SK77096A3

SK77096A3 - 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adreno-receptor agonists

Info

Publication number: SK77096A3
Application number: SK770-96A
Authority: SK
Inventors: Thomas L Cupps; Peter J Maurer
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 1997-02-05
Also published as: WO1995016683A1; NZ333370A; CA2179264C; EP0736020A1; PL180392B1; HUT76277A; CN1137793A; DE69424183T2; PL315060A1; DE69424183D1; NO308662B1; FI962491A0; CZ285481B6; HK1013072A1; HU217841B; HU9601659D0; CZ175396A3; NO962536L; DK0736020T3; CA2179264A1

Description

6-(2—imidazolinylamino)chinolínové zlúčeniny, používané ako agonistí alfa-2 adrenoreceptoru

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných 6—(2—imidazolinylamino)chi— nolínovvých zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú selektívnymi agonistami alfa-2 adrenoreceptoru a sú používané na liečenie jednej alebo viacerých respiračných chorôb, hlavne nazálneho prekrvenia, zrakových porúch, hlavne glaukómu a gastrointestinálnych chorôb, hlavne hnačky.

Doterajší stav techniky

Informácie týkajúce sa alfa adrenergických receptorov, agonistov a antagonistov všeobecne a zlúčenín príbuzných zlúčeninám podľa vynálezu sú popísané v nasledujúcich odkazoch: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu x M.J.M.C. Thoolen, 12.1-alfa-Adrenergic Receptors, Comprehensive Medicinal__CtiemistrY > zväzok 3, Membranes ae Receptors, P. G. Sammes ä J. B. Taylor, editor, Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. x P. A. van Zwieten, alfa-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Drugs of the Future. zväzok 9, č.l, (január, 1984), str. 41-55; Megens, A.A.H.P., J. E. Leysen, F.H.L Awouters ® C.J.E. Niemegeers, Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the alfaa—Selectivity of Test Compounds:

(2) alfa-Adrenoceptor Agonists, European Journal_of Pharmacpld- gy, zväzok 129 (1986), str. 57-74; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink ae P.A. van Zwieten, Quantitative Relationship between alfa-Adrenergic Activity and Binding Affinity of alfa—Adrenoceptor Agonists and Antagonists , Journal of Medicína! Chemistrv. zväzok 27 (1984) str.

495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans ae P. A. van Zwieten, Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensivé Rat , The__Journal of Rharmacology and Experimente!

Therapeutics. zväzok 219, č. 3 (1981), str. 760-767; Chapleo,

C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith ae M.R.Stillings, Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution of the Adrenergic Activity of Some Štandard alfa—Adrenoreceptor Agents , Európan Journal of Medicinal Chemistrv. zväzok 24 (1989), str.619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach C.F.C. Smith, M.R. Stillings ae I.F. Tulloch, Heteroaromatic Analogues of the alfaa-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine , J. Med. Chem.. zväzok 32 (1989), str. 1627-1630; Čiare, K.A., M.C. Scrutton ae N. T. Thompson, Effects of alfa^—Adrenocetor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets , Br. J.Pharmac.. zväzok 82 (1984), str. 467-476? U.S. patent č. 3 890 319, Danielewicz, Snarey κ Thomas, 17.6.1975 a US patent č. 5 091 528, Gluchowski, 25. 2.1992. Napriek tomu mnohé zlúčeniny príbuzné štruktúre podľa vynálezu nevykazujú požadovaný účinok na liečbu respiračných, zrakových a gastrointestinálnych chorôb.

Zvlášť relevantná k predmetu vynálezu je skutočnosť, že zlúčeniny znižujúce nazálne prekrvenie vykazujú často nežiadúce vedľajšie účinky, napríklad hypertenziu a insomniu. Preto je potrebné získať také liečivá, ktoré uľahčujú nazálne prekrvenie bez vyvolania nežiaducich vedľajších účinkov.

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré majú podstatnú účinnosť pri prevencii alebo pri liečbe nazálneho prekrvenia.

Ďalším premetom vynálezu sú také zlúčeniny, ktoré nevyvolávajú hypotenziu, ospalosť, hypertenziu, insomniu alebo iné nežiaduce vedľajšie účinky.

Predmetom vynálezu sú tiež nové zlúčeniny, ktoré sa používajú na liečenie kašľa, chronických obštruktívnych pľúcnych ochorení (COPD) a astmy.

Predmetom vynálezu sú tiež nové zlúčeniny, ktoré sa používajú na liečenie glauk.ómu a/alebo hnačky.

Nakoniec sú predmetom vynálezu zlúčeniny, ktoré majú dobrú účinnosť pri perorálnom a/alebo topickom dávkovaní.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú štruktúru:

kde (a) R znamená nesubstituovaný C1-3 alkanyl alebo alkenyl, (b) R je vybraný zo súboru obsahujúceho nesubstituovaný Ci—C3 alkanyl alebo alkenyl, nesubstituovanú Ci—C3 alkyltio alebo alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolskupinu a halogén a (c) R je vybraný zo súboru obsahujúceho vodík, nesubstituovaný

Ci —C3 alkanyl alebo alkenyl, metyl monosubstituovaný hydroxyskupinou, tiolskupinou alebo aminoskupinou, nesubs tituovanou Ci-C3 alkyltio alebo alkoxyskupinu, aminoskupinu, nesubstituovaný amid, nesubstituovanou alebo Cj. —C3 substituovanou amidoskupinou, halogén, nesubstituovaný sulfoxid, nesubstituovaný sulfonyl a kyanoskupinu, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitie na prevenciu alebo liečbu respiračných, zrakových a/alebo gastrointestinálnych chorôb.

Termín alkyl“ znamená uhľovodíkový reťazec s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýtený alebo nenasýtený, nesubstituovaný alebo substituovaný. Pokiaľ nie je ináč uvedené, alkyl znamená alkanyl alebo alkenyl, hlavne alkanyl. Výhodný je C1-C3 alkyl, zvlášť C-2 , hlavne metyl, pričom je výhodný nesubstituovaný alkyl.

Termín alkanyl znamená nasýtený uhľovodíkový substituent, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný .

Termín alkenyl znamená uhľovodíkový substituent s jednou dvojitou väzbou, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.

Termín alkyltio znamená substituent, ktorý má štruktúru Q-S-, kde Q znamená alkyl.

Termín alkoxy znamená substituent, ktorý má štruktúru S-0, kde Q znamená alkyl.

Termín amid znamená substituent, ktorý má štruktúru NH;> CO—, kde jeden alebo obidva atómy vodíka na dusíku môžu byť substituované alkylom.

Termín amido znamená substituent, ktorý má štruktúru H-CONH-, kde atóm vodíka na uhlíku môže byť substituovaný alkylom. Termín halo znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Termín sulfoxid znamená štruktúru HSO—, kde atóm vodíka môže byť substituovaný alkýlom.

Termín sulfonyl znamená substituent, ktorý má štruktúru HSOi?.^-, kde atóm vodíka môže byť substituovaný alkylom.

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny., ktoré majú nasledujúci vzorec:

Vo vyššie uvedenom vzorci R znamená nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, výhodne R znamená alkanyl, výhodnejšie R znamená metyl alebo etyl, najvýhodnejšie mety 1.

Vo vyššie uvedenom vzorci R , je vybraný zo súboru ktorý obsahuje alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovanú skupinu alkyltio alebo alkoxy obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxy, tiol alebo halogén. R výhodne znamená ajr kanyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. R 'ľSd význame alkyltio alebo alkoxy je výhodne nasýtený, s 1 až 2 atómami uhlíka, ZYlášť výhodne metyltio alebo metoxy. R vo význame halogénu Je výhodne chlór, alebo bróm, výhodnejšie chlór. -” f ·

Vo vyššie uvedenom vzorci R je vybraný zo súboru, ktorý obsahuje vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujCikji 1 až 3 atómy uhlíka, metyl monosubstituovaný hydroxyskupinou, tiolskupinou alebo aminoskupinou, nesubstituovaný alkyltio alebo alkoxy obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, amino, halo, nesubstituovaný amid, amidoskupinu nesubstituovaná alebo substituovanú alka— nylom alebo alkenylom obsahujúcim 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovaný sulfoxid, nesubstituovaný sulfonyl a kyanoskupinu. R vo význame alkanylu alebo alkenylu je výhodne nesubstituovaný. R^#' znamená tiež výhodne alkanyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. r' vo význame alkyltio alebo alkoxy je výhodne nasýtený, s 1 až 2 atómami uhlíka, zvlášť výhodne metyltio alebo metoxy. R vo význame halogénu znamená fluór, chlór alebo bróm, výhodnejšie chlór, hlavne fluór. R ' vo význame amido je výhodne nesubstituovaný alebo substituovaný metylom alebo etylom. R*' znamená výhodne tiež kyanoskupinu.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny ktoré majú nasledujúci vzorec:

kde R, R , R majú význam uvedený v nasledujúcej tabuľke:

Zlúčenina č.	R	r'	r' '
1	CH?	C1	H
	ch₃	ch₃	H
3	CH?	CH?	ch₃

4	ch₃	ch₃	OCH-
5	CHs	□ch₃	H
6	CHs	ch₃	C1
7	CH₃	ch₃	F
8	CH₃	ch₃	CN

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú zvlášť vhodné na liečenie nazálneho prekrvenia spojeného s alergiami, kašľom a ostatnými nazálnými chorobami so spojeným nazálnym prekrvením a tiež ako ich následne choroby (napríklad sinusitída a otitída). Súčasne sa tiež zistilo, že nenastávajú vedľajšie účinky, ako sú hypotenzia, ospalosť, hypertenzia alebo nespavosť. Vzhľadom k tomu, že nie je zvlášť obmedzený mechanizmus pôsobenia, zdá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodnejšie na liečbu nazálneho prekrvenia ako známe zlúčeniny, vzhľadom na schopnosť interakcie s alfa-2 adrenoreceptormi. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú tiež agonisty alfa-2 adrenoreceptoru, ktorý vyvoláva zúženie periférnych vaskulárnych lôžok v špirálach. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu majú len slabú alfa-1 agonistovú účinnosť a že majú malý alebo žiadny účinok na centrálnu nervovú sústavu.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú tiež užitočné pri liečení očných ochorení spojených so zvýšeným vnútorným tlakom oka, ako je glaukóm. Zlúčeniny sa podávajú buď perorálne alebo miestne, ako kvapky, gély alebo krémy, priamo na povrch oka cicavca.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú tiež užitočné pri regulácii chorôb gastrointestinálnej motility, ako je hnačka antimotilitným a antisekréčnym pôsobením na gastrointestinálny trakt.

Farmakologická účinnosť a selektivita zlúčením podľa vynálezu sa stanovia použitím nasledujúcich publikovaných testovacích postupov. Selektivita alfa-2 zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví meraním afinít k väzbe na receptor a in vitro funkčných síl v rôznych tkanivách, o ktorých je známe, že majú receptory alfa-2 a/alebo alfa-1 (viď napríklad The__Alnha-2 ftdrenergic Receptore,

L.E. Limbird, vyd. Humana Press, Clifton, NJ.). Nasledujúce in vivo skúšky sú zvyčajne vykonané na hlodavcoch alebo ostatných druhoch. Účinok na centrálny nervový systém sa stanoví meraním pohybovej aktivity ako index pokoja. (Viď napríklad Spyraki, C. ® H. Fibiger, Clonidine—induced Sedation in Rats: Evidence for Me— diation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors, J. NeuralTrans., zväzok 54 (1982), str. 153-163). Účinnosť na zníženie nazálneho prekrvenia sa meria rinomanometrom, odhadom odporu nazálnych dýchacích ciest (Viď napríklad Salem, S. ® E. Clemente, A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity, Árch. Otplarynng. zväzok 96 (1972), str. 524-529. Účinnosť voči glaukómu sa stanoví meraním vnútorného tlaku oka (Viď napríklad Potter, D. “Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics, Pharmacol. Rev., zväzok 13 (1981), str. 133-153). Účinnosť voči hnačke sa stanoví meraním schopnosti zlúčenín inhibovať hnačku spôsobenú prostaglandínmi (Viď napríklad Thollander, M., P. Hellstrom ae T. Svensson, Suppresion of Castor Oil —Induced Diarr— hea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists, Aliment. Pharmacol._The~ rap.. zväzok 5 (1991), str. 255-262). Účinnosť voči astme sa stanoví meraním účinku zlúčeniny na bronchokonstrikciu spojenú s pulmonárnymi expozíciami na inhalované antigény (Viď napríklad Chang, J. J. Musser ® J. Hind, Effects of a Novel Leukotriene Dzi Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy—45, 911, on Leukotriene—Dzi— and Antigén—Induced

Bronchoconstriction in Guinea Pig , Int. Árch. ftllergy AppI.Immun..

zväzok 86 (1988), str.48-54; a Delehunt, J., A. Perruchaund, L. Yerger, B. Marchette, J. Stvenson » W. Abraham, The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Res ponse After Antigén Challenge in Alergie Sheep“, Am. Rew. Respir. Bís., zväzok 130 (1984), str. 748-754). Účinnosť voči kašlú sa stanoví meraním čísla a latencie kašľa na pulmonárnu expozíciu na inhalovanú kyselinu citrónovú (Viď napríklad Callway, J. « R.King, Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABAe Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, Eur. J. PharmacoL zväzok 220 (1992), str.187-195).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia podľa nasledujúcich postupov:

1) hno₃. h₂so₄

2) ΡΟΧ₃ (X=CI,Br)

/p.re R iné ako alkanyl a alkenyl/

MR“ (Μ-Na. K. Cu)

,2-Etylén.diamín

R* t

Vo vyššie uvedenej schéme, kde R znamená alkoxy alebo alkyltio sú zodpovedajúce hydroxy alebo tiolzlúčeniny odvodené od finálnych zlúčenín použitím štandardného dealkylačného postupu (Bhatt a kol. Cleavage of Ethers, Svnthesis. 1983, str. 249281). Vo vyššie uvedenej schéme, kde R znamená kyano, môže byť kyanoskupina prevedená na substituovaný metyl alebo amid štandardnými spôsobmi (Viď March, Rdvanceri_Qr.qanic Chemistry, 3. vydanie, Wiley, 1985).

Nasledujúce príklady sú uvedené len pre ilustráciu prípravy 6-(2-imidazolinylamino)chinolínov podľa vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnema vYnálezu

Príklad 1

Príprava 5,8-dimety1-6-(2—imidazolinylamino)chinolínu

5.8- Dimetylchinolín. K zmesi 2,5-dimetylani 1ínu (20,73 g), glycerínu (54,81 g) a hydrátu oxidu arzeničného (Asa Os . xH^O) (Aldrich, 54 7. As, 35,06 g) sa pod argónom do 1-litrovej trojhrdlovej banky vybavenej mechanickým miešadlom opatrne pridá kyselina sírová (51,6 g). Vznikne teplý roztok, ktorý sa zahrieva na teplotu 140-150 °C štyri hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pomaly sa alkalizuje na pH 10 pridaním roztoku hydroxidu amónneho (28—30 Z). Po desiatich minútach sa zásaditý roztok okyselí na pH 5 pridaním ľadovej kyseliny octovej a extrahuje sa metylénchloridom (CH2CI2) (3 x 500 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2 x 500 ml) a soľankou (2 x 500 ml) a suší sa cez síran horečnatý (MgSOzi.), . filtruje sa a rotačným odparením sa získa surový chinolín (31 g), ktorý sa momentovo chromatograŤuje na silikagéli eluovaním 10 7. etylacetátom v hexane. Frakcie obsahujúce zlúčeninu sa spoja a rotačným odparením sa získa 5,8dimetylchinolín.

5.8— Dimety1—6—nitrochinolín. 5,8—Dimetylchinolín (1,25 g) v 250 ml banke sa ochladí na 0 °C v kúpeli ľad—NaCl pod argónom.

Z deliaceho lievika sa pomaly pridáva koncentrovaná kyselina sírová (50 ml) tak, aby vnútorná teplota nebola vyššia ako 5 <'C. Roztok sa mieša niekoľko minút a potom sa ochladí na -15 °C v kúpeli etylénglykol-suchý ľad. Po kvapkách (injekčnou striekačkou) sa pridá kyselina dusičná (1,7 ml, 69-71 Z) v kyseline sírovej (50 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprevýšila —3 ^Ľ'C. Po desiatich minútach sa vleje reakčná zmes do kádičk.y s ľadom a opatrne sa zalkalizuje na pH 10 pridaním roztoku hydroxidu amónneho (2830 Z). Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Organická vrstva sa suší cez MgSO.4 , filtruje, rotačné sa odparí a získa sa surový produkt (2,6 g), ktorý sa momentovo chromatografuje na si— likagéli eluovaním 15 Z etylacetátom v hexane. Frakcie obsahujúce zlúčeninu sa spoja a rotačným odparením sa získa 5,8-dimety1-6nitrochinolín.

5.8— Dimety1—6-aminochinolín. K roztoku 5,8-dimety1—6-nitrochinolínu (1,41 g) v etanole (17,4 ml) sa pod argónom pridá železo (Fe) (1,21 g) a ľadová kyselina octová (2,56 g). Zmes sa re- “ fluxuje 2 hodiny. Pridá sa ďalšie železo (1,23 g) a ľadová kyse— f

lina octová (2,49 g) a refluxuje sa ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa vleje do kádičky s ľadom a pH sa upraví pridaním nasýteného roztoku uhličitanu draselného na 10. Produkt sa extrahuje mety lén— chloridom, organická vrstva sa suší cez síran sodný, filtruje sa, rotačné sa odparí a získa sa 5,8-dimety1-6-aminochinolín.

5.8— Dimetyl-6-izotiokyanátochinolin. K roztoku 5,8-dimety1-6 -aminochinolínu (0,85 g) v O,1 N HC1 (52 ml) sa pridá po kvapkách tiofosgén (0,4 ml). Reakčná zmes sa mieša desať minúť, pričom sa vytvorí žltá zrazenina. Pridá sa IN hydroxid sodný (NaOH) (52 ml) a ihneď sa začne tvoriť biela zrazenina. Reakčná zmes sa mieša desať minút a potom sa extrahuje metylénchloridom (3 x 10Ó ml). Organická vrstva sa odparí na malý objem a zvyšok sa filtruje cez silikagélovú podložku, potom sa eluuje 25 X etylacetátom i * v hexane. Filtrát sa odparí a získa sa 5,Θ-dimety1-6-izotiokyanátBehinoun. ·*

6—(N—2-Aminoety1)tioureido-5,8—dimetylchinolín. K roztoku etyléndiamínu (2,00 ml) v toluéne (21 ml) sa pod argónom pridá po kvapkách roztok 5,8-dimety1-6-izotiokyanátochinolínu (0,88 g) v toluéne (21 ml). Počas pridávania sa začne tvoriť biela zrazenina. Toluén sa odparí a žltobiela zrazenina sa vákuovo suší dvadsať minút, získa sa 6—(N—2—aminoetyl)tioureido—5,8—dimetylchinolín.

Dihydrochlorid 5,8—d imety 1—6—(2—imidazolinylamino)chinolínu. Zmes 6—(Ν-2-aminoety1)tioureido-5,8-dimetylchinolínu (1,12 g) a octanu ortuťnatého (1,95 g) v etanole (41 ml) sa zahrievajú k refluxu. Po dosiahnutí teploty refluxu sa zmes sfarbí na tmavohnedo. Po niekoľkých ďalších minutách pri refluxnej teplote reakčná zmes sčerná. Ochladená reakčná zmes sa filtruje cez celitovú podložku, ktorá sa potom premyje etanolom. Filtrát sa rotačné odparí, zvyšok sa pridá do vody a alkalyzuje sa nasýteným roztokom uhličitanu draselného na pH 10. Produkt sa extrahuje chloroformom (3 x 250 ml). Organická vrstva sa odparí na malý objem, ktorý sa filtruje cez silikagélovú podložku, aby sa odstránili zvyšky ortuťnatých solí. Podložka sa premyje dostatočným množstvom metanolu a filtrát sa rotačné odparí. Získa sa 1,3 g surového produktu. Roztok (10 ml) tohoto surového materiálu v metylénchloride sa filtruje cez ďalšiu silikagélovú podložku, aby sa odstránili základné látky, podložka sa premyje 20 Z nasýteným metanolovým roztokom NH? v chloroforme, rotačné sa odparí a získaný surový materiál sa suspenduje vo vriacom etylacetáte a za tepla sa filtruje. Prefi1trovaný materiál je požadovaný 5,8—dimety1—6—(2—imidazoli— nylamino)chinolín (0,51 g). Dihydrochloridová soľ sa pripraví prebublávaním HC1 cez studenú suspenziu chinolínu v metanole. Metanol sa rotačné odparí a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru, získa sa dihydrochlorid 5,8—dimetyl—6—(2—imidazoli— nylamino)chinolínu.

Príklad 2

Priprava 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8-trimetyIchinolínu

6—Nitro-4,5,8-trimetylchinoli n. Zmes 2,5-dimety1-4—nitroanilínu (0,96 g), hexahydrátu chloridu železitého (2,50 g), chloridu zinočnatého (0,094 g), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,481 ml) a etanolu (8 ml) sa zahrieva na teplotu 60 θθ. Po kvapkách sa pridá 1,3,3-trimetoxybutan (0,73 ml), pričom sa reakčná zmes udržuje na teplote 60 o c. Reakčná zmes sa zahrieva pri refluxe cez noc a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa roztok 10 Z vodného hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa suéia cez síran ný, filtrujú sa a odparením sa získa surový produkt. Surový 'p(Hp.-/ dukt sa Čistí momentovou chromatografiou, použitím 25 Z etylaďBrj. tátu v hexane ako eluentu. Získa sa 6—nitro—4,5,8—trimetylchinolín. -6-Amino-4,5, 8-trimety lchinol í n. Zmes 6-nitro-4,5,8-trime týl =· ' ⁴⁷chinolínu (0,60 g), dihydrátu chloridu cínatého (3,13 g) a etanolu (40 ml) sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 60-65 °C a potomka ochladí na izbovú teplotu. Potom sa pridá 10 Z vodný hydrqxíd sodný (24 ml) a voda (48 ml), zmes sa extrahuje trikrát chlorofoj·;— mom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokojj hydrogénuhličitanu sodného, sušia sa cez síran sodný a filtrujú* sa. Odparením sa získa surový produkt. Surový produkt sa čistí momentovou chromatografiou, použitím 25 Z etylacetátu v hexane ako eluentu. Získa sa 6-amino-4,5,8-trimetylchinolín.

6—IzotiokyanátD-4,5,8-trimetylchinolín. Zmes 6-amino-4,5,8? trimetylchinolínu (0,37 g), di-2-pyridy1tiokarbonátu (0,494 g) (DPT) (Aldrich), dimetylaminopyridínu (0,052 g) a metylénchloridu

Ιό <4 ml) sa mieša pri izbovej teplote dve hodiny. Pridá sa ďalších 1OO mg DPT a mieša sa eSte jednu hodinu. Pridá sa ďalších ÍOO mg DPT a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote ďalšiu hodinu. Zmes sa koncentruje odparením a čistí sa chromatograficky na kolóne obsahujúcej piesok /momentový silikagél/piesok použitím 20 Z etylacetátu v hexane ako elučného činidla. Získa sa ó-izo tiokyanáto—4,5,θ-trimetylchinolín.

N-(2-Aminoety1)-N -6-(4,5,8-trimetylchinoliny1)tiomočovina. K roztoku etyléndiamínu (0,586 ml) v 2,5 ml toluénu sa pomaly pridá roztok 6-izotiokyanáto-4, 5, 8-trimety lchinol ínu (0,40 g) v toluéne (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote dve hodiny a potom sa cez noc uloží do ľadničky. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje, dobre sa premyje toluénom, suší sa a získa sa N-(2-aminoety1)-N -6-(4,5,8-trimetylchinoliny1)tiomočovina.

6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimetylchinoli n. Zmes N-(2-aminoety 1 ) -N —6—(4,5, 8—trimetylchinoliny1) tiomočoviny (0,461 g.) , octanu ortuťnatého (0,602 g) a metanolu (20 ml) sa mieša pri izbovej teplote štyri hodiny. Reakčná zmes sa filtruje cez Celit a Celit sa premyje metanolom. Filtrát sa odparí. Surový produkt sa čistí momentovou chromatografiou eluovaním 20 7. metanolom v metylénchloride obsahujúcom 1 Z hydroxid amónný. Získa sa 6—(2— imidazolinylamino)-4,5,8-trimetylchinolín.

Monohydrát dihydrochloridu 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8trimetylchinolín. 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,θ-trimetylchinolín (0,406 g) sa rozpustí v roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,813 ml) v metanole (4 ml). K tomuto roztoku sa pridá éter (7 ml). Roztok sa nechá stáť pri izbovej teplote tri dni a vzniknuté kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa éterom. Získa sa monohydrát dihydrochloridu 6-(2-imidazolinylamino)-4,5, 8-trimety lchinol ínu.

Príklad 3

Príprava 5,8-dimety1-6-(2-imidazoliny1amino)—4-metoxychinolínu

5.8— Dimety1-6-nitro-4-chinolón. Do banky sa vloží 5,8 dime- ty 1-4-chinolón (5,18 g, 29,9 mmol) (pripravený podľa Burckhaltera _Ä hol., .1- Am. r.h_Wm. Bnr.. s-vMaok 70 <1940>, Btr. 13651 S kyselinou sírovou (30 ml)· Po desať minútovom miešaní sa banka ochladí v ľade a po kvapkách sa pridá koncentrovaná kyselina dusičný (1,90 ml, 30,2 mmol). Po ukončení pridávania sa zmes mieša 15 · 'f minút v ľade. Zmes sa potom vyleje na roztrieštený ľad a nechá sa ohriať na izbovú teplotu. Šedá hmota sa odfiltruje a premyje sa vodou. Pevná látka sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa 5,8dimety1—6-nitro-4-chinolón.

4-Chlór—5,8-dimety1-6-nitrochinolín. Do banky sa vloží 5,8 dimety1—6—nitro—4—chinolón (3,01 g, 13,8 mmol) s oxichloridom fosforečným (41,3 g, 268 mmol). Zmes sa refluxuje pod argónom za miešania tri hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes vyleje na roztrieštený ľad a pridá sa koncentrovaný hydroxid amónny (100 ml). Extrakciou chloroformom (2 x 200 ml), sušením cez uhličitan draselný, filtráciou a odstránením rozpúšťadla rotačným odparovaním sa získa 4-chlór-5,8-dimety1-6-nitrochinolín.

5.8- Dimety1-4-metoxy-6-nitrochinolí n. Do banky sa vloží 4chlór—5,8—dimety1—6—nitrochinolín (1,52 g, 5,4 mmol) s metoxidom sodným (2,27 g, 4,2 mmol) a metanol (25 ml). Zmes sa refluxuje pod argónom za miešania dvadsaťjedna hodín, zriedi sa vodou (100 ml) a metanolom (50 ml) a extrahuje sa dichlórmetanom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa suší cez uhličitan draselný, filtruje sa a odparí. Produkt sa čistí momentovou chromatografiou (7/3 hexan/ etylacetát) a získa sa 5,8—dimety1—4-metoxy-6-nitrochinolin.

4-Amino-5,8-dimety1-4—metoxychinolín. Do banky sa vloží 5,8dimety1—4—metoxy-6-nitrochinolín (1,16 g, 5,0 mmol) s dihydrátom chloridu cínatého (5,64 g, 25 mmol) a etanolom (50 ml). Zmes sa refluxuje jednu hodinu, zriedi sa vodou (100 ml) a koncentrovaným hydroxidom amónnym (30 ml), extrahuje sa chloroformom (2 x 200 ml). Organická časť sa suší cez uhličitan draselný a filtruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparovaním a získa sa 4—amino—5, 8—dimety1—4—metoxychinolín.

5.8- dimetyl-6-izotiokyanáto—4-metoxychinolín. Roztok 6-amino—5,8—dimety1—4-metoxychinolínu (987 mg, 4,9 mmol), di-2—pyridy1tionokarbonátu (1,74 g, 7,5 mmol) a dichlórmetanu (70 ml) sa zahrieva pri izbovej teplote dve hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparovaním a produkt sa čistí momentovou chromatografiou (θ/2/hexan/etylacetát). Získa sa 5,8-dimety1-6-izotiokyanáto—4—metoxychinolín.

5.8- E»imety 1-4-metoxy—6— (-N— (2-aminoety 1) tioureido)chinol í n. K etyléndiamínu (2,25 g, 37 mmol) sa pridá po kvapkách roztok

5,8-dimety1-6-izotiokyanáto—4-metoxychinolínu (501 mg, 2,1 mmol) rozpustený v dichlórmetane (20 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Vzniknutá tuhá látka sa odstráni filtráciou a premyje sa malým množstvom dichlórmetanu. Zvyšná tuhá látka sa vákuovo suší niekoľko hodín. Získa sa 5,8-dimetyl-4-metoxy-6-(-N-(2 —aminoety1)tioureido)chinolín.

5.8- Dimety1-4—metoxy-6-(2-imidazolinylamino)chinolín. Zmes

5, 8-dimetyl-4-metoxy-6-(-Ν-2-aminoety1)tioureido)chinolínu (493 mg, 1,6 mmol) a octanu ortuťnatého (537 mg, 1,7 mmol) v metanole (60 ml) sa mieša pri izbovej teplote dve hodiny a potom sa filtruje cez Celit. Filtrát sa pridá k 10 Z vodnému uhličitanu draselnému (100 ml) a extrahuje sa chloroformom (3 x 200 ml). Organická vrstva sa suôí cez uhličitan draselný, filtruje sa, odparí a zvyéok sa čistí momentovou chromatografiou (9/1 chloroform/metanol nasýtený amoniakom) a získa sa 5,θ-dimetyl-4-metoxy-6~(2-imidazolinylamino)chinolín. Táto zlúčenina sa prevedie na dichloridovú hemihydrátovú soľ 12N HC1 v zmesi metanol/éter.

Príklad A

Príprava 4-kyano-5,8-dimety1-6-(2-imidazoliny1amino)chinolinu

CH₃ ·' --τκΖγΓγ4-Bróm-5,8—dimety1-6-nitrochinolín. Zmes 5,8—dimety1-6-nitro4—chinolónu (7,12 g, 32,7 mmol), oxibromidu fosforečného (7,47 g,,. 26,12 mmol), pyridínu (5,3 ml) a toluénu (90 ml) sa zahrieva na 90 oc Šesť hodín. Zmes sa filtruje za tepla a tuhá látka sa premyje vodou a metylénchloridom. Filtrát sa extrahuje metylénchloridom (3 x 100 ml) a spojené organické fázy sa sušia (síran sodný). Odparení m.,.sa získa 4—bróm—5, 8—dimety 1— 6—ni trochinol ín.

4-Kyano-5,θ-dimety1-6-nitrochinolín. Zmes 4-bróm-5,8-dimety16—nitrochinolínu (3,87 g, 13,77 mmol), kyanidu meďného (3,67 g,

41,31 mmol) a dimety1Ťormamidu (70 ml) sa mieša pri izbovej teplote tridsať minút a potom sa zahreje na teplotu 155 °C. Pri tejto teplote sa mieša jednu hodinu. Pridá sa voda a reakčná zmes sa filtruje. Zrazenina sa premyje vodou a metylénchloridom. Filtrát sa extrahuje metylénchloridom (3 x 125 ml) a spojené organické fázy sa sušia (síran sodný) a odparia. Chromatografickým čistením v krátkej kolóne obsahujúcej vrstvy piesok/momentový silikagél/piesok, použitím chloroformu ako eluentu sa získa 4-kyano-5,8-dimety1—6-nitrochinolín.

6-Amino~4—kyano-5,8—dimetylchinolín. Zmes 4-kyano—5,8—dimety 1—6—nitrochinolínu (2,54 g, 11,2 mmol), dihydrátu chloridu cí— natého (12,6 g, 55,9 mmol) a etanolu (200 ml) sa zahrieva na teplotu 60 o c jeden a pol hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa voda (60 ml). Zmes sa alkalizuje 10 Z vodným roztokom hydroxidu sodného (70 ml) a potom sa extrahuje metylénchloridom (3 x 150 ml). Sušením (síran sodný) a odparením sa získa 6-amino-4-kyano~5,8-dimetylchinolín.

4—Kyano—5,8-dimety1—6—izotiokyanátochinolín. Zmes 6-amino—4kyano-5,8-dimetylchinolínu (2,0 g, 10,15 mmol), di—2-pyridyltionouhličitanu (2,52 g, 10,86 mmol), dimetylaminopyridínu (0,266 g, 2,18 mmol) a metylénchloridu (62 ml) sa mieša pri izbovej teplote jeden a pol hodiny. Odparením sa získa zvyšok, ktorý sa čistí chromatografiou cez krátku kolónu obsahujúcu vrstvy piesok/momen— tový silikagél/piesok, použitím metylénchloridu ako eluentu a získa sa 4—kyano-5,8—dimety1-6—izotiokyanátochinolín.

6-(N—2-Aminoety1)tioureido—4-kyano—5,8-dimetylchinolín.

K roztoku etylendiamínu (2,93 ml) v toluéne (30 ml) sa pomaly pridá roztok 4-kyano-5,8—dimety1-6—izotiokyanátochinolínu (2,1 g, 8,78 mmol) v toluéne (100 ml). Rekčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, dobre premyje toluénom a sušením sa získa 6-(N-2-Aminoety1)tioureido-4-kyano-5,8—dimetylchinolín.

4—Kyano-5,8-dimety1-6—(2—imidazolinylamino)chinolín. Zmes 6(Ν-2-aminoetyl) tioureido-4-kyano-5, 8-dimety lchinol ínu. (2, 49 g, 8,32 mmol), octanu ortuťnatého (2,81 g, 8,82 mmol) a metanolu (100 ml) sa mieša pri izbovej teplote dve hodiny a získa sa tmavá suspenzia. Suspenzia sa filtruje cez podložku obsahujúcu silikagél a Celit. Podložka sa potom dobre premyje metanolom. Filtrát sa odparí do sucha. Chromatografickým čistením cez krátku kolónu obsahujúcu vrstvy piesok/momentový si1ikagél/piesok, použitím zmesi metylénchlorid/metanol/hydroxid amónny (85/15/2) ako eluentu sa získa 4-kyano-5,8-dimetyl-6-(2~imidazolinylamino)chinolín (čiastočne ako acetátová soľ).

Ďalším aspektom vynálezu je prípravok, ktorý obsahuje bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický použiteľné soli a farmaceutický použiteľný nosič. Fráza bezpečné a účinné množstvo ako sa tu používa, znamená množstvo zlúčeniny podľa vynálezu dostatočné k tomu, aby významne pozitívne ovplyvnilo stav ktorý je liečený, ale dostatočne malé, aby sa zabránilo vážnym vedľajším účinkom (v rozumnom pomere prospech/riziko) v rozsahu zdravého lekárského úsudku. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu závisí od veku a fyzického stavu liečeného pacienta, vážnosti stavu, trvaní liečby, povahy ďalšej súbežnej liečby, použitom farmaceuticky prijateľnom nosiči a podobných faktoroch v oblasti znalosti a odbornosti ošetrujúceho lekára.

Prípravok podľa vynálezu výhodne obsahuje 0,0001 % až 99 X

- 22 hmôt, zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 Z až 90 Z; ešte výhodnejšie 10 Z až 50 Z, ešte výhodnejšie 5 až 10 Z, ešte výhodnejšie 1 až 5 Z a ešte výhodnejšie 0,1 až 1 Z.

Prípravok obsahuje tiež farmaceutický použiteľný nosič. Fráza farmaceuticky použiteľný nosič ako sa tu používa, znamená jeden alebo viac kompatibilných tuhých alebo kvapalných pojivových riedidiel alebo opúzdrujúcich látok, ktoré sú vhodné na podanie človeku alebo nižšiemu živočíchovi. Termín kompatibilný ako sa tu používa- znamená , že zložky prípravku sú miešateľné so zlúčeninou podľa vynálezu a navzájom tak, že nedochádza k interakcii, ktorá by mohla podstatne znížiť farmaceutickú účinnosť kompozície pri zvyčajných podmienkach. Farmaceutický použiteľné nosiče musia byť tiež primerane čisté s primerane nízkou toxicitou, aby boli vhodné na podanie človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorí majú byť liečení.

Ako príklady látok, ktoré sa používajú ako farmaceutický použiteľné nosiče sú uvedené cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob alebo zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je karboxylmetylcelulóza sodná, etylcelulóza a metylcelulóza, práškový tragant, slad, želatína, talok, pevné mazivá ako je kyselina stearová, stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje, ako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaové maslo, polyoly, ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, kyselina alginová, emulgátory napríklad Tweens^F;, zmáčadlá, ako je laurylsíran sodný, farbivá, aromatizačné prostriedky, tabletovacie činidlá, stabilizátory, antioxidanty, ochranné činidlá, voda neobsahujúca pyrogén, izotonický fyziolo gický roztok a fosfátové pufre.

Výber farmaceutický použiteľného nosiča ktorý má byť použitý v spojení so zlúčeninou podľa vynálezu závisí na spôsobe podania zlúčeniny.

Keď sa zlúčenina podáva vo forme injekcie, výhodný farmaceutický použiteľný roztok je sterilný, fyziologický roztok so sus— penzačným činidlom kompatibilným s krvou, pričom pH je upravené na hodnotu do 7,4.

Výhodný spôsob podania zlúčeniny podľa vynálezu je perorálne podanie. Výhodné dávkovacie formy sú tabletky, kapsule, pastilky, žuvacie tabletky a podobne. Tieto dávkovacie formy obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je výhodné 0,01 mg až 200 mg, výhodnejšie od 0,1 mg do 50 mg, ešte výhodnejšie od 0,5 mg do 25 mg a ešte výhodnejšie od 1 mg do 10 mg. Farmaceutický použiteľné nosiče vhodné na prípravu jednotkových dávkovacích foriem na perorálne podanie sú veľmi dobre známe zo stavu techniky. Tabletky zvyčajne obsahujú konvenčné farmaceutický kompatibilné adjuvanty ako inertné riedidlá, ako sú uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, pojivá, ako je škrob, želatína a sacharóza, dezintegračné Činidlá, ako je škrob, kyselina alginová a croscarmelóza, mazivá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a talok. Glidanty, ako je oxid kremičitý sa pridávajú pre zlepšenie tokových charakteristík práškovej zmesi. Farbivá, ako je FDaeC sa pridávajú na zlepšenie vzhľadu. Sladidlá a aromatizačné prostriedky, ako je aspartam, sacharín, mentol , mäta pieporná a ovocná príchuť sú užitočné ako adjuvanty do žuvacích tabletiek. Kapsule typicky obsahujú jedno alebo viac vyššie uvedených riedidiel. Výber nosičových zložiek závisí na sekundárnych úvahach, ako je chuť, náklady, stabilita, ktoré však nie sú kritické pre účely tohoto vynálezu a ktoré môžu byť rýchlo vyriešené odborníkom.

Perorálne prípravky obsahujú tiež kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a podobne farmaceuticky použiteľné nosiče vhodné na prípravu takýchto prípravkov sú dobré známe zo stavu techniky. Takéto kvapalné orálne prípravky výhodne obsahujú 0,001 X až 5 % zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 Z až 0,5 Z. Typické zložky nosičov na sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie sú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalná sacharóza, sorbitol a voda. Typické suspenzačné činidlá na suspenzie sú metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, Avicel¹^ RC-591, tragant a alginát sodný, typickými zmáčadlami sú lecitín a polysorbát 80 a typickými ochrannými činidlami sú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viac zložiek, ako sú sladidlá, aromatizačné činidlá a farbivá uvedené vyššie.

Ostatné prípravky vhodné na dosiahnutie systémového dodania zlúčenín podľa vynálezu obsahujú sublingválne a bukálne dávkovacie formy. Takéto dávkovacie formy typicky obsahujú jednu alebo viac pojivových látok, ako je sacharóza, sorbitol a manitol a pojivá, ako je akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Vyššie uvedené glidanty, mazivá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a aromatizačné činidlá je možné tiež použiť.

Výhodný spôsob podania zlúčeniny podľa vynálezu je miestne

t. j. na mieste, kde sa požaduje aktivita príslušnej zlúčeniny: intranazálne dávky na nazálne prekrvenie, inhalačné prostriedky na astmu, očné kvapky, gély alebo krémy na očné choroby a pero- rálne dávky na gastrointestinálne choroby.

» Výhodné prípravky podľa vynálezu obsahujú vodné roztoky, s účinným a bezpečným množstvom zlúčeniny podľa vynálezu určenej na miestne intranazálne podanie. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,001 Z až 5 Z zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 Z až 0,5 Z. Takéto prípravky tiež typicky obsahujú účinné a bezpečné množstvo ochranných činidiel, ako je benzalkoniumchlorid a timerosal, pufrov, ako je fosfát a acetát, ionizačných Činidiel, ako je chlorid sodný, antioxidantov, ako je kyselina askorbová, aromatizačných činidiel a kyselín a báz na úpravu pH týchto vodných prípravkov.

Výhodné prípravky podľa vynálezu obsahujú vodné roztoky, suspenzie a prášky, obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určenej na atomizáciu a miestnu inhaláciu. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,1 Z až 50 Z zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 1 Z až 20 Z. Tieto prípravky typicky obsahuje zásobník s pripojenými atomizačnými prostriedkami. Takéto prípravky tiež obsahujú preháfiacie činidlá, ako je chlórbutan 12/11 a 12/114, rozpúšťadlá, ako je voda, glycerol a etanol, stabilizátory, ako je kyselina askorbová, disiričitan sodný, ochranné činidlá, ako je cetylpyridiniumchlorid a benzalkonium— chlorid, tonizačné činidlá, ako je chlorid sodný a ochuťovače, ako je sacharín sodný.

Výhodné prípravky podľa vynálezu obsahujú vodné roztoky obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určené na miestne intraokulárne podanie. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,0001 Z až 5 Z zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 Z až 0,5 Z. Takéto prípravky tiež typicky obsahujú jedno alebo viac ochranných činidiel, ako sú benzalkonuiumchlorid, timerosal, fenylmerkuricacetát, vehikuly, ako sú poloxaméry, modifikované celulózy, povidon a čistená voda, tonizačné činidlá, ako sú chlorid sodný, manitol a glycerín, pufre, ako sú acetát, citrát, fosforečnan a bórat, antioxidanty, ako sú disiričitan sodný, butylovaný hydroxitoluén a acetylcysteín. Kyseliny a bázy sa môžu použiť na úpravu pH.

Výhodné prípravky podľa vynálezu obsahujú tuhé formy, ako sú tabletky a kapsule a kvapalné formy, ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (výhodne v mäkkých želatínových kapsúliach), obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určené na miestne podanie do gastrointestinálneho traktu perorálnym podaním. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodnejšie 0,1 mg až 5 mg na dávku. Takéto prípravky môžu byť obalené konvenčnými spôsobmi, typicky povlakmi závislými na pH alebo na čase, tak, že zlúčenina podľa vynálezu je uvoľnená v gastrointestinálnom trakte v blízkosti požadovanej miestnej aplikácie alebo v rôznych časoch, aby sa zvýšil požadovaný účinok. Takéto dávkovacie formy typicky obsahujú, nie však s obmedzením, jednu alebo viac látok zo súboru obsahujúceho acetátoftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxipropyImetylcelulózy, etylcelulózu, povlaky Eudragit^R, vosky a šelak.

Prípravky podľa vynálezu môžu tiež obsahovať ďalšie liečivá. Neobmedzujúce príklady liečiv, ktoré môžu byť pridané do príprav27 kov podľa vynálezu a ich typické dávkovacie množstvá obsahujú: respiračné liečivá: klasické antihistamíny, napríklad chlórfeni— ramín v množstve 1 mg až 4 mg na dávku, difenhydramín v množstve 10 až 50 mg na dávku, neutlmujúce antihistamíny, napríklad terfenadín v množstve 30 mg až 60 mg na dávku, loratadín v množstve 5 mg až 10 mg na dávku a cetirizín v množstve 5 mg až 10 mg na dáv.....

ku; liečivá uľahčujúce vykašľávanie, napríklad guaiíenezín v množstve 100 mg až 200 mg na dávku, klad dextrometrofan v množstve 5 mg liečivá proti kašľu, napríaž 30 mg na dávku: analgetiká, napríklad ibuprofén v množstve i 00 mg až 800 mg na dávku a acetaminofén v množstve 80 mg až 1 000 mg na dávku; očné liečivá:

inhibítory acety1c holinesterázy, napríklad echotiopát v množstve

0,03 X až 0,25 7. v topickom roztoku a gastrointestinálne liečivá: liečivá proti hnačkám, napríklad loperami.d v množstve 0,1 mg až l₇0 mg na dávku a subsalicylát bizmutitý v množstve 25 mg až 300 mg na dávku.

Ďalší aspekt vynálezu obsahuje spôsoby prevencie alebo liečenia nazálneho prekrvenia podaním bezpečného a účinnného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorí sú postihnutí alebo ohrození nazálnym prekrvením. Takéto nazálne prekrvenie môže byť spojené s inými chorobami, medzi kto— ré patria bez obmedzania sezónna alergická nádcha, akútne dýchacie vírusové infekcie, sinusitída, celoročná nádcha a vazomotorická nádcha.

Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dáv— k ac h obsahu j úc i c h 0,001 rng/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie

0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,i mg/kg až mg/kg. Pe— rorálne podanie týchto dávok je výhodné. Frekvencia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodná jedenkát. až šesťkrát denne, vý hodnejšia dvakrát až štyrikrát denne. Tieto dávky a frekvencie sú tiež vhodné aj na liečenie aj .iných dýchacích ťažkostí, ako je zápal stredného ucha, kašeľ, COPD a astma.

Ďalší aspekt vynálezu obsahuje spôsoby prevencie alebo Ϊ ieč- by glaukómu podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny po — dľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorí majú alebo * sú ohrození glaukémom. Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,01 pg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až 1 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg. Výhodné je intraokulárne podanie takýchto dávok. Frekvencia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodná jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšia dvakrát až štyrikrát denne.

Ďalší aspekt vynálezu obsahuje spôsoby prevencie alebo liečby funkčného ochorenia čriev, ako je hnačka, podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku, alebo nižšiemu živočíchovi, ktorí majú alebo sú ohrození hnačkou. Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,001 mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. F'erorálne podanie týchto dávok je výhodné. Frekvencia podávania zlúčeniny podľa vynálezu je je. den áž šesťkrát denne, výhodnejšia dvakrát až štyrikrát denne.

·»

Prípravky a spôsoby podľa uvedeného vynálezu sú ďalej .ilustrované pomocou konkrétnych príkladov, ktoré rozsah vynálezu vôbec neobmedzujú, avšak tieto príklady majú len ilustračný charakter.

Príklad 4

Kompozícia na. orálne podanie

Zložka

- 29 Množstvo na tabletku (mg)

Zlúčenina 220,0

M.i k rok ry š ta 1 i c k á celulóza80,0

ÍAvicel PH 1020)

Hydrogénfosťorečňan draselný96,0

Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-0-Sil¹ )1,0

Stearái: horečnatý3, O

Spolu200,0

Keď pacient s nazálnym prekrveníífi prehltne jednu tabletku, prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad 5

Kompozícia na žuvaciu tabletku

Zložka

Množstvo na tabletku (mg)

Zlúčenina 1

Manito1

Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH lOl·')

15,0

255,6

00,9

Dextrínovaná sacharóza (Ľtí—Pac^R)

Imitácia pomarančovej príchuti

4,2.

Sacharín sodný

Kyselina stearová

1.5,0

Stearát horečnatý

FDaeCžlť # 6 ň

·Pyrogenný oxid kremičitý (Cab-O~Sil.fi)

Spolu

600,0

Keď pacient s nazálnym prekrvením rozžuve s prehltne tabletku , prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad ó

Kompozícia na tabletku pod jazyk

Zložka

Množstvo na tabletku (mg)

Zlúčenina 7

Manito1 z₇00

Mikrokryštalická

celulóza 29,00

(Avicel PH 101^R)

Matová príchuť	0,25
Sacharín sodný	0- OS
Spolu
Keď pacient	s naZdlnym prekrvením umiestni jednu tabletku pod
jazyk a nechá ju	rozpustiť, prekrvenie sa rýchlo a podstatne zmenší.

Príklad 7

Kompozícia na intranazálny roztok

Zložka Zloženie (7. hmot./obj.)

Zlúčenina 3	0,200
Benzalkoniumchlorid	0,020
T imerosa1	0,002
d-Sorbitol	5, 000
Dlyc ín	0,350
Aromatické zlúčeniny	0,075
Puriťikovaná voda	ZVVŠOk
Spolu	100,000

- 31 Keď' sa pacientovi s nazálnym prekrvením nastrieka cio každej nosnej dierky 1/10 ml kompozície, prekrvenie sa podstatne zmenší. Príklad Θ

Kompozícia na intranazáIny gél

Zložka

Zloženie <X hmôt./ohj.)

Zlúčenina 4	ú, 100
Benzalkoniumchlorid	0,0Ξ0
T imerosa1	0, 002
Hydroxypropy1metylcelulóza	1,000

(Me t o 1 ose 65SH4000^! ^: >

Aromatické zlúčeniny	0,060
Chlorid sodný (0,65X)	z.Y¥ŽQk
Spolu	100,000

Keď sa pacientovi s nazálnym prekrvením nakvapká do každej nosnej dierky 1/5 ml kompozície, prekrvenie sa podstatne zmenší

Príklad 9

Kompozícia na inhalačný aerosol

Z lôžka

Zlúčenina 9

Alkohol

Kyselina askorbová

Mentol

Sacharín sodný

Zloženie (X hmot./obj.)

5, O

33,0

0, 1

O, 1 zvyšok

Preháňacie činidlo (F12, F14)

Spolu 100,0

Keď pacient s astmou inhaluje aerosólovú kompozíciu s odmernej dózy inhalátoru a nadýchne sa dvakrát, astmatický stav sa podstatne zlepší.

Príklad 10

Topická očná kompozícia

Zložka

ZloženieťX hmot./obj.)

Zlúčenina 10,10

Benzalkoniumchlorid0,01

EDTA0,05

Hydroxyety lcelulóza (Natrosol M^ )0,50

Disiričitan sodný0,10

Chlorid sodný (0,9%) zvyšok

Spolu 100,00

Keď sa pacientovi s glaukómom nakvapká priamo do každého oka 1/10 ml kompozície, vnútroočný tlak sa podstatne zníži.

Príklad 11

Orálna kvapalná kompozícia

Zložka Množstvo/15 ml dávky

15,00 mg

4,00 mg

1,80 g

Zlúčenina 5 ChlórŤeniraminmaleát propylénglykol

Etanol (95X1	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Eukalyptový olej	7,55 mg
Prichute	0,05 m1
Sacharóza	7,65 g
Karboxymetylcelulóza (CMC)	7,50 mg
Mikrokryštalická celulóza a	187,50 mg
sodná CMC (AvicelRC 591^R)
Polysorbát 80	3,00 mg
Glycerín	300,00 mg
Sorbi tol	300,00 mg
FDkC červeň # 40	3,00 mg
Sacharín sodný	22,50 mg
Jednosytný fosforečňan sodný	44,00 mg
Monohydrát citrátu sodného	28,00 mg
Purifikovaná voda	zvvšok
Spolu	15 ml

Keď pacient s nazálnym prekrvením a s nosom z ktorého tečie krv v dôsledku alergickej rinitídy prehltne jednu 15 ml dávku kompozície, jeho problémy sa podstatne zmenšia.

Príklad 12

Orálna kvapalná kompozícia

Zložka

Množstvo/15 ml dávky

Zlúčenina 8 Sacharóza Glycerín Sorbitol

30,00 mg

8, 16 g

300,00 mg

Mety 1parabén

Propy1parabén

Mentol

Eukalyptový olej

Príchute

FDkC červeň # 40

Sacharín sodný Purifikovaná voda

Spolu

19,50 mg

4.5 mg

22,5 mg

7.5 mg

0,07	ml
3,00	mg
30,00	mg

zvyšok ml

Keď pacient s nazálnym prekrvením prehltne jednu 15 ml dávku prekrvenie sa podstatne zmenší.

rv í?o-<?6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Chinolínová zlúčenina všeobecného vzorca kde (a) R znamená nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, (b) R je vybraný zo súboru obsahujúceho nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubsti tuovanú alkyltioskupinu alebo alkoxyskupinu, obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, tiolskupinu a halogén a (c) R^,z je vybraný zo súboru obsahujúceho vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, metyl monosubstituovaný hydroxyskupinou, tiolskupinou alebo aminoskupinou, nesubstituovanú alky1tioskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupi— nu, halogén, nesubstituovaný amid, amidoskupinu, nesubstituovanú, alebo substituovanú alkanylom alebo alkenylom obsahujúcim 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovaný sulfoxid, nesubstituovaný sulfonyl a kyanoskupinu.

2. Chinolínová zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R je vybraný zo súboru, ktorý obsahuje vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkelnyl obsahujúci 1 až z* atómy uhlíka, nesubstituova nú alkyltioskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 ató-

my uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a halogén, pričom R je nesubstituovaný. 3 o Chinolínová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R zna- mená metyl a ktorákoľvek alkylové časť F: znamená metyl. 4. Chinol ínová zlúčenina, podľa koréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej R znamená alkanyl, výhodne metyl a R je vybraný zo súboru, ktorý obsahuje metyl, etyl, mev.oxyskupinu, chlór a bróm, výhodne metyl. ĽT . 11 _e Chinolínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorej R je vybraný zo súboru ktorý, obsahuje vodík, metyl, etyl, metoxyskupinu, kyanoskupinu, chlór a fluór, výhodne vodík, kyanoskupinu a. fluór, výhodnejšie vodík.

ó. Farmaceutický prípravok obsahujúcií (a) bezpečné a účinné množstvo chinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, a • (b) farmaceutický použiteľný nosič.

\ 7. Použitie ktorejkoľvek chinolínovej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na prevenciu, alebo liečenie nazálneho prekrvenia.

8. Použitie ktorejkoľvek chinolínovej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na prevenciu alebo na liečenie g1aukómu.

9. Použitie ktorejkoľvek chinolínovej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na prevenciu alebo na

1iečenie hnačky .

10. Použitie ktorejkoľvek chinolínovej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na prevenciu alebo na liečenie astmy .

Správa o predbežnom medzinárodnom prieskume

V.

1. Výsledok

Novosť Nároky j L až 10 áno Vynálezecká činnosť Nároky 1 í až. 10 áno Priemyselná využi t e ľ n o sť Nároky : 1 až 10 áno

Námietky a zdôvodnenie:

Relevantné dokumenty zo stavu techniky

Dl: WO-A-92/21349

D2: Br. J. Pharmacol. 82(2), 467-47'6 (1984)

2.1.Novosť:

Prihláška vynálezu spĺňa kritéria uvedené v 33(2) PCT, pretože predmet nárokov 1 až 10 je nový vo vzťahu techniky, ako je definované v pravidle 64(1)-(3) PCT.

Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5 tejto prihlášky sú nové voči zlúčeninám uvedeným v Dl (viď str.8., riadok 15 až str.9, riadok 9) substitúciou modelu chinolí nového systému. Dokument Dl navrhuje medzi iným 5,7—disubsti tuované 6-( 2-i.miriazoliny 1 amino)-ch.i.nol iny, zatiaľ čo nárok 1 prihlášky vynálezu sa týka 5,8—d j .substituovaných 6-(2-imidazolinylamino)—chinolínov (R, R neznamená H). Zlúčenina s najväčšou štruktúrnou podobou uvedená v D2 (viď str. 463, stĺpec 2, riadky 37—41 : viď zlúčeninu označenú ako UK-1365B: 5-bróm-Schlór-6—(2-imidazolinylamino)-chinolín) sa odlišuje od zlúčeniny

-31uvedenej v nároku 1 substitúciou 5-bróm (zlúčeniny podľa tejto prihlášky vynálezu musia mať nesubstítuovanú Ci alkanyl alebo al keny.l skupinu v tejto polohe, viď substituent R v prítomnom všeobecnom vzorci)„

Nároky 6—10 tejto prihlášky vynálezu sú nové použitím a prítomnosťou novej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5.

2.2.Vynálezecká činnosť

Prihláška vynálezu vyhovuje kritériám uvedeným v Článku 33(3) POT , pretože predmet nárokov 1-10 obsahuje vynálezeckú činnosť (Pravidlo 65(1)(2)PCT)·

Dokument Dl — ktorý popisuje všeobecne alfa^- agonistickú účinnosť niektorých 6-(2—imidazol iny lamino) —su.bst i tuovaných naftalénov, chinolínov alebo chinoxal íriov (viď str.8, riadok 15 - str.9, riadok 9) - môže byť považovaný za predstaví teľa najbližšieho k stavu techniky.

Zlúčeniny nárokov 1-5 sa odlišujú od Dl zlúčenín tým, že musia byť substituované v 8-polohe chinol(nového systému (viď R v 1. nároku prihlášky).

V stave techniky Dl, problém, ktorý má byť riešený prítomnou prihláškou, spočíva v príprave ďalších alfaj—agonistických zlúčenín.

Tento problém · je riešený zlúčeninami podľa prítomného nároku spôsobom, ktorý nie je zrejmý:

-ΪΟPri bližšom skúmaní výhodných Dl alfa-agonistov, by mal byť odborník vedený k zlúčenine 5—bróm-6—(2-imidazolín—2—y 1amino)chino— xalínu (viď str.20, tab.V, 4.položka), zlúčenine, ktorá sa odlišuje od nárokovaných zlúčenín najmenej v troch rysoch:

* (i) má chinoxalínový kruh namiesto chinolínového systému pritom- (

ných zlúčenín, (ii) má halogénovú substitúciu v 5 polohe namiesto prítomnej alkylovej/alkénovej substitúcie, (iii) 8 poloha chinoxalínového systému je nesubstituovaná.

Navyše Dl popisuje niektoré všeobecné informácie o štruktúrnych charakteristikách takých alfa₃-agonistov (viď str. 10, riadky 6 až 19):

Napríklad je navrhované zavedenie substituentov do orto polohy aromatického systému (orto s ohľadom na miesto pripojenia imidazolinylamínovej časti), aby sa dosiahla (výhodne) neplanárna štruktúra molekuly.

Malo by to viesť odborníka skôr k 5,7-disubstituovanému systému ako k 5,8-disubstituovanému systému prítomnej prihlášky (viď • riadky 13—16).

'i Dl tiež zdôrazňuje výhody ktoré majú elektronegatívne substituen” ty, napríklad atómy chlóru na aromatickom kruhu, aby sa znížila alkalita pripojeného guanidínového zoskupenia (t.j. 2-imidazolidinylaminoskupiny) (viď riadky 6-19).

Tento vynález však neposkytuje zlúčeniny, ktoré nesú elektronegatívny substituent (ako je atóm halogénu) v polohe najbližšej k 2imidazolinylamínovej skupine (len elektronegatívny substituent v orto polohe by mohol ovplyvniť alkalitu imidazolinylamínovej skupiny).

Všetky informácie v Dl by mohli viesť odborníka skôr od zlúče-Μnín prítomnej prihlášky vynálezu ako k ním.

Z toho dôvodu je možné považovať riešenie problému ako nejasné, s ohľadom na stav techniky Dl.

* * Dokument D2 na druhej strane popisuje napríklad zlúčeninu UKW

13658 (5-bróm-8-chlór-6-(2-imidazolinylamino)chinolín, o ktorej sa uvádza, že je agonistom krvných doštičiek a tiež aj inhibítorom adenylátcyklázy. Avšak dokument D2 neuvádza alfan—agonistické vlastnosti vyššie uvedenej zlúčeniny.

Nároky 6-10 (ktoré sa týkajú farmaceutického prípravku a použitia zlúčenín podľa nárokov 1-5 na prípravu liečiv), je možné pokladať za nároky, ktoré majú vynálezeckú činnosť, pretože popisujú zlúčeniny s invenciou podľa nárokov 1-5 tejto prihlášky.

2.3.Priemyselná využiteľnosť

Predmet nárokov 1-10 je možné pokladať za priemyslovo využiteľný * vo význame článku 33(4) PCT.

’ VII. Nedostatky medzinárodnej prihlášky

1) Dokument Dl nebol zistený v popise ani relevantný stav’ techniky v ňom uvedený nebol diskutovaný. Preto požiadavky pravidla 5.1(a)(ii) PCT neboli splnené.
2) Návrh na strane 24 (viď riadky 10—14), týkajúce sa rozsahu ochrany nie je pravdepodobne nutný (Pravidlo 9.l(iv) PCT).