PL180392B1

PL180392B1 - Zwiazki 6-(2-imidazolinyloamino)chinolinoweprzydatne jako agonisci a-2-adrenoceptorów i kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180392B1
Application number: PL94315060A
Authority: PL
Inventors: Thomas Lee Cupps; Peter Julian Maurer
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2001-01-31
Also published as: CA2179264C; DK0736020T3; HU9601659D0; HUT76277A; EP0736020A1; NZ333370A; NO962536L; CA2179264A1; SG55141A1; AU699041B2; FI962491A7; DE69424183T2; PL315060A1; DE69424183D1; GR3033515T3; FI962491L; HK1013072A1; CZ285481B6; HU217841B; ES2146307T3

Abstract

1. Zwiazki 6-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe przydatne jako agonisci a-2-adrenoceptorów o wzorze w którym R oznacza grupe C1-C3 alkilowa; R' oznacza grupe C1-C3 alkilowa, C1 -C 3 , alkoksylowa, atom chlorowca; R" oznacza atom wodoru, grupe C1-C3 alkilowa, C1-C3 alkoksylowa, atom chlorowca, grupe cyja- nowa. 7.Zwiazki 6-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe przydatne jako agonisci a-2-adrenoceptorów o wzorze w którym R oznacza alkil zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla; R'jest wybrany z grupy obejmujacej alkil zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, atom chlorowca; oraz R" jest wybrany z grupy obejmujacej atom fluoru. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąpewne podstawione związki 7-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe i kompozycje farmaceutyczne je zawierające. Związki okazały się być agonistami alfaadrenoceptorów i są przydatne do leczenia jednego lub wielu zaburzeń dróg oddechowych, szczególnie krwawień z nosa; zaburzeń okulistycznych, szczególnie jaskry; i zaburzeń żołądkowo-jelitowych, szczególnie biegunki.

Ogólne informacje odnoszące się do receptorówa-adrenergicznych, agonistów i antagonistów, ogólnie, i odnoszące się do związków zbliżonych budową do tych według wynalazku opisano w następujących odnośnikach: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu i M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinal Chemistry, tom 3, Membranes & Receptors, wyd. P. G. Sammes i J. B. Taylor, Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, „a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs of Futurę, tom 9, nr 1, (styczeń 1984), str. 41-55; Megens,A.A.H.P., J. E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing cą andc^-Selcctiyity of Test Compounds: (2) a-Adrenoceptor Agonists”, European Journal ofPharmacology, tom 129 (1986), str. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C., Thoofen, B. Wilffert, H. Batink i P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between ct-Adrenergic Activity and Binding Affinity ofα-Adrenoceptor Agonists i Antagonists”, Journal of Me4

180 392 dicinal Chemistry, tom 27 (1984) str. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans i P. A. van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 i Alpha-2 Adrenoceptors in Normotensive Rat”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, tom 219, nr 3 (1981), str. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.EC. Smith i M. R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on Adrenergic Activity of Some Standard a-Adrenoreceptor Agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, tom 24 (1989), str. 619-622. Ćhapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings i I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues ofc^-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine”, J. Med. Chem., tom 32 (1989), str. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton i N.T. Thompson, „Effects. of a₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Humań Platelets”, Br. J. Pharmac., tom 82 (1984), str. 467-476; opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 890319 dla Danielewicza, Snare^a i Thomasa z 17 czerwca 1975; i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5091528 dla Głuchowskiego z 25 lutego 1992. Jednak wiele związków zbliżonych budową do tych według wynalazku nie wykazuje aktywności i specyficzności żądanej przy leczeniu zaburzeń oddechowych, ocznych lub żołądkowo-jelitowych.

Szczególnie dotyczy niniejszego wynalazku fakt, że związki skuteczne jako środki zmniejszające przekrwienie nosa często wykazująniepożądane skutki uboczne, takie jak powodowanie nadciśnienia i bezsenności. Istnieje zapotrzebowanie na nowe leki, które łagodzą przekrwienie nosa nie powodując tych niepożądanych skutków ubocznych, które nie powodują obniżonego ciśnienia, senności, nadciśnienia, bezsenności lub innych niepożądanych skutków ubocznych, do leczenia kaszlu, przewlekłego nieżytu płuc (COPD) i/lub astmy, do leczenia jaskry i/lub biegunki, które wykazują dobrą aktywność przy podawaniu doustnym lub miejscowym.

Przedmiotem wynalazku są związki 6-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe przydatne jako agoniści α-2-adrenoceptorów o wzorze w którym R oznacza grupę C i -C3 alki Iową; R' oznacza grupę C1-C3 alki Iową, C । -C3 alkoksy Iową,. atom chlorowca R oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, C1-C3 alkoksyIową, atom chlorowca, grupę cyjanową.

W związku według wynalazku Rjest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę cyjanową lub atom chlorowca.

W związku według wynalazku R oznacza metyl, a część alkilowa R' oznacza metyl.

W związku według wynalazku R oznacza alkanyl, korzystnie metyl, a R'j est wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, metoksyl, atom chloru i atom bromu, a korzystnie oznacza metyl

W związku według wynalazku R jest wybrany z grupy obejmującej atom Wodoru, metyl, etyl, metoksyl, grupę cyjanową, atom chloru, korzystnie atom wodoru, grupę cyjanową, zwłaszcza atom wodoru.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera (a) bezpieczną i skuteczną ilość związku o wzorze:

180 392 w którym R oznacza grupę C1-C3 alkilową R' oznacza grupę C1-C3 alkilową C1-C3 alkoksylową atom chlorowca; R oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową C1 -C₃ alkoksylową atom chlorowca, grupę cyjanową oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Przedmiotem wynalazku są związki 6-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe przydatne jako agoniści α-2-adrenoceptorów o wzorze

R

R’ w którym R oznacza alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy obejmującej alkil zawierający od 1 do 3 atomówwęgla, grupę alkoksylowązawierającą od 1 do 3 atomów węgla, atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru.

W związku według wynalazku R oznacza alkanyl, korzystnie metyl, a R'jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, metoksyl, atom chloru i atom bromu, a korzystnie oznacza metyl.

W związku według wynalazku R oznacza atom fluoru.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera (a) bezpieczną i skuteczną ilość związku o wzorze

w którym R oznacza alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy obejmującej alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru; oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia przekrwienia nosa związanego z alergiami przeziębieniami i innymi zaburzeniami nosowymi z towarzyszącym przekrwieniem nosa, jak też ich następstwa (np. zapalenia zatoki uszu). Jednocześnie odkryto, że niepożądane skutki uboczne, takie jak obniżone ciśnienie, senność, nadciśnienie, lub bezsenność są często możliwe do uniknięcia. Nie ograniczając się do szczególnego mechanizmu działania sądzi się, ze niniejsze związki dająkorzyści w leczeniu przekrwienia nosa w porównaniu z podobnymi związkami dzięki zdolności oddziaływania z α-adrenoceptorami. Niniejsze związki okazały się być agonistami α-2-adrenoceptorów powodującymi zwężenie obwodowych łożysk naczyniowych w małżowinach nosa. Niniejsze związki nie wykazują wcale lub wykazują niewielką akty wność alfa-l-agonisty, i nie wykazują wcale lub wykazują niewielki wpływ na centralny układ nerwowy.

Związki według wynalazku są także przydatne do leczenia zaburzeń okulistycznych związanych z rosnącym ciśnieniem w oczach, takich jak jaskra. Związki podaje się albo do oczu, albo miejscowo jako krople, żele łub kremy bezpośrednio na powierzchnię oka ssaka.

180 392

Związki według wynalazku są także przydatne do zwalczania zaburzeń ruchów przewodu pokarmowego, takich jak biegunki, dzięki działaniu przeciwruchowemu i przeciwwydzielniczemu w przewodzie pokarmowym.

Farmakologiczną aktywność i selektywność niniejszych związków można określić stosując opublikowane procedury testowe. Selektywność a-2 związków określa się mierząc powinowactwa wiązania receptorów i in vitro zdolności funkcjonalne w wielu tkankach znanych z posiadania receptorów a-2 i/lub a-l. (Patrz np., Alpha-2 Adrenergic Receptors, wyd. L.E. Limbird, Humana Press, Clifton, NJ.). Następujące testy in vivo prowadzi się zwykle na szczurach lub innych gatunkach. Aktywność wobec centralnego układu nerwowego określa się mierząc aktywność ruchowąjako wskaźnik działania uspokajającego. (Patrz np., Spyraki, C. i H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediaton by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors”, J. Neural. Trans., tom 54 (1982), str. 153-163). Aktywność zmniejszającą przekrwienie nosa mierzy się mierząc ciśnienie w nosie jako oszacowanie oporu stawianego przez drogi nosowe. (Patrz np., Salem, S. i E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in Nasal Cavity”, Arch. Otolarynng, tom 96 (1972), str. 524-529). Aktywność przeciwjaskrową określa się mierząc ciśnienie wewnątrzoczne. (Patrz np., Potterą) D., „Adrenergic Pharmacology of Aąueous Humań Dynamics”, PharmacoL Rev., tom 13 (198.1), str. 133-153). Aktywność przeciwbiegunkową określa się mierząc zdolność związków do inhibicji indukowanej prostaglandynąbiegunki. Patrz np., Thollander, Μ., P. Hellstrom i T. Svensson, Suppression of Castor Oil Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists”, Aliment. Pharmacol. Therap., tom 5 (1991), str. 255-262). Aktywność antyastmatyczną określa się mierząc wpływ związku na zwężenie oskrzeli związane z atakiem na płuca, takim jak wdychanie antygenów. (Patrz np., Chang, J. J. Musser i J. Hind, „Effects of a New Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoksygenase and Cyklooksygenase Inhibitory Activity, Wy-45911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronconstriction in Guinea Pig”, Int. Arch. Allergy Appl. Immun., tom 86 (1988), str. 48-54; Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson i W. Abraham, „The Role of Slow Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep”, Am. Rev. Respir. Dis., tom 130 (1984), str. 748-754). Aktywność wobec kaszlu określa się mierząc liczbę i czas trwania kaszlu w odpowiedzi na zagrożenia oddechowe takie jak wdychany kwas cytrynowy. (Patrz np., Callaway, J. i R. King, „Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor i GABA_B Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Yolume Changes in Guinea Pigs”, Eur. J. Pharmacol., tom 220 (1992), str. 187-195).

180 392

Związki według niniejszego wynalazku syntetyzuje się stosując następujące ogólne procedury:

(dla R innego niż alkanyl i alkenyl) MR (M=Na, K, Cu)

180 392

1,2-etylenodi amina

Następujące nie ograniczające przykłady podają szczegóły syntezy 6-(2-imidazolinyloamino) chinolin według wynalazku.

Przykład I. Synteza 5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino) chinoliny:

ch₃

5,8-dimetylochinolina. Do mieszaniny 2,5-dimetyloaniliny (20,73 g), gliceryny (54,81 g) i hydratu pięciotlenku arsenu (As₂O₅UxH₂O) (Aldrich, 54% As, 35,06 g) w atmosferze argonu i trójszyjnej 1 1 kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne dodano ostrożnie kwas siarkowy (51,6 g). Powstały gorący roztwór ogrzewa się następnie w temperaturze 140-150°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się następnie do temperatury pokojowej i powoli alkalizuje do pH=10 dodatkiem roztworu wodorotlenku amonu (28-30%). Po okresie około 10 minut zasadowy roztwór zakwasza się do pH=5 dodatkiem lodowatego kwasu octowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu (CH₂Cl₂) (3x 500 ml). Warstwę organiczną następnie przemywa się wodą (2x 500 ml) i solanką (2x 500 ml), suszy nad siarczanem magnezu (MgSO₄), przesącza i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem surowej chinoliny (31 g), którąpoddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 10% octanu etylu w heksanie. Frakcje zawierające związek łączy się i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 5,8-dimetylochinoliny.

5,8-dimetylo-6-nitrochinolina. 5,8-dimetylochinolinę (1,25 g), w kolbie okrągłodennej 250 ml ochładza się do 0°C w łaźni lód-NaCl w atmosferze argonu. Dodaje się powoli przez wkraplacz stężony kwas siarkowy (50 ml), aby wewnętrzna temperatura nie przekroczyła 5°C. Roztwór pozostawia się z mieszaniem na kilka minut, następnie chłodzi do -15°C na łaźni glikol etylenowy-suchy lód. Dodaje się kroplami (strzykawką) kwas azotowy (1,7 ml, 69-71%) w kwasie siarkowym (50 ml) z taką szybkością żeby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła -3°C. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną wylewa się do zlewki z lodem i alkalizuje powoli do pH 10 dodatkiem roztworu wodorotlenku amonu (28-30%). Produkt ekstrahuje się octanem etylu (3x 500 ml). Warstwę organiczną suszy się nad MgSO₄, przesącza, i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem surowego produktu (2,6 g), który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 15% octanu etylu w heksanie. Frakcje zawierające związek łączy się i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 5,8-dimetylo-G-nitrochinoliny.

5,8-Dimetylo-6-aminochinolina. Do roztworu 5,8-dimetylo-6-nitrochinoliny (1,41 g) w etanolu (17,4 ml) w atmosferze argonu dodaje się żelazo (Fe) (1,21 g) i lodowaty kwas octowy

180 392 (2,56, g). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodaje się do mieszaniny więcej Fe (1,23 g) i lodowatego kwasu octowego (2,49 g) i pozostawia w temperaturze wrzenia jeszcze przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do zlewki z lodem i ustawiana pH 10 ostrożnie dodając nasycony roztwór węglanu potasu. Produkt ekstrahuje się chlorkiem metylenu i warstwę organiczną suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 5,8-dimetylo-6-aminochinoliny.

5,8-dimetylo-6-isotiocyjanianochinolina. Do roztworu 5,8-dimetylo-6-aminochinoiiny (0,85 g ) w O,1N HC1 (52 ml) dodaje się kroplami tiofosgen (0,4 ml). Mieszaninę reakcyjnąmiesza się przez 10 minut, po czym powstaje żółty osad. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się IN roztwór wodorotlenku sodu (NaOH) (52 ml) i powstaje natychmiast biały osad. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się z mieszaniem na 10 minut, po czym produkt ekstrahuje się chlorkiem metylenu (3x 100 ml). Warstwę organicznąodparowuje się do małej objętości i pozostałość sączy na złożu żelu krzemionkowego, z elucją25% octanu etylu w heksanie. Przesącz odparowuje się z wytworzeniem 5,8-dimetylo-6-isotiocyjanianochinoliny.

6-(N-2-aminoetylotioureido-5,8-dimetylochinolina. Do roztworu etylenodiaminy (2,00 ml) w toluenie (21 ml) w atmosferze argonu dodaje się kroplami roztwór 5,8-dimetylo-6-isotiocyjanianochinoliny (0,88 g) w toluenie (21 ml).

Wczasie dodawania powstaje biały osad. Toluen odparowuje się i żółto-białe ciało stałego suszy pod zmniejszonym ciśnieniem przez 20 minut z wytworzeniem 6-(N-2-aminoetylo)-tioureido-5,8-dimetylochinoliny.

Dichlorowodorek 5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino)-chinoliny. Mieszaninę 6-(N-2-aminoetylo)tioureido-5,8-dimetylochinoliny (1,12 g) i octanu rtęciowego (1,85 g) w etanolu (41 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia. W czasie ogrzewania mieszaniny reakcyjnej do temperatury wrzenia mieszanina staje się ciemnobrunatna. Po kilku minutach w temperaturze wrzenia, mieszanina reakcyjna staje się czarna. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odsącza się przez złoże Celite, który przemywa się etanolem. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość rozpuszcza w wodzie i alkalizuje do pH 10 nasyconym roztworem węglanem potasu. Produkt ekstrahuje się chloroformem (3x 250 ml). Warstwę organicznąodparowuje się do małej objętości i sączy się następnie przez złoże żelu krzemionkowego w celu usunięcia reszty soli rtęci. Złoże przemywa się znaczną ilością metanolu i przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej z wytworzeniem 1,3 g surowego produktu. Roztwór (10 ml) tej surowej substancji w chlorku metylenu odsącza się przez inne złoże żelu krzemionkowego w celu usunięcia substancji z linii podstawowej, przemywa się złoże 20% nasyconym roztworem metanolowym NH₃ z chloroformem i odparowuje na wyparce obrotowej do surowej substancji którą umieszcza się w zawiesinie we wrzącym octanie etylu i sączy na gorąco. Przesączoną substancją jest żądana 5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino)chinolina (0,51 g). Dichlorowodorek wytwarza się barbotując HC1 przez zimną zawiesinę chinoliny w metanolu. Metanol odparowuje się na wyparce obrotowej otrzymując pozostałość, którąrekrystalizuje się z etanolu z eterem z wytworzeniem dichlorowodorku 5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino) chinoliny.

Przykład II. Synteza 6-(2-imidazolinyloamino)-4.5.8-tnmetylochinoliny:

ch₃ ch₃ ch₃

6-nitro-4,5,8-trimetylochinolina. Mieszaninę 2,5-dimetylo-4-nitroaniliny (0,96 g), heksahydratu chlorku żelazowego (2,50 g), chlorku cynku (0,094 g), stężonego kwasu chlorowodorowego (0,481 ml) i etanolu (8 ml) ogrzewa się do 60°C. Dodaje się kroplami 1,3,3-trimetoksybutan (0,73 ml) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej 60°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w tern

180 392 peraturze wrzenia przez noc i chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się 10% roztwór wodny wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahuje się 3x chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje z wytworzeniem surowego produktu. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej stosując 25% octanu etylu w heksanie do elucji, otrzymując 6-nitro-4,5,8-trimetylochinolinę.

6-amino-4,5,8-trimetylochinolina. Mieszaninę 6-nitro-4,5,8-trimetylochinoliny (0,60 g), dihydratu chlorku cyny (II) (3,13 g) i etanolu (40 ml) ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze 60-65°C i chłodzi następnie do temperatury pokojowej. Dodaje się 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (24 ml) i wodę (48 ml), i mieszaninę ekstrahuje się 3x chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje z wytworzeniem surowego produktu. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej stosując 25% octanu etylu w heksanie jako eluent, otrzymując 6-amino-4,5,8-trimetylochinolinę.

6-izotiocyjaniano-4,5,8-trimetylochinolina. Mieszaninę 6-amino-4,5,8-trimetyłochinoliny (0,37 g), tionowęglanu di-2-pirydylu (0,494 g) (DPT) (Aldrich), dimetyloaminopirydyny (0,52 g) i chlorku metylenu (4 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodaje się jeszcze 100 mg DPT i miesza przez godzinę. Dodaje się jeszcze 100 mg porcję DPT, i mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze pokojowej przez dodatkową godzinę. Mieszaninę zatęża się przez odparowanie i oczyszcza metodą chromatografii przez krótką kolumnę złożoną· z warstw piasek/żel krzemionkowy/piesek, stosując 20% octan etylu w heksanie jako eluent, otrzymując 6-izotiocyjanianu-4,5,8-trimetylochinolinę.

N-(2-aminoetylo)-N'-(6-(4,5,8-trimetylochinołinylo))tiomocznik. Do roztworu etylenodiaminy (0,586 ml) w 2,5 ml toluenu powoli dodaje się roztwór 6-izotioicyjaniano-4,5;8-trimetylochinoliny (0,40 g) w toluenie (10 ml). Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie umieszcza w lodówce na noc. Powstałe ciałó stałe odsącza się, przemywa dobrze toluenem i suszy, otrzymując N-(2-aminoetylo)-N'-(6-(4,5,8-trimetylochinolinylo)) tiomocznik.

6-(2-imidazolinyloamino)-4,5,8-trimetylochinolina. Mieszaninę N-(2-aminoetylo)- N'-(6-(4,5,8trimetylochinolinylo))-tiomocznika (0,461 g), octanu rtęci (II) (0,602 g) i metanolu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odsącza się przez Celite, i Celite przemywa się dobrze metanolem. Przesącz odparowuje się. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej, z elucją20% metanolu w chlorku metylenu zawierającym 1% wodorotlenku amonu, otrzymując 6-(2-imidazolinyloamino)-4,5,8-trimetylochinolinę. Monohydrat dichlorowodorku 6-(2-imidazolinyloamino)-4,5,8-trimetylochinoliny. 6-(2-Imidazolinyloamino)-4,5,8-trimetylochinolinę (0,406 g) rozpuszcza się w roztworze stężonego kwasu chlorowodorowego (0,813 ml) w metanolu (4 ml). Do tego roztworu dodaje się eter (7 ml). Roztwór odstawia się w temperaturze pokojowej na 3 dni, i powstałe kryształy odsącza się i przemywa eterem z wytworzeniem monohydratu dichlorowodorku 6-(2-imidazolinyloamino)-4,5,8-trimety lochinoliny.

Przykład Π1. Synteza 5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino)-4-metoksychinoliny

^ch ₃

5,8-dimetylo-6-nitro-4-chinolon. W kolbie umieszcza się 5,8-dimetylo-4-chinolon (5,18 g, 29,9mmol) (wytworzony wedługBruckhalterai in., J. Am. Chem. Soc., tom 70 (1948), str. 1363) z kwasem siarkowym (30 ml). Po wymieszaniu przez 10 minut, kolbę ochładza się na lodzie i dodaje się kroplami stężony kwas azotowy (1,90 ml, 30,2 mmol). Po zakończeniu dodawania mie

180 392 szaninę miesza się przez 15 minut na lodzie. Mieszaninę wylewa się następnie na pokruszonego lód i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Szare ciało stałe przesącza się i przemywa wodą. Ciało stałe rekrystalizuje się z gorącego metanolu z wytworzeniem 5,8-dimetylo-6-nitro-4-chinolonu.

4-chloro-5,8-dimetylo-6-nitrochinolina. W kolbie umieszcza się 5,8-dimetylo-6-nitro-4chinolon (3,01 g, 13,8 mmol) z tlenochlorkiem fosforu (41,3 g, 268 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu z mieszaniem przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylewa się na pokruszony lód, i dodaje się stężony wodorotlenek amonu (100 ml). Ekstrakcja chloroformem (2x 200 ml), suszenia nad węglanem potasu, filtracja i usunięcie rozpuszczalnika w wyparce obrotowej daje 4-chloro-5,8-dimetylo-6-nitrochinolinę.

5,8-dimetylo-4-metoksy-6-nitrochinołina. W kolbie umieszcza się 4-chloro-5,8-dimetylo-6nitrochinolinę (1,52 g, 5,4 mmol) z metanolanem sodu (2,27 g, 4,2 mmol) i metanolem (25 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu z mieszaniem przez 21 godzin, rozcieńcza wodą (100 ml) i metanolem (50 ml) i ekstrahuje się dichlorometanem (2x 200 ml). Warstwę organiczną suszy się nad węglanem potasu, przesącza i odparowuje. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej (7/3 heksany/octan etylu), otrzymując 5,8-dimetylo-4-metoksy-6-nitrochinolinę.

4-Amino-5,8-dimetylo-4-methokschinolina. W kolbie umieszcza się 5,8-dimetylo-4-metoksy-6-nitrochinolinę (1,16 g, 5,0 mmol) z dihydratem chlorku cynawego (5,64 g, 25 mmol) i etanolem (50 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez godzinę, rozcieńcza wodą (100 ml) i stężonym wodorotlenkiem amonu (30 ml), i ekstrahuje się chloroformem (2x 200 ml). Cześć organiczną suszy się nad węglanem potasu, sączy i rozpuszczalniki usuwa w wyparce obrotowej, otrzymując 4-amino-5,8-dimetylo-4-metoksychinolinę.

5,8-dimetylo-6-izotiocyjaniano-4-metoksychinolina. Roztwór 6-amino-5,8-dimetylo-4-metoksychinoliny (987 mg, 4,9 mmol), tionowęglanu di-2-pirydylu (1,74 g, 7,5 mmol), i dichlorometan (70 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się w wyparce obrotowej i produkt oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej (8/2 heksany/octan etylu) z wytworzeniem 5,8-dimetylo-6-izotiocyjanianu-4-metoksychinoliny.

5,8-dimetylo-4-metoksy-6-(-N-(2-aminoetylo)tioureido)-chinolina. Do etylenodiaminy (2,25 g, 37 mmol) dodaje się kroplami roztwór 5,8-dimetylo-6-izotiocyjaniano-4-metoksychinoliny (501 mg, 2,1 mmol) rozpuszczonego w dichlorometanie (20 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Powstałe ciało stałe odsącza się i przemywa z małąilościądichlorometanu. Pozostałe ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem przez kilka godzin, otrzymując 5,8-dimetyIo-4-metoksy-6-(-N-(2-aminoetylo)tioureido) chinolinę.

5,8-dimetylo-4-metoksy-6-(2-imidazolinyloamino) chinolina. Mieszaninę 5,8-dimetylo-4-metoksy-6-(-N-(2-aminoetylo)-tioureido) chinoliny (493 mg, 1,6 mmol) i octanu rtęciowego (537 mg, 1,7 mmol) w metanolu (60 ml), miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, i następnie sączy przez Celite. Przesącz dodaje się do 10% wodnego roztworu węglanu potasu (100 ml) i ekstrahuje chloroformem (3 x 200 ml). Warstwę organiczną suszy się nad węglanem potasu, sączy i odparowuje otrzymując pozostałość, którą oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej (9/1 chloroform/metanol nasycony amoniakiem) otrzymując 5,8-dimetylo-4-metoksy-6-(2-imidazolinyloamino)-chinolinę. Związek przekształca się w hemihydrat dichlorowodorku 12N HC1 w metanolu z eterem.

Przykład IV. Synteza 4-cyjano-5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino)-chinoliny

180 392

4-Bromo-5,8-dimetylo-6-nitrochinolina. Mieszaninę 5,8-dimetylo-6-nitro-4-chinolonu (7,12 g, 32,7 mmol), tlenobromku fosforu (7,47 g, 26,12 mmol), pirydyny (5,3 ml), i toluenu (90 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 6 godzin. Mieszaninę odsącza się na gorąco, i ciało stałe przemywa się wodą i chlorkiem metylenu. Przesącz ekstrahuje się chlorkiem metylenu (3x 100 ml), i połączone warstwy organiczne suszy się (siarczanem sodu) i odparowuje z wytworzeniem 4-bromo5,8-dimetylo-6-nitrochinoliny.

4-cyjano-5,8-dimetylo-6-nitrochinolina. Mieszaninę 4-bromo-5,8-dimetylo-6-nitrochinoliny (3,87 g, 13,77 mmol), cyjankumiedziawego (3,67 g, 41,31 mmol) i dimetyloformamidu (70 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie ogrzewa do 155°C i miesza w tej temperaturze przez godzinę. Dodaje się wodę i mieszaninę reakcyjną odsącza się. Osad przemywa się wodą i chlorkiem metylenu. Przesącz ekstrahuje się chlorkiem metylenu (3x 125 ml), i połączone warstwy organiczne suszy się (siarczanem sodu) i odparowuje. Oczyszczanie metodą chromatografii przez krótką kolumnę złożoną z warstw piasek/żel krzemionkowy/piasek, stosując chloroform jako eluent 4-cyjano-5,8-dimetylo-6-nitrochinolinę.

6-amino-4-cyjano-5,8-dimetylochinolina. Mieszaninę 4-cyjnao-5,8-dimetylo-6-nitrochinoliny (2,54 g, 11,2 mmol), dihydratu chlorku cynawego (12,6 g, 55,9 mmol) i etanolu (200 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, i dodaje się wodę (60 ml). Mieszaninę alkalizuje się 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (70 ml) i następuje ekstrahuje się chlorkiem metylenu (3x 150 ml). Suszenie (siarczanem sodu) i odparowanie daje 6-amino-4-cyjano-5,8-dimetylochinolinę.

4-cyjano-5,8-dimetylo-6-izotiocyjanianochinolina. Mieszaninę 6-amino-4-cyjano-5,8-dimetylochinoliny (2,0 g, 10,15 mmol), tionowęglanu di-2-pirydylu (2,52 g, 10,86 mmol), dimetyloaminopirydyny (0,266 g, 2,18 mmol) i chlorku metylenu (62 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Odparowanie daje pozostałość, którą oczyszcza się metodą chromatografii przez krótką kolumnę złożoną z warstw piasek/żel krzemionkowy/piasek, stosując chlorek metylenu jako eluent, z wytworzeniem 4-cyjano-5,8-dimetylo-6-izotiocyjanianochinoliny.

6-(N-2-aminoetylo)tioureido-4-cyjano-5,8-dimetylochinolina. Do roztworu etylenodiaminy (2,93 ml) w toluenie (30 ml) powoli dodaje się roztwór 4-cyjano-5,8-dimetylo-6-izotiocyjanianochinoliny (2,1 g, 8,78 mmol) w toluenie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Powstałe ciało stale przesącza się, przemywa dobrze toluenem i suszy z wytworzeniem 6-(N-2-aminoetylo)tioureido-4-cyjano-5.8-dimetylochinoliny.

4-cyjano-5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino) chinolina. Mieszaninę 6-(N-2-aminoetylo)tioureido-4-cyjano-5,8-dimetylochinoliny (2,49 g, 8,32 mmol), octanu rtęciowego (2,81 g, 8,8,2 mmol) i metanolu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, otrzymując czamązawiesinę. Zawiesinę odsącza się przez złoże żelu krzemionkowego i Celite, i złoże przemywa się dobrze metanolem. Przesącz odparowuje się do suchej masy. Oczyszczanie prowadzi się metodą chromatografii przez krótką kolumnę złożoną z warstw piasek/żel krzemionkowy/piasek, stosując chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu (85/15/2) jako eluent. Daje to 4-cyjano-5,8-dimetylo-6-(2-imidazolinyloamino) chinolinę (częściowo jako octan).

Kompozycje według wynalazku zawierają bezpieczną i skuteczną ilość niniejszego związku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. W niniejszym opisie termin „bezpieczna i skuteczna ilość” oznacza ilość niniejszego związku dostateczną do pozytywnej zmiany stanu leczonego, ale na tyle niską aby uniknąć poważnych skutków ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), w zakresie rozsądnego osądu medycznego. Bezpieczna i skuteczna ilość niniejszego związku będzie się zmieniała z wiekiem i stanem fizycznym leczonego pacjenta, ostrością stanu, czasem leczenia, rodzajem równoległej terapii, konkretnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, i podobnymi czynnikami w zakresie wiedzy i oceny przepisującego lekarza.

180 392

Kompozycje według wynalazku korzystnie obejmują od 0,0001% do 99% wagowych niniejszego związku, korzystniej od 0,01% do 90%; także korzystnie od 10% do 50%, także korzystnie od 5% do 10%, także korzystnie od 1% do 5%, i także korzystnie od 0,1% do 1%.

Poza niniejszym związkiem, kompozycje według wynalazku zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik”, w niniejszym opisie oznacza jeden lub wiele kompatybilnych stałych lub ciekłych rozcieńczających wypełniaczy lub substancji kapsułkujących nadających się do podawania człowiekowi lub niższemu zwierzęciu. Termin „kompatybilny” w niniejszym opisie oznacza, ze składniki kompozycji mogą być mieszane z niniejszym związkiem, i z każdym innym, w taki sposób, że nie pojawiają się oddziaływania znacząco zmniejszające skuteczność farmaceutyczną kompozycji w zwykłych zastosowaniach. Faramceutycznie dopuszczalny nośnik musi, oczywiście, mieć dostatecznie wysoką czystość i dostatecznie niską toksyczność, aby były przydatne do podawania ludziom lub niższym zwierzętom poddawanym leczeniu.

Pewne przykłady substancji, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub ich składniki, to cukry, takie jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza, i metyloceluloza; sproszkowany tragakant; słód; żelatyna; talk; stałe smary,· takie jak kwas stearynowy i stearynian magnezu; siarczan wapnia; oleje roślinne, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany, olej sezamowy, oliwa, olej kukurydziany i olej teobromowy; poliole takie jak glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol, mannitol, i poli(glikol etylenowy); kwas alginowy; emulgatory, takie jak Tweens®; środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu; barwniki; środki smakowe; środki tabletkujące, stabilizatory; antyutleniacze; konserwanty; woda apirogenna; izotoniczna solanka i roztwory bufora fosforanowego.

Dobór farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika do stosowania z niniejszym związkiem jest zasadniczo określany sposobem podawania związku.

Jeśli niniejszy związek ma być wstrzykiwany, korzystnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem jest sterylna, fizjologiczna solanka, ze środkiem zawiesinującym kompatybilnym z krwią, o pH około 7,4.

Korzystny sposób podawania niniejszych związków to podawanie doustne. Tak więc korzystne postaci dawek jednostkowych to tabletki, kapsułki, tabletki do żucia, i tym podobne. Takie postaci dawek jednostkowych obejmują bezpieczną i skuteczną ilość niniejszego związku, wynoszącą korzystnie od 0,01 mg do 200 mg, korzystniej od 0,1 mg do 50 mg, korzystniej od 0,5 mg do 25 mg, także korzystnie od 1 mg do 10 mg. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki przydatne do wytwarzania postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego są dobrze znane. Tabletki typowo obejmująkonwencjonalne kompatybilne farmaceutycznie adiuwanty jak obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, mannitol, laktoza i celuloza; środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna i sacharoza; dezintegranty, takie jak skrobia, kwas alginowy i kroskarmeloza;. środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Można użyć środki ślizgowe,dakie jak dwutlenek krzemu w celu polepszenia charakterystyki płynięcia mieszaniny proszkowej. Barwniki, takie jak barwniki F.D&C, można dodawać dla polepszenia wyglądu. Środki słodzące i środki smakowe, takie jak aspartam, sacharyna, mentol, mięta pieprzowa, i smakowe środki owocowe, są przydatnymi adiuwantami dla tabletek do żucia. Kapsułki typowo obejmująjedno lub więcej stałych rozcieńczalników opisanych powyżej. Dobór składników nośnika zależy ।od drugorzędnych czynników, takich jak smak, koszt, i trwałość przy przechowywaniu, które nie są krytyczne dla celów wynalazku, i może być łatwo dokonany przez fachowca.

Doustne kompozycje obejmują także ciekłe roztwory, emulsje, zawiesiny, i tym podobne. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki przydatne do wytwarzania takich kompozycji są dobrze znane. Takie ciekłe doustne kompozycje korzystnie obejmują od 0,001% do 5% niniejszego

180 392 związku, korzystniej od 0,01% do 0,5%. Typowe składniki nośników do syropów, eliksirów, emulsji i zawiesin obejmują etanol, glicerynę, glikol propylenowy, poli (glikol etylenowy), ciekłą sacharozę, sorbitol i wodę. Dla zawiesiny, typowe środki zawiesinujące obejmują metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, Avicel® RC-591, tragakant i alginian sodu; typowe środki zwilżające obejmują lecytynę i polisorban 80; a typowe konserwanty obejmują metyloparaben i benzoesan sodu. Doustne ciekłe kompozycje mogą także zawierać jeden lub wiele składników, takich jak środki słodzące, środki smakowe i barwniki opisane powyżej.

Inne kompozycje przydatne dla uzyskania układowego dostarczania niniejszych związków obejmują podjęzykowe i doustne postaci dawek. Takie kompozycje typowo obejmują jeden lub wiele rozpuszczalnych wypełniaczy, takich jak sacharoza, sorbitol i mannitol; oraz środki wiążące jak guma arabska, mikrokrystaliczna celuloza, karboksymetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Można także dołączać środki ślizgowe, środki smarujące, środki słodzące, barwniki, antyutleniacze i środki smakowe opisane powyżej.

Korzystny sposób podawania niniejszych związków to podawanie miejscowe tam, gdzie wymagana jest aktywność: dawki donosowe zmniejszające przekrwienie nosa, środki inhalacyjne przy astmie, krople do oczu, żele i kremy przy zaburzeniach okulistycznych, oraz doustne dawki przy zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują roztwory wodne zawierające bezpieczną! skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczoną do miejscowego podawania do nosa. Takie kompozycje korzystnie obejmują od 0,001% do 5% niniejszego związku, korzystniej od 0,01% do 0,5%. Takie kompozycje także typowo obejmująbezpieczne i skuteczne ilości konserwantów, takich jak chlorek benzalkoniowy i tymerosal; bufory, takie jak fosforanowy i octowy, środki tonizujące, takie jak chlorek sodu; antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy; środki zapachowe; oraz kwasy i zasady w celu ustawienia pH tych wodnych kompozycji w żądany sposób.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują roztwory wodne, zawiesiny, i suche proszki zawierające bezpiecznąi skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczoną do atomizacji i miejscowej inhalacji. Takie kompozycje korzystnie obejmują od 0,1% do 50% niniejszego związku, korzystniej od 1% do 20%. Takie kompozycje mieszczą się typowo w pojemniku z umocowanym rozpylaczem. Takie kompozycje także typowo obejmują propelenty, takie jak chlorofluorowęgłowodory 12/11 i 12/114; rozpuszczalniki, takie jak wodę, glicerynę i etanol; stabilizatory, takie jak kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu; konserwanty, takie jak chlorek cetylopirydyniowy i chlorek benzalkoniowy; środki zmieniające toniczność, takie jak chlorek sodu i środki smakowe, takie jak sacharyna sodowa.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują wodne roztowry zawierające bezpieczną i skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczone do miejscowego podawania do oczu. Takie kompozycje korzystnie obejmująod 0,0001% do 5% niniejszego związku, korzystniej od 0,01% do 0,5%. Takie kompozycje także typowo obejmująjeden lub wiele konserwantów, takich jak chlorek benzalkoniowy, tymerosal, fenylooctan rtęciowy, nośniki, takie jak poloksamery, modyfikowane celulozy, powidon i oczyszczona woda; środki zmieniające toniczność, takie jak chlorek sodu, mannitol i gliceryna; bufory, takie jak octanowy, cytrynianowy, fosforanowy i boranowy; antyutleniacze, takie jak pirosiarczyn sodu, butylowany hydroksytoluen i acetylocysteina; kwasy i zasady można stosować w celu ustawiania pH tych kompozycji w miarę potrzeby.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują ciała stałe, takie jak tabletki i kapsułki, oraz ciecze, takie jak roztwory, zawiesiny i emulsje (korzystnie w miękkich kapsułkach żelatynowych), zawierające bezpieczną i skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczoną do miejscowego podawania do układu pokarmowego metodą doustnego podawania. Takie kompozycje korzystnie obejmująod 0,01 mg do 100 mg na dawkę, korzystniej od 0,1 mg do 5 mg na dawkę. Takie kompozycje można powlekać konwencjonalnymi sposobami, typowo powłokami

180 392 zależnymi od pH lub upływu czasu, tak że niniejszy związekjest uwalniany w układzie pokarmowym w sąsiedztwie żądanego miejsca podawania, lub w różnych czasach dla żądanego wydłużenia działania. Takie postaci dawek typowo obejmują, między innymi, jedną lub więcej substancji spośród ftalanu octanu celulozy, ftalanu poli (octanu winylu), ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, etylocelulozy, powłoki Eudragit®, woski i szelak.

Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie obejmować inne leki. Nie ograniczające przykłady innych leków, które można włączać w niniejsze kompozycje, i typowe ich dawki, to: leki układu oddechowego: klasyczne leki antyhistaminowe, np., chlorfeniramina, od 1 mg do 4 mg na dawkę, i difenhydramina, od 10 mg do50mgnadawkę;nieuspokojające leki antyhistaminowe, np., terfenadyna, od 30 mg do 60 mg na dawkę, loratadyna, od 5 mg na dawkę do 10 mg na dawkę, i cetyryzyna, od 5 mg na dawkę do 10 mg na dawkę; środki wykrztuśne, np., guaifenezyna, od 100 mg do 200 mg na dawkę; środki przeciwkaszlowe, np., dekstrometorfan, od 5 mg do 30 mg na dawkę; i środki przeciwbólowe, np., ibuprofen, od 100 mg do 800 mg na dawkę, i acetaminofen, od 80 mg do 1000 mg na dawkę; leki okulistyczne: inhibitory acetylocholinoesterazy, np., echotiofat, od 0,03% do 0,25% w roztworze do podawania miejscowego; i leki przewodu pokarmowego: przeciwbiegunkowe, np. loperamid, od 0,1 mg do 1,0 mg na dawkę, i podsalicylan bizmutu, od 25 mg do 300 mg na dawkę.

Sposoby zapobiegania lub leczenia przekrwienia nosa to podawania bezpiecznej i skutecznej ilości niniejszego związku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu przekrwieniem nosa. Takie przekrwienie nosa może być związane z chorobami lub zaburzeniami ludzkimi obejmującymi, między innymi, sezonowy katar alergiczny, ostre wirusowe zapalenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, okresowy katar, i naczynioruchowy nieżyt nosa. Każda dawka niniejszego związku korzystnie podaje ilość w zakresie od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg związku, korzystniej od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg, jeszcze korzystniej od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Korzystne jest podawanie doustne takiej dawki. Częstość podawania niniejszego związku według niniejszego wynalazku korzystnie wynosi od jednego do sześciu razy dziennie, korzystniej od 2 razy do 4 razy dziennie. Takie dawki i częstości są także korzystne do leczenia innych stanów układu oddechowego, takich jak zapalenie ucha środkowego, kaszel, COPD i astma.

Sposoby zapobiegania lub leczenia jaskry to podawanie bezpiecznej i skutecznej ilości niniejszego związku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu jaskrą. Każda dawka niniejszego związku korzystnie podaje ilość w zakresie od 0,01 pg/kg do 10 mg/kg związku, korzystniej od 0,001 mg/kg do 1 mg/kg, jeszcze korzystniej od 0,01 mg/kg do 0,1 mg/kg. Korzystne jest podawanie do oczu takiej dawki. Częstość podawania związku według niniejszego wynalazku wynosi korzystnie od jednego razu do sześciu razy dziennie, korzystniej od 2 razy do 4 razy dziennie.

Sposoby zapobiegania lub leczenia funkcjonalnych zaburzeń jelitowych, takich jak biegunki, to podawanie bezpiecznej i skutecznej ilości niniejszego związku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu biegunką. Każda dawka niniejszego związku korzystnie podaje ilość w zakresie od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg związku, korzystniej od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg, jeszcze korzystniej od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Korzystne jest doustne podawanie takiej dawki. Częstość podawania związku według niniejszego wynalazku wynosi korzystnie od jednego razu do sześciu razy dziennie, korzystniej od 2 razy do 4 razy dziennie.

Następujące nie ograniczające przykłady ilustrują kompozycje według wynalazku.

Przykład IV. Kompozycja doustnych tabletek

Składnik Iłość na tabletkę (mg)

Niniejszy związek 220,0

Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102®)80,0

Difosforan wapnia96,0

180 392

Krzemionka pirogenna (Cab-O-Sil®) 1,0

Stearynian magnezu Łącznie =

3,0 200,0

Pacjent z przekrwieniem nosa połyka jedną tabletkę. Przekrwienie znacząco ustępuje. Przykład V. Kompozycja tabletek do żucia

Składnik Niniejszy związek 1 Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101®) Dekstrynowana sacharoza (Di-Pac®) Sztuczny smak pomarańczowy Sacharyna sodowa Kwas stearynowy Stearynian magnezu Barwnik FD&C Yellow # 6 Krzemionka pirogenna (Cab-O-Sil®) Łącznie =

Ilość na tabletkę (mg) 15,0 255,6 100,8 199,5 4,2 1,2 15,0 3,0 3,0 2,7 600,0

Pacjent z przekrwieniem nosa połyka jedną tabletkę. Przekrwienie znacząco ustępuje.

Przykład VI. Kompozycja tabletek podjęzykowych Składnik Ilość Niniejszy związek 7 Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101®) Smak mięty Sacharyna sodowa Łącznie =

na tabletkę (mg) 2,00 2,00 29,00 0,25 0,08 33,33

Jednątabletkę umieszcza się pod językiem pacjenta z przekrwieniem nosa i pozostawia do rozpuszczenia. Przekrwienie maleje silnie i znacząco.

Przykład VII. Kompozycja roztworu do nosa Składnik Niniejszy związek 3 Chlorek benzalkoniowy Tymerosal d-Sorbitol Glicyna Środki zapachowe Oczyszczona woda Łącznie =

Skład (% Wagowych) 0,20 0,02 0,002 5,00 0,35 0,075 q.s. 100,00

1/10 ml kompozycji wtryskuje się pompką do każdego otworu nosowego pacjenta z przekrwieniem nosa. Przekrwienie znacząco ustępuje.

Pr zykład VIII. Kompozycja żelu do nosa Składnik Niniejszy związek 4 Chlorek benzalkoniowy Tymerosal Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 655H4000®) Środki zapachowe Chlorek sodu (0,65%) Łącznie =

Skład (% wagowych) 0,10 0,02 0,002 1,00 0,06 q.s. 100,00

180 392

1/5 ml kompozycji aplikuje się jako krople z wkraplacza do każdego otworu nosowego pa-
cjenta z przekrwieniem nosa. Przekrwienie znacząco ustępuje.
Przykład IX. Kompozycja aerozolu do inhalacji
Składnik	Skład (% wagowych)
Niniejszy związek 6	5,0
Alkohol	33,0
Kwas askorbinowy	0,1
Mentol	OJ
Sacharyna sodowa	0,2
Propelent (F12, FI 14)	q.s.
Łącznie =	100,0
Dwie porcje kompozycji aerozolowej wdycha z odmierzającego inhalatora pacjent z astmą. Stan
astmatyczny ulega skutecznemu złagodzeniu.
Przykład X. Miejscowa kompozycja do oczu
Składnik	Skład (% wagowych)
Niniejszy związek 1	0,10
Chlorek benzalkoniowy	0,01
EDTA 0,05
Hydroksyetyloceluloza (Natrosol M®)	0,50
Pirosiarczyn sodu 0,10
Chlorek sodu (0,9%)	q.s.
Łącznie =	100,0
1/10 ml kompozycji podaje się bezpośrednio do każdego oka pacjenta z jaskrą. Ciśnienie
wcwnątrzoczne ulega znaczęcemu zmniejszeniu.
Przykład XI. Doustna ciekła kompozycja
Składnik	Ilość/dawkę 15 ml
Niniejszy związek 5	15 mg
Maleinian chlorfeniraminy	4 mg
Glikol propylenowy	1,8 g
Etanol (95%)	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Olej eukaliptusowy	7,55 mg
Środki zapachowe	0,05 ml
Sacharoza	7,65 g
Karboksymetyloceluloza (CMC)	7,5 mg
Mikrokrystaliczna celuloza i	187,5 mg
CMC sodowa (Avicel RC 591®)
Polisorban 80	3,0 mg
Gliceryna	300 mg
Sorbitol	300 mg
Barwnik FD&C Red # 40	3 mg
Sacharyna sodowa	22,5 mg
Jednozasadowy fosforan sodu	44 mg
Monohydrat cytrynianu sodu	28 mg
Oczyszczona woda	q.s.
Łącznie =	15 ml

Jedną dawkę 15 ml ciekłej kompozycji połyka pacjent z przekrwieniem nosa i katarem wskutek alergicznego nieżytu nosa. Przekrwienie i katar zmniejszają się skutecznie.

180 392

Przykład XII. Doustna ciekła kompozycja
Składnik	Iłość/dawkę 15 ml
Niniejszy związek 8	30 mg
Sacharoza	8,16 g
Gliceryny	300 mg
Sorbitol	300 mg
Metyloparaben	19,5 mg
Propyloparaben	4,5 mg
Mentol	22,5 mg
Olej eukaliptusowy	7,5 mg
Środki zapachowe	0,07 ml
Barwnik FD&C Red # 40	3,0 mg
Sacharyna sodowa	30 mg
Oczyszczona woda	q.s.
Łącznie =	15 ml

Jedną dawkę 15 ml bezalkoholowego ciekłego leku połyka pacjent z przekrwieniem nosa. Przekrwienie znacząco ustępuje.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związki 6-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe przydatne jako agoniści α-2-adrenoceptorów o wzorze

R R

R’ w którym R oznacza grupę C1-C3 alkilową; R' oznacza grupę C1-C3 alkilową, C1-C3 alkoksylową, atom chlorowca; R oznacza atom wodoru, grupę Ci-C3 alkilową, C1-C3 alkoksylową, atom chlorowca, grupę cyjanową.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę cyjanową lub atom chlorowca.
3. Związek według zastrz. 1, albo 2, w którym R oznacza metyl, a część alkilowa R' oznacza metyl.
4. Związek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, w którym R oznacza alkanyl, korzystnie metyl, a R'jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, metoksyl, atom chloru i atom bromu, a korzystnie oznacza metyl.
5. Związek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, w którym Rjest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, metoksyl, grupę cyjanową, atom chloru, korzystnie atom wodoru, grupę cyjanową, zwłaszcza atom wodoru.
6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera (a) bezpieczną i skuteczną ilość związku o wzorze:

w którym R oznacza grupę C1-C3 alkilową; R' oznacza grupę C1-C3 alkilową, C । -C3 alkoksylową, atom chlorowca; R oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, C1-C3 alkoksylową, atom chlorowca, grupę cyjanową;

oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

180 392
7. Związki 6-(2-imidazolinyloamino) chinolinowe przydatne jako agoniścia-2-adrenoceptorów o wzorze

R R

R w którym R oznacza alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy obejmującej alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylowązawierającą od 1 do 3 atomów węgla, atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru.
8. Związek według zastrz. 7, w którym R oznacza alkanyl, korzystnie metyl, a R'jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, metoksyl, atom chlorku i atom bromu, a korzystnie oznacza metyl.
9. Związek według zastrz. 7, albo 8, w którym R oznacza atom fluoru.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera (a) bezpieczną i skuteczną ilość związku o wzorze

R

NH

R' w którym R oznacza alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy obejmującej alkil zawierający od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksylowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru;

oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

* * *