KR960011381B1 - 1, 3-티아졸라딘의 β-카르보닐-카르복시아미드 - Google Patents

1, 3-티아졸라딘의 β-카르보닐-카르복시아미드 Download PDF

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KR960011381B1
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로베르토 디 도메니코
실바노 스피넬리
리키아 갈리코
브르노 루마키
세르기오 토그넬라
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베링거 만하임 이탈리아 에스. 피. 에이.
마시밀리아노 판체라 · 세르기오 토그넬라
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Abstract

내용 없음

Description

1, 3-티아졸리딘의 β-카르보닐-카르복시아미드
본 발명은 2-치환 티아졸리딘의 β-카르보닐-카르복시아미드, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 진해 및 점액 조절 작용을 갖는 3-아실-2-치환-티아졸리딘은 유럽 특허 출원 공개 제169,581호에 기재되어있다. 점액 조절 작용은 상기 유럽 특허 출원의 모든 화합물에 있어서, 공통인 반면에 진해 작동은 1,3-티아졸리딘 고리의 N-아실 치환체에 의존하며, 단 N-아실 치환체가 옥살산, 숙신산, 글루타르산 및 시플로프로필 카르복실산 잔기일 경우에는 진해 작용을 상실한다. 놀랍게도, N-아실-치환체가 β-카르보닐산의 잔기(예, 말론산 잔기)인 3-아실-2-치환 1,3-티아졸리딘은 강력하고 선택적인 진해 작용을 부여한다는 것을 발견하였다. 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 β-카르보닐-카르복시아미드에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R는 수소, 선형 또는 분지쇄 C1-C4-알킬, 알릴 또는 프로파르길이고, X는 0, CH2또는 S이고, R1은 - (CH2)nRa, 히드록시, -O- (CH2)nRa, -NRbRc, -NH- (CH2)m-NRbRc로 구성된 군 중에서 선택되고, Ra는 수소, 선형 또는 분지쇄 C1-C4-알킬, 페닐, p-메톡시-페닐, 3,4, 5-트리메톡시-페닐, β-피리딜 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, Rb 및 Rc 각각은 서로 동일하거나 상이하고 수소, 선형 또는 분지쇄 C1-C4-알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 벤질, 헥사히드로벤질, α, β, γ-피리딜메틸이거나 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 일반식 Rd-N(CH2CH2)2N-(여기서, Rd는 수소, 선형 또는 분지쇄 C1-C4-알킬, 벤질, 헥사히드로벤질, (C6H5)2CH-, (p-F-C6H4)2CH- 또는 β-피리딜메틸임)의 피페라진 잔기를 형성하며, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, m은 2 또는 3의 정수이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적어도 1개의 키랄 탄소 원자를 갖고 따라서 1개 이상의 거울상 이성질체를 갖는다. 본 발명은 상기 거울상 이성질체 모두와 그의 혼합물을 포함하며 라세미체가 포함된다. 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 산성 또는 염기성 기를 함유할 수 있으므로 제약상 허용 산 또는 염기와의 염도 본 발명에 포함된다. 제약상 허용 염기와 일반식 (Ⅰ)의 화합물과의 제약상 허용 염은 유기 염기 (예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 리진, 아르기닌, N-메틸-N-시클로헥실아민, 에틸아민, 디이소프로필아민, 트리메타민, N, N-디메틸에탄올아민, N,N-디에틸에탄올아민 또는 β-페닐에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 갈락토사민, N-메틸글루카민) 또는 무기 염기 (예를 들면, 수산화 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 수산화아연 또는 알루미늄)와의 염이다. 제약상 허용 산과 일반식(Ⅰ)의 화합물과의 제약상 허용 염은 유기산(예를 들면, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 말산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 살리실산, 메술폰산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산, 메탄술폰산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산, L 또는 D-2-페닐티아졸리딘카르복실산, N-아세틸-시스테인) 또는 무기산(예를 들면, 질산, 인산, 염산, 브롬화수소산)과의 염이다.
다음은 본 발명의 화합물의 구체적인 예이다. (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘, (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘, (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-(3-옥소-부타노일)-1,3-티아졸리딘, (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-(3-β-피리딜-3-옥소-프로파노일)-1,3-티아졸리딘, (R,S)-2-(2-메톡시-페닐티오메틸)-3- (3-페닐-3-옥소-프로파노일) -1,3-티아졸리딘, (R,S)-2-(2-메톡시 페닐)에틸-3-(3-시클로헥실-3-옥소-프로파노일) -1,3-티아졸리딘, N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-β-피리딜메틸, N'-〔(+)-2-(2-메톡시-페녹시 메틸-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-β-피리딜메틸, N'-〔(-) -2-(2-메톡시-페녹시메틸-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(2-알릴옥시-페녹시메틸-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(2-프로파르길옥시-페 녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페닐티오메틸) -1,3-티아졸리딘] -말론디아미드, N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S) -2-(2-메톡시-페닐)-에틸 -1,3-티아졸리딘〕-말로디아미드, N-메틸-N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸) -1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-2-(디에틸아미노)에틸아미노-N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘)-말론디아미드, N-(4-메틸-피페라진-1-일)-N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-모르폴린-N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페닐티오메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드, N-피페리딘- N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시페닐)-에틸-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산 또는 하기 일반식 (Ⅲ) 산의 활성화 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (Ia)의 화합물을 얻고, R1'이 R1의 정의와 상이한 경우 필요에 따라서 일반식 (Ia)의 화합물을 전환시키고(전환시키거나 또는) R1'이 R1의 정의와 동일한 경우 필요에 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ) 또다른 화합물로 전환시키고(전환시키거나 또는), 필요에 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염화 및 (또는) 용매화하고(용매화하거나 또는), 필요에 따라서, 그의 염으로부터 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 얻고(얻거나 또는) 필요에 따라서 이성질체의 혼합물을 단일 이성질체로 분리하는 것으로 되는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00002
(상기 식에서 R 및 X는 상기 정의한 바와 같음)
Figure kpo00003
Figure kpo00004
(상기 식에서 R1'은 R1에 대한 상기 정의와 같거나 R1으로 전환가능한 기임)
일반식(Ⅲ)의 산의 적당한 활성화 화합물은 염화아실 또는 무수물이다. 또다른 적당한 활성화 화합물로는 일반식(Ⅲ)의 산과 벤질 및 (또는) 알킬클로로포르메이트 사이의 혼합 무수물 및 일반식(Ⅲ)의 산의 아지드 또는 이미다졸리드가 있다. 공지된 방법을 사용하여 일반식(Ⅱ)의 화합물은 a) 유기 또는 무기 염기의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 산의 염화아실과, b)디시클로헥실카르보디이미드, N-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸의 존재 하에 일반식(Ⅲ)의 산과, c) 일반식(Ⅲ)의 산을 벤질 및 (또는) 알킬포르메이트(예, 에틸클로로포르메이트)와 반응시켜 반응계 내에서 생성된 혼합무수물과 반응시킬 수 있다. 일반식(Ia) 및 (또는) 일반식(I)의 화합물은, 필요한 경우 R1치환체의 적당한 교환에 의해 일반식 (I)의 또다른 화합물로 전환될 수 있기 때문에 일반식 (I) 및 (또는) 일반식 (Ia)의 화합물 중 일부가 본 발명의 기타 화합물의 제조에 유용한 중간체라는 것은 명백하며, 예를 들면 적당한 아민 및 (또는) 알코올과의 반응을 이용함으로써 일반식(I) 또는 일반식(Ia)의 화합물의 유리 카르복실기는 에스테르 또는 카르복시아미드 기로 변형될 수 있다. 일반적으로 상기 언급된 방법에 의하면 라세미 혼합물을 얻는 반면에 키랄 아민 또는 알코올을 사용하면 부분 입체 이성질체의 혼합물을 얻는다. 이어서 필요한 경우, 상기 부분 입체 이성질체의 혼합물은 통상의 방법, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피에 의해 단일 이성질체로 분리시킬 수 있다. 일반식 (I )의 화합물의 제약상 허용 염은 일반식 (I )의 산을 적당한 무기 및(또는) 유기 염기와 반응시키고(반응시키거나 또는) 일반식 (I)의 염기성 화합물을 유기 또는 무기산으로 처리함으로써 얻는다. 일반식 (I )의 용매화물은 용매로부터 결정화 또는 재결정화에 의해 얻을 수 있으며, 예를 들면 수화물은 물로부터 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 결정화 또는 재결정화에 의해 얻을 수 있다. 또한, 일반식 (I )의 화합물의 제약상 비허용 염 또는 용매화물도 제약상 허용 염 또는 용매화물의 생성에 있어서 유용한 중간체가 될 수 있으며 결과적으로 제약상 비허용 염 또는 용매화물도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 상기한 바와 같이 일반식 (I)의 화합물은 키랄성 물질이고 본 발명의 제조 방법은 (R,S) 혼합물을 생성한다. 단일 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 산 및 (또는) 염기를 사용한 광학적 분할에 의해 얻을 수 있고, 별법으로 하나의 거울상 이성질체는 비대칭성 합성에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 (Ⅲ)의 아실화제로 아실화시키는 반응은 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 또는 부재하에 화학양론적 양의 시약 또는 다소 과량의 아실화재를 사용한 반응에 의해 행할 수 있다. 일반식 (Ⅱ)의 화합물이 순수한 거울상 이성질체로 사용될 경우 이 화합물은, 촉매량 내지 화학양론적 양의 알킬아민, 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재하에 염으로서 반응시키는 것이 바람직하다. 디케텐 즉, 아세틸아세트산의 내부 엔올에스테르는 일반식 (Ⅱ)의 화합물과의 반응에 사용되어 R1'이 메틸인 일반식 (Ia)의 화합물을 얻는 상기 일반식 (Ⅲ)의 산(R1'=CH3)의 바람직한 활성화 화합물이다. 바람직한 불활성 용매에는 할로겐화 용매 (예, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 클로로포름), 에스테르(에틸아세테이트 및 에틸포르메이트), 케톤(예, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 에테르(예, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸알, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 물의 존재 부재 하에서 이들의 혼합물)가 있다. 아실화 반응 동안 사용된 짝 염기에는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 유기 염기, 예를 들면 피리딘, 삼메틸아민, 4-디메틸아미노 피리딘, 이미다졸이 있다. 이 아실화 반응은 -10℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위, 바람직하게는 -10℃내지 실온의 온도 범위에서, 수분 내지 3일, 통상 30분 내지 4∼5시간의 반응 시간의 범위에서 행하는 것이 바람직하다. 일반식 (Ⅱ )의 화합물은 영국 특허 출원 제84-19254 (1984년 7월 27일)호 및 제85-17553 (1985년 7월 11일)호에 기재되어 있다. 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 따라서 제조된다. 일반식 (Ⅲ)의 화합물 중 일부는 시판되고 있으며 예를 들면 디케텐, 염화말로닐 또는 염화알콕시말로닐이 있다. 하기 일반식 (Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 말론산의 모노아미드는 염화 알콕시말로닐과 아민 RbRcNH및 (또는) RbRc-N-(CH2)m-NH2를 반응시키고, 이어서 에스테르기를 비누화시키거나 또는 상기 무기염기의 수용액 과량 존재하에 염화말로닐을 1몰 당량의 아민과 반응시켜 중간체 염화말로닐 모노아미드를 말론산 모노 아미드로 가수분해시켜 얻는다.
RbRcN-CO-CH2-CO2H (Ⅳa)
RbRcN-(CH2)m-NH-CO-CH2CO2H (Ⅳb)
본 발명의 화합물은 장기 지속 진해제로 사용될 수 있다.
특히 본 발명의 화합물의 장기 지속 진해 작용은 본 발명의 1,3-티아졸리딘의 아실화 잔기 R1-CO-CH2-CO-가 유럽 특허 출원 공개 제169,581호에서 이미 특허 청구된 일반식 R1'-CO- (CH2)m,-CO-의 아실화 잔기의 특정 아부류의 일부라는 사실을 고려하면 전혀 기대치 못한 것이다. 유럽 출원 공개 제169,581호에 기재된 아실 1,3-티아졸리딘(여기서, 일반식 R1'-CO-(CH2)m1-CO-의 m1이 0 및 (또는) 정수 2,3임)은 단지 선택적인 점액 조절 작용을 갖는 반면 본 발명의 화합물(여기서, m1은 정수 1임)은 더 고굽 또는 저급의 공지된 동족 화합물에서는 완전히 결여된 작용을 제공한다. 점액성 담을 억제하는 진해 특성이 점액 조절 물질에 있어서는 불필요할 수 있기 때문에 유사한 점액 조절 특성은 진해 물질에 있어서 불필요하거나 무익하다. 따라서 일반식 (I)의 화합물의 선택적인 진해 작용은 치료 목표로서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료상에 유용한 물질이며 실제로 급성, 아급성 또는 만성 중독 효과가 없다. 본 발명의 화합물을 경구 및 복강내 투여 후 생쥐 및 쥐에서 측정한 본 발명 화합물의 LD50값은 보통 1g/kg(체중)을 초과한다. N-디에틸아미노에틸아미노, N'-〔( (R,S)-2-(2-메톡시 페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드 및 N-β-피리딜메틸아미노-N''-〔((R,S)-2-(2-메톡시-페녹시-메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드 만이 쥐에게 경구 투여 후 14일째에 각각 0.25 및 0.85g/kg의 LD50값을 나타냄을 관찰하였다. 찰리어 (Charlier) 등(Arch. Int. Pharmacodyn., 134, 306, 1961)에 의해 기재되고 약간의 수정을 거친 기술을 사용하여 본 발명의 화합물의 진해 특성을 조사하였다. 시트르산 에어로졸에 노출시켜 병발된 발작성 해수에 대한 이들 물질의 예방 작용을, 경구 및 피하 투여 후 동물(기니아픽)에서 조사하였다. 동물을 7.5% 수용성 시트르산 에어로졸에 노출시킴으로써 발작성 해수를 유발하였다. 또한 각 동물을 대조 동물로 사용하고 약물 투여 24시간 전과 1시간 후에 5분간 에어로졸 노출을 실시하였다. 각각의 투여량에 따라 6마리의 동물(수컷)로 이루어진 1개 군을 치료하고, 총 발작성 해수의 수를 각 동물 및 각 투여량에 따라 기록하였다. 각 동물에 대하여 약물 투여 24시간 전 기록된 발작성 해수의 수(즉, 약물 투여 없음)에 대한 약물 투여 후 발작성 해수의 수의 감소 백분율을 근거로 하여 약물의 약리학적 작용(즉, 진해성 보호작용)을 평가하였다. 본 발명의 화합물의 약리학적 효과는 투여량에 유관하다. 인산 코데인 (CP)을 양성 반응 표준으로 사용하였으며, CP 30mg/kg의 투여량은 치료된 동물에 있어서 50%를 감소시켰다. 본 발명 및 일반식 (I )의 화합물의 독특한 진해 특성을 더욱 잘 설명하기 위해 본 발명의 화합물과 유럽 특허 출원 공개 제169,581호로 공개되고 엄밀히 관련된 몇몇 아실-1,3-티아졸리딘을 비교하여 표 1에 기술하였으며 내부 표준으로서 그 물질 및 인산 코데인 모두를 30mg/kg의 투여량으로 경구 경로에 의해 투여하였다. 상기 비교에서 일반식 (I )의 화합물은 이미 공개된 2 내지 4의 화합물에서 나타난 저조한 효과와는 반대로 양성 반응 표준과 적어도 동일하거나 또는 그 보다 훨씬 높은 현저한 보호 효과를 보이는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물 7 및 10은 60mg/kg의 투여량에서 장기 지속 감소 백분율(각각 90및 83%)이 관찰되기 때문에 피하 투여 후 실제로 동일하게 유효한 것으로 지적된다. 상기 작용은 투여 2시간 후 약효가 40% 내지 25% 신속히 하락하는 유럽 특허 출원 공개 제169,581호의 아세틸 유도체 (1)과 상이하다. 표 2는 전기 자극 발작성 해수 시험에 있어서, 일반식 (I )의 화합물과 인산 코데인을 비교한 결과에 관한 것이다. 발작성 해수는 카바노(Cavanaugh) 등(Arch. Ing. Pharmacodyn., 220, 258, 1976)에 따라서 기니아픽의 기관 점막에 전기 자극시킴으로써 유발된다. 발작성 해수는 약물 투여 전(즉, 약물 투여 없음) 및 1시간 후 자극한다. 또한 이 경우에 있어서 약물의 작용은 각 동물에 대하여 약물 투여 후 발작성 해수 수의 감소 백분율을 약물 투여 없는 기초값과 비교 평가하여 측정하였다. 각 투여량에서 6마리의 동물을 1개 군으로 이용하며 상기 시험은 특히, 약물 투여 전 및 3시간 후의 장기 지속 효과의 평가에 유용하다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
장기 지속적인 진해 작용을 나타내는 결과를 인산 코데인과 비교하여 표 3에 기재하였고 모든 물질은 경구 경로로 30mg/kg으로 투여하였다.
Figure kpo00008
특히 본 발명의 화합물은 상이한 자극에 의해 유발된 발작성 해수의 예방에 효과적이다. 이 보호 효과는 특히 질적 및 양적인 관점 모두에서 장기 지속적이고, 치료 효능은 진해성 약물 연구에서 참고 약물로 알려진 인산 코데인의 효능과 비교할만 하다. 본 발명의 화합물은 진정제 수용체에 대한 결합 친화력을 나타내지 않아서 〔H〕-날옥손을 그의 막 결합부위로부터 대체할 수 없기 때문에 본 발명의 화합물의 작용 메카니즘은 코데인의 그것과 상이하다. 날옥손을 사용한 생체내 실험에서 이 물질을 5mg/kg(피하투여에 의함)의 투여량으로 투여하면 발작성 해수로부터 기니아픽을 보호할 수 없음을 2개의 실험 모델에서 밝혀냈다. 날옥손(5mg/kg, 피하 투여)을 사용한 사전 투여는 후속적으로 투여한 인산 코데인 (30mg/kg, 경구 투여)의 보호 효과를 완전히 소멸시킨 반면에, 30mg/kg의 투여량으로 (R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘을 경구 투여한 후속 투여는 양 실험 모델에 의해 유발된 발작성 해수를 완전히 억제하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 진정제 수용체 결합 물질에 대하여 전형적인 제한없이 진해제로서 치료상 유용할 수 있다. 또한, 일반식 (I )의 화합물은 신규하고, 경이적이고 특별한 특성을 제공하며, 이 물질은 기도의 과민성, 천식 환자에서 자주 관찰되는 만성 증상, 즉 외부 자극 뿐만 아니라 신체 운동, 안개의 흡입, 오염 물질, 알레르기 유발 물질 및 체내 분비물에 대한 노출 후 기관지 평활근의 비정상적인 수축을 예방 및(또는) 감소시킬 수 있 다. 상기의 경이적인 약리적 특성을 나타내고자 본 발명의 화합물을 최근에 개발된 기관지 과민성 동물 모델 (Omini C. 등, 23rd Ann. Med : S.E.P.C.R., Athens 20∼24th June 1988, Abstract 15SEur. J Resp. Dis. in press)에서 시험하였다. 기도 과민성은 담배 연기에 10분간 강제 노출시킨 후 체내 분비물의 침투 뒤에 오는 악화 기관지 수축 반응에 의해 유도된 폐팽창 압력(PIP)의 비정상적인 증가로서 측정된다. 비정상적인 PIP증가를 담배 연기 노출 전과 체내 분비물 침투 후 동일 동물에서 관찰된 PIP 증가와 비교하였다. 에틸우레탄 및 브롬화 팬쿠로늄으로 마취된 수컷 기니아픽 (몸 무게 400∼450g)을 이용하고, PIP의 기록은 콘젯 및 로슬러법(Konzett and Rossler, Naumm. Schiedeberg Arch. Exp. Path/Pharmacol., 195, 71, 1940)에 다라서 행하였다. 상기 기관지 평활근의 과민성 측정에 있어서 적당한 체내 분비물의 예로는 아세틸콜린, 히스타민, 세로토닌, 브래디키닌이 있다. 코르티코스테로이드〔예를 들면, 6α-메틸-프레드니솔론-21-헤미숙시네이트 나트륨염 (6 MPHE) 10∼50mg/kg(체중)을 담배 연기 노출 7시간 전 근육 내 경로로 투여〕는 유효 약제이며 양성 참고 물질로 사용된다. 또한 디크로모글리세이트(DSCG)〔20∼100mg/kg(체중)을 근육내 경로로 담배 연기 노출 2시간 전에 투여〕및 살부타몰〔0.5mg/kg(체중)을 정맥 내 경로로 담배 연기 노출 20분 전에 투여〕도 유효 약제이고 양성 참고 약제로서 사용될 수 있다. 담배 연기에 노출되고 약물 투여하지 않은 동물의 기관지 폐포성 세정 (BAL)액의 세포학적 연구는 통계상 전체 세포수의 상당한 증가를 나타내었다. 특히 상피 세포 및 호산구의 수는 비노출 동물의 세포 함량에 비하여 증가되었다. 또한 기도의 과민성을 예방하는 6 MPHE(50mg/kg) 및 DSCG(100mg/kg)의 효과적인 투여량은 약물 투여된 담배 연기 노출 동물의 BAL액에 있어서 세포의 패턴을 정상화할 수 있다. 대조적으로, 과민성 반응에 충분히 효과적인 투여량(0.5mg/kg)의 살부타몰은 BAL액의 세포의 담배 연기로 유발된 병리학적 변화의 완화에 실패하였다.
(R,S)-2-〔2-메톡시-페녹시메틸-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘, (R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리 딘 및 N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드는 20 내지 60mg/kg의 투여량 범위의 경구 경로 및 (또는) 0.25 내지 5mg/kg 투여량 범위의 정맥내 경로 및 (또는) 2 내지 15mg/kg의 피하 경로에 의해 시험할 경우 과민성 반응을 효과적으로 억제하는 일반식 (I )의 화합물의 중요한 예이다. 또한, 동일한 투여 경로와 투여량을 사용한 약리학적 치료는 담배 연기에 노출된 동물의 BAL액의 세포학적 패턴을 정상화하였다. 담배 연기에 강제 노출시킨 후, 상기 동물에서 관찰된 BAL 세포 형태의 변화〔상피세포 및 호산구의 2배 이상의 증가)는 흡연자들에서 관찰된 증상(천식 이든 아니든)과 흡사하며 이는 기도 조직의 심각한 염증 상태의 명백한 징후다. 따라서, BAL액의 세포수와 세포학적 패턴을 정상화하는 본 발명의 화합물의 효능은 치료학적 관점에서 볼 때 특히 적절하며 이롭다. 이와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 진해제로서 뿐만 아니라 기도 염증성 질병 (예를 들면, 급성 및 아급성 기관지염, 만성 기관지 장해 질병) 및 관련 질병의 치료에 특히 유용하다. BAL의 세포학적 패턴을 정상화하고, 외부 자극에 의한 공격에 기인한 기관지 평활근의 현저하고 악화된 근수축을 예방하는 성질은 코르티코이드 및 DSCG와 함께 일반식 (I)의 화합물에 의해 공유되는데, 이 성질이 천식 환자의 질병 예방 치료에 있어서 이들 물질에 강력한 치료학적 유용성을 부여함으로써 통증 및 기관지 수축성 발병을 경감시킨다. 본 발명의 화합물은 경구, 설하, 정맥내, 피하, 근육내, 직장 또는 흡입기 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히, 흡입기는 기도의 과민성의 치료가 요구되는 경우에 바람직하다. 이 화합물의 투여량 범위는 환자의 상태, 체중, 나이 및 투여 경로에 따라서 0.05 내지 약 5mg/kg/일이 바람직하다. 흡입기 경로에 의한 투여의 바람직한 투여량 범위는 0.02 내지 1mg/kg일 이다. 또한, 장기간 동안의 보다 높은 투여량도 본 발명의 화합물의 제한된 독성을 고려할 때 별 문제가 없다. 본 발명의 화합물은 미합중국 뉴욕 소재 하크(Hack) 출판사 발GOD 문헌〔Remington's pharmaceutical Sciences Handbook〕에 기재된 통상의 기술과 부형제를 사용함으로써 치료학적으로 가장 편리한 제약학적 제제에 사용될 수 있다. 상기 조성물의 예로는 캡슐제, 정제, 패킷제, 시럽제, 마실 수 있는 액제, 좌약, 비경구 또는 흡입기 투여용 바이얼, 서방형 장치 등이 포함된다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하나 제한하지는 않는다.
격렬한 교반하에 KHCO(2.65g)의 수용액 8m)를 2-치환-1,3-티아졸리딘 용액, 예를 들면 0∼0.5℃에서 냉각된 에틸 아세테이트(50㎖) 중의 (R,S)-2-(2-히드록시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘 (5.3g)에 첨가하였다. 에틴아세테이트(10㎖) 중의 염화메틸말로닐의 용액을 30분 동안에 적가하고, 이 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 유기 및 수용액 상을 분리하고, 유기 상을 2N HSO(50㎖×2호), HO(5㎖×3회), 10% 수용성 암모니아(3회)로 세척하고, NaSO(2.5g)상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매의 증발 후, 이소프로필 에테르로부터 오일상의 잔류물을 결정화하여 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘(융점 61∼63℃) 6.4g을 얻었다.
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물을 얻었다.
-(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐-아세틸-1,3-티아졸리딘(융점 61∼63℃); -(R,S)-2-(2-메톡시-페닐티오메틸)-3-에톡시카르보닐-아세틸-1,3-티아졸리딘; -(R,S)-2-(2-메톡시-페닐)-에틸 -3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘; -(R,S)-2-(2-알릴옥시-페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘; -(R,S)-2-(2-프로파르길옥시-페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐-아세틸-1,3-티아졸리딘.
실시예 2
격렬한 교반하에 KHCO(107g)의 수용액 200㎖를 0∼5℃에서 냉각된 에틸 아세테이트(21㎖) 중의 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘 (200g) 용액에 첨가하고, 이어서 염화메틸말로닐 97.2㎖를 1시간 내에 적가하였다. 1시간 후, 유기 및 수용액 상을 분리하였다. 유기상을 2N HSO로 세척하였다. 용액을 200㎖의 용적까지 농축한 후 결정화된 고체를 여과하고 진공(40℃, 15㎜Hg)하에 건조하여 융점 84∼85℃인 (R,S)-2- (2-메톡시페녹시-메틸)-3-메톡시 카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘 256g을 얻었다.
실시예 3
에틸아세테이트(6㎖) 중의 염화말로닐 에틸(1.28㎖) 용액을 0℃에서 냉각된 에틸아세테이트(40㎖) 중의 (+)-2-(2-메톡시-페녹시메틸-1,3-티아졸리디늄-D-O, O'-디벤조일타르타레이트(5.8g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합액을 교반하여 2시 간 후 투명 용액을 얻고 이어서 이를 NaHCO포화 수용액 (100㎖)으로 처리하고 추가로 15분간 교반하였다. 유기 및 수용액상을 분리하고 유기상을 물로 세척하고 NaSO상에서 건조하였다. 진공 중에서 용매를 제거한 후, 용출제로서 헥산-에틸아세테이트(2 : 1)를 사용하여 SiO(50g) 상에서 오일상의 잔류물을 크로마토그래피 정제하여 N,N'-(+)-〔2-(2-메톡시-페녹시-메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드(80g) 및 (+)-〔2-(2-메톡시페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐〕-1,3-티아졸리딘(융점 62~64℃, 〔α〕=+74.3°(C=2.8% EtOH)) 1.5g을 얻었다.
실시예 4
실시예 3의 과정에서 (-)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘-L-O,O'-디벤조일-타르타레이트를 사용하여 (-)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐-1,3-티아졸리딘(융점 64~65℃, 〔α〕=-78°(C=2.2% EtOH))을 제조하였다.
실시예 5
0~10℃에서 냉각된 KCO(22g)의 수용액(25㎖) 및 에틸아세테이트(200㎖) 중의 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시-메틸)-1,3-티아졸리딘 용액의 격렬히 교반된 혼합액에 에틸아세테이트(10㎖) 중의 염화말로닐(ClCO-CH-COCl, 10㎖) 용액을 40분 동안에 용액에 첨가하고, 한 시간 후 이 혼합액에 1N NaOH(25㎖) 수용액 및 물(100㎖)을 첨가하고 추가로 30분간 교반하였다. 상을 분리하고 0.5N NaOH로 재추출한 후 유기층을 버렸다. 알칼리성 수용액 상을 합하여 375 HCl 수용액으로 pH 2까지 산성화시키고, 이어서 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물(25㎖×2회)로 세척하고, NaSO상에서 건조하고 작은 부피로 농축한 후, (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘(융점 120~122℃)의 결정성 고체를 여과에 의해 수집하였다.
실시예 6
(R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘 25g 및 에탄올(250㎖) 중의 수성 1N NaOH(74㎖)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여 먼저 투명 용액을 얻은 뒤 결정성 고체의 침전을 얻고, 현탁액을 0℃까지 냉각하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 결정성 침전을 여과 및 건조하여 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘, 나트륨염(융점 78~81℃) 20.5g을 얻었다. 에액을 농측하고 2N HSO로 pH 4.2까지 산성화하여 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-티아졸리딘 4.2g을 얻었다.
실시예 7
하기의 화합물은 실시예 5의 방법을 사용하여 2-치환 티아졸리딘을 염화말로닐로 아실화하거나 또는 실시예 1,2 및 3의 방법에 의해 제조된 3-알콕시-카르보닐아세틸-티아졸리딘을 출발물질로 하여 실시예 6의 방법을 사용하여 비누화함으로써 제조된다. -(R,S)-2-(2-메톡시-페닐티오메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘; -(R,S)-2-(2-알릴옥시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘; -(R,S)-2-(2-프로파르길옥시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘; -(R,S)-2-(2-메톡시-페닐)-에틸-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘; -(+)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘; -(-)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘.
실시예 8
96% HSO0.3㎖를 2-프로판을 30㎖ 중의 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복실-아세틸-1,티아졸리딘(3g)의 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 온도까지 가열하고 작은 부피로 농축하고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 5% NaHCO및 물로 세척하고 NaSO식에서 건조하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO;헥산-에틸 아세테이트 2 : 1)에 의해 정제하여 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘 2g을 얻었다.
실시예 9
디시클로헥실카르보디이미드 (3.46%)을 무수 디클로로에탄(50㎖) 중의 β-피리딜메틸아민 (1.63㎖) 및 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘 (5g)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 N,N-디시클로헥실우레아의 침전물을 여과하였다. 5% NaHCO수용액 (10㎖×2회), 물 (10㎖×2회) 및 4N HSO(25㎖×3회)로 추출한 후, 유기상을 버렸다. 합친 산성 추출 수층을 20% NaOH 수용액으로 pH 8.5까지 알칼리화하고, 에틸아세테이트(20㎖×3회)로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, NaSO상세서 건조하고, 진공하에서 증발시킨 후 N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(2메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘말론 디아미드(5.6g)을 얻었다. 에틸아세테이트(40㎖) 중의 상기 화합물(4.73g)의 용액을 메탄올(14㎖) 중의 푸말산(1.37g) 용액으로 처리 하였다. 혼합물을 여과하고, 디에틸에테르(150㎖)로 희석하고, 0∼5℃에서 2시간 동안 냉각하여 N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸) -1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드 헤미푸마레이트를 얻었다. 동일한 방법을 이용하고 적당한 3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘을 출발물질로 하여 하기 화합물을 제조하였다. -N-β-피리딜-메틸-N'-〔(+)-2-(메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; -N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-(알릴옥시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; - N-β-피리딜메틸, N'-〔(R,S)-2-프로파르길옥시-페녹시 -메틸-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; -N-β-피리딜메틸, N'-〔 (R,S)-2-(메톡시-페닐티오-메틸)-1,3-티아졸리딘 〕-말론디아미드; - N-β-피리딜메틸, N'〔((+)-2-메톡시페닐〕-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드.
실시예 10
디시클로헥실카르보디이미드(5.34g)를 건조한 에틸아세테이트(80㎖) 중의 4-메틸-피페라진(2.82g) 및 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘(8g)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하고 냉각한 후, N,N-디시클로헥실우레아의 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과된 유기상을 몇시간 동안 2N HSO수용액에서 세척하고 나서 이를 버렸다. 합쳐진 산성의 추출 수층을 pH 9까지 알칼리화하고 에탈 아세테이트로 추출하여 통상의 공정 후 N-(4-메틸-피페라진-1-일), N-〔(R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕1-말론디아미드 (융점 78-80℃ ) 7g을 얻었다. 동일한 방법을 이용하고 적당한 3-카르복시-아세틸-1,3-티아졸리딘을 출발물질로 하여 적당한 아민과 반응시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다. -N-피페리딘-N'-〔 (R,S)-2-(2-메톡시페닐)-에틸-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; -N-피페리딘-N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; -N-모르폴린 -N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; -N-모르폴린-N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시 -페닐티오메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; -N-(4-벤질-피페라진-1-일), N-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드; -N-(디페닐메틸-피페라진-1-일), N-〔(R,S)-2-(메톡시 -페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드;
-N-(4-비스-(4-프루오로페닐메탈)-피페라진-2-일)-N-〔(R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드 ; -N-(4-헥사히드로벤질-피페라진-1-일) , N-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페닐티오-메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드.
실시예 11
디케텐 (5㎖)을 0℃에서 냉각된 아세톤 50㎖ 중의 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘 (4.5g)의 교반된 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 및 15~18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 5% NaHCO수용액 10㎖로 희석하고, 진공 하에서 과량의 아세톤을 제거한 후, 잔류물을 물괴 에틸 아세테이트(20 : 60)에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 0.5N HSO수용액으로 세척하였다. 진공 중에서 용매를 제거한 후, 오일상의 잔류물(6g)을 SiO(100g, 용출제 : 헥산-에틸아세테이트 2 : 1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,S)-2-(2-메 톡시-페녹시메틸-3-(2-옥소-부타노일)-1,3-티아졸리딘 (융점 61∼63℃ (에틸 에테르로 부터))4.2g을 얻었다.
실시예 12
테트라히드푸란 4㎖ 중의 3-β-피리딜-3-옥소-프로판산(0.165g) 용액을 테트라히드로푸란 4㎖ 중의 카르보닐디이미다졸(0.18g) 용액에 첨가하고 5∼10℃데서 25분간 교반하였다. 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 (R,S)-2- (2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘(0.2g)의 용액을 이 혼합물에 적가하고, 실온에서 철야 방치하였다. 진공하에서 이 용매를 제거한 후, 잔류물을 SiO상에서 흡수하였다. 헥사-에틸 아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용하여 용출시킴으로서 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-(3-β-피리 딜-3-옥소-프로파노일)-1,3-티라졸리딘 0.28g을 얻었다. 동일한 방법을 이용하고 적당한 1,3-티아졸리딘을 적당한 β-케토산과 반응시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다.
-(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-(3-페닐-3-옥소-프로파노일-1,3-티아졸리딘 ; - (R,S)-2-(2-메톡시-페닐티오에틸)-3-(3-페닐-3-옥소-프로파노일)-1,3-티아졸리딘 ; - (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-(3-시클로헥실-3-옥소-프로파노일)-1,3-티아졸리딘; - (R,S) -2-(2-메톡시-페닐-에틸)-3-(3-시클로헥실-3-옥소-프로파노일)-1,3-티아졸리딘.
실시예 13
에탄올을 8㎖ 중의 33% 메틸아민 용액 중의 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘 (1g)의 용액을 35∼40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 30% NaHPO수용액 (20㎖)으로 냉각 및 희석한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄(2회×15㎖)으로 추출 하였다. 합친 유기 상을 2N HSO수용액, NaHCO수용액 및 물로 세척하고 NaSO상에서 건조하였다. 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테니트로부터 결정화하여 -N-메틸아미노-N-(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-말론디아미드(융점 136∼138℃) 0.8g을 얻었다.
실시예 14
디에틸아미노에틸아민 (10.3㎖) 및 에탄올(50㎖) 중의 (R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘(5g)의 용액을 48시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트 및 HSO수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 버리고 합친 산성의 추출 수층을 pH 8.5까지 알칼리화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 통상적인 마무리 후 합친 유기 추출물을 증발시켜 건조하고, 잔류뭉릉 에틸 에테르로부터 결정화하여 N-(디에틸아미노 에틸), N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시 메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드(융점 63∼66℃) 2.1g을 얻었다.
실시예 15
에틸 아세테이트(5㎖) 중의 염화 에틸말로닐(1.5g) 용액을 에틸 아세테이트(20㎖) 중의 시클로헥실메틸아민(1.13g) 용액 및 물(5㎖) 중의 KHCO1.01g 용액의 격렬히 교반된 혼합액에 첨가하였다. 한 시간 후 수용액과 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 용매를 제거한 후, 에탄올(20㎖) 중의 조야한 잔류물 용액을 1N NaOH 수용액 (10㎖)으로 1시간 동안 처리하였다. 작은 부피로 농축한 후, 혼합액을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 버리고, 수용액상을 37% HCl 수용액으로 pH 2까지 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고 증발 건조하여 N-메틸-N-시클로헥실-모노말론디아미드 2.1g을 얻었다. 0℃에서 무수 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 본 발명의 화합물 용액을 카르보닐디이미다졸 2g으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서, (R,S)-2-(메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘 2.2g을 첨가한 후 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 걸어 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 (2 : 1)를 사용하여 용출시킴으로써 N, N-시클로렉실, 메틸-N'-〔(R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘〕-말론디아미드 3.45g을 얻었다.
실시예 16
기니아픽 (400∼450g)을 에틸우레탄(복강내 투여) 및 브롬화 팬쿠로늄(정맥내 투여)을 사용하여 마취시키고, 기관에 케뉼라를 꽂고 로덴트(Rodent) 인공호흡기 (Basile apparatus mod. 7025)를 연결함으로써 폐에 일정 부피의 공기를 유통시켰다. 폐 팽창 압력 (PIP)은 베크만(Beckmann) (모델 R 611) 디노그라프에 연결된 벨 앤드 호웰(Bell and Howell) 압력 변환기 (모델 P 17570)를 기관 케뉼라의 한가지에 연결시킴으로써 측정하였다. 체내 분비물 및 약제의 정맥내 주입을 위해 우측 경정맥에 카테테르를 꽂았다. 약리학적 실험은 체내 분비물을 동물에 투여하여 (예를 들면, 아세틸콜린을 2.5∼10mcg/kg 사이의 양으로 정맥내 경로에 의함) 시작되며, 폐 팽창 압력 (PIP)의 증가를 기록하고, 이것이 체내 분비물 침투에 대한 동물의 기관지 수축 반응의 기초값을 나타내는 것으로 간주한다. 이어서, 이 동물을 불붙인 담배의 연기에 10분간 적극적으로 노출(직접 동물에 의해 흡입됨)시켰다. 이 후, 기초 기관기 수축 반응 유발을 위해 미리 주입했던 투여량 만큼의 체내 분비물을 동물에 다시 침투시켰다. 새로운 침투는 악화된 기관지 수축 반응을 유발하였고, 기초값에 비해 담배 연기에 노출시킨 후 PIP가 미분증가한 것으로서 기도의 과민성이 측정되었다. 과민성 반응이 재현될 때까지, 또는 담배 연기에 노출시킨 후 상이한 시점에서 일정 시간 동안에 (담배 연기에 노출시킨지 2∼3시간 후에도) 이 침투를 계속한다. 실험 끝 및(또는) 담배 연기 노출 후 적당한 시간에 동물을 분리하고 세정액에 의해 기관지 폐포 함량을 조사하고 기관에 생리학적 알카리 용액을 주입 (10㎖×3회)하였다. 상기 BAL액을 합하여 150g에서 15분간 원심분리하여 펠릿을 얻고 이를 생리식염수(1㎖)에 현탁시켰다. BAL액의 전체 세포수를 버커 (Burcher) 카메라로 계수하였다. 디프-퀵(Diff-Quick
Figure kpo00009
,)으로 염색된 원심분리물들로부터 특징적인 세포수를 얻었고 각 표본에 대해 최소 300개의 세포를 계수하여 상피세포, 호산구, 호중구, 림프구 및 대식세포의 수를 결정하였다. 물질은 담배 연기 노출 전 상이한 시간대에 정맥내, 경구, 피하 또는 근육내 경로에 의해 투여될 수 있다. PIP의 악화된 특징적 증가를 거의 완전히 예방하고 동일한 투여 농도에서 BAL세포의 세포학적 패턴을 정상화 할 때 화합물이 유효한 것으로 간주된다. 체내 분비물 침투 후의 기초 값에 대한 폐 팽창 압력의 특징직 증가(150-200%)가 대조 표준군 동물을 담배 연기에 노출(즉, 임의의 약리학적 투여 없이)시키고 난 뒤 관찰되었다. 약제 투여는 상이한 경로(예, 정맥내, 경구, 피하 및(또는) 근육내)를 사용하여 수행하며 물질은 담배 연기 노출 전 상이한 시간과 상이한 투여량 수준으로 투여되어야 한다. 투여량과 반응의 관계는 관련 약제, 예를 들면 6α-메틸-프레드니솔론-21-헤미숙시네이트 나트륨염(6MPHE, 근육내 경로, 7시간 b.s.1), 나트룸 디크로모글리세이트 (DSCG, 근육내 경로, 2시간, b.s.e.) 및 살부타몰(정맥내 경로, 담배 연기 노출 20분전)에 따라 결정되며, 표 4에 기록된 이 결과는 과민성 반응을 보호하고 %로 나타냈다. 50% 보호는, 투여된 동물에 있어서 PIP의 특징적 증가가 대조 표준군(6마리의 동물군)의 PIP의 증가의 50%임을 나타낸다.
Figure kpo00010
담배 연기 노출 2시간 전 상이한 경로에 의해 투여할 경우 화합물 (R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-3-에톡시카르보닐아세틸-1,3-티아졸리딘은 상기 약리학적 모델에 있어서 매우 효과적인 것으로 나타났다. 상기 화합물 및 기타 본 발명의 화합물로 얻은 결과를 표 5에 기재하였다.
Figure kpo00011
1) (R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸-3-에톡시카르보닐아세틴-1,3-티아졸리딘; 2) (R,S)-2-(2-메톡시페녹시메틸)-3-카르복시아세틸-1,3-티아졸리딘; 3) N-피리딜메틸, N-(2-(2-메톡시페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘)-말론디아미드.

Claims (7)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물.
    Figure kpo00012
    상기 식에서, R은 수소, 선형 또는 분지쇄형 C1-C4-알킬, 알릴 또는 프로파르길이고, X는 O, CH2또는 S이고, R1은 -(CH2)nRa, 히드록시, -O- (CH2)nRa, -NRbRc, -NH-(CH2)m-NRbRc로 구성된 군 중에서 선택되고, Ra는 수소, 선형 또는 분지쇄형 C1-C4-알킬, 페닐, p-메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, β-피리딜, 시플로펜틸 또는 시클로헥실이고, Rb 및 Rc는 각각 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, 선형 또는 분지쇄형 C1-C4-알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 벤질, 헥사 히드로벤질, α, β 또는 γ-피리딜메틸이거나, Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노, 피페리디노 또는 일반식 Rd-N(CH2CH2),-N-(여기서, Rd는 수소, 선형 또는 분지쇄형 C1-C4-알킬, 벤질, 헥사히드로벤질, (C6H5)2CH-, (p-F-C6H4)2CH-또는 β-피리딜메틸임)의 피페라지노 잔기를 형성하며, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, m은 2 또는 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R가 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 메틸, 에톡시, 히드록시, 아미노메틸, 디에틸아미노-에틸아미노, 4-메틸-피페라지노 및 β-피리딜에틸아미노로 구성되는 군 중에서 선택된 화합물.
  5. 하기 일반식 (Ⅱ)
    Figure kpo00013
    (식 중, R 및 X는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ)
    R'1CO-CH2-COOH (Ⅲ)
    (식 중, R'1은 일반식 (I)에서 정의된 R1과 동일하거나 R1으로 전환가능한 기임)의 화합물 또는 활성 유도체와 반응시키고 생성된 화합물을, a) R'1가 R1과 상이할 경우, R'1을 R1으로 전환하여 일반식 (I)의 화합물을 얻거나, b) R'1이 R1일 경우, R1기를 또 다른 R,1로 전환시켜 일반식 (I )의 화합물을 얻거나, c) 일반식 (I)의 화합물의 염 및 (또는) 용매화물을 형성하거나, d) 일반식 (I)의 화합물의 입체 이성질체를 분리시키는 단계중 1또는 그 이상의 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 디케텐이 CH3-COCH2CO2H 산의 활성화 화합물로 사용되는 것을 특징으로 하는 R1이 메틸인 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  7. 유효성분으로서 제1항에 의한 화합물과 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 이루어지는 진해 활성을 갖는 제약 조성물.
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