TWI501969B - 丁基原啡因衍生物及其用途 - Google Patents

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TWI501969B
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Description

丁基原啡因衍生物及其用途
本發明係關於丁基原啡因(buprenorphine)衍生物及其用途。
以較安全、長效之類鴉片取代濫用之鴉片以治療鴉片濫用及成癮經常為成功之藥治學干預策略。海洛因，一種廣泛濫用之鴉片，可作為mu－鴉片受體(mu－opioid receptor，MOR)之激動劑。海洛因使用靜脈注射而經常被濫用，經常因成癮者間共用針頭，而導致致命性感染(例如C型肝炎及HIV/AIDS)之傳播。已使用持沙酮(Methadone)作為替代性MOR激動劑。持沙酮為口服有效者，且具有足夠之持續作用時間而可以每日單一劑量給予。近來，已將丁基原啡因1，21－(環丙基－7 α－[(S)－1－羥基－1,2,2－三甲基丙基]－6,14－內－乙醇－6,7,8,14－四氫－奧列巴文(oripavine)，一種MOR部分激動劑，作為藥劑療法(參見，例如，U.S.Pat.No.4,935,428)。關於部分MOR激動劑，其對MOR－調節之作用較完全MOR激動劑(例如，持沙酮)具有較低之上限。因此，丁基原啡因較完全MOR激動劑具有較高之安全性限度。此外，丁基原啡因亦具有長持續作用時間。丁基原啡因之增強的安全性，伴隨其延長之持續時間，可達到相當長之給藥間隔，典型地為每24小時，但其可延長至每72小時或以上。
相對於持沙酮，丁基原啡因之較佳的安全性概況已使其成為門診醫生之藥方，實質上其降低治療成本，以及增加成癮者於藥劑療法治療之人數。
為了治療鴉片濫用及成癮，丁基原啡因係調配成舌下投予之錠劑，且以商標名Subutex販售。Subutex之每日維持劑量為4－16毫克之範圍。Subutex可立即溶於水性介質，使其可供成癮者藉由將該錠劑溶於水中而濫用該調配物，然後注射所得之溶液。為抵銷此濫用，丁基原啡因係與MOR拮抗劑納洛酮(naloxone)以4：1比例調配成混合物(Suboxone)。
丁基原啡因之舌下投予具有數種缺點，顯著地為經口投予時需避免吞下該錠劑因為丁基原啡因之生物利用率低(~5%)。相較下，經舌下吸收時丁基原啡因之生物利用率約50%(參見，例如，Jasinski及Preston,Buprenorphine ,Ed.A Cowan,JW Lewis,Wiley－Lis,NY pp.189－211)。
Stinchcomb等人於Pharm.Res (1995),12,1526－1529中說明數種丁基原啡因之酯衍生物。已說明該酯類之物理化學特性，且與丁基原啡因鹽酸鹽及其游離鹼之特性比較。Stinchcomb等人亦於Biol.Pharm.Bull .(1996),19,263－267 andPharm.Res .(1996),13,1519－1523中說明此等酯類之經皮吸收。已公開之美國專利申請案第2005/0075361號之Wang等亦說明某些丁基原啡因衍生物，經由肌肉或皮下遞送時顯著地其可用於舒緩疼痛。
本文係說明丁基原啡因1(結構如下所示)之酚性羥基之酯衍生物。通常，此等衍生物包含一連結至前述酚性羥基之氧之部分。該部分可包含，例如，末端羧酸基團，或羧酸基團之酯。如本文所述，許多此等衍生物可藉由將丁基原啡因與二羧酸、相對應之酸酐或其等同物，例如具有良好離去基(例如，甲苯磺酸鹽、碘、溴、或氯)之二羧酸之酯反應而製造。該新穎之酯類，例如，呈固體劑型，可用於治療身體上依賴鴉片，或遭受疼痛，例如，嚴重或慢性疼痛之人士。該固體劑型具有極佳之安全性概況，增強之持續作用時間，及降低之濫用的可能性。
於一觀點中，本發明之特徵為結構I之化合物，或其鹽； R1 為(1)C1 －C10 直鏈或支鏈伸烷基，可經芳香環取代，(2)－(CH2 )p CH＝CH(CH2 )p －，其中各p獨立地為0至4之整數，或(3)－(CH2 )n X(CH2 )n －，其中各n為0至2之整數，X為O、S、NH、N(COOCH2 Ph)， 具有1,2－、1,3－、或1,4－取代，其中Y為O、S或NH， 具有1,2－、1,3－、或1,4－取代或 其中m為1至4之整數；R2 為H或C1 －C6 直鏈或支鏈烷基。
另一觀點中，本發明之特徵為結構IA之化合物，或其鹽； R1 為(1)C1 －C10 直鏈伸烷基，(2)經1至4個甲基或1個苯基取代之C1 －C8 直鏈伸烷基，或(3)－(CH2 )p CH＝CH(CH2 )p －，其中各p獨立地為0至3之整數。
另一觀點中，本發明之特徵為結構IA1之化合物，或其鹽：
另一觀點中，本發明之特徵為結構IA2之化合物，或其鹽：
又另一觀點中，本發明之特徵為結構II之化合物，或其鹽；
各n為0至2之整數，X為O、S、NH、N(COOCH2 Ph)， 具有1,2－、1,3－、或1,4－取代，其中Y為O、S或NH， 具有1,2－、1,3－、或1,4－取代，或 其中m為1至4之整數。
本文所述之化合物及/或組成物包含可吞食之固體劑型，供舌下及/或經頰施用。本文所述之化合物及/或組成物亦可經由其他途徑投予，例如靜脈內、肌內或經皮投予。
另一觀點中，本發明之特徵為於患者中治療鴉片濫用及/或成癮之方法，該方法係藉由對該患者投予治療有效量之一或多種本文所述之化合物及/或組成物。
另一觀點中，本發明之特徵為於患者中，例如人類患者，減輕或治療疼痛之方法，該方法係藉由對該患者投予治療有效量之一或多種本文所述之化合物及/或組成物。各觀點或具體實施例可具有任一項下列優點，或下列優點之組合。本文所述之化合物及/或組成物係用於治療鴉片成癮。某些化合物及/或組成物可減少濫用之可能性，至少一部分濫用之可能性因為其親水性降低且於水中之可溶性降低。治療只需簡單使用且較少出現不正確之傾向。該化合物及/或組成物可於醫院外之治療時使用。該化合物及/或組成物為強效之止痛劑其可減輕中等－至－嚴重程度之疼痛。該化合物及/或組成物可藉由各種便利的途徑投予，包含經口、舌下、經頰、靜脈內、肌內或經皮投予。該化合物及/或組成物可由多種不同狀態提供，包含固體及液體。該化合物及/或組成物可由多種便利的型式提供，包含錠劑、粉末及貼片。該化合物及/或組成物可呈水－可溶性或水－不溶性。該組成物具有增強之生體利用率及增強之持續作用時間。相較於丁基原啡因該化合物及/或組成物具有較緩慢之開始作用。
除非另行界定，本文中所使用之所有技術性及科學性名詞具有熟於本發明所屬技藝者一般了解之相同意義。本發明所使用之方法及材料詳述於本文中；其他，亦可使用此技藝中已知之方法及材料。該材料、方法、及實施例僅供示範而不應視為限制。本文中提及之所有刊物、專利申請案、專利、及其他參考資料其完整內容係以參考資料合併於本文。若產生衝突，本說明書，包含定義，會控制。
本發明之其他特徵及優點將由下列實施方式及圖示，及申請專利範圍之詳細說明而明瞭。
本文係說明丁基原啡因之酚性羥基之新穎之酯衍生物。該新穎之酯類可用於，例如，治療身體上依賴鴉片之人士。可提供包含一或多種新穎酯類之各種固體劑型。該固體劑型為，例如，可吞食、或經由舌下施用。
丁基原啡因衍生物
該酯衍生物通常如結構I之化合物或結構I之化合物之鹽類所述。
結構I中，R1 為(1)C1 －C10 直鏈或支鏈伸烷基部分，可經芳香環取代，例如，碳環或雜環芳香環；(2)－(CH2 )p CH＝CH(CH2 )p －部分其中各p獨立地為0至4之整數；或(3)－(CH2 )n X(CH2 )n －部分，其中各n為0至2之整數，X為O、S、NH、結構2(下式)所示之5－員環(該結構2具有1,2－(下式結構2A)、1,3－(2B)、或1,4－取代(2C)其中Y為O、S或NH)、結構3(下式)所示之苯環(該結構3具有1,2－(3A)、1,3－(3B)、或1,4－取代(3C)其中Y為O、S或NH)、或5－、6－、7－或8－員烷基環，如結構4(下式)所示。於X為5－、6－、7－或8－員烷基環之實例中，可利用各個環系統之所有位置異構物，例如，5－員環之1,2－及1,3－取代。結構I中，R2 為H或C1 －C6 直鏈或支鏈烷基。
C1 －C10 直鏈或支鏈烷基部分之某些實例包含，例如－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 －及下式結構5、6、7、及8。
經芳香族環取代之C1 －C10 直鏈或支鏈烷基部分之某些實例包含下式結構9、10、11、及12。
該芳香族環可為，例如，單環或稠合環。該芳香族環可為碳環(例如，苯環或萘環系統)、雜環(例如噻吩衍生物、呋喃衍生物、或吡咯衍生物)或稠合碳環及雜環。
特定具體實施例中，R1 為－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH(CH3 )CH2 －、－CH2 C(CH3 )2 CH2 －、－CH2 OCH2 －、－CH2 SCH2 －、－CH2 NHCH2 －、或－CH2 N(COOCH2 Ph)CH2 －。
於R2 為C1 －C6 直鏈或支鏈烷基部分之例中，R2 可為，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、1,2－二甲基丙基、1,1－二甲基丙基、戊基、己基、4－甲基戊基、1－甲基戊基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、1,1－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、1,2,2－三甲基丙基、及1,1,2－三甲基丙基。
某些具體實施例中，R2 為H，以提供結構IA之化合物，或其鹽類。
此等實例中，結構IA中，R1 為(1)C1 －C10 直鏈伸烷基部分；(2)經1至4個甲基或1個碳環芳香族環(例如，苯基)取代之C1 －C8 直鏈伸烷基部分；或(3)－(CH2 )p CH＝CH(CH2 )p －部分其中各p獨立地為0至3之整數。
某些具體實施例中，結構IA之化合物或鹽類為其中R1 為C2 －C5 直鏈伸烷基者，例如，－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH(CH3 )CH2 －或－CH2 C(CH3 )2 CH2 －。
特定具體實施例中，該化合物為結構IA1或IA2之化合物，或其鹽。
某些具體實施例中，R2 為H，以及R1 為－(CH2 )n X(CH2 )n －，以提供結構II之化合物，或其鹽類。
此等實例中，－(CH2 )n X(CH2 )n －可為上述任一部分。於特定具體實施例中，各事件中n為1以及X為S、NH、N(COOCH2 Ph)或O。
製造丁基原啡因衍生物之方法
結構I之化合物可由，例如，該酸/游離－鹼(IA)製備，其係藉由將該酸/游離鹼溶於醇，例如，甲醇或乙醇，然後以所欲之R2 之重氮烷(R2 －H)N2 13處理該酸/游離鹼溶液。某些具體實施例中，係使用過量之重氮烷。某些具體實施例中，重氮烷係溶於醚，例如乙醚。某些具體實施例中，重氮烷係於降溫下，例如，50℃以下，添加至該酸/游離鹼中，添加後，使該溶液溫熱至室溫。利用重氮化合物進行羧酸類之酯化作用係討論於Furrow,J.Amer.Chem.Soc .,126,12222－12223(2004)。該酯之純化作用可藉由將粗反應混合物通過含有吸附劑(例如，氧化鋁或氧化矽)之層析管柱，然後使所得之物質再結晶而完成。
通常，結構IA之化合物可由，例如，丁基原啡因1或丁基原啡因之苯氧基金屬鹽1A(例如，鈉鹽)與二羧酸14，或其酸酐15製備。例如，該二羧酸可為丙二酸、琥珀酸、戊二酸、3－甲基戊二酸、3,3－二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、氧二乙酸(diglycolic acid)、硫代氧二乙酸(thiodiglycolic acid)、亞胺基二乙酸、N－苄氧基羰基亞胺基二乙酸、對苯二甲酸、間苯二甲酸、1,2－萘－二羧酸、1H－吡咯－2,5－二羧酸、噻吩－2,5－二羧酸及呋喃－2,5－二羧酸。
尤其，結構I之化合物係由，例如三種方法之一種，所製備。第一種方法中，係製備且單離苯氧基鹽1A，例如丁基原啡因之鈉鹽。例如，丁基原啡因之鈉鹽可藉由將溶於溶劑例如乙醇/水之丁基原啡因與氫化鈉反應而製備。然後將苯氧基鹽1A與所欲之酸酐反應。藉由，例如，1M鹽酸之稀釋處理將所得之粗鹽轉變成鹽酸鹽。中和該鹽酸鹽而得酸/游離鹼I。第二種方法中，丁基原啡因係於無水溶劑內，例如，乙醚與乙腈之混合物，與所欲之酸酐反應。典型地，於室溫靜置一整夜後，可得所欲之半－酯。第三種方法中，利用所欲之二羧酸藉由將相當過量之二羧酸，例如，超過5－莫耳以上，與丁基原啡因於無水溶劑(例如四氫呋喃)中組合，並使用過量之偶合劑例如N,N’－二環己基碳二醯亞胺(DCCI)可得半－酯類。
丁基原啡因衍生物之作用模式
不欲受限於任何特定理論，咸信本文所述之半－酯化合物及其鹽類為可於活體內釋放活性藥物丁基原啡因之前藥。前藥可界定為一種母藥之遞送系統，其於吸收後經過代謝上的轉化，例如，生物轉化俾釋放活性藥物，例如，水解。通常，前藥可保護母藥免於過早之失活及抵達其作用處前遭到排泄。例如，海洛因(3,6－二乙醯基嗎啉)為一種前藥，然而主要非為嗎啉，但為6－乙醯基嗎啉。此例中，6－乙醯氧基通常較3－乙醯氧基於代謝上更穩定。
尤其，咸信所揭示之半酯為可於患者體內水解後釋放丁基原啡因之前藥(如下所示)。
水解速率可藉由調適該半－酯之親水性而予以控制。因此，當結構I之化合物經口(經由吞食)投予至患者時，相較於等劑量之丁基原啡因所產生者，其可產生較高之丁基原啡因之血液濃度。相較於丁基原啡因，此特徵亦提供增強之持續作用時間，以及較緩慢之開始作用。
參照第1A、1B、2A及2B圖，利用氚化之半己二酸酯16及氚化之半戊二酸酯17對米格魯犬進行藥動研究。
第1A圖為顯示對第一組米格魯犬經口投予(吞食)1毫克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己二酸酯之平均血漿濃度(毫微克/毫升)及水解產物丁基原啡因呈時間函數之圖表。為了比較，第1B圖為顯示對第二組米格魯犬經口投予(吞食)0.8毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃度(毫微克/毫升)呈時間函數之圖表。第2B圖為顯示對第一組米格魯犬經口投予(吞食)1毫克/公斤劑量之丁基原啡因半戊二酸酯後丁基原啡因半戊二酸酯之平均血漿濃度(毫微克/毫升)及水解產物丁基原啡因呈時間函數之圖表。為了比較，第2B圖為顯示對第二組米格魯犬經口投予(吞食)0.8毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃度(毫微克/毫升)呈時間函數之圖表。此等研究顯示投予1毫克/公斤之丁基原啡因半－酯(不論為半己二酸酯或半戊二酸酯)達1小時之時間後，於血漿中呈現高濃度之完整的酯。此等濃度高於所釋放之丁基原啡因，但2小時後快速下降至低於丁基原啡因之濃度。各研究(第1B及2B圖)中其他組別之動物係接受等劑量之未酯化之丁基原啡因。於米格魯犬中經口投予近乎等於半－酯類之劑量後丁基原啡因之血漿濃度顯著低於該經由投予半－酯類所得之濃度。因此，該半－酯類各可提供高於由母藥物所得之2至3倍之丁基原啡因之血液濃度。
醫藥組成物
通常，醫藥組成物為包含至少一種本文所述之丁基原啡因半－酯，以及/或其鹽，作為活性成分者。該醫藥組成物典型地包含醫藥可接受之載劑。本文所使用之用語「醫藥可接受之載劑」包含諸如鹽水、溶劑、分散介質、塗層、錠劑賦形劑、抗菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑之物質，其可與醫藥投予相容。該組成物中亦可包含補充性活性化合物。補充性活性化合物之實例為納洛酮、納曲酮(naltrexone)及納美芬(nalmefene)。
醫藥組成物典型地係調配成可與其欲投予之途徑相容。投予途徑之實例包含非經口，例如，靜脈內、皮內、或皮下；經口；經皮膚(局部)；以及經黏膜(例如，舌下、經由吸入及直腸)投予。
調配適當之醫藥組成物之方法係詳述於，例如，Drugs and the Pharmaceutical Sciences：a Series of Textbooks and Monographs (Dekker,NY)叢書。例如，供非經口、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液可包含下列成分：無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及調整滲透壓之試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可由酸類或鹼類予以調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。非經口製劑可封入安瓿、拋棄式注射器或玻璃或塑膠製之多劑量瓶。
適用於注射用途之醫藥組成物包含無菌水溶液(水溶性)或分散液以及用於隨即製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。至於靜脈投予，適合的載劑包含生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF,Parsippany,NJ)或磷酸緩衝鹽水(PBS)。於所有實例中，該組成物必須為無菌的且應為可輕易以注射器推出之程度的液體。其於製造及儲存之條件下應為穩定的以及必須為防腐的以防止微生物(例如細菌及真菌)之污染作用。該載劑可為溶劑或分散介質包含，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液態聚乙二醇等)，以及其適當的混合物。為維持適當之流動性，例如，可經由利用包覆物，例如卵磷脂，於分散液之例中經由維持所需之顆粒大小、以及利用界面活性劑。為防止微生物作用可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑而達成，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞(thimerosal)等。許多實例中，該組成物較佳包含等張劑，例如，糖類、多元醇類例如甘露醇、山梨醇、或氯化鈉。注射組成物之延長吸收作用可藉由於該組成物中含有可延遲吸收作用之試劑，例如，單硬脂酸鋁及明膠，而達成。
無菌注射溶液可經由將活性化合物併入所需量之適當的溶劑中，該溶劑具有一種上述成分或上述成分之組合，接著過濾除菌而製備。通常，分散液係經由將活性化合物併入無菌之載劑而製備，該載劑包含基礎分散介質以及所需之上述所列舉之其他成份。於製備無菌注射溶液之無菌粉末之例中，較佳之製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其可產生由活性成分加上得自其先前無菌過濾溶液之任何其他所欲成分之粉末。
某些具體實施例中，本文所述之組成物特別適用於經口投予。為了經口治療投藥之目的，該一或多種半－酯活性化合物(或其鹽)可與賦形劑合併且以錠劑、片劑、或膠囊，例如明膠膠囊，之形式使用；此組成物通常包含惰性稀釋劑及可食用之載劑。口服組成物亦可利用液體載劑製備以作為漱口藥。可包含具有醫藥相容性之黏結劑、及/或佐劑材料作為組成物之一部分。該錠劑、藥丸、膠囊、片劑等可包含任何下列成分，或類似性質之化合物：黏結劑例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如澱粉或乳糖，崩解劑例如藻酸或玉米澱粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂；助滑劑例如膠狀二氧化矽；甜味劑例如蔗糖或糖精；或調味劑例如薄荷、水楊酸甲酯、或柳橙香料。
本文所述之治療性化合物之全身性投藥亦可經由黏膜或皮膚之方式。為了經黏膜或經皮膚投藥，該調配物中係使用適合滲透阻礙之穿透物。此等滲透劑包含，例如，用於經黏膜投藥，清潔劑、膽鹽、及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投藥可藉由利用鼻噴霧劑或栓劑而達成。為了經皮膚投藥，該一或多種半－酯活性化合物(及/或其鹽類)係調配成軟膏、油膏、凝膠、或乳霜。
為經由吸入式投藥，該一或多種半－酯活性化合物(及/或其鹽類)係於加壓之容器或分散器調配成氣霧劑噴灑形式，該容器或分散器含有適當之推進物，例如，氣體如二氧化碳、或噴霧器。亦可使用亁粉調配物中習用之載劑物質，例如，單－或雙醣，例如葡萄糖、乳糖、乳糖單水合物、蔗糖或海藻糖、糖醇類，例如甘露糖醇或木糖醇、聚乳酸或環糊精、葡萄糖、海藻糖以及尤其為乳糖單水合物。某些具體實施例中，該調配物亦可含有二或多種載劑物質。若需要，除了非可吸入性載劑顆粒外，該調配物亦可包含一部分可吸入性載劑顆粒；例如除了相當粗糙之乳糖單水合物載劑顆粒外其可包含一部分之，例如，0.1至10重量%之微細化乳糖單水合物，其可具有，例如，最大為10 μm之顆粒直徑，較佳地最大為5 μm，至少50%之顆粒。含有本文所述之化合物之亁粉調配物可用於此技藝中已知之亁粉吸入器，例如，含有粉末儲存器之多劑量亁粉吸入器，例如WO97/20589所述者。藉由吸入以遞送化合物之許多其他方法及裝置係詳述於，例如，美國專利第6,645,466號。
該醫藥組成物亦可製成栓劑形式(例如，與習用栓劑基質例如可可脂及其他甘油酯類一起)或保留灌腸劑形式以用於直腸遞送。
某些具體實施例中，該治療性化合物係與載劑一起製備，該載劑可保護該治療性化合物免於快速地自身體中排出，例如控制釋放調配物，包含植入物及微粒膠囊遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯、聚酸酐、聚羥基乙酸、膠原、聚原酸酯、以及聚乳酸。此等調配物可使用標準技術製備。該材料亦可由商業上獲得，例如，得自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals,Inc。
治療方法
本文所述之方法包含治療鴉片濫用及成癮之方法。某些具體實施例中，該濫用之鴉片為海洛因。通常，該方法包含對需要此等治療之患者或經決定為需要此等治療之患者投予治療有效量之本文所述之丁基原啡因半－酯。如本文中所使用，「治療」鴉片濫用及成癮係指減少或消除該患者對濫用之藥物的依賴性，自成癮患者體內去除成癮藥物，以及，某種程度，阻礙該患者重新建立起對該藥物之依賴性。治療亦指防止或減輕該患者歷經之戒斷症狀或者對藥物濫用之渴求，例如，藉由採用維持劑量療法。
本文亦說明用於治療疼痛，例如嚴重或慢性疼痛，之方法。通常，該方法包含對需要此等治療之患者或經決定為需要此等治療之患者，例如，遭受疼痛，例如，嚴重或慢性疼痛者，投予治療有效量之本文所述之丁基原啡因半－酯。如本文中所使用，「治療」疼痛係指改善、減少、或消除該患者疼痛的感覺。
該化合物之劑量、毒性及療效可經由標準醫藥程序於細胞培養或實驗動物中決定，例如，測定LD50(使50%之族群總數死亡之劑量)以及ED50(於50%之族群總數中具有療效之劑量)。毒性及療效間之劑量比例為治療指數，其表示為LD50/ED50之比例。
得自動物研究之數據可用於制定適用於人類之劑量範圍。此等化合物之劑量較佳係位於循環濃度之範圍內其包含具有少許或無毒性之ED50。該劑量可根據所採用之劑量形式及所利用之投藥途徑而於此範圍中改變。本文所述之方法中所使用之任何化合物，該治療有效劑量起初係由細胞培養試驗予以評估。如細胞培養中所測定，將劑量配製為動物模式以達到循環血漿濃度範圍其包含IC50(亦即，測試化合物之濃度可達到症狀之半數最大抑制)。此等資訊可用於更準確地決定人類所需使用之劑量。血漿中之程度可藉由，例如，高效液相層析與適當之檢測系統予以測量以及將該數據用於決定適當之劑量及劑量間隔期間俾將丁基原啡因維持於防止戒斷作用之濃度且與藉由舌下丁基原啡因錠劑遞送之臨床上可接受之濃度一致。
「有效量」為足以產生功效或所欲結果之量。例如，治療量為可達成所欲之治療效果者。有效量可分一次或多次投予、施用或劑量。例如，該組成物可每日分一或多次投予或每週分一或多次投予；包含每隔一天投予一次。熟於此技藝者應明瞭某些因素會影響為有效治療患者所需之劑量及時間，包含但非限於該疾病或病症之嚴重程度、先前之治療、該患者之一般健康及/或年齡、以及其他存在之疾病。再者，以本文所述之組成物之治療有效量治療患者時可包含單一治療或一系列之治療。通常，該組成物係每日投予俾當病患穩定時使治療中之病患建立提高劑量間隔期間之可能性。然而藉由引導之方式其可說明接受約2－30毫克結構I之化合物之藥物依賴性劑量處理之人類需要得到潛在地功效效果。可存在補充性活性化合物例如，納曲酮或納美芬以制止組成物之濫用。結構I之化合物與為制止組成物之濫用而存在之補充性活性化合物(例如，納洛酮、納曲酮或納美芬)之重量比適當地為2：1至8：1之範圍，較佳為2.5：1至6：1，較佳為3：1至5：1，較佳為3.5：1至4.5：1。
下列實施例係提供說明而非用於限制本發明。
【實施例】 實施例A：丁基原啡因半琥珀酸酯之合成
苯氧化鈉法 將丁基原啡因(2.35克，0.005莫耳)添加至氫化鈉(50%懸浮於油；0.24克，0.005莫耳NaH)於2：1之乙醇：H2 O之溫熱的溶液(9毫升)中。攪拌30分鐘後，以苯反覆共沸俾移除溶劑。最後將殘質於真空中以五氧化二磷乾燥。將此粗鈉鹽溶於無水苯(30毫升)，然後加入琥珀酸酐(0.5克，0.005莫耳)以及攪拌該混合物1.5小時。移除苯後，將殘質與2N鹽酸(50毫升)搖動2小時。將所得之鹽酸鹽過濾，以水洗滌及乾燥。於異丙醇中再結晶接著以熱甲醇洗滌經過濾之產物而得純的鹽(1.0克)，mp 214－216℃(分解)。實測質(百分比)C，64.95；H，7.6；N，2.2；Cl,6.25。C33 H43 NO7 (HCl)(H2 O)需要C，64.84；H’7.4；N，2.3；Cl 5.8；3480(OH)，1757及1735公分－1 。
酸酐法 將丁基原啡因(1.7克，0.0036莫耳)及琥珀酸酐(1.1克，0.011莫耳)溶於3：5之無水乙醚：乙腈之溫熱的混合物(40毫升)中。静置一整夜後，過濾所欲之半琥珀酸酯(1.65克)以及予以乾燥，mp 195－197℃(分解)。當使其再靜置24小時，物質(0.1克)之進一步定量係得自母液。實測質(百分比)C，69.9；H，7.8；N，2.4。C33 H49 NO7 需要C，70.0；H，7.65；N，2.5；3460(OH)，1760及1733公分－1 。
實施例B：丁基原啡因半戊二酸酯之合成
將丁基原啡因(2.1克，0.0045莫耳)及戊二酸酐(1.6克，0.014莫耳)於無水之3：5乙醚：乙腈(50毫升)之溶液於室溫攪拌5天，期間丁基原啡因半戊二酸酯戊二酸鹽係呈緊密之白色固體沉澱。濾出該固體且以無水乙醚洗滌(40毫升)。此洗滌可得白色結晶固體之鹽(1.4克)，熔點為160－161.5℃。將該鹽溶於最少量之冷甲醇(12毫升)中，然後加入過量之無水乙醚(60毫升)接著加入醚製之HCl。此產生白色固體沉澱，將其過濾且無水乙醚洗滌。自甲醇/乙醚中再結晶而得純的丁基原啡因半戊二酸酯呈鹽酸鹽單水合物(0.9克)，熔點為214－215℃(分解)。實測質(百分比)C 63.85；H 7.75；N 2.08。C34 H47 NO7 (HCl)(H2 O)需要C 64.18；H 7.92；N 2.20；3340(OH)，1750及1720公分－1 。
實施例C：丁基原啡因半己二酸酯之合成
將丁基原啡因(96克，0.2莫耳)溶於新鮮之無水四氫呋喃。於其中加入己二酸(129.2克，0.8莫耳)及DCCI(100克，0.48莫耳)。將該混合物攪拌6天，然後進一步定量己二酸(30克)及添加DECI(25克)。將此反應混合物攪拌三天。此時間後，停止攪拌且使該混合物沉澱三天。濾出該固體然後自可溶性物質移除溶劑。溶於最少量之甲醇中，接著添加乙醇/HCl以提供丁基原啡因半己二酸酯之固體鹽酸鹽(86克)，其係於乙醇中再結晶而純化。經純化之物質的熔點為270－272℃(分解)。實測質(百分比)C，66.49；H，8.12；N，2.23；Cl，5.53。C35 H50 NO7 Cl需要C，66.49；H，7.97；N，2.22；Cl，5.61；3440(OH)，1762及1739公分－1 。替代法： 於4－二甲胺基吡啶(1.232克，0.010莫耳，醯化催化劑)於四氫呋喃(1.5升，THF)之經攪拌之溶液中加入丁基原啡因游離鹼(93.534克，0.20莫耳)接著加入己二酸(239.952克，1.64莫耳)。將該懸浮液攪拌20分鐘且以約30分鐘之時間加入二環己基碳二醯亞胺(45.409克，0.22莫耳)同時以冷水冷卻將內部溫度維持於16－21℃間。持續攪拌一整夜。於真空下藉由過濾移除不溶之沉澱物(多數為二環己基尿素)且以較多之THF洗滌。於真空下自濾液(回收960毫升)中移除溶劑。藉由過濾移除沉澱物(主要為己二酸)且以多一點的THF洗滌然後風乾。將合併之濾液於示溫攪拌且以濃鹽酸(20.606克，0.20莫耳)處理。藉由過濾移除所得之沉澱物，以THF洗滌然後風乾。使該粗產物於乙醇/二氯甲烷中以熱過濾結晶以及於真空下移除溶劑而濃縮該懸浮液。藉由過濾移除固體，以乙醇洗滌及乾燥而得丁基原啡因半己二酸酯鹽酸鹽(87.525克)。該物質之鑑定係由完整辨識之1 H及13 C NMR光譜並將此等光譜與丁基原啡因鹽酸鹽之NMR光譜比較而證實。
實施例D：丁基原啡因半－3－甲基戊二酸酯之合成
室溫下將丁基原啡因(6.8克，0.0146莫耳)與3－甲基戊二酸酐(5.13克，0.04莫耳)之溶液於3：5之無水乙醚：乙腈之混合物(160毫升)中攪拌兩天，之後TLC(SiO2 ，甲醇/乙酸乙酯/880氨，25：74.5：0.5)顯示有顯著量之丁基原啡因殘留。再加入定量之酸酐，以及再持續攪拌24小時。將反應混合物倒入至無水乙醚(600毫升)中，然後加入醚製之HCl。過濾所得之沉澱物且於甲醇/乙醚中結晶。可得呈白色結晶固體之丁基原啡因半－3－甲基戊二酸酯鹽酸鹽水合物(4.5克)。使該固體再結晶三次以上而得1.8克，熔點為213－216℃(分解)。實測質(百分比)C 63.73；H 8.16；N 2.10；C35 H47 NO6 (HCl)(H2 O)需要C 64.65；H 8.06；N 2.15。
實施例E：丁基原啡因半－3,3－二甲基戊二酸酯之合成
於丁基原啡因(7.05克，0.015莫耳)於1：3之無水乙醚/苯之混合物(200毫升)之溶液中加入氫化鈉(0.72克，0.015莫耳，50%懸浮於油)。於室溫攪拌0.5小時後，加入3,3－二甲基戊二酸酐(4.26克，0.03莫耳)。持續攪拌7小時，之後再加入定量之氫化鈉(0.72克，0.015莫耳)及3,3－二甲基戊二酸酐(4.0克，0.028莫耳)。於室溫下兩天後將該混合物蒸發至乾以及加入甲醇(20毫升)。將該溶液使用氧化矽管柱以乙酸乙酯/0.5% 880氨洗提。前三段分液含有純的丁基原啡因；其餘分液係由所欲之半－酯組成。合併該分液，溶於最小量之甲醇(10毫升)以及加入過量之乙醚接著加入醚製之HCl。濾出沉澱之固體以及於乙醇/乙醚中再結晶5次而得呈白色結晶固體之丁基原啡因半－3,3－二甲基戊二酸酯鹽酸鹽(1.5克)熔點為216－219℃(分解)。實測質(百分比)C 66.39；H 8.50；N 2.16；C36 H51 NO7 (HCl)需要C，66.91；H，8.11；N，2.17；3300(OH)，1730及1720公分－1 。
實施例F：丁基原啡因半氧二乙酸酯之合成
將丁基原啡因(6.8克，0.0146莫耳)與氧二乙酸酐(5.1克，0.044莫耳)於3：5之無水乙醚/乙腈之混合物(100毫升)之溶液於室溫攪拌一整夜。加入醚製之HCl接著加入無水乙醚(500毫升)，產生緊密之白色沉澱物，將其濾出，以無水乙醚洗滌及乾燥。自乙醇/乙醚中兩次再結晶而得丁基原啡因半氧二乙酸酯呈鹽酸鹽單水合物(4.5克)，熔點為186－189℃(分解)。實測質(百分比)C 62.04；H 7.73；N 2.10；C33 H45 NO8 (HCl)(H2 O)需要C，62.10；H，7.78；N，2.19；1780，1760及1720公分－1 。
實施例G：丁基原啡因半硫代氧二乙酸酯之合成
根據Morril等人於J.Org.Chem .,26,4103(1961)之方法製備硫代氧二乙酸酐。將硫代氧二乙酸(32.4克，0.216莫耳)及三氯化磷(9.2克，5.5毫升，0.065莫耳)於55℃氯仿(40毫升)中攪拌直到無HCl氣體釋出。 然後將該混合物回流加熱1小時，之後加入額外量(4.6克，2.9毫升，0.033莫耳)之三氯化磷。添加後，使油沉澱及回流再持續1小時。然後自油中移除熱氯仿溶液以及置於一旁冷卻。沉澱出白色結晶固體，將其過濾及乾燥(24.6克)。TLC(SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)顯示一主要成分，加上非常少量之起始物二－酸。將丁基原啡因(6.8克，0.0146莫耳)與硫代氧二乙酸酐(11.6克，0.088莫耳)於3：5之無水乙醚/乙腈之混合物(160毫升)之溶液於室溫攪拌6小時。油沉澱及停止攪拌。使混合物靜置48小時。形成白色固體，將其濾出且溶於熱甲醇(25毫升)。加入無水乙醚(500毫升)接著加入醚製之HCl。白色固體沉澱(6.4克)。將2.5克部份之此固體於甲醇/乙醚中再結晶而得所欲之丁基原啡因半－二硫代氧二乙酸酯鹽酸鹽單水合物(2.1克)，熔點225－226℃(分解)。實測質(百分比)C，60.50；H，7.30；N，2.03：C33 H45 NO7 S(HCl)(H2 O)需要C，60.57；H，7.39；N，2.14；3300(OH)，1745及1710公分－1 。
實施例H：丁基原啡因半亞胺基二乙酸酯之合成
將N－苄氧基羰基亞胺基二乙酸二環己胺鹽溶於10%檸檬酸與乙酸乙酯之混合物且劇烈搖動。加入固體檸檬酸直到兩層變澄清；分離出乙酸乙酯層，以水及鹽水洗滌，使用MgSO4 脫水及蒸發而得黃色油。將部份油於0℃下與等莫耳量之N,N’－二環己基－碳二醯亞胺於二氯甲烷中反應1小時，然後於室溫反應2小時。濾出二環己基尿素以及使二氯甲烷蒸發而得呈白色固體之酸酐。於乙酸乙酯/石油醚中再結晶而得呈白色結晶固體之N－苄氧基羰基亞胺基二乙酸酐。1800,1770,1680公分－1 。
將N－苄氧基羰基亞胺基二乙酸酐(5.9克，0.025莫耳)及丁基原啡因(4.3克，0.009莫耳)於3：5之無水乙醚/乙腈之混合物(102毫升)之溶液於室溫攪拌24小時。沉澱出丁基原啡因半－N－苄氧基羰基－亞胺基二乙酸酯，將其濾出然後以乙醚(7.2克)洗滌，熔點為133－137℃；實測值(百分比)C 66.64；H，7.44；N，4.29；C41 H52 N2 O9 (H2 O)需要C，67.00；H，7.41；N，3.81)。3400(OH)，1770及1700公分－1 。
將丁基原啡因半－N－苄氧基羰基亞胺基二乙酸酯(2.0克，0.0028莫耳)溶於無水四氫呋喃(100毫升)以及加入10% Pd/碳(0.25克)。於室溫下攪拌該懸浮液以及通入氫氣。4小時後，TLC顯示出非常少之起始物殘留。濾出Pd/C且於濾液中加入無水乙醚(600毫升)。加入醚製之HCl以及，輕刮燒瓶之一側後，沉澱出白色固體。將其濾出且於真空中以五氧化二磷乾燥。該固體(1.2克)相當不溶於乙醇，但非常易溶於甲醇。以乙醇洗滌後，將產物溶於甲醇(將少量之不溶性固體濾出)以及加入乙醚。可得白色結晶固體，將其濾出(0.25克)。TLC(SiO2 ,CM20)顯示一主要產物加上少量之丁基原啡因污染物。於甲醇/乙醚中再結晶三次以上而得純化之丁基原啡因半－亞胺基二乙酸酯二鹽酸鹽單水合物(0.1克)，熔點為214℃；實測質(百分比)C，58.96；H，7.59；N，3.17，C33 H46 N2 O7 (2HCl)(H2 O)需要C，58.83；H，7.48；N，4.16。3450(OH)，1770及1630公分－1 。
實施例I：3－(3－羧甲氧基丙醯基)丁基原啡因之合成
將丁基原啡因半琥珀酸酯(2.1克)(參見實施例A)於甲醇(50毫升)中攪拌且以過量之醚製之重氮甲烷(新鮮蒸餾者)處理。移除甲醇後，將殘質溶於乙酸乙酯以及經由礬土管柱(等級I；9”x 1”)過濾。將濾液蒸發以及使殘質於乙醚/輕石油醚中結晶，而得1.58克之物質，其熔點為119.5－121℃；實測質(百分比)C，70.3；H，7.8；N，2.5。C33 H45 NO7 需要C，70.45；H，7.8；N，2.4。3440(OH)，1766及1750公分－1 。
該鹽酸鹽係以HCl/乙醚製備，熔點為254－254.5℃。實測質(百分比)C，66.0；H，7.8；Cl，5.9。C34 H45 NO7 (HCl)需要C，66.3；H，7.5；N，2.3；Cl，5.57)。3450(OH)，1763、1735及1618公分－1 。
實施例J：試管內之藥動學
丁基原啡因之半－酯類之試管內水解係於各物種之血漿或血液中測量(結果參見下表1)。
a.放射性化學試劑 ：經放射性標記之丁基原啡因之半－酯類係使用上述之酯化法由[15,16－3 H]丁基原啡因18製備，例如，將18與適當之酸酐反應而得所欲之半－酯。比活性係於20－800 μ Ci/毫克之範圍內改變。
[15,16－3 H]丁基原啡因18之結構；T＝氚
b.血液及血漿 ：血液係藉由靜脈穿刺得自人類自願者、米格魯犬或狒狒以及藉由末端心臟穿刺得自其他物種。血液係收集於經肝素處理之塑膠管中以及，若需要，可藉由離心(3,000 g，10分鐘)得到血漿。若未立即使用血漿，則將其儲存於－20℃。
c.試管內培養 ：藉由恆溫搖動水浴槽於37℃下進行研究。於添加適當量(3－30微升)之半－酯鹽酸鹽水溶液而開始培養前，於錐形玻璃管中將血漿或血液樣本(添加或未添加緩衝液)溫熱至37℃。於起始濃度0.1－30微克/毫升下進行培養。
於培養期間之各時間點，取出等量之血漿或血液(100微升)至Eppendorf塑膠管，於乾冰/丙酮浴中快速冷凍以及加入甲醇(100微升)。使該管產生渦流然後於Eppendorf 3200離心機離心(1分鐘)以及如下述取上清液進行層析。
d.薄層層析 ：TLC係於Merck矽膠60 F254 薄板(0.25毫米厚)上進行。使用下列溶劑系統：i.氯仿/甲醇20：1 (v/v)含有0.5% v/v NH4 OH(比重0.88)。ii.乙酸乙酯/甲醇75：25 (v/v)含有1% v/v NH4 OH(比重0.88)。
將前述之甲醇上清液施用至原本之20 x 5公分薄板上，予以乾燥及於適當之系統中洗提。於短波長U.V.光下可見酯之有效標記樣本與丁基原啡因共－層析。洗提後將該矽膠板移動1公分區域至閃爍小瓶中且於2毫升水及5毫升ES299(Packard)或類似成分之閃爍劑中搖動。於Packard 2450或Intertechnique SL 4221閃爍譜儀中計算小瓶之3 H(以cpm表示)。
e.結果之處理 ：放射色譜圖結果係以殘留之完整之酯為所回收之總放射活性之百分比表示。該結果以相對於時間之圖表呈現於半－對數格紙以及由所得之直線得到一級半衰值。
f.結果 ：結果顯示於表1。
此等結果證實丁基原啡因半己二酸酯可存在於血漿中且長時間釋出丁基原啡因。
實施例K：活體內之藥動學
丁基原啡因及丁基原啡因半－酯類之血漿濃度之測定係對米格魯犬經口投予丁基原啡因半己二酸酯及丁基原啡因半戊二酸酯後進行，利用氣相層析/質譜法分析(gc/ms)。
a.活體內投予 ：選擇米格魯犬作為酯酶活性之藥動參數模型，該酯酶係負責於活體內將半－酯類水解為丁基原啡因。該選擇係於數種酯類於數種動物物種之全血及血漿(相較於人類血液及血漿)中之大規模的試管內研究後決定。其發現得自囓齒類－大鼠、小鼠、天竺鼠及兔之血液具有高酯酶活性，可快速地水解該半－酯類而較高等之物種－狗及狒狒，表現與人類血液類似作用較慢水解(參見表1)。因此，選擇狗作為較佳之實驗動物。
關於己二酸半－酯，相較於等劑量(50毫克/公斤)之母丁基原啡因以較高劑量(63毫克/公斤)經口投予至米格魯犬以重複該藥動學研究。
b.血液取樣及儲存 ：血液樣本(2毫升)係於投予該劑量後之0.5、1、2、5、8及24小時藉由靜脈穿刺取得。為了將半－酯類水解之任何可能性減至最低，血液樣本於收集後立即儲存於冰上，血漿係於冷卻之離心機中分離，轉移至採血管，且儲存於－20℃直到進行試驗。
c.分析方法 針對游離之丁基原啡因 所有萃取及衍生操作係於玻璃器皿中進行，而該玻璃器皿經溶於甲苯之5%三甲基氯矽烷(TMCS)處理予以矽烷化。
將存在於15毫升錐形離心管中之血漿(0.25毫升)與溶於甲醇之10微升(1微克)之內部標準品，N－正－丙基丁基原啡因，混合。加入再蒸餾之AR乙醚(5毫升)，將該管渦流混合1分鐘以及於2000 rpm離心10分鐘。將乙醚層轉移至乾淨的管中且以4毫升乙醚重複該程序。將合併之乙醚層於N2 氣流下蒸發至乾以及將含有經萃取之殘質之管子置於乾燥器以五氧化二磷乾燥16－24小時俾移除微量水分。於經乾燥之殘質中加入甲苯(再蒸餾AR)(20微升)、溶於甲苯之三乙胺(0.1M，20微升)以及七氟丁酸酐(HFBA，10微升)。徹底混合1分鐘後，將該溶液於室溫下靜置15分鐘。加入磷酸鹽緩衝液(0.5 M，pH 6.0，50微升)以水解任何未反應之HFBA以及將該管混合30秒。於2000 rpm離心10分鐘後，取出一部分(5微升)之上層有機相進行gc/ms。
針對所有之丁基原啡因 將存在於15毫升錐形離心管中之血漿(0.25毫升)與10微升(1微克)之內部標準品溶液及甘胺酸－氫氧化鈉緩衝液(經乙醚洗滌，0.2 M，pH 10.4，0.25毫升)混合。混合30秒後將該管以塞子塞住且於室溫下靜置18小時俾水解任何未變化之丁基原啡因己二酸酯。
水解後，將血漿樣本轉移至Clin－ElutTM 管(CE 1003型，Scientific Marketing Associates,London)，以及使其吸附於底部。於該管中倒入三份之再蒸餾乙醚(3 x 5毫升)，以及收集於乾淨之錐形離心管。於N2 氣流下將乙醚蒸發且將該管轉移至乾燥器以五氧化二磷乾燥。
於乾燥之殘質中加入甲苯(20微升)及七氟丁醯咪唑(HFBI，20微升)，混合1分鐘且於室溫下靜置15分鐘。於氮氣及於室溫下使反應混合物蒸發至乾且將殘質以甲苯(30微升)處理。取出部分之此萃取物進行gc/ms。
校準曲線 於得自接受相同劑量之三組犬之所有樣本期間進行分析前每日由儲備溶液準備校準曲線。關於0.4及4.0毫克/公斤劑量，校準範圍係自2－20毫微克/0.25毫升血漿，以及關於40毫克/公斤劑量為5－50毫微克/0.25毫升。經由水解程序進行類似之校準線。峰高比例對所添加之丁基原啡因量之標繪係由每日之分析所構成，且用於定量該期間之經處理之樣本的結果。
d.儀器配備 使用經由不鏽鋼二－階段噴射分離器連結至LKB 2091質譜儀之Pye 104氣體層析進行組合之氣相－層析質譜術(gc/ms)。以3% OV－1/Gas－Chrom QTM (100－120目)(JJ’s Chromatography,Kings Lynn)填充該玻璃管柱(1公尺x 4毫米內徑)且於300℃平衡一整夜。氦載體氣體之流速為30毫升/分鐘。氣相層析管柱、分離器及離子源之操作溫度分別為290℃、280℃及290℃。使用20 eV之電離電壓及50 μ A之捕捉電流。
藉由使用LKB 2091－710 M.I.D.配件快速切換加速電壓俾進行m/e 562之選擇性離子監測(內部標準品HFB衍生物之基峰)。m/e 562之3.5KV電壓校準常數為52620。其他M.I.D.操作參數如下：前置放大器增益設定為3，倍增器電壓設定為800，高峰持續時間為64秒以及M.I.D.增益範圍為10至500。以1公分/分鐘之紙帶轉動速度將監測頻道之訊號記錄於SE 3006 UV示波記錄器。計算離子之峰高比以及參照每日校準線予以定量。
e.結果 第3A圖為顯示對第一組米格魯犬經口投予(吞食)63毫克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己二酸酯之平均血漿濃度(毫微克/毫升)及水解產物丁基原啡因呈時間函數之圖表；以及第3B圖為顯示對第二組米格魯犬經口投予(吞食)50毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃度(毫微克/毫升)呈時間函數之圖表。此為上述結果(參見第1A及1B圖)之重複，相較於幾乎等劑量(50毫克/公斤，第3B圖)之母丁基原啡因，僅使用較高劑量(63毫克/公斤，第3A圖)經口投予至米格魯犬。於較低劑量之例中，完整的酯(未水解的酯)之血漿濃度實質上高於所釋出之丁基原啡因的濃度且完整的酯之血漿濃度可維持6小時。由酯而來之丁基原啡因的高峰濃度係於1小時後達到且為由未酯化之丁基原啡因所達到之高峰濃度的約兩倍。
連續28日對米格魯犬每日投予高口服劑量之丁基原啡因半－己二酸酯之藥動概況係顯示於第4圖。於第28日，由酯釋出之丁基原啡因的血漿濃度可維持24小時以上，而完整的酯之濃度於2小時後迅速下降。雄性及雌性犬皆顯示此等概況儘管其品質上非等同。
此等藥動概況顯示丁基原啡因半－己二酸酯較得自單獨之丁基原啡因者具有更高之口服生體利用率。以高劑量治療鴉片濫用時，其認為本文所述之半－酯類(或其鹽類)的持續作用時間可比等劑量之丁基原啡因所達到者長久，如反映於上述半－己二酸酯所維持的血漿濃度。此外，其認為本文所述之半－酯類(或其鹽類)達到高峰血漿濃度之時間顯著地晚於等劑量之丁基原啡因所達到者。
其他具體實施例
應了解儘管本發明已結合其實施方式予以說明，然前述說明係欲闡明本發明而非限制本發明之範疇，本發明之範疇係由隨附之申請專利範圍的範疇予以界定。其他觀點、優點、及修飾係包含於下列申請專利範圍之範疇中。
第1A圖為顯示對第一組米格魯犬經口投予(吞食)1毫克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己二酸酯之平均血漿濃度(毫微克/毫升)及水解產物丁基原啡因呈時間函數之圖表。
第1B圖為顯示對第二組米格魯犬經口投予(吞食)0.8毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃度(毫微克/毫升)呈時間函數之圖表。
第2A圖為顯示對第一組米格魯犬經口投予(吞食)1毫克/公斤劑量之丁基原啡因半戊二酸酯後丁基原啡因半戊二酸酯之平均血漿濃度(毫微克/毫升)及水解產物丁基原啡因呈時間函數之圖表。
第2B圖為顯示對第二組米格魯犬經口投予(吞食)0.8毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃度(毫微克/毫升)呈時間函數之圖表。
第3A圖為顯示對第一組米格魯犬經口投予(吞食)63毫克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己二酸酯之平均血漿濃度(毫微克/毫升)及水解產物丁基原啡因呈時間函數之圖表。
第3B圖為顯示對第二組米格魯犬經口投予(吞食)50毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃度(毫微克/毫升)呈時間函數之圖表。
第4圖為顯示對米格魯犬每日投予高口服劑量之丁基原啡因半己二酸酯28天後之藥動概況圖表。

Claims (12)

  1. 一種結構I 之化合物， 其中R1 為-(CH2 )n X(CH2 )n -，其中各n為0至2之整數，X為O、S、NH、N(COOCH2 Ph)， 具有1,2-、1,3-、或1,4-取代的，其中Y為O、S或NH， 具有1,2-、1,3-、或1,4-取代的， 或 其中m為1至4之整數；若X為O，則n為1或2；以及其中R2 為H或C1 -C6 直鏈或支鏈烷基；或其鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係選自由-CH2 OCH2 -、-CH2 SCH2 -、-CH2 NHCH2 -、及-CH2 N(COOCH2 Ph)CH2 -所組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2 為H。
  4. 一種結構IA 之化合物， 其中R1 為(1)經1至4個甲基取代或經苯基取代之C1 -C8 直鏈伸烷基，或(2)-(CH2 )p CH=CH(CH2 )p -，其中各p獨立地為0至3之整數；或其鹽類。
  5. 一種結構II 之化合物， 其中各n為0至2之整數，以及X為O、S、NH、N(COOCH2 Ph)， 具有1,2-、1,3-、或1,4-取代的，其中Y為O、S或NH， 具有1,2-、1,3-、或1,4-取代的， 或 其中m為1至4之整數；或其鹽類。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中各n為1。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中X為S、NH或N(COOCH2 Ph)。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中X為O。
  9. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1、4或5項之化合物。
  10. 一種如申請專利範圍第1、4或5項之化合物之用途，其係用於製備治療鴉片濫用及/或依賴之藥物。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該藥物係經口或舌下投予。
  12. 一種如申請專利範圍第1、4或5項之化合物之用途，其係用於製備緩和或治療減輕嚴重疼痛之藥物。
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