CZ285481B6

CZ285481B6 - 6-(2-imidazolinylamino)chinolinové sloučeniny použitelné jako alfa-2-adrenoceptorové agonisté

Info

Publication number: CZ285481B6
Application number: CZ961753A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Lee Capps; Peter Julian Maurer
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 1999-08-11
Also published as: CA2179264A1; CN1137793A; DE69424183T2; EP0736020A1; CA2179264C; AU699041B2; CZ175396A3; NO962536L; ES2146307T3; GR3033515T3; EP0736020B1; CN1046718C; US5739148A; FI962491L; SK77096A3; DE69424183D1; PL180392B1; NZ333370A; JPH09511483A; HUT76277A

Abstract

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém (a) znamená nesubstituovaný C.sub.1-3.n. alkanyl nebo alkenyl, (b) R' je vybrán ze souboru zahrnujícího nesubstituovaný C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkanyl nebo alkenyl, nesubstituovanou skupinu C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkylthio nebo alkoxy, hydroxyskupinu, thiolskupinu a halogen a (c) R'' je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, nesubstituovaný C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkanyl nebo alkenyl, methyl monosubstituovaný hydroxyskupinou, thiolskupinou nebo aminoskupinou, nesubstituovanou C.sub.1-3.n. alkylthioskupinu nebo alkoxyskupinu, nesubstituovaný amid, nesubstituovanou nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n. substituovanou amidoskupinu, halogen, nesubstituovaný sulfoxid, nesubstituovaný sulfonyl a kyanoskupinu, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití pro prevenci nebo léčbu respiračních, zrakových a/nebo gastrointestinálních nemocí. ŕ

Description

Vynález se týká substituovaných 6-(2-imidazolinylamino)chinolinových derivátů, farmaceutických přípravků je obsahujících, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv. Tyto sloučeniny jsou selektivními agonisty alfa-2 adrenoceptoru a používají se k léčení respiračních onemocnění, 10 zejména nazálního překrvení, zrakových poruch, zejména glaukomu, a gastrointestinálních nemocí, zejména průjmu.

Dosavadní stav techniky

Informace, týkající se alfa adrenergických receptorů, agonistů a antagonistů obecně a sloučenin příbuzných sloučeninám podle vynálezu, jsou popsány v následujících odkazech: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12,1-a-Adrenergic Receptors“, Comprehensive Medicinal Chemistry, svazek 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, editor, 20 Pergamon Press (1990), str. 133 - 185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P. A. van Zwieten, „aAdrenoceptor Agonists“, European Joumal of Pharmacology, svazek 129 (1986), str. 57 - 74; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationship between α-Adrenergic Activity and Binding Affínity of aAdrenoceptor Agonists and Antagonists“, Joumal of Medicinal Chemistry, svazek 27 (1984) str.

495 - 503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A . van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists fo Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat“, The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, svazek 219, č. 3 (1981), str. 760 - 767; Chapleo, C.B., J. C.Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M. R. Stilling, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution of the

Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptors Agents“, Europan Joumal of Medicinal Chemistry, svazek 24 (1989), str. 619 - 622; Chamleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F.Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine“, J. Med. Chem., svazek 32 (1989), str. 1627 -1630; Clare, K.A., M.C. Sctrutton & N.T. Thompson, „Effects of a₂35 Adrenocetor Agonists and of Related Compouds on Aggeregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets“, Br. J. Pharmac. Svazek 82 (1984), str. 467 - 476; U.S. patent č.

890 319, Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. 6. 1975 a US patent č. 5 091 528, Gluchowski, 25. 2. 1992. Nicméně, řada sloučenin, příbuzných struktuře podle vynálezu, nevykazuje účinek, požadovaný pro léčbu respiračních, zrakových a gasrointestinálních nemocí.

Zvlášť závažná je skutečnost, že sloučeniny, snižující nazální překrvení, mají často nežádoucí vedlejší účinky, například hypertenzi a insomnii. Je proto potřeba vyvinout taková léčiva, která by ulehčovala nazální překrvení bez vyvolání uvedených nežádoucích postranních účinků.

Uvedené nedostatky dosavadního stavu jsou z převážné části odstraněny u sloučenin a přípravků podle tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 6-(2-imidazolinylamino)chinolinové deriváty obecného vzorce I

-1 CZ 285481 B6

(I), v němž

R je alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R’ je alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl, thioskupina nebo halogen, a

R je vodík, alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, methyl jednou substituovaný hydroxylem, thioskupinou nebo aminoskupinou, alkylthioskupina nebo alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, halogen, skupina NH₂CO_, skupina HCONH-, popřípadě substituovaná alkylem nebo alkenylem s 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -SOH, -SO₂H nebo kyanoskupina.

Jednou výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří chinolinové deriváty obecného vzorce I, v němž R je vodík, alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina nebo halogen, R je methyl a kterákoliv alkylová část R' je rovněž methyl.

Druhou výhodnou skupinu tvoří chinolinové deriváty obecného vzorce I, v němž R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methyl, a R' je methyl, ethyl, methoxyl, chlor nebo brom, s výhodou methyl.

Třetí výhodnou skupinu představují chinolinové deriváty obecného vzorce I, v němž R je vodík, methyl, ethyl, methoxyl, kyanoskupina, chlor nebo fluor, s výhodou vodík, kyanoskupina nebo fluor, nej výhodněji vodík.

Předmětem tohoto vynálezu jsou též farmaceutické přípravky, které jako účinnou složku obsahují účinné množství chinolinových derivátů uvedeného obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky použitelnými nosiči.

Dalším předmětem vynálezu je použití chinolinových derivátů pro přípravu léčiva k prevenci nebo léčení nazálního překrvení, glaukomu, průjmu nebo astmatu.

Výhodou sloučenin podle vynálezu je to, že nevyvolávají hypotenzi, ospalost, hypertenzi, insomnii a nemají jiné nežádoucí postranní účinky. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné k léčení kašle a chronických obstruktivních plicních onemocnění. Mají dobrou účinnost při perorálním a/nebo topickém dávkování.

-2CZ 285481 B6

Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I,

kde R, R', R mají význam, uvedený v následující tabulce:

Sloučenina č.	R	R'	R
1	ch₃	Cl	H
2	ch₃	ch₃	H
3	ch₃	ch₃	ch₃
4	ch₃	ch₃	OCH;
5	ch₃	och₃	H
6	ch₃	ch₃	Cl
7	ch₃	ch₃	F
8	ch₃	ch₃	CN

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvlášť užitečné pro léčení nazálního překrvení, spojeného s alergiemi, kašlem a ostatními nazálními nemocemi se spojeným nazálním překrvením a dále jako jejich následné nemoci (například sinusitida a otitida). Ve stejnou dobu bylo zjištěno, že nedochází k nežádoucím postranním účinkům, jako je hypotenze, ospalost, hypertenze nebo nespavost. Vzhledem k tomu, že není nijak zvlášť omezen mechanismus působení, má se za to, že sloučeniny podle vynálezu mají výhody v léčbě nazálního překrvení před známými sloučeninami vzhledem ke schopnosti interakce s alfa-2 adrenoceptory. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také agonisty alfa-2 adrenoceptoru, který způsobuje zúžení periferních vaskulámích lůžek ve spirálách. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají pouze slabou alfa-1 agonistovou účinnost a že mají malý nebo žádný účinek na centrální nervovou soustavu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení očních nemocí, spojených se zvýšeným nitroočním tlakem, jako je glaukom. Sloučeniny se podávají buď perorálně nebo místně, jako kapky, gely nebo krémy, přímo na povrch oka savce.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro regulaci nemocí gastrointestinální motility, jako je průjem, antimotilitním a antisekrečním působením na gastrointestinální trakt.

Farmakologická účinnost a selektivita sloučenin podle vynálezu se stanoví za použití následujících publikovaných testovacích postupů. Selektivita alfa-2 sloučenin podle vynálezu se stanoví měřením afinit k vazbě na receptor a in vitro funkčních sil v různých tkáních, o kterých je známo, že mají receptory alfa-2 a/nebo alfa-1 (viz. např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, vyd. Humana Press, Clifton, NJ.). Následující in vivo zkoušky jsou obvykle prováděny u hlodavců nebo ostatních druhů. Účinek na centrální nervový systém se stanoví měřením pohybové aktivity jako index klidu, (viz. například Spyraki. C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors“, J. Neural. Trans:, svazek 54 (1982), str. 153 - 163). Účinnost se snížení nazálního překrvení se mění použitím rinomanometru, odhadem odporu nazálních dýchacích cest (viz například Sálem, S. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors“, J. Neural. Trans:, svazek 54 (1982), str. 153 - 163). Účinnost na snížení nazálního překrvení se měří použití rinomanometru, odhadem odporu nazálních dýchacích cest (viz. například Sálem, S. & E. Clemente, „A New Experimental method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity“, Arch. Otolarynng, svazek 96 (1972), str. 524 - 529. Účinnost proti glaukomu se stanoví měřením nitroočního tlaku (viz. např. Potter, D. „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human dynamics“, Pharmacol. Rev., svazek 13 (1981), str. 133 153). Účinnost proti průjmu se stanoví měřením schopnosti sloučenin inhibovat průjem, způsobený prostaglandiny (viz. například Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists“, Aliment. Pharmacol. Therap., svazek 5 (1991), str. 255 - 262). Účinnost vůči astmatu se stanoví měřením účinku sloučeniny na bronchokonstrikci, spojenou s pulmonámími expozicemi na inhalované antigeny (viz. například Chang, J. J. Musser & J. Hind, „Effects of a Novel Leukotriene D₄Antagonist with 5-Lipoxygenase nad Cyclooxygenase Indibitory Activity, Wy-45, 911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig“, Int. Arch. Allergy Appl. Immun., svazek 86 (1988), str. 48 - 54; a Delehunt, J., A. Peruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stvenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reating Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Alergie Sheep“, Am. Rew. Respir. Dis., svazek 130 (1984), str. 748 - 754). Účinnost vůči kašli se stanoví měřením čísla a latence kašle na pulmonámí expozici na inhalovanou kyselinu citrónovou (viz. například Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhalec Alpha-2-Adrenoceptor and GABA_b Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs“, Eur. J. Pharmacol., svazek 220 (1992), str. 187 - 195).

Sloučeniny podle vynálezu se připraví za použití následujících obecných postupů:

1) HNO₃. H₂SO4

2) POX₃(X=CI,Br)

(pro R jiné než alkyl a alkenyl)

MR (M=Na. K. Cu)

-4CZ 285481 B6

ťhiofosgen,

HCt, H₂O

nebo di-2-pyridyI thiokarbonát

1,2-Ethylendiamin ^ir

-5CZ 285481 B6

Ve výše uvedeném schématu, kde R' znamená alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy nebo thiosloučeniny odvozeny od finálních sloučenin za použití standardního dealkylačního postupu (Bhatt a kol. „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249 - 281). Ve výše uvedeném schématu, kde R znamená kyano, může být kyanoskupina převedena na substituovaný methyl nebo amid standardními způsoby (viz. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, Wiley, 1985).

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci přípravy 6-(2-amidazolinylamino)chinolinů podle vynálezu, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolinu

5.8- Dimethylchinolin. Ke směsi 2,5-dimethylanilinu (20,73 g), glycerinu (54,81 g) a hydrátu oxidu arzeničného (As₂O5.xH₂O) (Aldrich, 54% As, 35,06 g) se pod argonem a v 1 litrové tříhrdlé baňce, opatřené mechanickým míchadlem, přidá opatrně kyselina sírová (51,6g). Vzniklý horký roztok se zahřívá na teplotu 140 - 150 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se alkalizuje na pH 10 přidáním roztoku hydroxidu amonného (28 - 30%). Po 10ti minutách se zásaditý roztok okyselí na pH 5 přidáním ledové kyseliny octové a extrahuje se methylenchloridem (CH₂C1₂) (3 x 500 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 500 ml) a solankou (2 x 500 ml) a suší se přes síran hořečnatý (MgSO₄), filtruje se a rotačním odpařením se získá surový chinolin (31 g), který se mžikově chromatografuje na silikagelu eluováním 10% ethylacetátem v hexanu. Frakce, obsahující sloučeninu, se spojí a rotačním odpařením se získá 5,8-dimethylchinolin.

5.8- Dimethyl-6-nitrochinolin. 5,8-Dimethylchinolin (1,25 g) v 250 ml baňce se ochladí na 0 °C v lázni led-NaCl pod argonem. Z dělicí nálevky se pomalu přidává koncentrovaná kyselina sírová (50 ml) tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 5 °C. Roztok se míchá několik minut a potom se ochladí na -15 °C v lázni ethylenglykol-suchý led. Po kapkách (injekční stříkačkou) se přidá kyselina dusičná (1,7 ml, 69 - 71%) v kyselině sírové (50 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila -3 °C. Po 10ti minutách se reakční směs vlije do kádinky s ledem a opatrně se zalkalizuje na pH 10 přidáním roztoku hydroxidu amonného (28 - 30%). Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje, rotačně se odpaří a získá se surový produkt (2,6 g), který se mžikově chromatografuje na silikagelu eluováním 15% ethylacetátem v hexanu. Frakce, obsahující sloučeninu, se spojí a rotačním odpařením se získá 5,8-dimethyl-6-nitrochinolin.

5.8- Dimethyl-6-aminochinolin. K roztoku 5,8-dimethyl-6-nitrochinolinu (1,41 g) v ethanolu (17,4 ml) se pod argonem přidá železo (Fe) (1,21 g) a ledová kyselina octová (2,56 g). Směs se refluxuje 2 hodiny. Přidá se další Fe (1,23 g) a ledová kyselina octová (2,49 g) a refluxuje se

-6CZ 285481 B6 další hodinu. Reakční směs se vlije do kádinky s ledem a pH se přidáním nasyceného roztoku uhličitanu draselného upraví na 10. Produkt se extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se suší přes síran sodný, filtruje se, rotačně odpaří a získá se 5,8-dimethyl-6-aminochinolin.

5.8- Dimethyl-6-izothiokyanátochinolin. K roztoku 5,8-dimethyl-6-aminochinolinu (0,85 g) v 0,lN HC1 (52 ml) se přidá po kapkách thiofosgen (0,4 ml). Reakční směs se míchá 10 minut, přičemž se vytvoří žlutá sraženina. Přidá se IN hydroxid sodný (NaOH) (52 ml) a ihned se začne tvořit bílá sraženina. Reakční směs se míchá 10 minut a potom se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml). Organická vrstva se odpaří na malý objem a zbytek se filtruje přes silikagelové lože, které se potom eluuje 25% ethylacetátem v hexanu. Filtrát se odpaří a získá se

5.8- dimethyl-6-izothiokyanátochinoIin.

6-(N-2-Aminoethyl)thioureido-5,8-dimethylchinolin. K roztoku ethylendiaminu (2,00 ml) v toluenu (21 ml) se pod argonem a po kapkách přidá roztok 5,8-dimethyl-6-izothiokyanátochinolinu (0,88 g) v toluenu (21 ml). Během přidávání se začne tvořit bílá sraženina. Toluen se odpaří a žlutobílá sraženina se suší ve vakuu 20 minut a získá se 6-(N-2-aminoethyl)thioureido-

5.8- dimethylchinolin.

Dihydrochlorid 5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolinu. Směs 6-(N-2-aminoethyl)thioureido-5,8-dimethylchinolinu (1,12 g) a octanu rtuťnatého (1,85 g) v ethanolu (41ml) se zahřívají k refluxu. Po dosažení teploty refluxu se směs zbarví tmavohnědě. Po několika dalších minutách při refluxní teplotě reakční směs zčerná. Ochlazená reakční směs se filtruje přes celitové lože, které se potom promyje ethanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se přidá do vody a alkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu draselného na pH 10. Produkt se extrahuje chloroformem (3 x 250 ml). Organická vrstva se odpaří na malý objem, který se filtruje přes silikagelové lože, aby se odstranily zbytky rtuťnatých solí. Lože se promyje dostatečným množstvím methanolu a filtrát se rotačně odpaří a získá se 1,3 g surového produktu. Roztok (10 ml) tohoto surového materiálu v methylenchloridu se filtruje přes další silikagelové lože, aby se odstranily základní látky, lože se promyje 20% nasyceným methanolickým roztokem NH₃v chloroformu, rotačně se odpaří a získaný surový materiál se suspenduje ve vroucím ethylacetátu a za horka se filtruje. Filtrovaný materiál je žádaný 5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolin (0,51 g). Dihydrochloridová sůl se připraví probubláváním HC1 přes chladnou suspenzi chinolinu v methanolu. Methanol se rotačně odpaří a zbytek rekrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a získá se dihydrochlorid 5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolinu.

Příklad 2

Příprava 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinoIinu

6-Nitro-4,5,8-trimethylchinolinu. Směs 2,5-dimethyl-^4-nitroanilinu (0,96 g), hexahydrátu chloridu železitého (2,50 g), chloridu zinečnatého (0,094 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,481 ml) a ethanolu (8 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C. Po kapkách se přidá 1,3,3— trimethoxybutan (0,73 ml), přičemž se reakční směs udržuje na teplotě 60 °C. Reakční směs se zahřívá při refluxu přes noc a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se roztok 10% vodného hydroxidu sodného a směs se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší přes síran sodný, filtrují a odpařením se získá surový produkt. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití 25% ethylacetátu v hexanu jako eluentu a získá se 6nitro—4,5,8-trimethy lchinolin.

6-Amino-4,5,8-trimethylchinolin. Směs 6-nitro-4,5,8-trimethylchinolinu (0,60 g), dihydrátu chloridu cínatého (3,13 g) a ethanolu (40 ml) se zahřívá 3 hodiny na teplotu 60 - 65 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá 10% vodný hydroxid sodný (24 ml) a voda (48 ml) a směs se extrahuje třikrát chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší přes síran sodný, filtrují a odpařením se získá surový produkt. Tento surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití 25% ethylacetátu v hexanu jako eluentu a získá se 6-amino-4,5,8-trimethylchinolin.

6-Izothiokynáto-4,5,8-trimethylchinolin. Směs 6-amino-4,5,8-trimethylchinolinu (0,37 g), di2-pyridylthiokarbonátu (0,494 g) (DPT) (Aldrich), dimethylaminopyridinu (0,052 g) a methylenchloridu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidá se dalších 100 mg DPT a míchá se další 1 hodinu. Přidá se dalších 100 mg DPT a míchá se další 1 hodinu. Přidá se dalších 100 mg DPT a reakční směs se míchá při teplotě místnosti další hodinu. Směs se koncentruje odpařením a čistí se chromatograficky na koloně, obsahující písek/mžikový silikagel/písek, za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla a získá se 6-izothiokyanát-4,5,8-trimethylchinolin.

N-(2-Aminoethyl)-N'-(6-(4,5,8-trimethylchinolin)thiomočovina. K roztoku ethylendiaminu (0,586 ml) v 2,5 ml toluenu se pomalu přidá roztok 6-izothiokyanáto-4,5,8-trimethylchinolinu (0,40 g) v toluenu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se přes noc uloží do lednice. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, dobře se promyje toluenem, suší se a získá se N-(2-aminoethyl)-N'-(6-(4,5,8-trimethylchinolinyl))močovina.

6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin. Směs N-(2-aminoethyl)-N'-(6-(4,5,8-trimethylchinolinyl)thiomočoviny (0,461 g), octanu rtuťnatého (0,602 g) a methanolu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit a Celit se promyje methanolem. Filtrát se odpaří. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií eluováním 20% methanolem v methylenchloridu, obsahujícím 1 % hydroxidu amonného a získá se 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin.

Monohydrát dihydrochloridu 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolinu. 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin (0,406 g) se rozpustí v roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,813 ml) v methanolu (4 ml). K tomuto roztoku se přidá ether (7 ml). Roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 dnů a vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí se etherem a získá se monohydrát dihydrochloridu 6-(2-imidazoIinylamino)-4,5,8-trimethylchinolinu.

Příklad 3

Příprava 5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)-4-methoxychinolinu

OCH₃ ch₃

IH

CH₃

-8CZ 285481 B6

5.8- Dimethyl-6-nitro-4—chinolon. Do baňky se vloží 5,8-dimethyl-4-chinolon (5,18 g, 29,9 mmol) (připraven podle Burckhaltera a kol., J. Am. Chem. Soc., svazek 70 (1948), str. 1363) s kyselinou sírovou (30 ml). Po 10ti minutovém míchání se baňka ochladí v ledu a po kapkách se přidá koncentrovaná kyselina dusičná (1,90 ml, 30,2 mmol). Po skončeném přidávání se směs míchá 15 minut v ledu. Směs se potom vlije na rozdrcený led a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Šedivá hmota se odfiltruje a promyje se vodou. Pevná látka rekrystaluje z methanolu a získá se 5,8-dimethyl-6-nitro-4-chinolon.

4-Chlor-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin. Do baňky se vloží 5,8-dimethyl-6-nitro-4—chinolin (3,01 g, 13,8 mmol) s oxychloridem fosforečným (41,3 g, 268 mmol). Směs se refluxuje pod argonem za míchání pod dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vlije na rozdrcený led a přidá se koncentrovaný hydroxid amonný (100 ml). Extrakcí chloroformem (2 x 200 ml), sušením přes uhličitan draselný, filtrací a odstraněním rozpouštědla rotačním odpařováním se získá 4-chlor-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin.

5.8- Dimethyl—4-methoxy-6-nitrochinolin. Do baňky se vloží 4-chlor-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin (1,52 g, 5,4 mmol) s methoxidem sodným (2,27 g, 4,2 mmol) a methanol (25 ml). Směs se refluxuje pod argonem za míchání po dobu 21 hodin, zředí se vodou (100 ml) a methanolem (50 ml) extrahuje se dichlormethanem (2 x 200 ml). Organická vrstva se suší přes uhličitan draselný, filtruje a odpaří. Produkt se čistí mžikovou chromatografii (7/3 hexany/ethylacetát) a získá se 5,8-dimethyl-4-methoxy-6-nitrochinolin.

4-Amino-5,8-dimethyl—4-methoxychinolin. Do baňky se umístí 5,8-dimethyl-4-methoxy-6nitrochinolin (1,16 g, 5,0 mmol) s dihydrátem chloridu cínatého (5,64 g, 25 mmol) a ethanolem (50 ml). Směs se refluxuje po dobu 1 hodiny, zředí se vodou (100 ml) a koncentrovaným hydroxidem amonným (30 ml) a extrahuje se chloroformem (2 x 200 ml). Organická část se suší přes uhličitan draselný, filtruje, rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařováním a získá se 4amino-5,8-dimethyl-4-methoxychinolin.

5.8- Dimethyl-6-izothiokyanáto-4-methoxychinolin. Roztok 6-amino-5,8-dimethyl-4-methoxychinolinu (987 mg, 4,9 mmol), di-2-pyridylthionokarbonátu (1,74 g, 7,5 mmol) a dichlormethanu (70 ml) se zahřívá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařováním a produkt se čistí mžikovou chromatografii (8/2 hexany/ethylacetát) a získá se 5,8-dimethyl-6-izothiokyanáto-4-methoxychinolin.

5.8- Dimethyl-4-methoxy-6-(-N-(2-aminoethyl)thioreido)chinolin. K ethylendiaminu (2,25 g, 37 mmol) se přidá po kapkách roztok 5,8-dimethyl-6-izothiokyanáto-4-methoxychinolinu (501 mg, 2,1 mmol), rozpuštěný v dichlormethanu (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vzniklá pevná látka se odstraní filtrací a promyje se malým množstvím dichlormethanu. Zbývající pevná látka se suší ve vakuu několik hodin a získá se 5,8-dimethyl-4methoxy-6-(-N-(2-aminoethyl)thioreido)chinolin.

5.8- Dimethyl-4-methoxy-6-(2-imidazolinylamino)chinolin. Směs 5,8-dimethyl—4-methoxy6-(-N-(2-aminoethyl)thioureido)chinolinu (493 mg, 1,6 mmol) a octanu rtuťnatého (537 mg, 1,7 mmol) v methanolu (60 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se filtruje přes Celit. Filtrát se přidá k 10% vodnému uhličitanu draselnému (100 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 200 ml). Organická vrstva se suší přes uhličitan draselný, filtruje se, odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografii (9/1 chloroform/methanol, nasycený amoniakem) a získá se 5,8-dimethyl—4-methanol, nasycený amoniakem) a získá se 5,8-dimethyl^4methoxy-6-(2-imidazolinylamino)chinolin. Tato sloučenina se převede na dihydrochloridovou hemihydrátovou sůl 12N HC1 ve směsi methanol/ether.

-9CZ 285481 B6

Příklad 4

Příprava 4-kyano-5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolinu

CN	ch₃
1 II		A--NH
1' N
5	ch₃
4-Brom-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin.	Směs	5,8-dimethyl-6-nitro-4-chinolonu (7,12 g,

32,7 mmol), oxybromidu fosforečného (7,47 g, 26,12 mmol), pyridinu (5,3 ml) a toluenu (90 ml) se zahřívá na 90 °C po dobu 6 hodin. Směs se filtruje za horka a pevná látka se promyje vodou ío a methylechloridem. Filtrát se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpařením se získá 4-brom-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin.

4-Kyano-5,8-dimethyl-6-nitrochinolin. Směs 4-brom-5,8-dimethyl-6-nitrochinolinu (3,87 g, 13,77 mmol), kyanidu měďného (3,67 g, 41,31 mmol) a dimethylformamidu (70 ml) se míchá při 15 teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se zahřeje na teplotu 155 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Přidá se voda a reakční směs se filtruje. Sraženina se promyje vodou a methylenchloridem. Filtrát se extrahuje methylenchloridem (3 x 125 ml) a spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří. Chromatografickým čištěním v krátké koloně, obsahující vrstvy písek/mžikový silikagel/písek, za použití chloroformu jako eluentu se získá 4-kyano-~5,820 dimethyl-6-nitrochinolin.

6-Amino-4-kyano-5,8-dimethylchinolin. Směs 4-kyano-5,8-dimethyl-6-nitrochinolinu (2,54 g, 11,2 mmol), dihydrátu chloridu cínatého (12,6 g, 55,9 mmol) a ethanolu (200 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti 25 a přidá se voda (60 ml). Směs se alkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (70 ml) a potom se extrahuje methylenchloridem (3 x 150 ml). Sušením (síran sodný) a odpařením se získá 6-amino-4-kyano-5,8-dimethylchinolin.

4-Kyano-5,8-dimethyl-6-izothiokyanátochinolin. Směs 6-amino-4-kyano-5,8-dimethylchino30 linu (2,0 g, 10,15 mmol), di-2-pyridylthionouhličitanu (2,52 g, 10,86 mmol), dimethylaminopyridinu (0,266 g, 2,18 mmol) a methylenchloridu (62 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Odpařením se získá zbytek, který se čistí chromatografií přes krátkou kolonu, obsahující vrstvy písek/mžikový silikagel/písek, za použití methylechloridu jako eluentu a získá se 4-kyano-5,8-dimethyl-6-izothiokyanátochinolin.

6-(N-2-Aminoethyl)thioreido—4-kyano-5,8-dimethylchinolin. K roztoku ethylendiaminu (2,93 ml) v toluenu (30 ml) se pomalu přidá roztok 4-kyano-5,8-dimethyl-6-izothiokyanátochinolinu (2,1 g, 8,78 mmol) v toluenu (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje dobře toluenem a sušením se získá 6-{N-240 aminoethyl)thioureido-4-kyano-5,8-dimethylchinolin.

4-Kyano-5,8-dimethyl-6-(2-imidazolinylamino)chinolin. Směs 6-(N-2-aminoethyl)thioureido-4-kyano-5,8-dimethylchinolinu (2,49 g, 8,32 mmol), octanu rtuťnatého (2,81 g, 8,82 mmol) a methanolu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a získá se 45 tmavá suspenze. Suspenze se filtruje přes lože, obsahující silikagel a celit, a lože se potom promyje dobře methanolem. Filtrát se odpaří do sucha. Chromatografickým čištěním přes krátkou kolonu, obsahující vrstvy písek/mžikový silikagel/písek, za použití směsi methylen

-10CZ 285481 B6 chlorid/methanol/hydroxid amonný (85/15/2) jako eluentu se získá 4-kyano-5,8-dimethyl-6(2-imidazolinylamino)chinolin (částečně jako acetátová sůl).

Dalším aspektem vynálezu je přípravek, který obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky použitelné soli a farmaceuticky použitelný nosič. Fráze „bezpečné a účinné množství“, jak se zde používá, znamená množství sloučeniny podle vynálezu, dostatečně velké k tomu, aby významně pozitivně změnilo stav, který je léčen, ale dostatečně malé, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (v rozumném poměru prospěch/riziko) v rozsahu zdravého lékařského úsudku. Bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu závisí na věku a fyzickém stavu léčeného pacienta, vážnosti stavu, trvání léčby, povahy další souběžné léčby, použitém farmaceuticky přijatelném nosiči a podobných faktorech v oblasti znalosti a odbornosti ošetřujícího lékaře.

Přípravek podle vynálezu výhodně obsahuje 0,0001 % až 99 % hmot, sloučeniny podle vynálezu, výhodně 0,01 % až 90 %; ještě výhodněji 10 % až 50 %, ještě výhodněji 5 až 10 %, ještě výhodněji 1 až 5 % a ještě výhodněji 0,1 až 1 %.

Přípravek obsahuje také farmaceuticky použitelný nosič. Fráze „farmaceuticky použitelný nosič“, jak se zde používá, znamená jeden nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných pojivových ředidel nebo opouzdřujících látek, které jsou vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočichovi. Termín „kompatibilní“, jak se zde používá, znamená, že složky přípravku jsou mísitelné se sloučeninou podle vynálezu a navzájem tak, že nedochází k interakci, která by mohla podstatně snížit farmaceutickou účinnost kompozice při obvyklých podmínkách. Farmaceuticky použitelné nosiče musí být také přiměřeně čisté s přiměřeně nízkou toxicitou, aby byly vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří mají být léčeni.

Jako příklady látek, které se používají jako farmaceuticky použitelné nosiče, jsou uvedeny cukiy, jako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, celulóza a její deriváty, jako je karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a methylcelulóza, práškový tragakant, sklad, želatina, talek, pevná mazadla, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaové máslo, polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, emulgátory, např. Tweens^R, smáčedla, jako je laurylsíran sodný, barviva, aromatizační prostředky, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty, ochranná činidla, voda, neobsahující pyrogen, izotonický fyziologický roztok a fosfátové pufry.

Výběr farmaceuticky použitelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle vynálezu, je závislý na způsobu podání sloučeniny.

Jestliže se sloučenina podává ve formě injekce, výhodný farmaceuticky použitelný roztok je sterilní, fyziologický roztok se suspenzačním činidlem, kompatibilním s krví, přičemž pH je upraveno na hodnotu do 7,4.

Výhodný způsob podání sloučeniny podle vynálezu je perorální podání. Výhodné dávkové formy jsou tablety, kapsle, pastilky, žvýkací tablety apod. Tyto dávkové formy obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, které je výhodně 0,01 mg až 200 mg, výhodněji od 0,1 mg do 50 mg, ještě výhodněji od 0,5 mg do 25 mg a ještě výhodněji od 1 mg do 10 mg. Farmaceuticky použitelné nosiče, vhodné pro přípravu jednotkových dávkových forem pro perorální podání jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky kompatibilní adjuvantyjako inertní ředidla, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, pojivá, jako je škrob, želatina a sacharóza, dezintegrační činidla, jako je škrob, kyselina alginová a croscarmelóza, mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek. Glidanty, jako je oxid křemičitý, se přidávají ke zlepšení tokových

-11 CZ 285481 B6 charakteristik práškové směsi. Barviva, jako je FD&C, se přidávají pro vzhled. Sladidla a aromatizační prostředky, jako je aspartam, sacharin, methol, máta pepmá a ovocná příchuť jsou užitečné adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více ředidel uvedených výše. Výběr nosičových složek závisí na sekundárních úvahách, jako je chuť, náklady, stabilita, které však nejsou kritické pro účely tohoto vynálezu a které mohou být rychle vyřešeny odborníkem.

Perorální přípravky také obsahují kapalné roztoky, emulze, suspenze apod. Farmaceuticky použitelné nosiče, vhodné pro přípravu takových přípravků, jsou dobře známé ve stavu techniky. Takové kapalné orální přípravky výhodně obsahují 0,001 % až 5 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5 %. Typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalnou sacharózu, sorbit a vodu. Typická suspenzační činidla pro suspenze zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, Avicel^R RC-591, tragakant a alginát sodný, typická smáčedla zahrnují lecitin a polysorbát 80 a typická ochranná činidla zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek, jako jsou sladidla, aromatizační činidla a barviva uvedená výše.

Ostatní přípravky vhodné pro dosažení systémového dodání sloučenin podle vynálezu zahrnují sublingvální a bukální dávkové formy. Takové dávkové formy typicky obsahují jednu nebo více pojivových látek, jako je sacharóza, sorbitol a manitol a pojivá, jako je akácie, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. Glidandy, mazadla, sladidla, barviva, antioxidanty a aromatizační činidla, uvedená výše, mohou být rovněž použity.

Výhodný způsob podání sloučeniny podle vynálezu je místní, tj. na místě, kde je žádána aktivita příslušné sloučeniny: intranazální dávky pro nazální překrvení, inhalační prostředky pro astma, oční kapky, gely nebo krémy pro oční nemoci a perorální dávky pro gastrointestinální nemoci.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vhodné roztoky, obsahující účinné a bezpečné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní intranazální podání. Takové přípravky výhodně obsahují 0,001 % až 5 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5 %. Takové přípravky rovněž typicky obsahují účinné a bezpečné množství ochranných činidel, jako je benzalkoniumchlorid a thimerosal, pufrů, jako je fosfát a acetát, tonicitních činidel, jako je chlorid sodný, antioxidantů, jako je kyselina askorbová, vonných činidel a kyselin a bází v úpravě pH těchto vodných přípravků.

Výhodné prostředky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a prášky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro atomizaci a místnosti inhalaci. Takové přípravky výhodně obsahují 0,1% až 50% sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 1 % až 20 %. Tyto přípravky jsou typicky obsaženy v zásobníku s připojenými atomizačními prostředky. Takové přípravky také typicky zahrnují hnací činidla, jako je chlorbutan 12/11 a 12/114, rozpouštědla, jako je voda, glycerol a ethanol, stabilizátory, jako je kyselina askorbová, disiřičitan sodný, ochranná činidla, jako je cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid, upravovače tonicity jako je chlorid sodný a ochucovadla, jako je sacharin sodný.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro atomizaci a místní inhalaci. Takové přípravky výhodně obsahují 0,1 % až 50% sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 1 % až 20%. Tyto přípravky jsou typicky obsaženy v zásobníku s připojenými atomizačními prostředky. Takové přípravky také typicky zahrnují hnací činidla, jako je chlorbutan 12/11 a 12/114, rozpouštědla, jako je voda, glycerol a ethanol, stabilizátory, jako je kyselina askorbová, disiřičitan sodný,

-12CZ 285481 B6 ochranná činidla, jako je cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid, upravovače tonicity, jako je chlorid sodný a ochucovadla, jako je sacharin sodný.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní intraokulámí podání. Takové přípravky výhodně obsahují 0,001 % až 5% sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5%. Takové přípravky také typicky obsahují jedno nebo více ochranných činidel, jako je benzalkoniumchlorid, thimerosal, fenylmerkuricacetát, vehikuly, jako poloxamery, modifikované celulózy, povidon a čištěná voda, upravovače tonicity, jako je chlorid sodný, manitol a glycerin, pufry, jako je acetát, citrát, fosforečnan a borát, antioxidanty, jako je disiřičitan sodný, butylované hydroxytoluen a acetylcystein. Kyseliny a báze se mohou použít pro úpravu pH.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují pevné formy, jako jsou tablety a kapsle a kapalné formy, jako jsou roztoky, suspenze a emulze (výhodně v měkkých želatinových kapslích), obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní podání do gastrointestinálního traktu perorálním podáním. Takové přípravky výhodně obsahují 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodněji 0,1 mg až 5 mg na dávku. Takové přípravky mohou být povlečeny konvenčními způsoby, typicky povlaky, závislými na pH nebo na čase, tak, že sloučenina podle vynálezu je uvolněna v gastrointestinálním traktu v blízkosti žádané místní aplikace nebo v různých časech, aby se zvýšil požadovaný účinek. Takové dávkové formy typicky obsahují, nikoliv však s omezením, jednu nebo více látek ze souboru, zahrnujícího acetátoftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, povlaky Eudragit^R, vosky a šelak.

Přípravky podle vynálezu mohou případně obsahovat další léčiva. Neomezující příklady léčiv, které mohou být přidány do přípravku podle vynálezu a jejich typické dávkové množství zahrnují: respirační léčiva: klasické antihistaminy, například chlorfeniramin v množství 1 mg až 4 mg na dávku, difenhydramin v množství 10 mg až 50 mg na dávku, neuklidňují antihistaminy, například terfenadin v množství 30 mg až 60 mg na dávku, loratadin v množství 5 mg až 10 mg na dávku a cetirizin v množství 5 mg až 10 mg na dávku; léčiva usnadňující vykašlávání, např. guaifenesin v množství 100 mg až 200 mg na dávku, léčiva proti kašli, například dextrometrofan v množství 5 mg až 30 mg na dávku; analgetika, například ibuprofen v množství 100 mg až 800 mg na dávku a acetaminofen v množství 80 mg až 1000 mg na dávku; oční léčiva: inhibitory acetylcholinesterázy, například echothiopát v množství 0,03 % až 0,25 % v topickém roztoku a gastrointestinální léčiva: léčiva proti průjmům, například loperamid v množství 0,1 mg až 1,0 mg na dávku a subsalicylát bismutitý v množství 25 mg až 300 mg na dávku.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení nazálního překrvení podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří prodělávají nebo jsou ohroženi nazálním překrvením. Takové nazální překrvení může být spojeno s jinými nemocemi, které zahrnují, nikoliv však s omezením, sezónní alergickou rýmu, akutní dýchací virové infekce, sinusitidu, celoroční rýmu a vazomotorickou rýmu. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorální podání těchto dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně. Tyto dávky a frekvence jsou rovněž vhodné pro léčbu jiných dýchacích potíží, jako je zánět středního ucha, kašel, COPD a astma.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení glaukomu podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo menšímu zvířeti, kteří prodělávají nebo jsou ohroženi glaukomem. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,01 pg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,001 mg/kg až 1 mg/kg, ještě výhodněji 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg. Intraokulámí podání takových dávek je výhodné. Frekvence podání

-13 CZ 285481 B6 sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení funkční nemoci střev, jako je průjem, podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří prodělávají nebojsou ohroženi průjmem. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorální podání těchto dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně.

Přípravky a způsoby podle uvedeného vynálezu jsou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které rozsah vynálezu nijak neomezují, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter.

Příklad 4

Kompozice pro orální podání

Složka	Množství na tabletu (mg)
Sloučenina 2 Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 1 02^r) Hydrogenfosforečnan draselný Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil^R) Stearát hořečnatý Celkem	20,0 80,0 96,0 1,0 3,0 200,0

Pacient s nazálním překrvením spolkne jednu tabletu a překrvení se podstatně zmenši.

Příklad 5

Kompozice pro žvýkací tabletu

Složka	Množství na tabletu (mg)
Sloučenina 1 Mannitol Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101^R) Dextrinová sacharóza (Di-Pac^R) Imitace pomerančové příchuti Sacharin sodný Kyselina stearová Stearát hořečnatý FD&C žluť #6 Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-0-Sil^R) Celkem	15,0 255,6 100,8 199,5 4.2 1.2 15,0 3,0 3,0 2,7 600,0

Pacient s nazálním překrvením rozžvýká a spolkne jednu tabletu a překrvení se podstatně zmenší.

- 14CZ 285481 B6

Příklad 6

Kompozice pro tabletu pod jazyk

Složka

Sloučenina 7

Mannitol

Mikrokiystalická celulóza (Avicel PH 101^R)

Mátová příchuť

Sacharin sodný

Celkem

Množství na tabletu (mg) 2,00 2,00

29,0

0,25

0,08

33,33

Pacient s nazálním překrvením umístí jednu tabletu pod jazyk a nechá ji rozpustit. Překrvení se rychle a podstatně zmenší.

Příklad 7

Kompozice pro intranazální roztok

Složka

Sloučenina 3 Benzalkoniumchlorid Thimerosal d-Sorbitol Glycin

Aromatické sloučeniny

Purifikovaná voda

Celkem

Složení (% hmot./obj.)

0,20

0,02

0,002 5,00

0,35

0,075 zbytek

100,00

Pacientovi s nazálním překrvením se nastříká do každé nosní dírky 1/10 ml kompozice. Překrvení se podstatně zmenší.

Příklad 8

Kompozice pro intranazální gel

Složka	Složení (% hmot./obj.)
Sloučenina 4 Benzalkoniumchlorid Thimerosal Hydroxypropylmethylcelulóza (Metolose 65SH4000^R) Aromatické sloučeniny Chlorid sodný (0,65%) Celkem	0,10 0,02 0,002 1,00 0,06 zbytek 100,00

- 15 CZ 285481 B6

Pacientovi s nazálním překrvením se nakape do každé nosní dírky 1/5 ml kompozice. Překrvení se podstatně zmenší.

Příklad 9

Kompozice pro inhalační aerosol

Složka

Sloučenina 9

Alkohol

Kyselina askorbová

Mentol

Sacharin sodný

Hnací činidlo (F12, F14)

Celkem

Složení (% hmot./obj.) 5,0 33,0 0,1 0,1 0,2 zbytek 100,0

Pacient s astmatem inhaluje aerosolovou kompozici z odměmé dózy inhalátoru ve dvou nadýchnutích. Astmatický stav se podstatně zlepší.

Příklad 10

Topická oční kompozice

Složka

Sloučenina 1

Benzalkoniumchlorid

EDTA

Hydroxyethylcelulóza (Natrosol M^R)

Disiříčitan sodný

Chlorid sodný (0,9%)

Celkem

Složení (% hmot./obj.)

0,10

0,01

0,05

0,50

0,10 zbytek

100,00

Pacientovi s glaukomem se nakape přímo do každého oka 1/10 ml kompozice. Nitrooční tlak se podstatně sníží.

Příklad 11

Orální kapalná kompozice

Složka

Sloučenina 5

Ch lorfeniraminmaleát

Propylenglykol

Ethanol (95 %)

Methanol

Eukalyptový olej

Ochucovadla

Množství/ ml dávku

15,0 mg

4,0 mg

1,8 g

1,5 ml

12,5 mg

7,55 mg

0,05 ml

-16CZ 285481 B6

Sacharóza	7,65 g
Karboxymethylcelulóza (CMC)	7,5 mg
Mikrokrystalická celulóza a	187,5 mg
sodná CMC (Avicel RC 591^R)
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerin	300,0 mg
Sorbitol	300,0 mg
FD&C červeň #40	3,0 mg
Sacharin sodný	22,5 mg
Jednosytný fosforečnan sodný	44,0 mg
Monohydrát citrátu sodného	28 mg
Purifíkovaná voda	zbytek
Celkem	15 ml

Pacient s nazálním překrvením a s nosem, z kterého teče v důsledku alergické rhinitidy, spolkne jednu 15 ml dávku kompozice. Problémy pacienta se podstatně menší.

Příklad 12

Orální kapalná kompozice

Složka	Množství/ 15 ml dávku
Sloučenina 8	30,0 mg
Sacharóza	8,16 g
Glycerin	300 mg
Sorbitol	300 mg
Methylparaben	19,5 mg
Propylparaben	4,5 mg
Menthol	22,5 mg
Eukalyptový olej	7,5 mg
Ochucovadla	0,07 ml
FD&C červeň #40	3,0 mg
Sacharin sodný	30 mg
Purifíkovaná voda	zbytek
Celkem	15 ml

Pacient s nazálním překrvením spolkne jednu 15 ml dávku. Překrvení se podstatně zmenší.

Byly provedeny testy sloučenin podle tohoto vynálezu, pokud se jedná o jejich účinnost proti nazálnímu překrvení. V následující tabulce je d40 NAR (nasal airway resistence/mini-pig, tj. nazální rezistence vzduchem u malých prasat) měřítkem účinnosti (jako prostředku proti nazálnímu překrvení). Je to dávka nutná k dosažení 40% snížení nazální rezistence vzduchem. Čím nižší je toto číslo, tím účinnější je sloučenina. Pro účely srovnání jsou dole připojeny údaje (v tomto NAR modelu) pro pseudoefedrin a fenylpropanolamin, což jsou dvě činidla, často používaná jakožto prostředky proti nazálnímu překrvení. Tyto údaje se týkají chinolinových derivátů obecného vzorce I, v němž R, R' a R jsou substituovány, jak je uvedeno v následujících tabulkách.

- 17CZ 285481 B6

Test č.	R	R'	R	D40 NAR (Pg/kg)
1	ch₃	Cl	H	8,04
2	ch₃	ch₃	H	1,11
3	ch₃	ch₃	ch₃	7,18
4	ch₃	ch₃	och₃	0,52
5	ch₃	ch₃	Cl	1,6
6	ch₃	ch₃	F	0,61
7	ch₃	ch₃	CN	0,62
fenylpropanolamin pseudoefedrin				76,5 3 000^x)

^x) Pseudoefedrin nevyvolává 40% snížení NAR. Vyvolává 24% maximální pokles NAR s dávkou 3 mg/kg (= 3 000 pg/kg).

Byly rovněž provedeny testy, které dokládají, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro jiné indikace, v nichžjsou nemoci modulovány alfa-2 adrenoceptory, jako je astma a průjem.

Z následující tabulky vyplývají vázané afinity a agonistové odpovědi na alfa-2 adrenergním receptoru. Prasečí nazální výdechy vířeného vzduchu slouží jako zdroj alfa-2 receptorů při pokusu vazby. Uváděné hodnoty Ki značí množství sloučeniny, potřebné k nahražení 50 % známého radioligandu (triciovaný rauwolscin nebo RX-821002). Pro agonistovou odpověď se měří schopnost sloučenin inhibovat elektricky indukované kontrakce ilea morčat. Hodnota EC50 udává koncentraci, potřebnou k vyvolání 50% maximální odpovědi.

Test č.	R	R'	R	a₂Ki (nM)	a₂EC50 (nM)
1	ch₃	Cl	H	202	25
2	ch₃	ch₃	H	74	115
3	ch₃	ch₃	ch₃	73	118
4	ch₃	ch₃	och₃	26	77
5	ch₃	och₃	H	420	407
6	ch₃	ch₃	Cl	159	115
7	ch₃	ch₃	F	135	46
8	ch₃	ch₃	CN	175	18

Dále byly provedeny testy, jež prokazují, že deriváty podle tohoto vynálezu jsou periferálně selektivní. V následující tabulce je D50 (stanovení lokomotámí aktivity myši) měrou CNS aktivity. Je to dávka, která vyvolává 60% pokles lokomotomí aktivity v myši. CNS TI je indikace separace mezi křivkou dávkové odpovědi pro jednotlivý účinek (v tomto případě NAR) a křivkou dávkové odpovědi. TI se vyjadřuje jako poměr CNS D50/NAR D40. Tudíž, čím vyšší je číslo, tím větší je separace mezi křivkami dávkových odpovědí a tím menší jsou centrálně zprostředkované vedlejší účinky při terapeutické dávce. Pro srovnání jsou uvedeny údaje pro klonidin. Klonidin je klinicky užitečný centrálně působící alfa-2 agonist (používaný k léčení hypertenze), o němž je známo, že působí sedativně u 50 % populace pacientů při terapeutické dávce.

- 18CZ 285481 B6

Test č.	R	R'	R	D50 (pg/kg)	D40 NAR (pg/kg)	CNST1
1	CH₃	Cl	Η	3 646	8,04	441
2	ch₃	ch₃	Η	1 890	1,11	1 703
3	ch₃	chj₃	ch₃	7 090	7,18	987
4	ch₃	ch₃	och₃	5 460	0,52	10 500
5	ch₃	ch₃	Cl	3 720	1,6	2 325
6	ch₃	ch₃	F	5 590	0,61	9 164
7	ch₃	ch₃	CN	4 072	0,62	6 567
klonidin				18	0,28	66

Z uvedených testů jasně vyplývají nové výhodné účinky předmětných sloučenin.

Claims

1. 6-(2-Imidazolinylamino)chinolinové deriváty obecného vzorce I (I), v němž

R je alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R' je alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl, thioskupina nebo halogen, a

R je vodík, alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, methyl jednou substituovaný hydroxylem, thioskupinou nebo aminoskupinou, alkylthioskupina nebo alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, halogen, skupina NH₂CO-, HCONH-, popřípadě substituovaná alkylem nebo alkenylem s 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -SOH, -SO₂H nebo kyanoskupina.

2. Chinolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R a R' mají shora uvedené významy a R má shora uvedený význam s vyloučením skupin -SOH a -SO₂OH.

3. Chinolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je vodík, alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina nebo halogen.

4. Chinolinové deriváty podle nároku 1 nebo 3, obecného vzorce I, v němž R je methyl a kterákoliv alkylová část R¹ je rovněž methyl.

- 19CZ 285481 B6

5. Chinolinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methyl, a R' je methyl, ethyl, methoxyl, chlor nebo brom, s výhodou methyl.

6. Chinolinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž R je vodík, methyl, ethyl, methoxyl, kyanoskupina, chlor nebo fluor, s výhodou vodík, kyanoskupina nebo fluor, nejvýhodněji vodík.

7. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují účinné množství chinolinových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 ve spojení s farmaceuticky použitelnými nosiči.

8. Chinolinové deriváty podle nároků nazálního překrvení.

až 6 pro přípravu léčiva k prevenci nebo léčení

9. Chinolinové deriváty podle nároků 1 glaukomu.

10. Chinolinové deriváty podle nároků 1 průjmu.

11. Chinolinové deriváty podle nároků 1 astmatu.

až 6 pro přípravu léčiva k prevenci nebo léčení až 6 pro přípravu léčiva k prevenci nebo léčení až 6 pro přípravu léčiva k prevenci nebo léčení