túlzott nyálkaelvé6 lasztással és a hörgők simaizorazatának túlburjánzásával kapcsolatosak. Állatkisérleti modelleken a találmány szerinti vegyületek különösen kedvezően gátolták számos ilyen típusú, kísérletileg előidézett folyamatot.
Vizsgálat céljából például dohányfüst belégzésére kényszerített tengerimalacokat érzéstelenítettünk, majd intravénásán 5-30 mg/kg mennyiségű B anyaggal kezelést végeztünk. A B anyag dózisfüggóen csökken25 tette az acetil-kolinnal előidézett túlérzékenységi görcsöt. Erinek az új kísérleti eljárásnak a során pozitív összehasonlító anyagként például a 6-oC-metil-prednizolont és a nátriuiu-dikromoglikától. alkalmaztuk lintra30 muszkuláris adagolással).
A fentebb említett terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakítjuk. Ennek során ismert módon járunk el, és ismert vi35 vőanyagot alkalmazunk (ezek leírását lásd: .Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Publ. Co., New York, USA). Ilyen gyógyászati készítmények például a kapszulák, tabletták, tasakok, szirupok, iható olda40 tok, végbélkúpok, parenterális vagy inhalációs alkalmazás céljára készült ampullák, valamint a szabályzott ütemű felszabadulást biztosító készítmények.
A találmány szerinti hatóanyagokat na45 ponta összesen 100 mg-tól 2000 mg-ig terjedő mennyiségben, a nap folyamán elosztott részletekben adagoljuk. Az adag a kortól, a beteg testtömegétől és állapotától, valamint az adagolás módjától függ. A találmány sze50 rinti hatóanyagok még hosszú időn át nagy dózisokban adagolva sem okoznak toxikus mellék hatásokat.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
3-(4-Metoxi-fenoxi)-propán-l,2-diol előállítása g 4-metoxi-fenol absz. etanolos oldatát lassú ütemben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 4,2 g nátri65 umból frissen készített 160 ml térfogatú nát-59
HU 201749 Β rium-etanolát oldathoz. 30 perc elmúltával
14,7 ml 3-klór-propán-l,2-diol 20 ml absz. etanollal készült oldatát adjuk hozzá, és az így kapott oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált sót leszűrjük, a szúrletet szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterből átkristályositjuk. így 29,8 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 67-69 °C.
2. példa
Az 1. példa szerint eljárva, 3-klór-propán-l,2-diol a megfelelő fenollal reagáltatva jutunk az alábbi vegyülethez:
- 3-(2-metoxi-fenoxi)-propán-l,2-diol;
3. példa
2-(4-Metoxi-fenoxi )-etanál előállítása
60,5 g nátrium-perjodát 600 ml vízzel készült oldatát 0 °C-ra hütjük, 65,3 g 3-(4-metoxi-fenoxi)-propán-l,2-diolt adunk hozzá, és az igy kapott szuszpenziót 0 °C-on 2 órán át keverjük. Ekkor 1000 ml etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. igy 45 g hozammal, világos, olajszerű termék alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
IR színkép: 1725 cm-1 (9 C=O); 835 cm-1 (szomszédos 2H) ^-NMR (CDCb, δ ppm): 3,8 3H (s, PCH3; 4,5 2H (s) -CHz-CHO; 9,8 1H (s) CHO.
4. példa
A 3. példa szerint eljárva a 2. példa szerint előállított 3-szubsztituált-propán-l,2-diol-ból az alábbbí 2-szubsztituált etanálszármazékokhoz jutunk:
- 2-(2-metoxi-fenoxi)-etanál (op.: 65-67 °C);
5. példa
2- (2-Metoxi-fenoxil-etanol előállítása
3,78 g nátrium-!tetrahidrido-borát]-ot adunk kis részletekben 16,6 g 2-(2-metoxi-fenoxi)-etanál 20 ml metanollal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Ezután az elegyet 30 percig 10 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml vizes, 30%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldathoz adjuk, és háromszor extraháljuk 100 ml etil-acetáttal. A szerves kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. igy
13,5 g hozammal, sárga, olajszerü termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ml-NMR (CDCb, δ ppm): 2,8-3,7, 1H (m), az
OH D2O hozzáadására 5 eltűnik.
IR színkép: 3000-360 cm'1 (V OH).
2-(2-Metoxi-fenoxi)-etil-metánszulfonát előállí10 tása g fenti terméket 40 ml diklór-etánban oldva 0 “C-ra hűtünk, 4,6 ml trietil-amint adunk hozzá, majd az elegyhez 2,55 ml me15 tánszulfonil-klorid diklór-etános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet rendre vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, 20 nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diizopropil-éter böl átkristályosilva 5,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 73-76 °C.
6. példa
A 3. példa szerint előállított, megfelelő
2- szubsztituált etanálszármazékokat az 5. 30 példa szerint nátrium-!tetrahidrido-borátl-tal redukálva, és az így kapott terméket metánszulfonil-kloriddal reagáltatva kapjuk az alábbi metánszulfonatot:
- 2-(4-metoxi-fenoxi)-etil-metánszulfonát;
7. példa
3- (2-Metoxi-fenoxi }-2-hidroxi-l-propil-p-tolu40 olszulfonát előállítása
4,7 g 3-(2-metoxi-fenoxi)-propán-l,2-diol piridines oldatát 5-10 “C-ra hűtjük, és keverés közben 4,5 g p-toluolszulfonil-klorid
70 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd rendre háromszor mossuk 100 ml 2 n sósavoldattal, utána vízzel, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként 230-400 mesh finomságú szilikagélt, és eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így
5 g hozammal, olajszerű termékként kapjuk a cim szerinti vegyületet.
41-NMR (CDC13, δ ppm): 2,4 3H (s) CH3SO2;
3,75-4,4 5H (m) OClh+OClti.
-611
HU 201749 Β
3-(2-Metoxi~fenoxi)-l-merkapto-2-propanol előállítása g fenti termék és 50 ml acetonitril oldatához 2 g kálium-tioacetátot és 0,7 g tetrabutil-ammónium-bromidot adunk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szárazra párlás után kapott maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, és a szerves fázist szárazra pároljuk, így 2,5 g hozammal olajszerű maradékként 1- (acetil-tio)-3- (2-metoxi-fenoxi)- 2-propanolt kapunk. Ezt a maradékot 50 ml dimetoxi-etánban oldjuk, 10 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként 230-400 roesh finomságú szilikagélt, és eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. így
1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
8. példa
Áz 1. példa szerint előállított, megfelelő
3-(4-metoxo-fenoxi)-propán-l,2-diollal a 7. példa szerint eljárva jutunk az alábbi vegyülethez:
- 3-(4-metoxi-fenoxi)-l-merkapto-2-propanol;
9. példa
100 g 3-(2-metoxi-fenoxi)-propán-l,2-diol, 3 g szulfoszalicilsav és 2-bróm-etanál-díetil-acetál keverékét 4 órán át 100 °C-on melegítjük, és közben a reakció sorén képződött etanolt ledesztilláljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 15,4 g (Z,E)-2-(bróm-metil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolánt kapunk, op.: 45-53 °C. E termékből 10 g-ot 25 ml szén-tetrakloridban oldunk, és 400 g szilikagélból készült oszlopon adszorbeáljuk, majd etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluáljuk. így 4 g (E)-2-(bróm-raetil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-1,3-dioxolánt (op.: 52-53 °C) és 4 g (Z)-2-{bróm-metil)-4-(2-raetoxi-fenoxi,-metil-1,3-dioxolánt (op.: 60-61 °C) etanolból való átkristályosítás után kapunk.
10. példa
A megfelelő 3-szubsztituált-propán-l,2- dióit a 9. példában leirt módon kezelve kapjuk az alábbi vegyületet:
- (Z,E)-2-( bróm-metil)-4-(4-metoxi-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolán.
11. példa (Z,E)-2-(Acetoxi-metil )-4-(4-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolán előállítása
13,5 g káliuni-acetát és 20 g (Z,E)-2-(bróm-metil )-4-( 4-metoxi-fenoxi )-metil-l,3-dioxolán 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzió jót 2 órán át 100 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük. Lehűtés utón a reakcióelegyet 250 ml jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a nyers maradékot oszlopkromatogrófióval tisztítjuk. Ehhez 0,06-0,1 mm szemcseméretű szilikagélt, és eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 15 g hozammal, világos, olajszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
IR színkép: 1735 cnr1 (0 C=0), 1240 cm'1 (C=O aszim.), 1100 cnr1 (C-O-C aliciklusos éter).
Ml-NMR (CDCb, é ppm): 2,34 3H (s) C/ftCO.
(Z,E)-2-(HidroxÍ-metil)-4-{4-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolán előállítása
A fenti terméket dimetil-szulfoxidban oldjuk, 17 g kálium-karbonát 60 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és 3 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, csontszénnel derítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel alaposan eldörzsölve 12 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 44-49 °C.
12. példa
A 9. vagy 10. példa szerint előállított 4-szubsztituólt-2-( halogén-metil )-l,3-dioxolán-szórmazékokat a 11. példa szerint reagáltatva kapjuk az alábbi vegyűleteket:
(E )-2-(hidroxi-metil )-4- (2-metoxi-fenoxi )-metil-1,3-dioxolán, op.: 68-69 °C;
(Z)-2-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolón, op.: 57-59 °C;
(Z,E)-2-(hidroxi-metil)-4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l ,3-dioxolón;
13. példa (Z,E)-4-(Acetil-tio )-metil-2-( 2-metoxi-fenoxi )-metil-1,3-dioxolán előállítása
6,84 g (Z,E)-4-(bróm-metil)-2-(2-metoxifenoxi)-metil-l,3-dioxolán, 6,08 g kálium-tioacetát és 300 ml acetonitril szuszpenzióját 5 órán át közömbös gázatmoszférában keverés
-713
HU 201749 Β közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószer túlnyomó részét lepároljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extrahálva a szokásos feldolgozás után kapott olajszerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként 0,06-0,1 mm szemcseméretű szilikagélt, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. így 3 g cim szerinti vegyülethez jutunk világos, olajszerű termék formájában.
IR színkép: 1690 cm*1 (9 C=0 az RCOSR csoportban)
41-NMR (CDCh, á ppm): 2,3 3H (s, C/fc-COS-;
3,1-2,9 2H (d) CHz-S-; 5,2 IH (t, -0-CH-0.
(Z,E)-4-(Merkapto-metil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolán előállítása g előbbiekben készített terméket 15 ml dimetoxi-etánban oldunk, és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 5 ml tömény amiaónium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd 24 órán át állni hagyjuk, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, ötszöi· mossuk 2 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és utána szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ebhez szorbensként 230-400 mesh finomságú szilikagélt, eluálószerként 1:2 arányú hexán-etil-acetát elegyet alkalmazunk, igy 0,7 g hozammal, színtelen, olajszerü termék alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
IR-szinkép: 2250 cm-1 (V SH)
Ή-NMR (CDCh, δ ppm): 3-3,15 2H dd-CHS-.
14. példa
A 9. vagy 10. példa szerint készített, megfelelő 2-(halogén-metil)-dioxolán-származékot a 12. példában leirt eljárás szerint kezelve jutunk a következő vegyületekhez:
(Z,E)-2-(acetil-tio)-metil-4-(4-metoxi-fen-oxi,-metil-1,3-dioxolán;
(Z,E)-2-(merkapto-metil)-4-(4-metoxi-fen-oxi)-metil-l,3-dioxolán;
15. példa
4-14-( 2-Metoxi-fenoxi )-metil- (E)-1,3- dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav-etil-észter előállítása (E )-2- (Hidroxi- metil )-4- (2-metoxi-fenoxi )-metil-l,3-dioxolán dimetil-formamidos oldatát nitrogénatmoszférában 0,57 g (80X-os, ésványolajos) nátrium-hidrid szuszpenzióhoz adjuk, utána a keveréket 40 °C-on 30 percig melegítjük, majd 0-10 °C-ra hűtjük. Lassú ütemben dimetil-formamidban oldott 2,12 ml bróm-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, s utána 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyhez 100 ml vizes nétriuni-dihidrogén-foszfát oldatot teszünk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk 30 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, igy 2,7 g hozammal, világos, olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
‘II-NMR (CDCh, - i>|.m): 1,2 311 (ti C76-CIÍ2-0; 3,6 211 (d) -C/ft-O-CH2CO2EL; 3,8 3H (sl {.7/3-0-, 5,2 IH (ti -O-CH-O; 6,8 4H (sl Cll (aromás).
4-[4-(Z-Metoxi-fenoxi)-metil-(E)-l,3-dioxolán-2-ilJ-3-oxa-butánsav előállitása
Az előbbi terméket 20 ml n vizes nátronlúgoldatban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az így kapott tiszta oldatot kétszer extraháljuk 10 ml etil-acetáttal, és a szerves fázist elvetjük· A vizes fázist 2,5-3- pH-ra savanyítjuk 10%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal, és ötször extraháljuk 10 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist kétszer mossuk 10 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék diizopropil-éter hozzáadására megkristályosodik, s így 2,0 g hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 86-88 °C.
Hasonló módon (Z)-2-(bróm-metil)-4-[4- (2-metoxi-fenoxi )-metil ]-1,3-dioxolánból, illetve a Z és E izomer 1:1 arányú keverékéből kapjuk az alábbi vegyületeket:
4-|4-(2-metoxi-feiiüxi)-iiietil-(Z)-l ,3-dioxolán-2-il)-3-oxa-butánsav, op.: 64-66 °C; illetve
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav, op.: 68-69 °C.
16. példa
4-[4-(2-Metoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolán-2-ill~3-tia-butánsav és a megfelelő E-izomer előállítása
1,62 ml tioglikolsav-metil-észter és 5 ml metanol oldatát közömbös gázatmoszférában, keverés közben 0,46 g nátriumból ée 40 ml metanolból előre elkészített nátrium-metanolát oldathoz csepegtetjük, a keverést 30 percig folytatjuk, majd az elegyhez 5 g (Z,E)-2-(bróm- metil )-4- (2-metoxi-fenoxi)- metil-1,3- dioxolánt csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 8,5 ml 2 n nátronlugoldatot adunk hozzá, és ismét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet kis térfogatra bepároljuk, a maradékhoz 20 ml
-815
HU 201749 Β vizet adunk, és etil-acetáttal többször mossuk. A szerves kivonatokat elvetjük. A vizes fázist 2 n kénsavoldattal 2,5 pH-ra savanyítjuk, és háromszor extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, igy 3,2 g cím szerinti Z-izomert (op.: 82-84 °C) és E-izomert, (op.: 78-82 °C, kapunk.
17. példa
A 9. vagy 10. példa szerint előállított, megfelelő 2-(halogén-metil)-4-szubsztituált-dioxolán-származékot a 16. példában leírt eljárás szerint kezelve kapjuk az alábbi vegyületet:
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav, op.: 62-67 °C.
Azonos eljárással, a tiszta E-izomer, illetve Z-izomer 2-(bróm-metil)-dioxolán-származékból kiindulva jutunk az alábbi tiszta geometriai izomerekhez:
4-[4-J2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolán-2-ilJ-3-tia-butánsav, op.: 82-84 °C; és
4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav, op.: 78-82 °C.
18. példa (Z,E)-4-(Bróm-metil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-l,3-dioxolán előállítása g 2-(2-metoxi-fenoxi)-etanál, 52,7 g 3-bróm-l,2-propán-diol, 3,85 g p-toluolszulfonsav és 500 ml benzol keverékét visszafolyató hütö alatt forraljuk 5 órán át, miközben a reakció során képződött vizet azeotróposan eltávolítjuk. Ezután 20 g kálium-karbonátot adunk a lehűtött oldathoz, a szuszpenziót másnapig keverjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot vákuumban desztillálva 33,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 178-185 °C/67 Pa.
20. példa
Az 5. illetve 6. példa szerint elóáliitott megfíleló inetánszulfonátot tioglikolsav-metil-észterrel a 17. példa szerint reagáltatva kapjuk a kővetkező vegyületet:
5-(2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav, op.:
69-71 °C.
21. példa
4-(2-Metoxi- fenoxi)-1-( 3-piridil )-2-tia-bután előállítása
31,7 ml metánszulfonil-kloridot lassú ütemben, 0 °C hőmérsékleten keverés közben
39,6 ml 3-piridin-metanol, 55,7 ml trietil-amin és 600 ml diklór-etán elegyéhez csepegtetünk, 40 percig 0 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet kétszer mossuk 100 ml vízzel, utána 48 g kálium-tioacetát 250 ml vízzel készült oldatával kezeljük, és erélyesen keverjük 2 órán át. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk 100 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, igy 48 g olajszerű maradékként
3-(acetil-tio-metil)-piridint kapunk. ,
E nyers maradékból 0,7 g-ot 20 ml etanolban oldunk, és előbb 5 ml vízben oldott 1,4 g kálium-karbonátot, majd 1,05 g 2-(2-metoxi-fenoxil-etil-metánszulfonátot adunk hozzá, és az így kapott keveréket 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot háromszor mossuk 10 ml vízzel, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként 0,06-0,1 mm szemcseméretű szilikagélt, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 1 g hozammal, világos, olajszerű maradékként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
41-NMR (CDCb, é ppm): 2,75 2H (t) Ctk-S-, 3,8-3,85 3+2H (2s)
-OCHi+S-Clk-Py;
4,15 2H (t) -C/fe-0-; 6,8 4H (s) fenil; 7-8,7 4H 3-piridil.
19. példa
A 18. példában készült (Z,E)-4-(bróm-metil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-l,3-dioxolán-származékot a 11. példa szerint N-acetil-cisztein-metil-észterrel reagáltatva az alábbi vegyületet kapjuk:
2-acetamido-5-[2-(2-metoxi-fenoxi)-metÍl-(Z,E)-l,3-dioxolán-4-il]-4-tia-pentánsav; op.: 80-82 °C.
22. példa
4-[4-( 2-Metoxi-fenoxi 1-metil- (Z, E )-1,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav-N-(3-piridil)-melil-amid előállítása
3,14 g 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolén-2-ill-3-tia-butánsav és 1,08 g 3-(amino-metil(-piridin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 2,5 g diciklohexil-karbodiimid 10 ntl dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük lassú ütemben, utána a reakcióelegyet
-917
HU 201749 Β percig 0 °C-on keverjük, majd a hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Újabb 4 óra múlva az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét használjuk, igy 2,5 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 84,7-85,4 °C.
23. példa
A megfelelő karbonsavakat a 21. példa szerint 3-(amino-metil)-piridinnel reagáltatva jutunk az alábbi vegyületekhez:
5-(2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav-N- (3-piridil)- metil-amid; olvadáspont:

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű éterszármazékok és tioéter származékok, valamint enantiomerjeik és diasztereomerjeik előállítására - ahol az (1) képletben
    Ar jelentése fenilcsoport;
    Rí jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
    B jelentése kémiai kötés, l,3-dioxolán-4,2-diil- vagy l,3-dioxolán-2,4-diil-esoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése -(ΟΗϊ)η- vagy -CH2-CH(NH-CORa)- általános képletű csoport;
    T jelentése 3-piridil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy piridil-metil-amino-karbonil-csoport;
    n értéke 1 vagy 2;
    Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha B jelentése kémiai kötés, akkor X jelentése kénatom, R jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és T jelentése karboxil-, 3-piridil- vagy piridil-metil-amino-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy adott esetben megfelelő diasztereomer jét vagy enantiomer jét egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltat ahol a (II) és (III) általános képletekben R, Rí, B, Ar és T jelentése a fentiekben meghatározott, és Z és W egyikének jelentése -OH vagy -SH csoport vagy ezen csoportok sója, míg a másiknak a jelentése valamilyen kilépő csoport, előnyösen halogénatom, és kívánt esetben egy kapott T helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet T helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyület5 té alakítunk, és kívánt esetben a kapott enantiomereket szétválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, azzal jellemezve,
    10 hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, azzal jellemezve,
    15 hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleLű vegyületek előállítására, ahol B jelentése kémiai kötés, azzal jellemez20 ve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése l,3-dioxolán-2,4-diil- vagy
    25 l,3-dioxolán-4,2-diil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására,
    3θ ahol T jelentése 3-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
    35 ahol T jelentése karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás nyálkaoldó (mukolitikus) és
    40 köhögéscsillapító (antitussziv) hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű éter- vagy tioéterszármazé45 kot, vagy annak enantiomerjét vagy diasztereomer jét - ahol az (I) képletben Rí, Ar, B, X, R és T jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivóanyagokkal összekeverve
    5θ gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU884315A 1987-08-14 1988-08-11 Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU201749B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21657/87A IT1222500B (it) 1987-08-14 1987-08-14 Eteri e tioteri ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49110A HUT49110A (en) 1989-08-28
HU201749B true HU201749B (en) 1990-12-28

Family

ID=11184932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884315A HU201749B (en) 1987-08-14 1988-08-11 Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4968706A (hu)
EP (1) EP0303227B1 (hu)
JP (1) JPS6490149A (hu)
AT (1) ATE72433T1 (hu)
CA (1) CA1326668C (hu)
DD (1) DD277069A5 (hu)
DE (1) DE3868302D1 (hu)
DK (1) DK449788A (hu)
ES (1) ES2034062T3 (hu)
FI (1) FI883730A (hu)
HU (1) HU201749B (hu)
IT (1) IT1222500B (hu)
NZ (1) NZ225800A (hu)
PT (1) PT88242B (hu)
ZA (1) ZA885932B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5268007A (en) * 1986-12-29 1993-12-07 The Lubrizol Corporation Dioxolanes and thio analogs, derivatives thereof and lubricants and fuels containing same
JP4653966B2 (ja) * 2004-04-19 2011-03-16 ダイセル化学工業株式会社 ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法
DE102012003286A1 (de) * 2012-02-20 2013-08-22 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Kombination aus Lipidtransferproteinen und Phenolderivate enthaltenden Pflanzenstoffen mit lokal-mucosaler Effizienz

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097581A (en) * 1975-12-12 1978-06-27 Ciba-Geigy Corporation Dioxolane derivatives
GB8314521D0 (en) * 1983-05-25 1983-06-29 Pickett J A Behaviour modifying compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK449788A (da) 1989-02-15
FI883730A (fi) 1989-02-15
IT1222500B (it) 1990-09-05
ZA885932B (en) 1989-04-26
US4968706A (en) 1990-11-06
NZ225800A (en) 1990-07-26
ES2034062T3 (es) 1993-04-01
ATE72433T1 (de) 1992-02-15
JPS6490149A (en) 1989-04-06
EP0303227B1 (en) 1992-02-05
DK449788D0 (da) 1988-08-11
CA1326668C (en) 1994-02-01
AU2067288A (en) 1989-02-16
DD277069A5 (de) 1990-03-21
HUT49110A (en) 1989-08-28
FI883730A0 (fi) 1988-08-11
EP0303227A1 (en) 1989-02-15
IT8721657A0 (it) 1987-08-14
PT88242A (pt) 1989-06-30
AU613656B2 (en) 1991-08-08
DE3868302D1 (de) 1992-03-19
PT88242B (pt) 1995-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS61134379A (ja) アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
IE52118B1 (en) Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
CH647520A5 (fr) Derives du nortropane, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant.
EP0025192B1 (de) Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
WO1991005775A1 (fr) Aryl-3 oxazolidinones, preparation et utilisation
EP0418933A1 (fr) Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires
HU201749B (en) Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
FR2611139A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane
FR2791982A1 (fr) Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
JPS601300B2 (ja) 第三アミンの製造方法
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
EP0017543B1 (fr) Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
LU79970A1 (fr) Procede de preparation de derives de 1-phenyl-1-propanol
EP0511031B1 (fr) Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP2313384B1 (fr) Phenyl-alkyl piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
CH635570A5 (fr) Derives d'amino-alcools.
DE60201264T2 (de) Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1994002473A1 (fr) Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3301198A1 (de) N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
DK150541B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf
US5212316A (en) Ethers and thioethers having therapeutical activity, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2523128A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et medicaments contenant ces derives
HU198899B (en) Process for production of derivatives of phenoxi-alkyl carbonic acid and medical compositions containing them
EP0542671A1 (de) Substituierte Hydrochinonderivate als Zwischenprodukte von Benzofuranderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee