BG60459B1 - МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА β-КАРБОНИЛ-КАРБОКСИАМИДИ НА 1,3-ТИАЗО- ЛИДИНИ - Google Patents
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА β-КАРБОНИЛ-КАРБОКСИАМИДИ НА 1,3-ТИАЗО- ЛИДИНИ Download PDFInfo
- Publication number
- BG60459B1 BG60459B1 BG92842A BG9284290A BG60459B1 BG 60459 B1 BG60459 B1 BG 60459B1 BG 92842 A BG92842 A BG 92842A BG 9284290 A BG9284290 A BG 9284290A BG 60459 B1 BG60459 B1 BG 60459B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- thiazolidine
- group
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 X is O Chemical group 0.000 abstract description 47
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 23
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 21
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 21
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical group C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 12
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 11
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVOZKQGYCKWOJP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1N(C(=O)CC(O)=O)CCS1 GVOZKQGYCKWOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVDKSQDMEIWCNB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1SCCN1 RVDKSQDMEIWCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QVKXPWQMMKEVSI-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)N1CCSC1 QVKXPWQMMKEVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WSYVIAQNTFPTBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)N1CCSC1COC1=CC=CC=C1OC WSYVIAQNTFPTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical class NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 2
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCCC1 LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVMMLCCIQDARBK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidin-3-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1N(C(C)=O)CCS1 CVMMLCCIQDARBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOZKQGYCKWOJP-ZDUSSCGKSA-N COC1=CC=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)CC(O)=O)CCS1 Chemical class COC1=CC=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)CC(O)=O)CCS1 GVOZKQGYCKWOJP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009839 Endothelial Protein C Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010009900 Endothelial Protein C Receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000809 air pollutant Substances 0.000 description 1
- 231100001243 air pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000085 chronic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WSYVIAQNTFPTBI-HNNXBMFYSA-N ethyl 3-[(2s)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)N1CCS[C@H]1COC1=CC=CC=C1OC WSYVIAQNTFPTBI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003897 fog Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009283 reversible contraction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
Abstract
Съединенията намират приложение като противокашлично средство. Те имат формула
BG 60459 В1
RO
X - СН,
H, - С - R.
в която R е водород, С, 4алкилова група, алилова или пропаргилова група, X е О, СН2 или сяра, R,
е циклична алкилова група с права или разклонена верига, хидрокси-, алкокси- или аминогрупа.
Description
Област на техниката.
Изобретението се отнася до метод за получаване на β-карбонил-карбоксиамиди на 2заместени тиазолидини и техни фармацевтични соли.
Предшестващо състояние на техниката. Известни са З-ацил-2-заместени-тиазолидини, имащи както потискащо кашлицата действие, така и действие регулиращо отделянето на лиги /1/.
Действието, регулиращо отделянето на лиги, е свойствено за всички съединения, описани в /1/, докато действието, потискащо кашлицата, зависи от N-ацил-субституента на 1,3тиазолидиновия пръстен: когато N-ацил-субституентите са остатъци на оксаловата, янтарната, глутаровата и циклопропилкарбоновата киселина, това действие се изгубва.
Техническа същност на изобретението.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на β-карбонил-карбоксиамиди на 1,3-тиазолидини, които да имат по-силно и селективно потискащо кашлицата действие.
Задачата се решава с метод за получаване на β-карбонил-карбоксиамиди с формула
в която R е водород, С14алкил с права или разклонена верига, алил или пропаргил, X е О, СН2 или S, R] е подбран от група, състояща се от -/CH2/nRa, хидрокси, -O-/CH2/nRa, -NRbRc, -NH-/CH2-m-NRbRc, Ra е водород, С, 4 алкил с права или разклонена верига, фенил, р-метоксифенил, р-метоксифенил, 3,4,5три-метоксифенил, β-пиридил, циклопентил или циклохексил, всеки от Rb u Rc, които са еднакви или различни, може да бъде водород, С14 алкил с права или разклонена верига, циклохексил, циклопентил, бензил, хексахидробензил, α, β, γ-пиридилметил или Rb u Rc, взети заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват морфолинов, пиперидинов или пиперазинов остатък с формула Rb-N/CH2CH2/ 2Ν-, в която Rb е водород, См алкил с права или разклонена верига, бензил, хексахидробензил, /C^Hj/jCH-, /р-Г-С6Н4/2СН-или β-пиридилметил, η е 0 или цяло число от 1 до 3, a m е 2 или 3.
Съединенията с формула I съдържат наймалко един въглероден атом с вихрови свойства и поради това имат повече от един енантиомер. Изобретението включва всички посочени енантиомери и техните смеси, включително и рацемати. Освен това съединенията с формула I могат да съдържат киселинни или основни групи, соли с фармацевтично приемливи киселини или основи.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I са например метиламин, диметиламин, триметиламин, лизин, аргинин, М-метил-1Ч-циклохексиламин, етиламин, диизопропиламин, трометамин, N.Nдиметилетаноламин, N, N-диетилетаноламин или β-фенилетиламин, морфолин, пиперидин, пиперазин, галактозамин, N-метилглукамин или с неорганични бази, например хидроксиди на алкални и алкалоземни метали, както и хидроксиди на цинк и алуминий.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I с фармацевтично приемливи киселини са соли или с органични киселини, като например оцетна, мравчена, пропионова, фумарова, малеинова, малонова, ябълчна, винена, бензоена, салицилова, метансулфонова, млечна, аспарагинова, глутаминова, L или D-2-фенилтиазолидинкарбонови киселини, N-ацетил-цистеин или с неорганични киселини, като например азотна, фосфорна, солна, бромоводородна киселина.
Специфични примери на съединенията на изобретението са следните: -/R,S/-2-/2-MeTokси-феноксиметокси/-3-етоксикарбонилацетил-
1,3-тиазолидин; - ^,8/-2-/2-метокси-феноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидини; /Р,5/-2-/2-метокси-феноксиметил/-3-/3-оксобутаноил/-1,3-тиазолидини; -/R,S/-2-/2-Merokси-феноксиметил/-3-/3-р-пиридил-3-оксо-пропаноил/-1,3-тиазолидин; -/R,S/-2-/2-метоксифенилтиометил/-3-/З-фенил-З -оксо-пропаноил/-1,3-тиазолидин; -^,8/-2-/2-метокси-фенил/етил-3-/3-циклохексил-3-оксо-пропаноил/ -1,3-тиазолидин; -Ν-β-пиридилметил, N’-// R,S/-2-/2-метокси-феноксиметил / -1,3-тиазолидин/-малондиамид; -Ν-β-пиридилметил, N7/ +/-2-/2-метокси-феноксиметил-1,3-тиазолидин/-малондиамид; -Ν-β-пиридилметил, N’-// -/-2-/2-метокси-феноксиметил/-1,3-тиазоли2 дин/-малондиамид; -Ν-β-пиридилметил, Ν’-/ / R ,S/-2-/2-алилоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид; -Ν-β-пиридилметил, N’/ ^,5/-2-/2-пропаргилоксифеноксиметил/-1,3тиазолидин/-малондиамид; -Ν-β-пиридилметил, №-/^,8/-2-/2-метокси-фенилтиометил/ -1,3-тиазолидин/-малондиамид; -Ν-β-пиридилметил, N’-//R,S/-2-/2-MeTokcH-4)eHmi/-етил-
1.3- тиазолидин/-малондиамид; N-Menui-N’-// R,S/-2-/2-MeTokcH-<j)eHokcHMeTmi/-l,3-THa3oлидин/-малондиамид; -^2-/диетиламин/етиламин-№-/^,5/-2-/2-метокси-феноксиметил/ -1,3-тиазолидин/-малондиамид; -N-/4-Menuiпиперазин-1 -wi-/-N’-//R,S/-2-/2-MeTokcH-<j>eноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид; ^морфолин-№-//Р,5/-2-/2-метокси-фенилтиометил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид; -N-пиnepHflHH-N’-//R,S/-2-/2-метокси-фенил/-етил-
1.3- тиазолидин/-малондиамид.
Съединенията съгласно изобретението се получават по метод, който се състои във взаимодействие на съединение с формула
в която R и X имат посочените значения, с киселина или с активирана киселина с формула
К',-СО-СН2-СО,Н III до получаване на съединение с формула
в която R’( има посочените значения за R, или е група, която може да се превърне в Rp и по желание превръщане на съединение с формула 1а, когато R’( е различно от Rp и/ или по желание превръщане на съединение с формула I в друго съединение с формула I, когато R’j е еднакво с Rp и/или по желание образуване на сол и/или солват на съединение с формула I, и/или по желание получаване на съединение с формула I от негова сол, и/или по желание разделяне на сместа от изомери на отделни изомери.
Подходящи активирани киселини с формула III са ацилхлоридите или анхидридите. Подходящи са и смесени анхидриди между киселина с формула III и/или алкилхлорформати и азиди или имидазолиди на киселина с формула III.
При използване на известни методи, съединенията с формула II могат да реагират с ацилхлорид на киселина с формула III в присъствието на органична или неорганична база, с киселина с формула III в присъствието на дициклохексилкарбодиимид, N-диметиламинопропил-№-етилкарбодиимид или карбонилдиимидазол, със смесен анхидрид, получен ин ситу, чрез взаимодействие на киселина с формула III с бензил и/или алкилхлорформат, например етилхлорформат.
Тъй като съединението с формула 1а и/ или I по желание може да бъде превърнато в друго съединение с формула I чрез заместване на подходящия Rt субституент, някои съединения с формула I и/или 1а са междинни съединения, които се използват за получаване на други съединения съгласно изобретението. Например като се използват реакции с подходящ амин и/или алкохол, свободна карбоксилна група на съединение с формула I или 1а може да се превърне в естер или карбоксиамидна група.
Обикновено по метода се получават рацемични смеси, при което използването на амини с вихрови свойства или алкохоли води до получаването на смеси от диастереоизомери. По желание тези диастереоизомерни смеси могат да бъдат разделени на техните отделни изомери, като се използват обичайните методи, например колонна хроматография.
Фармацевтично приемливите соли на съединението с формула I се получават чрез взаимодействие на киселина с формула I с подходяща неорганична и/или органична база и/или чрез третиране на базично съединение с формула I с органична или минерална киселина.
Солватите на съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез кристализиране или прекристализиране от разтворител, например хидрати могат да бъдат получени чрез кристализиране или прекристализиране от вода или от смеси на органични разтворители с вода.
Освен това солите или солватите на съединенията с формула I, които не са фармацевтично приемливи, могат да бъдат полезни междинни съединения при получаването на фармацевтично приемливи соли или солвати, ето за3 що фармацевтично неприемливите соли или солвати също влизат в обсега на изобретението. Както е цитирано по-горе, съединенията с формула I са с вихрови свойства и като се използва методът на изобретението се получават /R, S/ смеси. Единични енантиомери могат да бъдат получени чрез оптично разцепване, като се използват оптично активни киселини и/или бази, алтернативно отделни енантиомери могат да се получат чрез асиметричен синтез.
Реакцията на ацилиране на съединението с формула II с ацилиращо вещество с формула III може да се провежда само в инертен разтворител, като се използват стехиометрични количества реагенти или като се използва малък излишък от ацилиращото вещество, по избор в присъствието или отсъствието на база. Когато съединение с формула III се използва като чист енантиомер, това съединение за предпочитане взаимодейства като сол в присъствието на каталитични до стехиометрични количества база, като например алкиламин, имидазол, 4-диметиламинопиридин и др.
Дикетенът, т.е. вътрешният енолестер на ацетилоцетната киселина, е предпочитаният активиран вид на споменатата киселина с формула /R’]“CH3/ III, който се използва в присъствието на съединение с формула III, за да се получи съединение с формула 1а, в която R’, е метил.
Предпочитани инертни разтворители са халогенираните разтворители като 1,2-дихлоретан, метиленхлорид, хлороформ, естерите като етилацетат и етилформат, кетоните като ацетон и метилетилкетон, етерите като диетилетер,
1,2-диметоксиетан; диметилал, диоксан, тетрахидрофуран и техни смеси, в присъствието или в отсъствието на вода.
Противобазите, използвани по време на реакцията на ацилиране, могат да бъдат хидроокиси на алкални или алкалоземни метали, карбонати или бикарбонати или органични бази като пиридин, триметиламин, 4-диметиламинпиридин, имидазол.
За предпочитане реакцията на ацилиране се провежда при температура от -10°С до температурата на обратния хладник на разтво-рителя, за предпочитане от -10°С до стайната температура; реакционното време е от няколко минути до три дни, най-вече от 30 мин до 4-5 часа.
Съединенията с формула II са описани в патентни описания на GB №:84-19254 (27.7.1984) и №:85-17553 (11.7.1985).
Съединенията с формула III са известни съединения или се получават по известни методи. Някои съединения с формула III са търговски достъпни, като например дикетен, малонилхлорид или алкоксималонилхлорид.
Моноамидите на малоновите киселини с формули
RbRcN-CO-CHj-COjH IV а
RbRcN-/CH;/.-NH-CO-CHiCO;H IV б в които Rb, Rc u m имат посочените значения, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на алкоксималонилхлорид с амин RbRcNH и/или RbRc-N-/CH2/B-NH2, последвано от осапунване на естерната група или чрез взаимодействие на малонилхлорид с моларен еквивалент на амин в присъствието на излишък от воден разтвор на посочената неорганична база, за да се хидролизира междинният моноамид малонилхлорид до моноамид малонова киселина.
Съединенията от изобретението могат да се използват като вещества с дълготрайно противокашлично действие. Това действие на съединенията е съвсем неочаквано, като се има предвид, че ацилиращият остатък R^CO-CHjСО- на 1,3-тиазолидините от изобретението е част от съответна подгрупа на ацилов остатък с формула R^-CO-ZCHj/^-CO-, описана в ЕРА 169,581.
Ацил-1,3-тиазолидините, описани в ЕРА 169,581, където т, в R’1-CO-/CH2/b1-CO- е О и/или 2,3, имат само селективно, регулиращо отделянето на слуз действие, докато съединенията от изобретението, в които πη е 1, имат противокашлично действие, което напълно липсва по отношение на известните нисши и висши съединения от хомоложния ред.
Както противокашличното действие, инхибиращо отделянето на слуз, е нежелателно по отношение на веществата, регулиращи отделянето на слуз, аналогично действието, регулиращо отделянето на слуз, е нежелателно или безполезно при веществата с противокашлично действие. Следователно селективното противокашлично действие на съединенията с формула I е желаната терапевтична цел.
Съединенията съгласно изобретението имат терапевтично действие и са практически свободни на акутни, подакутни или хро4 ничии токсични ефекти. LDJ0 стойностите, обичайно надвишаващи 1 г/кг телесно тегло, се измерват при мишки и при плъхове след орално и интраперитонеално (и.п.) приемане на съединенията от изобретението. Само N-диетиламинетиламино, N’-//R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид и Nбета-пиридилметиламин-М’-//К,5/-2-/2-метокси-фенокси-метил/-1,3-тиазолидин/-малондиамин показват LD^ стойности 0,25 и 0,85 г/кг, съответно след орално приемане от плъхове на 14 ден от наблюдението им.
Използва се техниката, описана от Charlier et al.,/Arch.Int.Pharmacodyn., 134, 306, 1961/, адаптирана c минимални модификации за изучаване на противокашличните свойства на съединенията съгласно изобретението.
Защитното действие на тези вещества срещу продължителна кашлица, причинена от излагане на аерозолна лимонена киселина, се определя върху животни (морски свинчета), след като бъдат дадени орално и подкожно на животните.
Продължителна кашлица се причинява на животни посредством излагането им на въздействието на 7,5% водна аерозолна лимонена киселина. Всяко животно се използва също като контролно животно. Излагането на аерозолното въздействие в продължение на 5 мин се провежда 24 часа преди и един час след приемането на лекарствата от животните.
За всяка доза група от шест мъжки животни се третира със съответните съединения. Отбелязва се общият брой на продължителното кашляне както за всяко животно, така и за всяка доза.
Фармакологичната активност (т.е. противокашличното действие) на лекарството се преценява на базата на процентното намаление на броя на продължителното кашляне след приемането на лекарството в сравнение с броя на продължителните кашляния, регистрирани за всяко животно 24 часа преди даването на лекарството, т.е при отсъствие на лекарството. Фармакологичното действие на съединенията от изобретението е обвързано с дозата. Като еталон за сравнение се използва кодеинфосфат (СР). Доза от 30 мг/кг СР причинява 50% намаление на кашлицата у третираните животни.
За да се определят по-добре специфичните противокашлични свойства на съединенията с формула I, резултатите от директно сравнение на съединенията съгласно изобретението с някои много близки ацил-1,3-тиазолидини, описани в ЕР-А 169,581, са дадени в таблица 1. Всички съединения, както и кодеинфосфатът, използван като еталон за сравнение, се дават по орален път, като дозата е 30 мг/кг.
Сравнението показва, че съединенията с формула I показват ясно изразено защитно действие, поне подобен или по-добър ефект от този на еталона за сравнение, контрастирайки със слабия ефект, показан от описаните съединения от 2 до 4. Трябва да бъде отбелязано, че съединения 7 и 10 от изобретението показват практически еквивалентно действие след подкожно даване, тъй като се наблюдава дълготрайно процентно намаление (съответно 90 и 83%) при доза 60 мг/кг. Това въздействие е различно от въздействието на ацетилното производно /1/ описано в ЕР-А 169,581, чието въздействие бързо спада от 40% на 25% 2 часа след даването му.
В таблица 2 са дадени резултатите на съединения с формула I от тест, при който продължителната кашлица се стимулира с помощта на електрически ток, в сравнение с кодеинфосфат като еталон.
Продължително кашляне се провокира с помощта на електрически ток у морски свинчета с трахеална мукоза, както е описано от Cavanaugh et al., /Arch. Ing. Pharmacodyn, 220, 258, 1976/. Продължителна кашлица се провокира както при отсъствие на лекарство, така и един час след даването на лекарството. В този случай активността на лекарството се измерва за всяко животно, като се определя процентното намаление на броя на продължителното кашляне след даването на лекарството в сравнение с основните стойности при отсъствие на лекарството. Група от 6 животни се използва за всяка доза. Този тест е особено ценен за определяне дълготрайното действие в продължение на три и след три часа от момента на даването на лекарството.
Таблица 1
| Вещества: 3-ацил-2-(2-метоксифеноксиетил)-1,3-тиазолидин (Доза 30 мг/кг os) | %-но редуциране на пристъпите от кашлица | Εθ5ο мг/кг |
| 1. сн3-со- | 40 | |
| 2. О-со- | 12 | |
| 3. с2н5о-со-со- | 18 | |
| 4. С2Н3О-СО-(СН2)2-СО- | 22 | |
| 5. С2Н3О-СО-(СН2)3-СО- | 17 | |
| 6. сн3со-сн2-со- | 45 | 30 |
| 7. (-)С2Н3ОСО-СН2-СО | 51 | |
| 8. (+)С2Н5ОСО-СН2-СО- | 66 | |
| 9. (-)С2Н3ОСО-СН2-СО- | 64 | |
| 10. носо-сн2-со- | -35 | |
| 11. ch3nh-co-ch2-co- | 65 | |
| о 12. (CjHjijN-CHjCHjNH-A-CHj-co- | 56 | |
| 13. снз~^ ^-со-сн2-со- | 57 | |
| CHj-NH-CO-CHJ-CO- 14. УГ | 78 | 14 |
| Кодеинфосфат 15· | 50 | 30 |
| 58 |
Таблица 2
| Вещества: доза 15 мг/кг os З-ацилтиазолидин-2- (2-метоксифеноксиметил) -1,3-тиазолидин | %-но редуциране на пристъпите от кашлица | EDso мг/кг |
| 1. сн3-со- | 12 | |
| 2. О-СО- | п.а. | |
| 3. EtO-CO-CO- | п.а. | |
| 4. <-)EtO-CO-CH2-CO- | 62 | 11 |
| 5. (+)EtO-CO-CH2-CO- | 78 | |
| 6. (-)EtO-CO-CH2-CO- | 14 | |
| 7. ch3nhoo-ch2-oo- | 18 | |
| _z~\,CH2-NH-CO-CH2-CO- syT | 63 | 12 |
| Кодеинфосфат | 58 |
Резултатите, доказващи дълготрайното действие на противокашличната активност на съединенията от изобретението, са посочени в таблица 3 в сравнение с кодеинфосфат. Всички вещества са приложени орално, като дозата е 30 мг/кг.
Таблица 3
| Вещества: Доза 30 мг/кг os; 3-ацил-2- (2-метоксифеноксиметил) -1,3тиазолидин | % -но редуциране на пристъпите от кашлица | ||
| 1 ч | 2 ч | 3 ч | |
| EtO-CO-CH2-CO- | 70 | 60 | 40 |
| .✓s^/CHj-NH-CO-CHl-CO- yi | 80 | 67 | 60 |
| CHjNH-CO-CHj-CO | 24 | 48 | 60 |
| Кодеинфосфат | 77 | 53 | 45 |
Съединенията от изобретението са изключително ефективни за предотвратяване на продължително кашляне, провокирано от различни източници. Защитното действие е особено дълготрайно и както от качествена, така и от количествена гледна точка, терапевтичната ефикасност е сравнима с тази на кодеинфосфата, признато лекарство с противокашлично действие.
Тъй като съединенията от изобретението на показват зависимост към рецепторите на опиати, понеже са неспособни да изместят /Н3/ -налоксона от неговите места в мембраната, техният механизъм на въздействие е различен от този на кодеина.
Опитите ин виво с налоксон показват, че това вещество при доза 5 мг/кг, при подкожно третиране, s.c., не е способно да потисне силната кашлица у морските свинчета, причинена от двата опитни модела.
Докато предварителното третиране с налоксон (5 мг/кг s.c.) на животните напълно премахва защитното действие на последващо третиране с кодеинфосфат (30 мг/кг, o.s), последващо третиране с /И,8/-2-/2-метоксифеноксиметил-3-етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин o.s. с доза 30 мг/кг напълно потиска продължителното кашляне, причинено от двата опитни модела.
Следователно съединенията от изобретението могат да се използват терапевтично като противокашлични вещества без типични25 те ограничения за веществата с опиатно действие върху рецепторите.
Освен това съединенията с формула I имат нови, неочаквани и особени свойства. Те са способни да предотвратят и/или да редуцират свръхчувствителност към въздух, клиничен симптом, наблюдаван често при пациенти, страдащи от астма, т.е. ненормалното свиване на бронхиалните гладки мускули при излагане на външно въздействие, както и физически упражнения, вдишване на мъгла, замърсяващи въздуха вещества, алергени и автокоиди.
За доказване на фармакологичната активност съединенията от изобретението се изпитват по животински модел за бронхиална свръхчувствителност (виж Omini C.et.al., 23 Ann. MedrS.E.P.C.R., Атина 20-24 юни 1988, реферат 15S Eur. J.Resp. Dis. in press.).
Свръхчувствителността към въздух се измерва чрез анормалното повишение на увеличеното белодробно налягане (PIP), причинено от засиленото свиване на бронхите в резултат на автокоидно предизвикателство след излагане на силен тютюнев дим в продължение на 10 минути. Анормалното PIP повишение се сравнява с PIP повишението, наблюдавано при същото животно преди излагането на тютюнев дим и след автокоидното предизвикателство. Мъжки морски свинчета (400450 г b.w.), упоени с етилуретан и панкурониев бромид, се използват за провеждане на опита. Записването на PIP се извършва по методите на Конзет и Рослер (Naumm. Schiedeberg Arch. Exp.Path/Pharmacol., 195, 71, 1940). За да демонстрира такава свръхчувствителност на бронхиалния гладък мускул подходящи автокоиди са ацетилхолин, хистамин, серотонин, брадикининс.
Кортикостероиди, например 6-а-метилприднисолон-21-хемисукцинат, натриева сол (6МРНЕ), 10-50 мг/кг b.w., вътрешномускулно, 7 часа преди излагане на тютюневия дим, са ефективни лекарства, които се използват като вещества за сравнение, които имат добра подобна активност.
Като вещества за сравнение, които имат добра подобна активност, могат да се използват дихромгликат (DSCG)-20-100 мг/кг b.w., вътрешномускулно третиране 2 часа преди излагането на тютюневия дим, и салбутамол, 0,5 микрог/кг b.w.,интравенозно третиране 20 мин преди излагането на тютюневия дим.
Цитологичните проучвания на бронхоалвеоларните течности (BAL) у животни, изложени на тютюнев дим и нетретирани с лекарства, показват статистически значително увеличаване на общия брой на клетките. По-специално, броят на епителните клетки и на еозинофилите е увеличен в сравнение с броя на съответните клетки на животните, които не са изложени на тютюнев дим.
Ефективни дози на 6МРНЕ (50 мг/кг) и DSCG (100 мг/кг), предотвратяващи свръхчувствителността към въздух, също са способни да нормализират клетъчния състав на BAL течностите на третираните и изложени на тютюнев дим животни.
За сравнение, салбутамолът при неговата най-ефективна доза (0,5 мг/кг) не оказва никакво влияние върху паталогичните промени в BAL течностите, предизвикани от тютюнев дим.
/Я,5/-2-/2-метокси-феноксиметил/-3етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин, /R.S/-
2-/2-метокси-феноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин, и N-бета-пиридилметил, N’-//R,S/-2-/2-метокси-феноксиметил/-1,3-тиазолидин/ -малондиамид са примери на съединенията с формула I, които са ефективни инхибитори на реакцията на свръхчувствителност, когато се дават орално в дози от 20 до 60 мг/кг и/или интравенозно в дози от 0,25 до 5 мг/кг, и/или подкожно в дози от 2 до 15 мг/кг.
Като се използва същият начин на приложение при същите дози, фармакологичното третиране също нормализира цитологичния състав на BAL течностите на животни, изложени на тютюнев дим.
Промените в BAL цитологичния състав (повече от двойно увеличаване на епителните клетки и еозинофилите) след излагане на тютюнев дим с висока концентрация, наблюдавани у животните, имитират промените, наблюдавани у хора пушачи (асматици или не), и се считат за ясна и недвусмислена индикация за сериозното състояние на възпаление на тъканите, през които преминава въздухът. Следователно способността на съединенията от изобретението да нормализира броя на клетките и цитологичния състав на BAL течностите е от голямо значение и полза от терапевтична гледна точка. Съединенията с формула I могат да се използват не само като лекарства против кашлица, но също при третиране на възпаления на дихателните пътища, като например остър и обикновен бронхит, хронични бронхити и други заболявания, свързани с бронхита.
Свойството да нормализира BAL цитологията и да запазва способността за свиване на бронхиалния гладък мускул при предизвикателство от външни дразнители на съединенията с формула I и възможността да бъдат прилагани заедно с кортикоиди и DSCG, ги прави мощни терапевтични вещества за профилактично лечение на асматични пациенти за облекчаване на болка и бронхоконстриктивни пристъпи.
Съединенията съгласно изобретението могат да се дават орално, интравенозно, подкожно, вътрешномускулно, ректално или да се смучат, поставени под езика, или с тях да се правят инхалации.
Инхалацията е особено предпочитана, когато се налага третиране на дихателните пътища. Предпочитаните дози на съединенията варират от 0,05 до 5 мг/кг/дневно в зависимост от състоянието на пациента, неговото тегло, възраст и начина на приложение. Предпочитаните дози за инхалация са от 0,02 до 1 мг/кг/дневно.
По-високи дози, за продължителен период от време, не са противопоказни, като се има предвид ограничената токсичност на съединенията от изобретението. Съединенията от изобретението могат да се използват терапевтично във формата на най-известните и найизползваните фармацевтични препарати, като се използва стандартната техника на приготвяне и стандартните ексипиенти, както е описано например в “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”, Hack Publ. Co., Ню Йорк, САЩ. Примери на такива състави са капсули, таблетки, прахчета, сиропи, разтвори, супози-тории, флакончета за парентерално използване и за инхалации и други.
Примери за изпълнение на изобретението.
Пример 1. 8 мл воден разтвор на КНСО3 (2,65 г) се прибавя при енергично разбъркване към разтвор на 2-заместен-1,3-тиазолидин, например /R, 8/-2-/2-хидроксифеноксиметил/-1,3тиазолидин (5,3 г) в етилацетат (50 мл), охладен до 0-5°С. Разтвор на етилмалонилхлорид (3,2 мл) в етилацетат (10 мл) се прибавя капкообразно в продължение на 30 мин към горната смес, после сместа се разбърква в продължение на още 30 минути. Органичните и водните фази се отделят, органичната фаза се промива с 2N H2SO4 (2x50 мл), Н2О (Зх5мл), 10% воден амоняк (3x8 мл) и се изсушава над натриев сулфат (2,5 г). След изпаряване на разтворителя във вакуум, масленият остатък кристализира от изопропилов етер. Получават се
6,4 гот /Я,5/-2-/2-метокси-феноксиметил/-3етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин, т.т. 6163°С.
Като се използва същата процедура се получават следните съединения: /R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил / -3 -етоксикарбонилацетил-
1,3-тиазолидин, т.т. 64-66°С, /R,S/-2-/2-MeTokсифенилтиометил/-3-етоксикарбонилацетил-
1,3-тиазолидин, /R.S/-2-/2-метоксифенил/етил-3-етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин, / К,5/-2-/2-алилоксифеноксиметил/-3-етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин, /R.S/-2-/2пропаргилоксифеноксиметил/-3-етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин.
Пример 2. 200 мл воден разтвор на КНСО3 (107 г) се прибавя при енергично разбъркване към разтвор на /R,S/-2-/2-MeTokcHфеноксиметил/-1,3-тиазолидин (200 г) в етилацетат (21 мл), охладен до 0-5°С, после в продължение на 1 час към сместа се прибавя на капки 97,2 мл метилмалонилхлорид. След 1 час органичните и водните фази се отделят. Органичната фаза се промива с 2N H2SO4. След концентриране на разтвора до обем от 200 мл, кристализиралото твърдо вещество се филтрира и се изсушава във вакуум (40°С, 15 мм живачен стълб). Получава се 256 г /R.S/-2-/2метоксифенокси-метил/-3-метоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин с т.т. 84-85°С.
Пример 3. Разтвор на етилмалонилхлорид (1,28 мл) в етилацетат (6 мл) се прибавя при разбъркване към суспензия на /+/-2-/2метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин-0-0,0'дибензоилтартарат (5,8 г) в етилацетат (40 мл), охладена до 0°С.
Сместа се разбърква в продължение на около 2 часа, след което се получава бистър разтвор, после тя се третира с воден разтвор на наситен NaHCO3 (100 мл) и се разбърква в продължение на още 15 минути.
Органичните и водни фази се отделят, органичната фаза се промива с вода и се изсушава над натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя във вакуум, след хроматографското пречистване на масления остатък през силициев двуокис (50 г, елуанти хексан-етилацетат 2:1) се получава N,N’-/+/-/2-/2-Merokсифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид /80 г/ и /+/-/2-/2-метоксифеноксиметил/ -3-етоксикарбонил/-1,3-тиазолидин (1,5 г), т.т. 62-640C/a/D“+74.3° /02.8 % EtOH/.
Пример 4. /-/-2-/2-метоксифеноксиметил/ -3-етоксикарбонил-1,3-тиазолидин, т.т. 64-65°С /a/D—78°С /С 2.2% EtOH/ се получава, като в процедурата от пример 3 се използва /-/-2-/2-метокси-феноксиметил/-
1,3-тиазолидин-Ю,0'-дибензоилтартарат.
Пример 5. В продължение на период от 40 мин разтвор на малонилхлорид (С1СО-СН2СОС1, 10 мл) в етилацетат (10 мл) се прибавя към енергично разбърквана смес, охладена до 0-10°С, на воден разтвор (25 мл) на К2СО3 (22 г) и етилацетатен разтвор (200 мл) на /R.S/-
2- / 2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин. След 1 час към сместа се прибавят воден N натриев хидроксид (25 мл) и вода (100 мл) и сместа се разбърква в продължение на още 30 минути.
Фазите се разделят и органичният слой след повторно екстрахиране с 0,5 N натриев хидроксид се отделя.
Смесените алкални водни фази се подкиселяват до pH 2 с водна 37% солна киселина, после се екстрахират с етилацетат. От смесените органични фази, след промиване с вода (2x25 мл), изсушаване над натриев сулфат и концентриране на разтвора до малък обем, чрез филтриране се събира кристално вещество, което е /Я,5/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин (т.т. 120-122°С).
Пример 6. Смес от 25 г /R,S/-2-/2-Meтоксифеноксиметил/-3-етоксикарбонилацетил-
1.3- тиазолидин и воден 1N натриев хидроксид (75 мл) в етанол (250 мл) се разбърква в продължение на 30 мин при стайна температура, като отначало се получава бистър разтвор, а после се утаява кристално твърдо вещество. След това суспензията се охлажда до 0°С и се разбърква в продължение на още 1 час. Кристалната утайка се филтрира и се изсушава. Получава се 20,5 г /К,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-З-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин, натриева сол, т.т. 78-81 °C.
Филтърната течност се концентрира и подкиселява до pH 4,2 с 2N H2SO4. Получава се 4,2 г /К,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3карбоксиацетил-тиазолидин.
Пример 7. Долуизброените съединения се получават чрез ацилиране на 2-заместен тиазолидин с малонилхлорид, като се използва процедурата, описана в пример 5, или чрез осапунване, като се използва процедурата от пример 6, като изходният материал е 3алкоксикарбонилацетилтиазолидин, получен по процедурите, описани в примери 1, 2 и 3:/ R, S/-2- /2-метоксифенилтиометил /-3 -карбоксиацетил-1,3-тиазолидин, /К,8/-2-/2-алилоксифеноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин, /К,8/-2-/2-пропаргилоксифеноксиметил/-З-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин, /R,S/ -2-/2-метоксифенил/-етил-3-карбоксиацетил-
1.3- тиазолидин, /+/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин, 1-1-2/ 2-метоксифеноксиметил / -3 -карбоксиацетил-
1.3- тиазолидин.
Пример 8. 0,3 мл 96% H2SO4 се прибавя към разтвор на /К,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин (3 г) в 30 мл 2-пропанол. Сместа се загрява в продължение на 2 часа до температурата на обратния хладник, концентрира се до малък обем и остатъкът се разделя между вода и етилацетат.
Органичната фаза се промива с вода, 5% NaHCO3 и вода, изсушава се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силициев двуокис, хексан-етилацетат 2:1). Получава се 2 г /R.S/ -2-/2-метоксифеноксиметил/-3-ацетил-1,3тиазолидин.
Пример 9. Дициклохексилкарбодиимид (3,46 г) се прибавя към разтвор на β-пиридилметиламин (1,63 мл) и на / R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил/ -3-карбоксацетил-1,3-тиазолидин (5 г) в безводен дихлоретан (50 мл). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа и утайката Ν,Ν-дициклохексилкарбамид се филтрира. След екстрахиране с 5% воден NaHCO3 (2x10 мл), вода (2x10 мл) и 4 N H2SO4 (3x25 мл) органичната фаза се отделя. Смесените киселинни водни екстракти се правят алкални (pH до 8,5) с 20% воден натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат (3x20 мл). Смесените органични фази след промиване с вода, изсушаване над натриев сулфат и изпаряване във вакуум дават маслен остатък, представляващ Ν-β-пиридилметил, N7/R,S/-2-/2метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин малондиамид (5,6 г). Разтвор на това съединение (4,73 г) в етилацетат (40 мл) се третира с метанолов (14 мл) разтвор на мравчена киселина (1,37 г). Сместа се филтрира, разрежда се с диетиловетер (150 мл) и се охлажда до 0-5°С в продължение на 2 часа. Получава се Ν-βпиридилметил, №//К,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамин хемифумарат.
Като се използва същата процедура, се получават следните съединения: Ν-β-пиридилметил-N’-//+/-2-/метоксифеноксиметил/-1,3тиазолидин/-малондиамид, Ν-β-пиридилметил-NV/-/-2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/ -малондиамид, Ν-β-пиридилметил, №//К,8/-2-алилоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/ -малондиамид, Ν-β-пиридилметил, №-//К,8/-2-пропаргилоксифеноксиметил/-
1,3-тиазолидин/-малондиамид, Ν-β-пиридилметил, №-//К,8/-2-метоксифенилтиометил/-
1,3-тиазолидин/-малондиамид, Ν-β-пиридилметил, №-//+/-2-метоксифенил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид, като изходният материал е подходящ 3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин.
Пример 10. Дициклохексилкарбодиимид (5,34 г) се прибавя към смес от 4-метилпиперазин (2,82 г) и /К,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин (8г) в сух етилацетат (80 мл). Сместа се загрява в продължение на 3 часа при 40°С и след охлаждане утайката от Ν,Ν-дициклохексилкарбамид се отделя чрез филтриране. Филтрираната органична фаза се промива с воден 2N H2SO4 няколко пъти, после се отделя. Смесените киселинни водни екстракти се правят основни (pH до 9), екстрахират се с етилацетат и след обичайната обработка се получава 7 г N-/4-Meтилпиперазин-1 -ил/, N-//R.S/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид с т.т. 78-80°С.
Като се използва същата процедура, се получават следните съединения: N-пиперидин1Ч’-//К,5/-2-/2-метоксифенил/-етил-1,3-тиазолидин/-малондиамид, 1Ч-пиперидин-1Ч’-//R.S/ -2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/малондиамид, Ν-ΜορφοππΗ-Ν’-//R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид, !Ч-морфолин-№-//R.S/-2-/2-метоксифенилтиометил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид, М-/4-бензилпиперазин-1-ил/, N-//R.S/ -2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/ малондиамид, М-/4-дифенилметилпиперазин-1ил/, М-/^,8/-2-/метоксифеноксиметил/-1,3тиазолидин/-малондиамид, М-/4-бис-/4-флуорфенилметил /-пиперазин-1 -ил / ,-N-//R,S/-2-/
2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/малондиамид, М-/4-хексахидробензилпиперазин-
1-ил/, 1Ч-//К,8/-2-/2-метоксифенилтиометил/ -1,3-тиазолидин/-малондиамид, като изходният материал е подходящ 3-карбоксиацетил-1,3тиазолидин, при взаимодействие с подходящ амин.
Пример 11. Дикетен (5 мл) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на /R.S/-2/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин (4,5 г) в 50 мл ацетон, охладен до 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 0°С и в продължение на 2 часа при 15-18°С. След разреждане на реакционната смес с 10 мл 5% воден NaHCOj и отстраняване на излишъка от ацетон във вакуум, остатъкът се разделя между вода и етилацетат (20:60).
Органичната фаза се отделя и се промива с воден 0,5 N H2SO4. След отстраняване на разтворителя във вакуум, масленият остатък (6 г) се пречиства чрез хроматография през силициев двуокис (100 г, елуати-хексан:етилацетат 2:1). Получава се 4,2 г /R.S/-2-/2метоксифеноксиметил /-3 - / 2-оксобутаноил / -
1,3-тиазолидин, т.т. 61-63’С (от етилов етер).
Пример 12. Разтвор на З-р-пиридил-Зоксопропанова киселина (0,165 г) в 4 мл тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на кар бодиимидазол (0,18 г) в 4 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 25 мин при 510°С. Разтвор на /Р,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин (0,2 г) в тетрахидрофуран (5 мл) се прибавя на капки към горната смес, после цялата смес се оставя да престои една нощ при стайна температура. След отстраняване на разтворителя във вакуум, остатъкът се абсорбира от силициев двуокис. След елуиране с хексан-етилацетат (2:1) се получава 0,28 г /К,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-
3-/3-Р-пиридил-3-оксо-пропаноил/-1,3-тиазолидин.
Като се използва същата процедура, се получават следните съединения: /R.S/-2-/2метоксифеноксиметил /-3-/З-фенил-З-оксопропаноил/-1,3-тиазолидин, /R,S/-2-/2-MeTokcHфенилтиометил-3-/З-фенил-З-оксопропаноил / -1,3-тиазолидин, /R.S/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3-/3-циклохексил-3-оксопропаноил/-
1.3- тиазолидин, /Р,8/-2-/2-метоксифенилетил/-3-/3-циклохексил-3-оксопропаноил/-1,3тиазолидин, чрез взаимодействие на подходящ
1.3- тиазолидин с подходяща β-кетокиселина.
Пример 13. Разтвор на /R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил /-3-етоксикарбонилацетил-
1,3-тиазолидин (1 г) в 33% метиламинов разтвор в етанол ( 8 мл) се загрява в продължение на 6 часа при 35-40°С. След охлаждане и разреждане с 30% NaH2PO4 във формата на воден разтвор (20 мл) сместа се екстрахира с дихлорметан (2x15 мл). Смесените органични фази се промиват с водна 2N H2SO4, водна NaHCO3 и вода и се изсушава върху натриев сулфат. След изпаряване остатъкът кристализира от етилацетат. Получава се 0,8 г N-метиламин-N-//R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид с т.т. 136138°С.
Пример 14. Разтвор на диетиламинетиламин (10,3 мл) и /К,5/-2-/2-метоксифеноксиметил /-3-етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин (5 г) в етанол (50 мл) се загрява под обратен хладник в продължение на 48 часа. След отстраняване на разтворителя остатъкът се разделя между етилацетат и водна сярна киселина. Органичната фаза се отделя, смесените киселинни водни фази се правят алкални (pH до 8,5) и се екстрахират с етилацетат. Смесените органични екстракти след обичайно обработване се изпаряват до сухо и остатъкът кристализира от етилов етер. Получава се
2,1 г N-/flHeTJuiaMHHeiwi/-N’-//R,S/-2-/2-Meтоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид с т.т. 63-66°С.
Пример 15. Разтвор на етилмалонилхлорид (1,5 г) в етилацетат (5 мл) се прибавя към енергично разбърквана смес от разтвор на циклохексилметиламин (1,13 г) в етилацетат (20 мл) и разтвор на 1,01 гКНСО3 във вода (5мл). След един час водните и органичните фази се разделят. След промиване на органичната фаза с вода и отстраняване на разтворителя, разтворът на суровия остатък в етанол (20 мл) се третира с воден 1N натриев хидроксид (10 мл) в продължение на 1 час.
След концентриране до малък обем сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се отделят и водната фаза се подкиселява до pH 2 с 37% водна солна киселина и се екстрахират с етилацетат. Смесените органични екстракти се промиват с вода и се изпаряват до сухо. Получава се 2,1 г N -метил-М-циклохексил-мономалондиамид. Разтвор на това съединение в безводен тетрахидрофуран (20 мл) се третира при 0°С с 2 г карбонилдиимидазол, разбърква се в продължение на 1 час и после, след прибавяне на 2,2 г / R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин, сместа се разбърква в продължение на 3 часа.
След отстраняване на разтворителя остатъкът се адсорбира в колона със силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1). Получава се 3,45 г Ν,Ν-циклохексил, метилМ’-/Я,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамид.
Пример 16. Мъжки морски свинчета (400-450 г) се упояват с етилуретан (интраперитонеално) и панкурониев бромид (интравенозно): трахеята се канюлира и през белите дробове се прекарва въздух с постоянен обем с помощта на “респиратор за гризачи”, апарат на Базил, модел 7025. Увеличеното белодробно налягане (Р1Р) се измерва чрез странично свързване на трахеалната канюла с преобразувател на налягането на Бел и Хоуел (модел Р 17570), който е свързан с динограф на Бекман (модел R611). Дясната югуларна вена се категоризира за интравенозно инжектиране на автокоиди и лекарства. Фармакологичният опит започва с третиране на животното с автокоиди, например ацетилхолин по интравенозен път при дози 2,5-10 микрог/кг, за да се предизвика об ратимо свиване на бронхите, което се измерва посредством увеличаване на белодробното налягане (PIP). Това увеличение се записва и се приема, че то означава основната стойност на реакцията на свиване на бронхите у животното, предизвикана от автокоида.
После животното се излага в продължение на 10 мин на въздействието на тютюнев дим от запалена цигара (директно вдишван от животното) и се провокира отново с автокоид, като се използва вече инжектираната доза за предизвикване на основната реакция на свиване на бронхите. Новата провокация предизвиква изострена реакция на свиване на бронхите и свръхчувствителността към потока от въздух се измерва като диференциално увеличаване на Р1Р след излагането на тютюневия дим в сравнение с основната стойност. Провокацията може да бъде повторена във времето (2-3 часа след излагането на влиянието на тютюневия дим), докато се получат възпроизводими реакции на свръхчувствителност или при време, различно от времето на излагане на влиянието на тютюнев дим.
В края на опита и/или след необходимото време след излагането на тютюнев дим, животното се освобождава от апаратите и съдържанието на бронхиалните алвеоли се изследва посредством техния секрет, като в трахеята се инжектират физиологични алкални разтвори (10 мл х 3 пъти). Тези ВAL течности се смесват и се центрофугират в продължение на 15 мин до получаване на обем от 150 г, за да се получат гранули, които се суспендират във физиологичен солен разтвор (1 мл). Общият брой на клетките в BAL течностите се преброява в камера на Бухер.
Диференциално преброяване на клетките се прави от центрофугираните препарати, оцветени с Диф-Куик/|1/, като се преброяват най-малко 300 клетки за всяка проба и се определя процентният брой на епителните клетки, еозинофилите, неутрофилите, лимфоцитите и макрофагите.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат интравенозно, орално, подкожно и вътрешномускулно по различно време преди излагането на животните на влиянието на тютюнев дим. Едно съединение се счита за ефективно, когато то е способно да предотврати почти напълно изостреното диференци ално увеличение в PIP и да нормализира BAL клетъчния цитологичен модел при еднакви дози. Диференциалното увеличение на PIP над основната стойност след автокоидни предизвикателства, вариращо от 150-200%, се опреде- 5 ля след излагането на контролна група от животни на влиянието на тютюнев дим, т.е. в отсъствието на всякакво фармакологично третиране. Третирането с лекарства се провежда по различни начини: интравенозно, орално, под- 10 кожно и/или вътрешномускулно. Веществата могат да бъдат прилагани по различно време преди излагането на влиянието на тютюневия дим и като се използват различни дози.
Дозите с различно въздействие се опреде- 15 лят и за лекарствата, използвани за сравнение като 6 а-метил-преднисолон-21-хемисукци-нат, натриева сол (6МРНЕ, интрамускулно, 7 часа преди излагане на влиянието на тютюнев дим), натриев дихлормогликат (DSCG, интрамускулно, 2 часа преди излагане на влиянието на тютюнев дим) и салбитамол (интравенозно, 20 мин преди излагането на тютюнев дим). Резултатите са посочени в таблица 4 и са изразени като %-но предпазване (закрила) от реакцията на свръх-чувствителност. 50 % предпазване означава, че в третираното животно диференциалното увеличение на PIP е 50% от увеличението на Р1Р в контролната животинска група (6 животни във всяка група).
Таблица 4
| 6МРНЕ | DSCG | Салбутамол мг/кг %-но предпазване | ||
| мг/кг | %-но предпазване | мг/кг | %-но пред- пазване | |
| 50 | 100 | 100 | 100 | |
| 25 | 85 | 50 | 64 | 5 90 |
| 10 | 65 | 25 | 27 |
Съединението /R,S/-2-/2-метоксифеноксиметил /-З-етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин, когато се прилага по различни начини, 2 часа преди излагането на влиянието на тю35 тюнев дим е много по-ефективно в този фармакологичен модел. Получените резултати за това съединение и за други съединения съгласно изобретението са посочени в таблица 5.
Таблица 5
| Вещество | Доза, мг/кг | Начин на приложение | %-но предпазване |
| 1 | 60 | O.S. | 96 |
| 10 | вътрешномускулно | 95 | |
| 1 | интравенозно | 100 | |
| 2 | 1 | интравенозно | 90 |
| 60 | O.S. | 30 | |
| 3 | 5 | интравенозно | 100 |
1. ^,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3-етоксикарбонилацетил-1,3-тиазолидин.
2. /Р,8/-2-/2-метоксифеноксиметил/-3-карбоксиацетил-1,3-тиазолидин.
3. N-пиридилметил, 1Ч’-/2-/2-метоксифеноксиметил/-1,3-тиазолидин/-малондиамин.
Claims (2)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на съединения с формула «° |O^CHj - С - R| 1 в която R е водород, Cj «алкилна група с права или разклонена верига, алилна или пропаргилна група, X е кислород, СН2 или сяра, Rj е подбран от групата -/CH2/nRa, хидрокси, -0-/CH2/nRa,-NRbRc, -NH c/CH2/_-NRbRc, Ra е водород, Cj «алкилна група с права или разклонена верига, фенилна, р-метоксифенилна, 3,4,5-триметоксифенилна, β-пиридилна, циклопентилна или циклохексилна група, Rb u Rc могат да бъдат еднакви или различни и са подбрани поотделно от групите водород, С|« алкилна група с права или разклонена верига, циклохексилна, циклопентилна, бензилна, акзахидробензилна, α, β или γ-пиридилметилна група или Rb u Rc, заедно с N атома, към който са прикрепени, могат да образуват морфолино, пиперидино-или пиперазиногрупа с формула Rd-N/CH2-CH2/2-N-, където Rd е водород, С|Ч-алкилна група с права или разклонена верига, бензилна, ексахидробензилна, /С6Н5/2СН-, /p-F-C6H«/2CH- или β-пиридилметилна група, η е 0 или цяло число от 1 до 3, a m е 2 или 3, характеризиращ се с това, че съединение с формула x-ен, II в която R и X имат посочените значения, 5 взаимодейства със съединение с формулаR’j-CO-CHj-COOH III или негово активирано производно, където R’j има значенията, посочени по-горе за 10 Rj, или е група, която може да се превръща в R, и полученото съединение може да бъде подложено по избор на един или повече от следните етапи:когато R’j е различно от Rj, превръща15 не на R’j в Rj и получаване на съединението с формула I;когато R’j е Rj, превръщане на групата Rj в друга група Rj,3a да се получи съединението с формула I;20 образуване на сол и/или солват на съединението с формула I, разделяне на стереоизомерите на съединенията с формула I.
- 2. Метод съгласно претенция 1, харак-25 теризиращ се с това, че Rt е метална група, и се използва дикетен като активирано производно на киселината СН3-СОСН2СО2Н.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8819813A IT1216119B (it) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine. |
| PCT/EP1989/000205 WO1989008648A1 (en) | 1988-03-17 | 1989-03-02 | beta-CARBONYL-CARBOXYAMIDES OF 1,3-THIAZOLIDINES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG92842A BG92842A (bg) | 1993-12-24 |
| BG60459B1 true BG60459B1 (bg) | 1995-04-28 |
Family
ID=11161493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG92842A BG60459B1 (bg) | 1988-03-17 | 1990-09-14 | МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА β-КАРБОНИЛ-КАРБОКСИАМИДИ НА 1,3-ТИАЗО- ЛИДИНИ |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206254A (bg) |
| EP (2) | EP0407403A1 (bg) |
| JP (1) | JPH0688987B2 (bg) |
| KR (1) | KR960011381B1 (bg) |
| AT (1) | ATE95814T1 (bg) |
| AU (1) | AU624124B2 (bg) |
| BG (1) | BG60459B1 (bg) |
| CA (1) | CA1325632C (bg) |
| DE (1) | DE68909815T2 (bg) |
| DK (1) | DK168486B1 (bg) |
| ES (1) | ES2059595T3 (bg) |
| FI (1) | FI95247C (bg) |
| HU (1) | HU205920B (bg) |
| IT (1) | IT1216119B (bg) |
| NO (1) | NO179370C (bg) |
| RO (1) | RO107656B1 (bg) |
| RU (1) | RU1833378C (bg) |
| WO (1) | WO1989008648A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA892014B (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US6586466B2 (en) | 1995-10-30 | 2003-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Carbohydrazide-protease inhibitors |
| US6083964A (en) * | 1998-02-18 | 2000-07-04 | K And K Biosciences, Inc. | Optical resolution of racemic aminoalkylpyridine anticonvulsants and (+) aminoalkylpyridine enantiomers as highly potent orally effective anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists |
| EP1133230A4 (en) | 1998-11-23 | 2004-05-26 | Bonnie M Davis | DOSAGE FORMULAS FOR ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS |
| CN1319955C (zh) * | 2003-06-10 | 2007-06-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 莫吉斯坦晶型 |
| WO2008144956A1 (fr) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research | Nouveaux composés ambroxol, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
| EP2070915A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-17 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | New process for the synthesis of moguisteine |
| CN102653527A (zh) * | 2011-12-22 | 2012-09-05 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种莫吉司坦合成工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2164333B (en) * | 1984-07-27 | 1988-11-16 | Boehringer Biochemia Srl | Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines |
| HU195492B (en) * | 1984-07-27 | 1988-05-30 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient |
| IT1201489B (it) * | 1985-11-13 | 1989-02-02 | Chiesi Farma Spa | Derivati di tiazolidina,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| IT1228251B (it) * | 1987-07-02 | 1991-06-05 | Boehringer Biochemia Srl | Amidi di amino-tioacetali ciclici, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1988
- 1988-03-17 IT IT8819813A patent/IT1216119B/it active
-
1989
- 1989-03-02 JP JP1502573A patent/JPH0688987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-02 AU AU31892/89A patent/AU624124B2/en not_active Expired
- 1989-03-02 WO PCT/EP1989/000205 patent/WO1989008648A1/en active IP Right Grant
- 1989-03-02 EP EP89902780A patent/EP0407403A1/en not_active Ceased
- 1989-03-02 HU HU891559A patent/HU205920B/hu unknown
- 1989-03-02 US US07/549,011 patent/US5206254A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-02 RO RO145944A patent/RO107656B1/ro unknown
- 1989-03-02 KR KR1019890702146A patent/KR960011381B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-11 DE DE89104349T patent/DE68909815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 ES ES89104349T patent/ES2059595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 EP EP89104349A patent/EP0333080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 AT AT89104349T patent/ATE95814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 CA CA000593895A patent/CA1325632C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 ZA ZA892014A patent/ZA892014B/xx unknown
-
1990
- 1990-09-13 FI FI904512A patent/FI95247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 RU SU90A patent/RU1833378C/ru active
- 1990-09-14 NO NO904031A patent/NO179370C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 DK DK221490A patent/DK168486B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 BG BG92842A patent/BG60459B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA892014B (en) | 1989-11-29 |
| IT1216119B (it) | 1990-02-22 |
| FI95247C (fi) | 1996-01-10 |
| AU3189289A (en) | 1989-10-05 |
| KR900700470A (ko) | 1990-08-13 |
| NO904031L (no) | 1990-11-16 |
| WO1989008648A1 (en) | 1989-09-21 |
| US5206254A (en) | 1993-04-27 |
| EP0407403A1 (en) | 1991-01-16 |
| HUT56355A (en) | 1991-08-28 |
| IT8819813A0 (it) | 1988-03-17 |
| KR960011381B1 (ko) | 1996-08-22 |
| ATE95814T1 (de) | 1993-10-15 |
| NO179370C (no) | 1996-09-25 |
| NO179370B (no) | 1996-06-17 |
| CA1325632C (en) | 1993-12-28 |
| BG92842A (bg) | 1993-12-24 |
| EP0333080B1 (en) | 1993-10-13 |
| DK221490A (da) | 1990-09-14 |
| JPH0688987B2 (ja) | 1994-11-09 |
| FI95247B (fi) | 1995-09-29 |
| EP0333080A1 (en) | 1989-09-20 |
| NO904031D0 (no) | 1990-09-14 |
| ES2059595T3 (es) | 1994-11-16 |
| DK221490D0 (da) | 1990-09-14 |
| FI904512A0 (fi) | 1990-09-13 |
| DE68909815D1 (de) | 1993-11-18 |
| HU205920B (en) | 1992-07-28 |
| RO107656B1 (ro) | 1993-12-30 |
| RU1833378C (en) | 1993-08-07 |
| JPH03504123A (ja) | 1991-09-12 |
| AU624124B2 (en) | 1992-06-04 |
| DE68909815T2 (de) | 1994-03-24 |
| DK168486B1 (da) | 1994-04-05 |
| HU891559D0 (en) | 1991-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000301B1 (ko) | 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법 | |
| DK169337B1 (da) | Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
| JP4259615B2 (ja) | 薬物常用および特にアルコール中毒の治寮へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用 | |
| AU4780699A (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies | |
| CZ281669B6 (cs) | Nové dihydroisochinolinové deriváty | |
| EP0633882A1 (en) | 4- 4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| AU2015276186B2 (en) | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases | |
| BG60459B1 (bg) | МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА β-КАРБОНИЛ-КАРБОКСИАМИДИ НА 1,3-ТИАЗО- ЛИДИНИ | |
| WO1995011894A1 (en) | Histamine h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| EP1634606A1 (en) | Drug for airway administration | |
| CZ285481B6 (cs) | 6-(2-imidazolinylamino)chinolinové sloučeniny použitelné jako alfa-2-adrenoceptorové agonisté | |
| JP7050336B2 (ja) | 重水素化化合物及びその医薬的用途 | |
| JP2006506402A (ja) | 四級アンモニウム化合物およびその抗ムスカリン薬としての使用 | |
| KR20010024074A (ko) | 이미다졸린 화합물 | |
| AU599981B2 (en) | Novel pharmaceutical compositions comprising and use of cis- 6-(4-acetanilido)-8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,-10b- hexanhydro-benzo{c}{1,6}naphthyridine | |
| JP2021515811A (ja) | ３”，５”−ジアルコシベンゾイル−３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン−５’−三リン酸及びその医薬用途 | |
| JP7495758B2 (ja) | マクロライド化合物及びその慢性呼吸器疾患の治療用途 | |
| CA3111275A1 (en) | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease | |
| JP2005047900A (ja) | 経肺投与用医薬組成物 |