DE3851579T2 - Cyclische Aminothioacetalamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Cyclische Aminothioacetalamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Aminothioacetal-amide, ein Verfahren zur Herstellung derselben und jene enthaltende pharmazeutische und veterinärische Zubereitungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
  • in welcher R und R&sub1; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte CO&sub2;Ra-Gruppe bedeuten; A eine einfache Bindung, eine cis- oder trans-HC=CH-, eine -C=-C-, eine Methylen- oder eine -CH&sub2;-CH&sub2;-Gruppe bedeutet, Y ein Substituent aus den Gruppen X&sub1;-CO-Re, CO&sub2;Ra, CONRbRc, Imidazol-1- yl, 3-Pyridyl, -X&sub1;-(CH&sub2;)n-Rd und
  • ist, Ra Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, Rb und Rc Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl,
  • bedeuten oder zusammen
  • mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)piperazin-1-yl-Ring bilden; Rd Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe,
  • 3-Pyridyl, CO&sub2;Ra oder CONRbRc bedeutet,
  • Re eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet, X und X&sub1; unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, in Null oder 1, p die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Basen oder Säuren sowie auch auf Enantiomere, Racemate, Diastereomere oder Gemische derselben von Verbindungen der Formel I.
  • Typische Beispiele der pharmazeutisch geeigneten Säuren sind organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Glutaminsäure; anorganische Säuren wie Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure. Typische Beispiele von pharmazeutisch geeigneten Basen sind die Alkali- und Erdalkalimetallkationen oder die Ammoniumkationen, organische Basen wie geradkettige oder zyklische aliphatische Amine, beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, N-Methyl-N-hexylamin, Tromethamin, α-Phenylethylamin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Pyrrolidin und Alkylderivate der letzt genannten vier Basen, mono-, di- und tri-Alkyl-ethanolamine, Galactamine, N-Methylglucamin, N-Alkylglucosamin und Aminosäuren, wie das Lysin, das Arginin, das Glycin.
  • Die Enantiomere können durch Auftrennung der Racemate nach bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, in welchen die R-A-(CH&sub2;O)m-Gruppe Methoxy, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Ethoxycarbonylmethoxy, Carboxymethoxy, Methoxycarbonylvinyl oder Allyloxy und R&sub1; Wasserstoff, Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet; oder jene, in welchen X ein Sauerstoffatom, X&sub1; ein Schwefelatom, R eine freie oder veresterte Carboxygruppe und R&sub1; Wasserstoff bedeutet; oder jene, in welchen A eine einfache Bindung, R Wasserstoff oder eine Carboxygruppe, X ein Sauerstoffatom und R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-ethoxycarbonylacetyl-thiazolidin,
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-(imidazol-1-yl)-acetylthiazolidin,
  • 1-N-(3'-Pyridyl-methyl),2N-[2-(4''-methoxyphenoxymethyl)-thiazolidin-3'-yl]-malondiamid,
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-(β-pyridylmethylthio)acetylthiazolidin,
  • 2-(4-Allyloxyphenylthiomethyl)-3-(imidazol-1-yl)acetyl-4-carbethoxy-thiazolidin,
  • 2-(4-Carboxyphenoxymethyl)-3-[7-(imidazol-1-yl)heptanoyl]-thiazolidin,
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-(ethoxycarbonylacetyl)-2H-tetrahydro-thiazin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man ein zyklisches Aminothioacetal der Formel (II)
  • in welcher R' und R'&sub1; unabhängig voneinander Wasserstoff oder CO&sub2;R'a bedeuten, wobei R'a eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe darstellt und A, in, p, X wie oben definiert sind, mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) reagieren läßt
  • P-CO-T (III)
  • welches aus einer Carbonsäure der Formel (IIIa)
  • P-COOH (IIIa)
  • hergestellt wurde, in welcher Formel T Cl, Br, N&sub3;, Imidazol-1-yl oder eine OCOD-Gruppe bedeutet, in welcher D ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Benzyl darstellt, während P ein -(CH&sub2;)n-Y, -(CH&sub2;)nHal und eine -CH=CH&sub2;-Gruppe bedeutet, in welcher Hal ein Halogenatom (Cl, Br, I) oder den Rest eines Sulfonsäureesters wie ein Mesylat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat bedeutet und n und Y wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia)
  • in welcher R¹, R'&sub1;, P, m, p, X wie oben definiert sind.
  • Hierauf können Verbindungen der Formel Ia, in welcher P (CH&sub2;)nHal oder -CH=CH&sub2; bedeutet, in Verbindungen der Formel (Ib)
  • in welcher R¹, A, in, p, X und Y wie oben definiert sind, n¹ eine ganze Zahl von 1 bis 7, vorzugsweise 1 oder 2 bedeutet, durch Reaktion mit einer geeigneten nucleophilen Verbindung wie 1-Imidazolyl- oder β- Pyridyl-methylaminsalzen, Thiocarboxylaten der Formel Re-CO-S(-) oder Alkoholaten oder Thiolaten der Formel Rd(CH2)n-X(-), wobei Rd, Re und X' wie oben definiert sind, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (Ic)
  • in welcher R', R&sub1;', A, m, X, p wie oben definiert sind und n&sub2; die Zahl 1 oder 2 bedeutet, können aus den entsprechenden Acetylthio- und Benzoylthioderivaten durch milde selektive Hydrolyse mit Ammoniak erhalten werden. Dieselben Verbindungen Ic können gewünschtenfalls in Gegenwart von Basen mit einer Verbindung der Formel IV
  • Rd-CH&sub2;-Hal (IV)
  • in welcher Rd und Hal wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher Y eine Gruppe der Formel -S-CH&sub2;-Rd darstellt, umgesetzt werden.
  • Hierauf können die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls einer nachfolgenden Reaktion zur Hydrolyse der Estergruppe, zur optischen Auftrennung und/ oder zur Salzbildung unterworfen werden.
  • Vom experimentellen Standpunkt aus ist die Acylierungsreaktion eines zyklischen Amino-thioacetals der Formel II mit der reaktionsfähigen Form einer Carbonsäure der Formel III eine klassische Reaktion zur Bildung eines tertiären Amides, dementsprechend sind die Reaktionsbedingungen jene in der Technik wohl bekannte zur Herstellung dieser Verbindungsklasse. Beispielsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Basen bindenden Mittels für die Abgangsgruppe T wie einer anorganischen Base (ein Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat) oder einer organischen aliphatischen tertiären Base (wie Triethylamin) oder einer aromatischen Base (Pyridin oder ein Dialkylanilin) durchgeführt. Das Acylierungsmittel und das Basen bindende Mittel werden in stöchiometrischem Verhältnis oder in einem bezüglich des zyklischen Amino-thioacetals kleinen Überschuß verwendet. Die Reaktion kann in einem weiten Bereich der Temperaturen und Reaktionsdauer, je nach Reaktionsfähigkeit des Acylierungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Herstellung des reaktionsfähigen Acylierungsmittels der Formel III wird unter Verwendung üblicher wohlbekannter Methoden, wie der Bildung von gemischten Anhydriden oder Acylchloriden durchgeführt; andererseits kann das Acylierungsmittel "in situ" unter Verwendung von bis-Oxazolidin-phosphorylchlorid und eines Carbodiimides, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, als Aktivierungsmittel der Carboxylgruppe hergestellt.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel Ia, in welcher P eine -(CH&sub2;)n-Hal-Gruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einem Natrium- oder Kaliumsalz einer Thiosäure wird vorzugsweise unter Phasentransfer-Bedingungen zwischen einer Lösung einer Verbindung der Formel Ia in einem inerten organischen Lösungsmittel und einer wäßrigen Lösung des Thiosäuresalzes durchgeführt; besagte Reaktionsbedingungen gelten auch für die Alkylierung der erwähnten Verbindungen der Formel Ia mit einem Thiol der Formel V
  • Rd-CH&sub2;-SH (V)
  • oder für die Reaktion mit Imidazol. Das inerte Lösungsmittel kann ein Ester wie Ethylacetat, ein halogeniertes Lösungsmittel wie Dichlorethan, Chloroform, oder ein Kohlenwasserstoff wie Cyclohexan, Benzol, oder Gemische derselben sein.
  • Andererseits können die Alkoholate, Thiolate oder Thiosäuresalze in alkoholischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Propanol, tert.Butanol unter Verwendung von equimolaren Mengen oder eines kleinen Überschusses des Reagens während einer Zeit von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, manchmal von 0ºC bis zur Raumtemperatur im Einklang mit der Erstarrungstemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden.
  • Die fakultative Umwandlung der Verbindung der Formel Ia, in welcher P eine -CH=CH&sub2;-Gruppe ist, wird durch Zugabe der oben erwähnten nucleophilen Mittel zu einem Acrylamid gemäß der herkömmlichen Michael's- Addition durchgeführt.
  • Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel Ib, in welcher Y aus den Gruppen S-COCH&sub3; und S- CO-C&sub6;H&sub5; ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel Ib, in welcher Y S-CH&sub2;-Rd bedeutet, wird durch selektive Hydrolyse einer Thioestergruppe durch Umsetzung mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniak und/oder eines aliphatischen primären Amins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in einem mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel oder unter Transferbedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel Ib, in welcher Y ein freies Thiol darstellt, und danach Reaktion des besagten freien Thiols mit einer Verbindung der Formel IV unter denselben, oben beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und sie bilden einen Gegenstand der Erfindung. Vorzugsweise werden sie durch eine Amino-thioacetalisierungsreaktion von Aldehyden der allgemeinen Formel
  • in welcher R¹, A, in, x wie oben definiert sind und Q CHO bedeutet, mit einem Aminothiol der Formel VII
  • in welcher p und R'&sub1; die oben beschriebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt.
  • Aminothiole der Formel VII sind im Handel erhältlich (Cystein, Homocystein und Ester derselben, Cysteamin, Homocysteamin) sowohl als freie Basen als auch als Salze. Die Amino-thioacetalisierungsreaktion wird durch Vermischen von stöchiometrischen Mengen des Aldehyds und des Aminothiols bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, oder einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, durchgeführt. Liegt das Aminothiol in Form eines Salzes desselben vor, wird die Reaktion in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen einer wäßrigen Lösung einer Base, vorzugsweise eines Alkalicarbonates oder -hydrogencarbonates, durchgeführt.
  • Die Aldehyde der allgemeinen Formel VI können aus Phenolen und Thiophenolen der allgemeinen Formel VIII
  • in welcher R', A, m und X wie oben definiert sind, durch Reaktion eines Natrium- oder Kaliumphenolates oder -thiophenolates desselben mit einem Alkylderivat der Formel IX
  • Hal-CH&sub2;-Q' (IX)
  • in welcher Hal wie oben definiert ist und Q' aus der
  • Gruppe von
  • -CO&sub2;Ra, -CH-(OCH&sub3;)&sub2;, -CH(OC&sub2;H&sub5;)&sub2;,
  • ausgewählt ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel VIa
  • in welcher R', A, m, X und Q' wie oben definiert sind, hergestellt werden und letztere Verbindung kann hierauf in ein Aldehyd der Formel VI umgewandelt werden.
  • Wenn Q' CH&sub2;OH bedeutet, wird die Herstellung von VI vorzugsweise unter Verwendung der Moffat-Reaktion (selektive Oxidation mit einem Carbodiimid in Dimethylsulfoxid) durchgeführt, wenn hingegen Q' CHOH-CH&sub2;OH bedeutet, ist die bevorzugte Reaktion die oxidative Spaltung mit einem Periodat oder mit HgO und 12 (gemäß J. Chem. Soc. (C), 383 (1969)). Wenn Q' CO&sub2;-C&sub6;H&sub5; bedeutet, besteht die bevorzugte Methode in der selektiven Reduktion mit Lithium-tri-tert.butoxy-aluminiumhydrid zu Formyl (Theilheimer Synth. Method. 21, 89). Wenn Q'
  • darstellt, ist die bevorzugte Methode die Reaktion mit POCl&sub3; in Benzol mit anschließender Behandlung mittels Zinkpulver gemäß J. Chem. Soc. Chem. Comm. 594 (1976).
  • Wenn Q' CO&sub2;H darstellt, kann die Carboxylgruppe in das gemischte Anhydrid, das Imidazolid oder das Acylchlorid umgewandelt werden und hierauf in das Aldehyd durch Reduktion mit NaBH&sub4;, gegebenenfalls in Gegenwart des Komplexes Cdcl&sub2;-Dimethylformamid [J. Chem. Soc., Chem. Comm. 354 (1978), Synth. Comm. 12, 839 (1982)] umgewandelt werden.
  • Wenn Q' eine Acetalgruppe bedeutet, wird diese vorzugsweise in Gegenwart von verdünnten wäßrigen Säuren zum Aldehyd hydrolysiert oder sie wird wahlweise mit einem Aminothiol der Formel VII einer Transacetalisierungsreaktion unterworfen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, in welcher X Sauerstoff bedeutet, besteht die bevorzugte Methode in der Reaktion eines Phenols mit 1-Chlorpropan-2,3-diol unter Bildung einer Verbindung der Formel VIa, welche hierauf mit einem Periodat wie Natriumperiodat umgesetzt wird. Wenn X S bedeutet, ist die bevorzugte Methode die Reaktion eines Thiols der Formel VII mit Phenyl-chloracetat, worauf eine selektive Reduktion mittels des Lithium-tri-tert.butoxy-aluminiumhydrids zum Aldehyd des Phenylesters folgt.
  • Wahlweise faßt das folgende Reaktionsschema ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter Bildung einer Verbindung der Formel II zusammen:
  • worin R&sub3;
  • bedeutet.
  • Gemäß dem oben wiedergegebenen Schema wird ein Phenol und/oder ein Thiol der Formel VIII mit dem α- Chloracetamid eines Aminoalkohols der Formel unter Bildung eines Phenyl- und/oder eines Thiophenylethers der Formel VIb umgesetzt, welches dann mit Methansulfonylchlorid unter Bildung eines Mesylats der Formel VIc umgesetzt wird. Die nachfolgende Reaktion mit einem Thioester-alkalisalz (wie Kaliumthioacetat) führt die Verbindung in den Thioester VId über, welcher dann mit gasförmigem HCl in den entsprechenden Iminothioester der Formel IIa umgewandelt wird. Eine selektive Reduktion mit Natriumborhydrid schließlich ergibt das zyklische Amino-thioacetal der Formel II.
  • Beim Vergleich mit entsprechenden ortho-substituierten Analogen, von welchen einige in EP-A-169 581 beschrieben worden sind, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Eigenschaften. Beispielsweise hat sich die akute Toxizität bei Ratten und Mäusen bei oraler, intraperitonealer und intravenöser Verabreichung, als LD&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt, für die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen höher als 0,8-1 g/kg erwiesen.
  • Nach oraler Verabreichung vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen darüber hinaus die durch Paracetamol und Tetrachlorkohlenstoff erzeugte Hepatotoxizität bei der Maus, sie schützen das hämopoetische System gegen Bestrahlungsschädigungen und sie schützen ICR/Ha-Mäuse gegen die Entwicklung von durch Benzo[a]pyren erzeugten Lungenadenomen und antegastrischen Tumoren.
  • Die Behandlung von Ratten auf oralem Weg mit den erfindungsgemäßen Verbindungen hat zur Folge eine substantielle Steigerung des Zellgehaltes an Glutathion sowie auch an entgiftenden Enzymen, wie der Glutathion- S-Transferase, der UDP-Glucuronyl-Transferase und der Epoxyhydrolase.
  • Es zeigte sich, daß neben dem Glutathiongehalt auch der Gehalt an an der Aufrechterhaltung der herabgesetzten Glutathionvorräte beteiligten Enzymen, wie der Glutathionreduktase, der Glucose-6-phosphatase und der 6-Phosphogluconatdehydrogenase erhöht wird.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen das Enzym Thromboxan-A2-Synthetase hemmen: infolgedessen schützen sie die Ratten und die Mäuse bei oraler Verabreichung vor dem durch bolus-artige Verabreichung von Arachidonsäure oder durch ein Gemisch von ADP und Collagen erzeugten plötzlichen Tod.
  • Nach oraler Verabreichung schützen die Verbindungen I auch die Magenschleimhaut der Ratten vor der durch Streß und durch Kälte, im wesentlichen nach der Methode von Togagi und Okabe (siehe beispielsweise Jap. J. of Pharmacol. 18, 9, 1968) erzeugten Erosion.
  • Eine ähnliche zytoprotektive Wirkung auf die Magenschleimhaut ist auch bei Magengeschwüren bewiesen worden, welche durch endogene Mittel wie Serotonin oder durch äußere Mittel wie Ethanol, Phenylbutazon, Indometacin und Acetylsalicylsäure erzeugt werden.
  • Darüber hinaus schützen die erfindungsgemäßen Verbindungen das Meerschweinchen vor dem durch Allergene oder durch Eiweißalbumin erzeugten Bronchospasmus.
  • Die Behandlung von Ratten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt auch, neben der erzeugten zytoprotektiven Wirkung auf die Magenschleimhaut, eine günstige sekretolytische Wirkung auf den Bronchialschleim, wie durch eine im Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren erhöhte Phenol rot- und Fluoresceinsekretion gezeigt wird. Ähnliche Ergebnisse sind auch unter Verwendung der Maus als Versuchstier erhalten worden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb besonders geeignet als zytoprotektive Mittel gegen oxidative Schädigungen, als Hemmstoffe der Lipoxygenase, als Mittel zur Normalisierung von pathologischem Bronchialschleim und als Schutzmittel der Magenschleimhaut.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl beim Menschen als auch beim Tier zur Behandlung von Obstruktionserkrankungen der Lungen auf verschiedene Arten verabreicht werden: oral (in Form von Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Tropfen oder Sirupe); rektal (Suppositorien); intravenös (wobei diese Verabreichungsart bei kritischer Lage bevorzugt wird); intramuskulär oder subkutan; durch Inhalation (in Form von Aerosolen oder Lösungen zum Versprühen); durch Insufflieren (in Form von Pulvern); schließlich in Form von sterilen Implantaten, um eine verlängerte Wirkung zu erreichen.
  • Die Dosis liegt in dem Bereich von 0,005 bis 4 mg/kg und soll 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden, wobei die spezifische Dosis in Abhängigkeit des Alters, des Gewichtes und des Zustandes des Patienten sowie auch von der Verabreichungsart variiert.
  • Die pharmazeutischen und Veterinärzubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden und sie enthalten die üblichen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel. Beispielsweise werden für die intravenöse Verabreichung oder für die Infusion isotonische sterile wäßrige Lösungen bevorzugt; für die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung werden sterile Lösungen in wäßrigen oder nicht wäßrigen Medien bevorzugt; für die Implantation in das Gewebe werden sterile Tabletten oder Silikonharzkapseln bevorzugt, welche die Verbindung enthalten oder damit imprägniert sind.
  • Übliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und Carboxylmethylcellulose, Talc, Stearinsäure, Calcium- und Magnesiumstearat, Glycol, Stärke, Gummi arabicum, Traganthgummi, Alginsäure und Alginate, Lecithin, Polysorbat und pflanzliche Öle.
  • Zur Verabreichung durch Versprühen können Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, vorzugsweise in der Form von Salzen wie das Chlorhydrat, das Nitrat, das Maleat, das Tartrat, das Camphersulfonat usw. in Wasser. Wahlweise kann die pharmazeutische Zubereitung eine Suspension der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem der üblichen verflüssigten Vehikel wie das Dichlordifluormethan oder das Dichlortetrafluorethan sein: in diesem Fall sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen mittels eines Behälters wie einer Aerosolpackung verabreicht werden. Wenn die Verbindung in dem Vehikel nicht löslich ist, kann ein Lösungsmittel wie das Dipropylenglykol, das Propylenglykol, das Ethanol und Gemische derselben und/oder ein Emulsionsmittel zugegeben werden.
  • Die Erfindung soll durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht werden.
    • Beispiel 1
  • Einer Lösung von 50 g 4-Methoxyphenol und 37 ml 1-Chlorpropan-2,3-diol in 300 ml Ethanol wurden 30 g Natriumethylat zugegeben; das Gemisch wurde während 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt und nach Abfiltrieren von NaCl auf ein kleines Volumen konzentriert, wobei eine ölige Masse erhalten wurde. Der Rückstand wurde zwischen Ethylether und Wasser verteilt, die organischen Phasen wurden mit 5%-igem wäßrigem Natriumhydroxyd, Wasser, 20%-igem NaH&sub2;PO&sub4; und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Konzentrieren schieden 60 g 3-(4'-Methoxyphenoxy)-propan-1,2-diol von Smp. 55-56ºC aus.
  • Nach starkem Rühren wurde dieses Diol portionenweise, in einer Zeitspanne von 30 Minuten, einer Lösung von 65 g Natriumperiodat in 600 ml Wasser zugegeben. Das Rühren wurde während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, um eine vollständige Oxidation des Diols zu erreichen.
  • Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit weiteren 1,2 l Wasser verdünnt und mit Ethylacetat verteilt (800, 250, 250 ml). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 3 · 50 ml 5%-igem wäßrigem NaCl behandelt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Eine Probe aus der Reaktion wurde zur Analyse auf das 2-(4-Methoxy-phenoxy)-ethanal zur Trockene eingedampft.
  • Der Lösung des Aldehyds in Ethylacetat wurden 33,5 g Natriumhydrogencarbonat und nach Rühren eine Lösung von 37,5 g Cysteamin-chlorhydrat in 70 ml Wasser zugegeben.
  • Das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren gehalten; die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand (54 g) aus Ethylether kristallisiert, wobei 46,8 g 2- (4-Methoxy-phenoxymethyl)-thiazolidin von Smp. 54-55ºC erhalten wurden.
    • Beispiel 2
  • Es wurde in der Arbeitsweise von Beispiel 1 anstelle des Cysteamin-chlorhydrates eines der folgenden Amino-alkylthiole eingesetzt, nämlich:
  • 1-Amino-3-mercapto-propan,
  • 1-Amino-4-mercapto-buttersäure (Homocystein);
  • Homocystein-ethylester,
  • Cystein-ethylester,
  • Cystein-methylester,
  • und dabei die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-2H-tetrahydro-1,3-thiazin,
  • 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-2H-tetrahydro-4-carboxy- 1,3-thiazin,
  • 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-2H-tetrahydro-4-ethoxycarboxy-1,3-thiazin,
  • 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-4-methoxycarbonyl-thiazolidin,
  • 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-4-ethoxycarbonyl-thiazolidin.
    • Beispiel 3
  • Es wurde in der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2 der 4-Hydroxybenzoesäure-ethylester und der 4- Hydroxyphenoxyessigsäure-ethylester anstelle des 4- Methoxyderivates eingesetzt und unter Verwendung von Cysteamin und 1-Amino-3-mercaptopropan die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 3-[4-Ethoxycarbonyl-phenoxy]-propan-1,2-diol,
  • 3-[4-(Ethoxycarbonylmethoxy)phenoxy]-propan-1,2-diol,
  • 2-[4-(Ethoxycarbonyl)]phenoxy-ethanal,
  • 2-[4-(Ethoxycarbonylmethoxy)]phenoxy-ethanal,
  • 2-[4-(Ethoxycarbonyl)phenoxymethyl]thiazolidin,
  • 2-[4-(Ethoxycarbonyl)phenoxymethyl]-2H-tetrahydro-1,3- thiazin,
  • 2-[4-(Ethoxycarbonylmethoxy)phenoxymethyl]-2H-tetrahydro-1,3-thiazin,
  • 2-[4-(Ethoxycarbonylmethoxy)phenoxymethyl]-thiazolidin.
    • Beispiel 4
  • Unter Rühren und Kühlen auf etwa 0ºC wurde eine Lösung von Chloracetylchlorid (1,22 ml) in Dichlormethan (6 ml) tropfenweise einer Lösung von 3,82 g 2-(4- Methoxy-phenoxymethyl)-4-ethoxycarbonyl-thiazolidin und Ethylamin (2,1 ml) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben.
  • Das Rühren wurde während 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrmals mit Wasser (3 · 10 ml), 25%-igem wäßrigem NaHCO&sub3; und dann mit Wasser (2 · 10 ml) bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
  • Nach Trocknung über Na&sub2;SO&sub4; wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, wobei 3,3 g 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-3-chloracetyl-4-ethoxycarbonyl-thiazolidin von Smp. 69-71ºC nach Kristallisation aus Ethylether erhalten wurden.
  • Einer Lösung von 3 g besagter Verbindung in 30 ml Dichlormethan wurden 2,7 g Imidazol und 0,01 g Tetrabutylammoniumbromid zugegeben. Das Gemisch wurde während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen wurde dann die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels schieden durch Kristallisieren aus Ethanol 2,1 g 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-3- [2'-(imidazol-1'-yl)acetyl]4-ethoxycarbonyl-thiazolidin von Smp. 99-103ºC aus.
    • Beispiel 5
  • Unter Verwendung von 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)- 2H-tetrahydro-4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazin in der Arbeitsweise von Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-2H-tetrahydro-3-chloracetyl- 4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazin,
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-2H-tetrahydro-3-[(2'- (imidazol-1'-yl)acetyl]-4-ethoxycarbonyl-thiazin.
    • Beispiel 6
  • Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 26 g Kaliumhydrogencarbonat in 55 ml Wasser einer Lösung von 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)thiazolidin (54,5 g) in 550 ml von auf 0-5ºC gekühltem Ethylacetat zugegeben. Dem Gemisch wurde eine Lösung von α-Chloracetylchlorid (19,2 ml) in Ethylacetat (50 ml) innerhalb einer Stunde unter kräftigem Rühren und äußerer Kühlung zugegeben. Das Rühren wurde während weiterer zwei Stunden fortgesetzt, worauf die Phasen aufgetrennt wurden. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser, 5%-igem wäßrigem NaHCO&sub3; und Wasser und Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft, wobei 54,5 g 2- (4-Methoxy-phenoxymethyl)-3-α-chloracetyl-thiazolidin von Smp. 51-53ºC (aus Isopropylalkohol) erhalten wurden.
  • Einer Lösung von 25 g des α-Chloracetylderivates in Dichlormethan (100 ml) wurden unter kräftigem Rühren 14 g Imidazol, 1,2 g Tetrabutylammoniumbromid und 25 ml einer 20%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das Rühren wurde während 8 Stunden fortgesetzt, hierauf wurden die Phasen aufgetrennt und die organische Phase wurde bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisieren aus Ethylacetat wurden 22,5 g 2- (4-Methoxyphenoxy-methyl)-3-[2'-(imidazol-1'-yl)acetyl]4-thiazolidin von Smp. 126-128ºC erhalten.
  • Einer Lösung von 22 g der Verbindung in 440 ml Ethanol bei 50ºC wurde auf einmal eine Lösung von 10,1 g l-Weinsäure in 80 ml Wasser-Ethanol (3 : 1) zugegeben, wobei besagte Temperatur während 15 Minuten eingehalten wurde: Während der nachfolgenden Abkühlungszeit begann die Bildung eines kristallinen Niederschlages, welche nach 2 Stunden bei 15-20ºC vollständig war. Nach Abfiltrieren und Trocknen unter Vakuum (16 mm Hg, 21,33 mb 80ºC) wurden 28,6 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-[2'-(imidazol-1'-yl)acetyl]4-thiazolidin-1- tartrat vom Smp. 146-148ºC erhalten.
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 3 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3- chloracetyl-1,3-thiazolidin in 30 ml Essigsäure-ethylester wurde mit einer Lösung von 1,25 g KSCOCH&sub3; in 5 ml Wasser bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren behandelt, wobei 2-(1-Methoxy-phenoxymethyl)-3-acetyl-thioacetyl-1,3-thiazolidin erhalten wurde, das aus der organischen Phase durch Waschen mit Wasser, Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen wurde. Das verbleibende Oel (3,1 g) kristallisierte aus Essigsäure-ethylester, Smp. 108- 110ºC.
    • Beispiel 8
  • Eine auf 0ºC gekühlte Lösung von 0,56 g Natriummethylat in 5 ml MeOH wurde mit 0,71 ml Ethanthiol (CH&sub3;CH&sub2;SH) behandelt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 3 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-α-chloracetyl-1,3- thiazolidin in 10 ml MeOH tropfenweise dem Gemisch zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 30% NaH&sub2;PO&sub4; und Essigsäure-ethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 2,9 g 2- (4-Methoxyphenoxymethyl)-3-ethylmercaptoacetyl-1,3- thiazolidin von Smp. 98-110ºC nach Kristallisation aus Isopropylether erhalten wurden.
    • Beispiel 9
  • Einer Lösung von 5,6 g 1-(4-Methoxyphenoxymethyl)-2H-tetrahydro-1,3-thiazin in 60 ml Essigsäureethylester wurde unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 0-8ºC eine Lösung von 2,2 g KHCO&sub3; in 6 ml Wasser zugegeben, und hierauf wurde in einer Zeitspanne von 15 Minuten eine Lösung von 2,5 ml Ethylmalonylchlorid in 7 ml Essigsäure-ethylester tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde während 2 Stunden fortgesetzt, die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit Wasser, 2N H&sub2;SO&sub4; und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft; durch Kristallisieren aus Ethylether wurden 4,8 g N-[2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-2H- tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl]-malonsäuremonoamid-ethylester erhalten.
  • Durch Reaktion einer Lösung von 4,7 g des obigen Ethylesters in 50 ml EtOH mit 15 ml wäßriger N NaOH während einer Stunde bei Raumtemperatur und Abfiltrieren des kristallinen Niederschlages, der sich nach Abkühlung auf 0-5ºC absetzte, wurden 4,2 g Natrium-[2-(4- Methoxyphenoxymethyl)-2H-tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl]monoamidmalonat erhalten. Durch Ansäuern einer Lösung des oben genannten Salzes in 25 ml Wasser mittels 2N H&sub2;SO&sub4; und anschließendem Abfiltrieren des Niederschlages wurden 1,6 g [2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-2H-tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl]-malonsäuremonoamid erhalten.
  • 1,5 g dieser Säure und 0,6 ml 4-Methyl-piperazin wurden in 20 ml Essigsäure-ethylester aufgelöst, auf 0- 5ºC abgekühlt und das Gemisch wurde mit einer Lösung von 1,05 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Essigsäureethylester versetzt, auf 0ºC während einer Stunde gehalten, hierauf auf 40ºC während 3 Stunden erhitzt. Das überschüssige Reagens wurde durch Zugabe einer 6%-igen wäßrigen Oxalsäurelösung zersetzt, der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die mit der Lösung vereinigten Waschwasser wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisieren aus Ethylether wurden 1,42 g N-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N'[2-(4-methoxyphenoxymethyl)-2H-tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl]-malonsäuremonoamid erhalten.
    • Beispiel 10
  • Es wurde in der Arbeitsweise von Beispiel 9 anstelle von 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)2H-tetrahydro-1,3- thiazin das 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)thiazolidin eingesetzt und so der N-[2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-thiazolidin-3-yl]-malonsäuremonoamid-ethylester hergestellt.
  • Eine Lösung von 5 g des oben genannten Malonsäureethylesters in 40 ml einer 33%-igen Methylaminlösung in Ethanol wurde während 20 Stunden unter Rühren auf 40ºC erhitzt, der entstandene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Dichlormethan-Essigsäureethylester kristallisiert, wobei 4,2 g N-Methyl-N-[2- (4-Methoxy-phenoxymethyl)thiazolidin-3-yl)-malonsäurediamid erhalten wurden.
  • Nach einer ähnlichen Arbeitsweise, durch Erhitzen einer Lösung von 5 g des oben genannten Malonsäureesters in 40 ml Ethanol mit 4 g 3-Pyridylmethylamin während 8 Stunden am Rückfluß wurden 4,2 g N-β-Pyridylmethyl-N'-(2-(4-methoxy-phenoxymethyl)thiazolidin-3- yl)-malonsäurediamid erhalten.
    • Beispiel 11
  • Eine Lösung von 30,5 ml 3-Pyridylcarbinol in 400 ml Dichlorethan wurde mit 56 ml Triethylamin und hierauf unter Rühren und Abkühlen auf 0-5ºC mit einer Lösung von 31,7 ml Methansulfonylchlorid in 50 ml Dichlorethan in etwa einer Stunde versetzt. Das Rühren wurde während 40 Minuten bei 0-5ºC fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, dann wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung von 4,8 g Kaliumthioacetat in 200 ml Wasser zugegeben. Das Rühren wurde während einer weiteren Stunde fortgesetzt, die Phasen wurden getrennt und es wurden aus der organischen Phase nach dem Waschen mit Wasser (2 · 50 ml), Trocknen, Entfärben mit Aktivkohle und Eindampfen des Lösungsmittels 48 g 3-Pyridylmethylmercaptan-acetat erhalten.
  • Eine Lösung von 6,2 g des erwähnten Reagens und 11,2 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-α-chloracetyl-thiazolidin in 50 ml Ethanol wurde mit 10 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch wurde während 16 Stunden unter Rühren gehalten. Der Rückstand wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäure-ethylester verteilt; aus der organischen Phase wurden nach dem üblichen Aufarbeiten und Eindampfen des Lösungsmittels 9,27 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-[4-(3- pyridyl-3-thia-butanoyl)thiazolidin erhalten.
    • Beispiel 12
  • Einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) wurden 17,8 g trans-4-Hydroxy-zimtsäure-methylester zugegeben. Das Gemisch wurde auf 60-80ºC unter kräftigem Rühren erhitzt und langsam, innerhalb von 30 Minuten, mit einer Lösung von 17,5 g α-Chloressigsäure-phenylester in 17 ml DMF versetzt. Das Rühren wurde während 4 Stunden fortgesetzt, das überschüssige Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäure-ethylester verteilt, wobei nach der üblichen Aufarbeitung 26,9 g trans-4- (Phenoxycarbonylmethoxy)zimtsäure-methylester erhalten wurden.
  • Eine Lösung der oben genannten Verbindung in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Rühren mit einer Suspension von 22 g Lithium-tritert.butoxy-aluminium in 150 ml wasserfreiem THF innerhalb 5 Minuten versetzt. Das Rühren wurde während 2 Stunden bei 0-5ºC fortgesetzt, hierauf wurden 5 ml 4N H&sub2;SO&sub4; unter Einhalten der Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0-5ºC zugegeben, um das überschüssige Reagens zu zersetzen. Die entstandenen Salze wurden abfiltriert, das Eluat wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Ethylether aufgenommen und es wurden nach der üblichen Aufarbeitung der organischen Phase (Waschen mit 5%-igem wäßrigem NaHCO&sub3;, Wasser, Trocknen) 17,8 g 4-Formylmethoxy-zimtsäure-methylester erhalten, welche nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, durch Reaktion mit 9,2 g Cysteaminchlorhydrat und mit einer wäßrigen Lösung von 8,2 g KHCO&sub3; in Essigsäureethylester unter Bildung von 18,2 g 4-[(Thiazolidin-2- yl)methoxy]-zimtsäuremethylester umgewandelt wurden.
  • Auf ähnliche Weise wurde das 2-[4-Allyloxyphenyl-thiomethyl]thiazolidin aus 4-Allyloxy-thiophenol hergestellt.
    • Beispiel 13
  • Eine Lösung von 6,5 ml Triethylamin und 4,5 g 7- (Imidazol-1-yl)-heptansäure in 50 ml Dichlorethan wurde mit 5,6 g 2-[4-Ethoxycarbonyl-phenoxymethyl]thiazolidin versetzt. Unter Rühren und Kühlen auf 0-5ºC wurden 5,8 g bis-Oxazolidinon-phosphorylchlorid zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung behandelt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei nach Kristallisieren aus Ethylether 6,22 g 2-[4-Ethoxycarbonylphenoxymethyl]-3-[(7'imidazol-1-yl)-heptanoyl]thiazolidin erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 1,5 g der oben genannten Verbindung in 10%-igem wäßrigem Kaliumcarbonat wurde bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die wäßrige Lösung mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen, die wäßrige Phase wurde mit einem Überschuß an NaH&sub2;PO&sub4; behandelt und der entstandene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, wobei 1,05 g 2-[4-Carboxy-phenoxymethyl]-3-[7'-(imidazol-1-yl)-heptanoyl]-thiazolidin erhalten wurden.
    • Beispiel 14
  • Eine Lösung von 2,7 g 2-[4'-Ethoxycarbonyl-phenoxymethyl]-1,3-thiazolidin wurde mit 0,93 g Acryloylchlorid in 25 ml Essigsäure-ethylester in Gegenwart von 1,1 g Kaliumcarbonat und etwas Wasser reagieren gelassen, wobei nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 das entsprechende Acrylamid, nämlich 3 g 2-(4'-Ethoxycarbonylphenoxymethyl)-3-acryloyl-1,3-thiazolidin erhalten wurden.
  • Auf ähnliche Weise wurden 2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-3-acryloyl-thiazolidin und 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-acryloyl-2H-tetrahydro-1,3-thiazin hergestellt.
  • Lösungen der oben genannten Verbindungen (0,02 Moläquivalente) in 100 ml wasserfreiem Ethanol wurden bei Raumtemperatur mit 0,022 Moläquivalent einer Base wie Imidazol oder β-Pyridyl-ethylamin versetzt und unter Rühren während 8 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäure-ethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei eine glasartige Masse erhalten wurde, welche in 80 ml Aceton aufgelöst und mit 1 Moläquivalent einer Lösung einer Carbonsäure wie Maleinsäure zum Auskristallisieren des entsprechenden Maleates versetzt wurde. In Form der Maleate wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 2-(4'-Ethoxycarbonylphenoxymethyl)-3-(imidazol-1'-yl)propanoyl-1,3-thiazolidin;
  • 2-(4'-Ethoxycarbonylphenoxymethyl)-3-(β'-pyridylmethylamino)propanoyl-1,3-thiazolidin;
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-(imidazol-1-yl)propanoylthiazolidin;
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-(β'-pyridylmethylamino)propanoyl-thiazolidin;
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-(imidazol-1-yl)propanoyl- 2H-tetrahydro-1,3-thiazin;
  • 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-(β'-pyridylmethylamino)propanoyl-2H-tetrahydro-1,3-thiazin.
    • Beispiel 15
  • 0,9 g Di-β-pyridylmethylmercaptan (beispielsweise durch Hydrolyse des in Beispiel 9 hergestellten 3-Pyridylmethylmercaptans mit fein gepulvertem K&sub2;CO&sub3; in Ethanol bei Raumtemperatur erhalten) wurde einer Lösung von 1,8 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-acryloyl-thiazolidin in 30 ml Methanol zugegeben, welche 1 bis 2 Tropfen einer Lösung von Triton B in Methanol enthielt. Das Gemisch wurde während 4 Stunden bei 0-10ºC gerührt und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäure-ethylester verteilt. Aus der organischen Phase wurde nach der üblichen Aufarbeitung durch Eindampfen des Lösungsmittels ein Rückstand erhalten, welcher durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wurde und dabei 1,32 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-[3'-(β-pyridylmethylthio)propionyl]-thiazolidin ergab.
  • Dieselbe Verbindung wurde auch durch Reaktion von 11 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-acryloyl-thiazolidin in 150 ml Methanol mit einem Überschuß von Thioessigsäure (10 ml) während 2,5 Stunden bei 0-5ºC erhalten. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung neutralisiert, und nach Eindampfen des Alkohols im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäure-ethylester verteilt. Aus der organischen Phase wurde durch Eindampfen des Lösungsmittels ein Rückstand erhalten, welcher auf Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigsäureethylester 4 : 1) wurde und dabei 9,4 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-[(3'-acetylthio)propanoyl]-thiazolidin ergab.
  • Eine Lösung der oben genannten Verbindung in 80 ml Methanol wurde bei 0-5ºC in einer Inertgasatmosphäre mit 10 ml einer 10%-igen Ammoniaklösung in Methanol versetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert und mit Wasser verdünnt, wobei nach Extraktion mit Ethylether und der üblichen Aufarbeitung der organischen Phase 6,8 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)- 3-[(3'-mercapto)propionyl]-thiazolidin erhalten wurden.
  • Eine Lösung der erwähnten Verbindung in 20 ml Methanol wurde mit 1,5 g Natriummethylat versetzt, auf 0ºC abgekühlt und mit 5,2 g,3-Pyridylcarbinol-mesylat umgesetzt. Nach 3 Stunden bei 0-5ºC wurde das Reaktionsgemisch in einen Überschuß einer 15%-igen NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung in Wasser (80 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abgetrennt und mit Ethylether extrahiert. Aus der organischen Phase wurden nach der üblichen Aufarbeitung 5,1 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-[3'-(βpyridylmethylthio)propionyl]thiazolidin erhalten.
    • Beispiel 16
  • Durch Reaktion von 2-[4-Methoxyphenoxymethyl]-3- [3'-mercaptopropionyl)-thiazolidin mit 2-(Imidazol-1- yl)-ethan-1-inethansulfonat [erhalten durch Behandlung von N-2-Hydroxyethylimidazol (Yoshino et al. J.C.S. Perkin I (1977, 1266) mit Methansulfonylchlorid in Dichlorethan in Gegenwart von Triethylamin] nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 wurde das 2-[4-Methoxyphenoxymethyl]-3-[(3-imidazol-1-yl-ethyl-thio)propionyl]thiazolidin hergestellt.
    • Beispiel 17
  • Eine Lösung von 2 g 4-Allyloxyphenylthioethanal in 12 ml Ethanol wurde mit 1,65 g L-2-Amino-4-mercaptobutansäureethylester versetzt. Das Gemisch wurde während 2 Stunden bei 15-18ºC stehen gelassen und es wurden 2,8 g 2-(4-Allyloxyphenylthiomethyl)-2H-tetrahydrothiazin-4-carbonsäureethylester erhalten. Unter Verwendung derselben Arbeitsweise wurden aus 1,5 g L-2-Amino- 3-mercapto-propionsäuremethylester 2, 65 g 2-(4-Allyloxy-phenylthiomethyl)thiazolidin-4-carbonsäure-ethylester erhalten.
    • Beispiel 18
  • Eine Lösung von 1,8 g 2-(4-Allyloxyphenylthiomethyl)-2H-tetrahydro-thiazin-4-carbonsäureethylester und 1,1 g 7-(Imidazol-1-yl)heptansäure in 25 ml Essigsäureethylester wurde mit 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 12 Stunden wurde der ausgefallene N,N- Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die organische Phase wurde mit 2N Schwefelsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden auf pH 9,5 alkalisch gemacht und mit Ethylether extrahiert. Aus den vereinigten etherischen organischen Phasen wurden nach der üblichen Aufarbeitung 2,5 g 2-(4-Allyloxyphenylthio-methyl)-3- [7-(imidazol-1-yl)heptanoyl]-2H-tetrahydro-thiazin-4- carbonsäureethylester erhalten, welche dann mit 5%-igem wäßrigem Kaliumcarbonat in 25 ml Ethanol während 30 Minuten bei 45ºC hydrolysiert wurden, wobei nach Neutralisieren mit einer NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung und Abfiltrieren 1,9 g 2-(4-Allyloxyphenylthiomethyl)-3-[7-(imidazol-1- yl)heptanoyl]-4-carboxy-2H-tetrahydrothiazin erhalten wurden.
    • Beispiel 19
  • Unter Verwendung von 2-(4-Allyloxyphenylthiomethyl)thiazolidin-4-carbonsäure-ethylester in der Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde das 2-(4-Allyloxyphenylthiomethyl)-3-[2-(imidazol-1-yl)-acetyl]-4- ethoxycarbonyl-thiazolidin hergestellt, welches dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat unter Bildung von 2-(4- Allyloxyphenylthiomethyl)-3-[(imidazol-1-yl)acetyl]-4- carboxy-thiazolidin hydrolysiert wurde.
    • Beispiel 20
  • Eine Lösung von 5,6 g 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenoxy-methyl)-thiazolidin in 35 ml Essigsäure-ethylester wurde einer Lösung von 2,2 g Kaliumcarbonat in Wasser zugegeben und das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren und äußerer Kühlung auf 5-10ºC mit einer Lösung von 2,25 ml α-Chloracetylchlorid in einigen ml Essigsäure-ethylester versetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Phase abgetrennt, sie ergab nach der üblichen Aufarbeitung 6,4 g 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxyphenoxymethyl)-3-chloracetylthiazolidin.
  • Unter Verwendung der obigen Verbindung in dem Verfahren der Beispiele 6 und 11 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxyphenoxymethyl)-3-[2-(imidazol-1-yl)acetyl]-thiazolidin;
  • 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxyphenoxymethyl)-3-[2-(βpyridyl-methylthio]acetyl]thiazolidin;
  • welche nach Verseifung die folgenden Säuren ergeben haben:
  • 4-[3-(Imidazol-1-yl)acetyl-thiazolidin-2-yl]methoxyphenoxyessigsäure;
  • 4-[3-(3'-Pyridylmethylthio)acetyl-thiazolidin-2-yl]methoxyphenoxyessigsäure.
    • Beispiel 21
  • Unter Verwendung von 2-(Imidazol-1-yl)ethylamin in der Arbeitsweise von Beispiel 10 wurde das N-2- [Imidazol-1-yl]ethyl, N'-[2-(4-methoxyphenoxymethyl)thiazolidin-3-yl]malonsäurediamid erhalten.
    • Beispiel 22
  • Unter Verwendung von 2-(4-Ethoxycarbonyl-methoxyphenoxymethyl]-thiazolidin, N-β-Pyridylmethyl-2-carboxy-essigsäureamid und N-2-(Imidazol-1-yl)ethyl-2- carboxy-essigsäureamid in der Arbeitsweise von Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-N-(3'-Pyridylmethyl), 3-N-[2'-(4''-ethoxycarbonylmethoxyphenoxymethyl)-thiazolidin-3-yl]-malonsäurediamid; 1-N-(3'-Pyridylmethyl), 3-N-[2'-(4''-carboxy-methoxyphenoxymethyl)-thiazolidin-3-yl]-malonsäurediamid; 1-N-[2'-(Imidazol-1-yl)ethyl, 3-N-[2'-(4''-ethoxycarbonylmethoxyphenoxy)-thiazolidin-3'-yl)-malonsäurediamid; 1-N-[2'-(Imidazol-1-yl)ethyl, 3-N-[2'-(4''-carboxymethoxyphenoxymethyl)-thiazolidin-3'-yl]-malonsäurediamid.
    • Beispiel 23
  • Unter Verwendung von 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin, 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-2H-tetrahydro-thiazin und N-β-Pyridylmethyl-bernsteinsäuremonoamid in der Arbeitsweise von Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 1-N-(β-Pyridylmethyl)-3N'-[2'-(4''-methoxyphenoxymethyl)-thiazolidin-3'-yl]-bernsteinsäurediamid; 1-N-(β-Pyridylmethyl)-3N'-[2'-(4''-methoxyphenoxymethyl)-2'H-tetrahydro-thiazin-3'-yl]-bernsteinsäurediamid.
    • Beispiel 24
  • Einer Lösung von 2,8 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)thiazolidin in 60 ml Essigsäure-ethylester wurde unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 0-8ºC eine Lösung von 1,4 g Kaliumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser zugegeben und hierauf wurde innert 15 Minuten eine Lösung von 2,2 ml 3-Ethoxycarbonyl-propionylchlorid in Essigsäure-ethylester tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die organische Phase abgetrennt, sie ergab nach der üblichen Aufarbeitung 3,2 g 2-(4-Methoxyphenoxymethyl)-3-[3-ethoxycarbonyl]propionylthiazolidin.

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I
in welcher R und R&sub1; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte CO&sub2;Ra-Gruppe bedeuten; A eine einfache Bindung, eine cis- oder trans-HC=CH-, eine C C-, eine Methylen- oder eine -CH&sub2;-CH&sub2;-Gruppe bedeutet, Y ein Substituent aus den Gruppen X&sub1;-CO-Re, CO&sub2;Ra; CONRbRc, Imidazol-1- yl, 3-Pyridyl, -X&sub1;-(CH&sub2;)n-Rd und o ist, Ra Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, Rb und Rc Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl,
bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)piperazin-1-yl-Ring bilden; Rd Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe,
3-Pyridyl, CO&sub2;Ra oder CONRbRc bedeutet,
Re eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet, X und X&sub1; unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, in Null oder 1, p die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, ihre Säure- oder Basenadditionssalze, pharmazeutisch oder veterinärisch geeignet, Enantiomere, Racemate, Diastereomere und Gemische derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen die R-A-(CH&sub2;O)m-Gruppe Methoxy, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Ethoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylvinyl, Carboxymethoxy oder Allyloxy bedeutet, R&sub1; Wasserstoff, Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, p 1 oder 2 ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, Y Ethoxycarbonyl, N-β- Pyridylmethylamido, N-Imidazol-1-yl-ethylamido, N-Methylamido, N-Methyl-piperazinyl-carbonyl, β-Pyridylmethylthio, Imidazol-1-yl-ethylthio, Acetylthio, Ethylthio oder 1-Imidazolyl bedeutet.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, in Mischung mit annehmbaren Trägerstoffen oder Exzipienten enthalten.
4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung eines Arzneimittels mit zytoprotektiver und schleimregulierender Wirkung.
5. Verbindungen der Formel II
in welcher R' und R&sub1;' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte CO&sub2;Ra-Gruppe bedeuten, A eine einfache Bindung, eine cis- oder trans-CH=CH-, eine -C C-, eine Methylen- oder eine -CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe bedeutet, Ra Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, x Sauerstoff oder Schwefel darstellt, in Null oder 1 und p die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten.
Patentansprüche für die Vertragsstaaten ES, GR
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
in welcher R und R&sub1; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte CO&sub2;Ra-Gruppe bedeuten; A eine einfache Bindung, eine cis- oder trans-HC=CH-, eine -C C-, eine Methylen- oder eine -CH&sub2;-CH&sub2;-Gruppe bedeutet, Y ein Substituent aus den Gruppen X&sub1;-CO-Re, CO&sub2;Ra, CONRbRc, Imidazol-1- yl, 3-Pyridyl, -X&sub1;-(CH&sub2;)n-Rd und
ist, Ra Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, Rb und Rc Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl,
bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)piperazin-1-yl-Ring bilden; Rd Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe,
3-Pyridyl, CO&sub2;Ra oder CONRbRc bedeutet,
Re eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet, X und X&sub1; unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, in Null oder 1, p die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, ihren Säure- oder Basenadditionssalzen, pharmazeutisch oder veterinärisch geeignet, Enantiomere Diastereoisomere und deren Gemischen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
in welcher R' und R&sub1;' unabhängig voneinander H oder CO&sub2;R'a bedeuten, R'a eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet und A, in, p und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel der Formel III umsetzt
P-CO-T (III)
welches aus einer Carbonsäure der Formel (IIIa) hergestellt wird,
P-COOH (IIIa)
in welcher T Cl, Br, N&sub3;, Imidazol-1-yl oder eine OCOD- Gruppe bedeutet, worin D eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, während P eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)-n-Y, -(CH&sub2;)n-Hal und -CH=CH&sub2; darstellt, wobei Hal ein Halogenatom (Cl, Br, I) oder den Rest eines Sulfonsäureesters, wie ein Mesylat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat darstellt und n und Y die obigen Bedeutungen haben, und danach gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit nucleophilen Mitteln aus der Gruppe von 1-Imidazolyl und β-Pyridyl-methylamin, einem Thiocarboxylat der Formel Re-CO-S(-) oder einem Alkoholat oder einem Thiolat der Formel Rd- (CH&sub2;)n-X,(-), in welchen Formeln Rd, Re und X' die obigen Bedeutungen haben, umwandelt, worauf die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch oder veterinärisch geeignete Salze übergeführt werden können oder die Racemate in ihre Enantiomeren aufgespalten werden können.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
in welcher R' und R&sub1;' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte CO&sub2;Ra-Gruppe bedeuten, A eine einfache Bindung, eine cis- oder trans-CH=CH-, eine -C C-, eine Methylen- oder eine -CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe bedeutet, Ra Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, in Null oder 1 und
p die Zahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel VI
in welcher R', A, in und x die obigen Bedeutungen haben und Q CHO bedeutet, und ein Aminothiol der Formel VII
in welcher p und R&sub1;; die oben gegebenen Bedeutungen haben, einer Amino-thioacetalisierungsreaktion unterwirft.
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