CN101410402A - 丁丙诺啡衍生物及其应用 - Google Patents

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CN101410402A CNA2007800108118A CN200780010811A CN101410402A CN 101410402 A CN101410402 A CN 101410402A CN A2007800108118 A CNA2007800108118 A CN A2007800108118A CN 200780010811 A CN200780010811 A CN 200780010811A CN 101410402 A CN101410402 A CN 101410402A
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Abstract

本发明涉及丁丙诺啡的酚羟基的酯衍生物，所述衍生物可以用于治疗阿片依赖和/或中度疼痛到重度疼痛。所述酯能够提高生物利用度、延长作用持续时间并降低滥用可能性。

Description

丁丙诺啡衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及丁丙诺啡衍生物及其应用。
背景技术
通过以一种更安全、更长效的类阿片物质(opioid)代替所滥用的阿片剂(opiate)来治疗阿片滥用和阿片依赖通常是一种成功的药物治疗干预策略。广泛滥用的阿片剂海洛因起μ-阿片受体(MOR)的激动剂的作用。海洛因通常采用静脉注射而滥用，往往导致成瘾者间的针具共用，这通常是造成诸如丙型肝炎和HIV/AID等危及生命的传染病的传播的原因。已将美沙酮用作MOR激动剂的替代品。美沙酮是口服活性剂，并且具有足够长的作用持续时间，使其能够以每天一次的剂量给药。最近，已将一种MOR部分激动剂丁丙诺啡1，即21-(环丙基-7α-[(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基]-6，14-桥亚乙基-6，7，8，14-四氢-东罂粟碱，用作药物疗法(参见例如美国专利第4935428号)。作为MOR部分激动剂，丁丙诺啡与MOR完全激动剂(例如，美沙酮)相比，对其MOR介导的效果具有较低的最高限度。结果，丁丙诺啡的安全范围比MOR完全激动剂大。此外，丁丙诺啡还具有较长的作用持续时间。丁丙诺啡可以提高安全性并延长作用持续时间，使得其能够以较长的间隔给药，通常为每24小时给药一次，但可将此间隔延长至每72小时以上给药一次。
Figure A20078001081100071
与美沙酮相比，丁丙诺啡具有较有利的安全性，使其能由诊所医师开列处方，这大大降低了治疗费用，并增加了采用药物疗法治疗的成瘾者的数量。
对于阿片剂滥用和阿片依赖的治疗而言，丁丙诺啡可以作为配制成用于舌下含服(sublingual)的片剂得到，并以商标
Figure A20078001081100072
出售。
Figure A20078001081100073
的日维持剂量为4mg～16mg。
Figure A20078001081100074
易溶于水性介质，使成瘾者可能通过将此片剂溶解在水中，然后注射所得溶液而滥用该制剂。为遏止此滥用，已将丁丙诺啡配制成与MOR拮抗剂纳洛酮的4∶1比率的混合物(
Figure A20078001081100075
)。
舌下含服丁丙诺啡具有几个缺点，特别是需要避免吞咽该片剂，因为口服时丁丙诺啡的生物利用度较低(约5％)。比较而言，舌下吸收时丁丙诺啡的生物利用度为约50％(参见，例如Jasinski和Preston的Buprenorphine，编辑：A Cowan，JW Lewis，Wiley-Lis，纽约，第189～211页)。
Stinchcomb等在Pharm.Res.(1995)，12，1526-1529中描述了几种丁丙诺啡的酯衍生物。描述了该酯的物化性质，并与丁丙诺啡盐酸盐和其游离碱的物化性质进行了比较。Stinchcomb等还在Biol.Pharm.Bull.(1996)，19，263-267和Pharm.Res.(1996)，13，1519-1523中描述了这些酯的透皮吸收。Wang的已公布的美国专利申请第2005/0075361也描述了一些丁丙诺啡衍生物，所述丁丙诺啡衍生物当肌肉内递送或舌下递送时可用于显著缓解疼痛。
发明内容
在此描述丁丙诺啡1(结构如上所示)的酚羟基的酯衍生物。一般而言，此衍生物包含结合在之前的酚羟基的氧上的部分。该部分可包含，例如，末端羧酸基团或该羧酸基团的酯。如同本文所述，许多此类衍生物可通过使丁丙诺啡与二元羧酸、其相应的酸酐或等同物(例如，具有如甲苯磺酸酯(tosylate)、碘、溴或氯等良好的离去基团的二元羧酸的酯)反应而制得。例如，固体剂型的该新型酯可用于治疗对阿片剂有身体依赖性或经受疼痛(例如，重度或慢性疼痛)的患者。固体剂型可具有优异的安全性、延长的作用持续时间和降低的滥用可能性。
一方面，本发明的特征在于结构I的化合物，或其盐；
Figure A20078001081100081
R1是
(1)C1～C10直链或支化的亚烷基，该亚烷基可以取代有芳环，
(2)-(CH2)pCH＝CH(CH2)p-，其中各个p独立地是0～4的整数，
(3)-(CH2)nX(CH2)n-，
其中，各个n是0～2的整数，X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的
Figure A20078001081100082
其中Y是O、S或NH，
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的
Figure A20078001081100083
或
Figure A20078001081100091
其中m是1～4的整数；
R2是H或C1～C6直链或支化烷基。
另一方面，本发明的特征在于结构IA的化合物，或其盐；
Figure A20078001081100092
R1是
(1)C1～C10直链亚烷基，
(2)取代有苯基或1～4个甲基的C1～C8直链烷基，
(3)-(CH2)pCH＝CH(CH2)p-，其中各个p独立地是0～3的整数。
另一方面，本发明的特征在于结构IA1的化合物，或其盐；
Figure A20078001081100093
另一方面，本发明的特征在于结构IA2的化合物，或其盐：
Figure A20078001081100101
再一方面，本发明的特征在于结构II的化合物，或其盐；
Figure A20078001081100102
各个n是0～2的整数；X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的
Figure A20078001081100103
其中Y是O、S或NH，
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的
Figure A20078001081100104
或
其中m是1～4的整数。
此处所述的化合物和/或组合物包括能吞服、舌下含服和/或口腔给药的固体剂型。此处所述的化合物和/或组合物也可通过其他途径施用，例如静脉施用、肌肉内施用或透皮施用。
另一方面，本发明的特征在于通过给对象施用治疗有效量的一种或多种此处所述的化合物和/或组合物而治疗所述对象的阿片剂滥用和/或阿片依赖的方法。
另一方面，本发明的特征在于通过给对象(例如人类对象)施用治疗有效量的一种或多种此处所述的化合物和/或组合物而缓解或治疗所述对象的疼痛的方法。
各方案或实施方式可能具有下述优点的任何一种或下述优点的组合。此处所述的化合物和/或组合物可用于治疗阿片依赖。一些化合物和/或组合物可具有降低的滥用可能性，这至少部分是因为其降低的亲水性和降低的水溶性。治疗简单易行且不易误操作。可以在医院外的治疗中使用所述化合物和/或组合物。所述化合物和/或组合物是强力镇痛药，可缓解中度到重度疼痛。可通过各种常规途径施用所述化合物和/或组合物，包括口服、舌下含服、口腔给药、静脉注射、肌肉内注射或透皮给药。可以以多种不同状态(包括固态和液态)提供所述化合物和/或组合物。可以以多种常规形式(包括片剂、粉剂和帖剂)提供所述化合物和/或组合物。可使所述化合物和/或组合物具有水溶性或水不溶性。所述组合物可以提高口服生物利用度并延长作用持续时间。与丁丙诺啡相比，所述化合物和/或组合物的起效时间(onset of action)可以较慢。
除非另外指出，否则此处所用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在此描述本发明所用的方法和材料；也可使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的，并非意在进行限制。在此通过参考将此处提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献的全文引入本文。如果存在冲突，则以本说明书(包括定义)为准。
从下述详细描述和附图以及权利要求书中可以明了本发明的其他特征和优势。
附图说明
图1A是显示第一组毕格狗(beagle dog)以1mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡半己二酸酯后，丁丙诺啡半己二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度(average plasma concentration，ng/ml)随时间变化的曲线图。
图1B是显示第二组毕格狗以0.8mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。
图2A是显示第一组毕格狗以1mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡半戊二酸酯后丁丙诺啡半戊二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。
图2B是显示第二组毕格狗以0.8mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。
图3A是显示第一组毕格狗以63mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡半己二酸酯后，丁丙诺啡半己二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。
图3B是显示第二组毕格狗以50mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。
图4是显示以高口服剂量给毕格狗施用丁丙诺啡半己二酸酯28天的药动学的曲线图。
具体实施方式
在此描述丁丙诺啡的酚羟基的新型酯衍生物。所述新型酯衍生物可用于，例如治疗身体对阿片剂具有依赖性的人。可以提供包含一种或多种所述新型酯的各种固体剂型。所述固体剂型可以是，例如吞服剂或舌下含服剂。
丁丙诺啡衍生物
所述酯衍生物通常可表示为结构I的化合物或结构I的化合物的盐。
Figure A20078001081100121
在结构I中，R1是(1)C1～C10直链或支化的亚烷基部分，该亚烷基部分可以取代有芳环，例如碳环芳环或杂环芳环；(2)-(CH2)pCH＝CH(CH2)p-部分，其中各个p独立地是0～4的整数；或(3)-(CH2)nX(CH2)n-部分，其中各个n是0～2的整数；X是O，S，NH，下述结构2代表的5-元环，该5-元环具有1，2-取代(下述结构2A)、1，3-取代(下述结构2B)或1，4-取代(下述结构2C)(其中Y是O、S或NH)，下述结构3代表的苯环，该苯环具有1，2-取代(下述结构3A)、1，3-取代(下述结构3B)或1，4-取代(下述结构3C)，或下述结构4代表的5-元烷基环、6-元烷基环、7-元烷基环或8-元烷基环，在X是5-元烷基环、6-元烷基环、7-元烷基环或8-元烷基环的各种情况中，可以使用各个相应环体系的所有位置的异构体，例如1，2-取代的5-元环和1，3-取代的5-元环。在结构I中，R2是H或C1～C6直链或支化烷基。
C1～C10直链或支化的烷基部分的一些实例包括，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和下述结构5、6、7和8。
Figure A20078001081100141
取代有芳环的C1～C10直链或支化的烷基部分的一些实例包括下述结构9、10、11和12。
Figure A20078001081100142
所述芳环可以是，例如，单环或稠环。所述芳环可以是碳环(例如，苯环或萘环体系)、杂环(例如噻吩衍生物、呋喃衍生物或吡咯衍生物)或稠合碳环和稠合杂环。
在具体实施方式中，R1是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2NHCH2-或-CH2N(COOCH2Ph)CH2-。
在R2是C1～C6直链或支化烷基部分的各情况中，R2可以是，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基和1，1，2-三甲基丙基。
在一些实施方式中，R2是H，从而提供结构IA的化合物，或其盐。
在此类情况中，结构IA中R1是(1)C1～C10直链亚烷基部分；(2)取代有碳环芳环(例如苯环)或1～4个甲基的C1～C8直链亚烷基部分；或(3)-(CH2)pCH＝CH(CH2)p-部分，其中各个p独立地是0～3的整数。
在一些实施方式中，结构IA的化合物或盐是其中R1为C2～C5直链亚烷基，例如-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-的那些化合物或盐。
在特定实施方式中，所述化合物是结构IA1或IA2的化合物或其盐。
Figure A20078001081100152
在一些实施方式中，R2是H，且R1是-(CH2)nX(CH2)n-，从而提供结构II的化合物，或其盐。
Figure A20078001081100161
在这种情况中，-(CH2)nX(CH2)n-可以是如上所述的任何部分。在具体实施方式中，n在每次出现时都是1，且X是S、NH、N(COOCH2Ph)或O。
制备丁丙诺啡衍生物的方法
结构I的化合物可通过，例如下述方法由酸/游离碱(IA)制备：将所述酸/游离碱溶解在醇(例如甲醇或乙醇)中，然后以所需的R2的重氮烷(R2-H)N213处理所述酸/游离碱溶液。在一些实施方式中，使用过量的重氮烷。在一些实施方式中，将重氮烷溶解在醚(例如乙醚)中。在一些实施方式中，在低温(例如，低于50℃)下将重氮烷添加到所述酸/游离碱中，并在添加后，将溶液温热至室温。在Furrow，J.Amer.Chem.Soc.，126，12222-12223(2004)中讨论了采用重氮化合物进行羧酸的酯化。可使粗制反应混合物通过含吸附剂(例如氧化铝或二氧化硅)的色谱柱，然后重结晶所得物质来进行酯的纯化。
Figure A20078001081100162
一般而言，结构IA的化合物可以由，例如丁丙诺啡1或丁丙诺啡的苯氧基金属盐1A(例如，钠盐)与二元羧酸14或其酸酐15制备。例如，所述二元羧酸可以是丙二酸、丁二酸、戊二酸、3-甲基戊二酸、3，3-二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、二乙醇酸、亚硫基二乙酸、亚氨基二乙酸、N-苄氧基羰基亚氨基二乙酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、1，2-萘-二羧酸、1H-吡咯-2，5-二羧酸、噻吩-2，5-二羧酸和呋喃-2，5-二羧酸。
Figure A20078001081100171
特别而言，结构I的化合物可通过，例如，下述三种方法中的一种方法制备。在第一种方法中，制备并分离诸如丁丙诺啡的钠盐等苯氧基盐1A。例如，丁丙诺啡的钠盐可通过使溶解在诸如乙醇/水等溶剂中的丁丙诺啡与氢化钠反应而制得。然后使苯氧基盐1A与所需的酸酐反应。通过以稀盐酸(例如，1M的盐酸)处理而将这样得到的粗盐转化为盐酸盐。可通过中和由所述盐酸盐获得酸/游离碱I。在第二种方法中，丁丙诺啡在干燥溶剂(例如，乙醚和乙腈的混合物)中与所需的酸酐反应。通常在室温放置过夜后，得到所需的半酯。在第三种方法中，采用所需的二元羧酸通过使大大过量(例如，该过量为大于5摩尔)的所述二元羧酸与丁丙诺啡在过量的诸如N，N’-二环己基碳二亚胺(DCCI)等偶联剂的存在下在诸如四氢呋喃等干燥溶剂中结合而得到半酯。
丁丙诺啡衍生物的作用方式
不希望受特定理论的束缚，据信此处所述的半酯化合物及其盐是在体内释放活性药物丁丙诺啡的前药。可将前药定义为一种母体药物递送体系，前药在吸收后经代谢转化，例如，释放活性药物的生物转化(例如水解)而转化为母体药物。一般而言，前药可避免母体药物过早失活和在到达作用部位之前排泄。例如，海洛因(3，6-二乙酰基吗啡)是前药，但最初并非吗啡的前药，而是6-乙酰基吗啡的前药。在该实例中，6-乙酰氧基通常比3-乙酰氧基对代谢更稳定。
特别而言，据信所公开的半酯是在对象体内水解后释放丁丙诺啡的前药(如下所示)。
Figure A20078001081100181
可通过调整半酯的亲水性来控制水解速率。因而，与相等剂量的丁丙诺啡所产生的血浆浓度相比，结构I的化合物在被对象口服(通过吞服)时可产生更高的丁丙诺啡血浆浓度。与丁丙诺啡相比，这一特征也可提供增长的作用持续时间和更慢的起效时间。
现在参考图1A、1B、2A和2B，采用氚代半己二酸酯16和氚代半戊二酸酯17在毕格狗上进行药动学研究。
Figure A20078001081100191
T＝氚(3H)
图1A是显示第一组毕格狗以1mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡半己二酸酯后，丁丙诺啡半己二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。作为比较，图1B是显示第二组毕格狗以0.8mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。图2A是显示第一组毕格狗以1mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡半戊二酸酯后，丁丙诺啡半戊二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。作为比较，图2B是显示第二组毕格狗以0.8mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。这些研究表明，在施用1mg/kg的丁丙诺啡半酯(丁丙诺啡半己二酸酯或丁丙诺啡半戊二酸酯)后长达1小时，血浆中存在高浓度的完整的酯。这些浓度水平比所释放出的丁丙诺啡的浓度水平高，但2小时内快速下降至低于丁丙诺啡的水平。在每次研究(图1B和图2B)中，另一组动物接受相等剂量的未酯化的丁丙诺啡。在经口服施用几乎与毕格狗中所述半酯的剂量相等的剂量的丁丙诺啡之后，丁丙诺啡的血浆水平明显低于施用所述半酯所得的血浆水平。因而，所述半酯各自提供比由母体药物所获得的丁丙诺啡的血液水平高2倍～3倍的血液水平。
药物组合物
一般而言，药物组合物是包含至少一种此处所述的丁丙诺啡半酯和/或至少一种所述丁丙诺啡半酯的盐作为活性成分的那些组合物。所述药物组合物通常包含药用载体。此处所用的术语“药用载体”包括诸如盐水、溶剂、分散介质、包衣、片剂赋形剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等与药物施用相容的物质。也可将辅助活性化合物添加至所述组合物中。所述辅助活性化合物的实例是纳洛酮、纳曲酮和纳美芬。
通常将药物组合物配制成与其预期的施用途径相适应的制剂。施用途径的实例包括胃肠外给药，例如静脉给药、皮内给药或皮下给药；口服给药；透皮给药(局部给药)；和透粘膜给药(例如舌下含服、吸入给药或直肠给药)。
配制合适的药物组合物的方法在，例如Drugs and the PharmaceuticalSciences：a Series of Textbooks and Monographs(Deker，纽约)系列中进行了描述。例如，用于胃肠外给药、皮内给药或皮下给药的溶液或悬浮液可包含下述组分：诸如注射用水、盐水溶液、固定油(fixed oil)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂等无菌稀释剂；诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯等抗菌剂；诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠等抗氧化剂；诸如乙二胺四乙酸等螯合剂；诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐等缓冲剂；和诸如氯化钠或葡萄糖等用于调节渗透压(tonicity)的试剂。可以用诸如盐酸或氢氧化钠等酸或碱调节pH。可将胃肠外制剂装入安瓿瓶、一次性注射器或者玻璃或塑料制多剂量瓶中。
适于注射使用的药物组合物可包含无菌水性溶液(如果是水溶的话)或者分散液和用于即时配制无菌注射溶液或注射分散液的无菌粉末。对于静脉给药而言，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，帕瑟伯尼(Parsippany)，新泽西州)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有的情况中，所述组合物都必须是无菌的并且应当是具有易注射性的流体。所述组合物在制备条件和储存条件下应当稳定，并且必须使其免受诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，和其合适的混合物。可通过，例如使用诸如卵磷脂等包衣、在分散体的情况中保持所需的粒径和使用表面活性剂来保持合适的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和乙基汞硫代水杨酸钠)来实现对微生物作用的预防。在许多情况中，所述组合物中优选包含等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨糖醇等多元醇和/或氯化钠。可通过在注射组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现所述组合物的延长吸收。
可通过下述方法配制无菌注射溶液：将所需量的活性化合物添加到含有上面列举的成分中的一种或其组合(如果需要的话)的适当的溶剂中，而后进行过滤灭菌。一般而言，分散体可通过将活性化合物添加至包含基本分散介质和选自上面列举的那些成分的所需其他成分的无菌载体中而制得。在用于配制无菌注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥法和冷冻干燥法，从活性成分和任何附加的所需成分之前的过滤灭菌溶液中得到该活性成分和任何附加的所需成分的粉末。
在一些实施方式中，此处所述的组合物特别适合于口服施用。为口服治疗给药目的，可将一种或多种半酯活性化合物(或其盐)与赋形剂混合，并以片剂、锭剂或胶囊(例如，明胶胶囊)等形式使用；这样的组合物通常将包含惰性稀释剂或食用载体。口服组合物也可采用作为漱剂使用的流体载体而制备。可包含药用的相容粘合剂和/或辅料作为所述组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可包含任何下述成分或具有相似性质的化合物：诸如微晶纤维素、黄芪树胶或明胶等粘合剂；诸如淀粉或乳糖等赋形剂；诸如褐藻酸或玉米淀粉等崩解剂；诸如硬脂酸镁等润滑剂；诸如胶体二氧化硅等助流剂；诸如蔗糖或糖精等甜味剂；或诸如薄荷、水杨酸甲酯或柑桔香精(orange flavoring)等增香剂。
也可通过透粘膜或透皮方式对此处所述的治疗用化合物进行全身施用。对于透粘膜给药或透皮给药而言，将与待渗透的阻挡层相适应的渗透剂用在制剂中。对透粘膜给药而言，这样的渗透剂包括，例如清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。可通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂实现透粘膜施用。对于透皮给药而言，可将一种或多种半酯活性化合物(和/或其盐)配制成软膏剂、药膏、凝胶剂或乳膏剂。
对于吸入给药而言，将一种或多种半酯活性化合物(和/或其盐)配制成气溶胶喷雾剂形式，所述喷雾剂喷自包含合适的推进剂(例如，诸如二氧化碳等气体)的加压容器或分配器，或者喷雾器。也可使用通常用在干粉制剂中的载体材料，例如，诸如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖等单糖或二糖，诸如甘露醇或木糖醇等糖醇，聚乳酸或环糊精、葡萄糖、海藻糖，特别是乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂也可包含两种以上的载体材料。如果需要，除了不可吸入的载体颗粒外，所述制剂还可包含一定比例的可吸入的载体颗粒；例如除了较粗的乳糖一水合物载体颗粒外，所述制剂可包含一定比例(例如，0.1重量％～10重量％)的微粉化乳糖一水合物，所述微粉化乳糖一水合物中至少有50％的颗粒的粒径可以为例如至多10μm，优选为至多5μm。包含此处所述的化合物的干粉制剂可在本领域已知的干粉吸入器中使用，例如，如WO97/20589中所述的包括粉末储蓄器的多剂量干粉吸入器。在美国专利第6645466号中描述了许多适合用于通过吸入来递送化合物的其他方法和装置。
也可将药物组合物制备成栓剂形式(例如，与诸如可可脂和其他甘油酯等常规的栓剂基质一起制备)或用于直肠递送的保留灌肠剂形式。
在一些实施方式中，将治疗用化合物与防止所述治疗用化合物从体内快速消除的载体一起制备，例如，控释制剂，包括植入物和微囊递送体系。可使用可生物降解性、生物相容性的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。可采用标准技术制备这样的制剂。所述材料也可以从，例如Alza Corporation和NovaPharmaceuticals，Inc.商购获得。
治疗方法
此处所述的方法包括治疗阿片滥用和阿片依赖的方法。在一些实施方式中，所滥用的阿片是海洛因。一般而言，所述方法包括给需要这样的治疗或已确定为需要这样的治疗的对象施用治疗有效量的此处所述的丁丙诺啡半酯。上下文中所用的“治疗”阿片滥用和阿片依赖是指降低或消除对象对滥用药物的依赖，以从成瘾对象体内清除成瘾性药物，并且，一定程度上阻止所述对象重建对该药物的依赖。治疗还意味着通过，例如采用保持给药疗法防止或使所述对象经受的戒除症状或对滥用药物的渴望最小化。
此处还描述了治疗疼痛(例如重度疼痛或慢性疼痛)的方法。一般而言，所述方法包括给需要这样的治疗或已确定为需要这样的治疗的对象(例如，患有如重度疼痛或慢性疼痛的对象)施用治疗有效量的此处所述的丁丙诺啡半酯。上下文中所用的“治疗”疼痛是指改善、减轻或消除所述对象对疼痛的感知。
可通过，例如，在细胞培养物和/或实验动物中进行的用于测定例如LD50(半数致死剂量)和ED50(半数有效剂量)的标准药物程序来测定所述化合物的剂量、毒性和疗效。毒性和疗效之间的剂量比为治疗指数，可将其表示为LD50/ED50比。
动物研究中所获得的数据可用于确定用于人的剂量范围。这样的化合物的剂量优选位于毒性较小或没有毒性的、包括ED50的循环浓度范围内。该剂量可随所使用的剂型和所采用的施用途径而在该范围内变化。对此处所述的方法中所用的任何化合物而言，最初都可由细胞培养检验估算治疗有效剂量。可在动物模型中确定剂量，以获得包括在细胞培养中所测得的IC50(即，测试化合物达到症状的最大抑制的一半时的浓度，即半数抑制浓度)的循环血浆浓度范围。可使用这样的信息更准确地测定人的可用剂量。可通过，例如，具有合适的检测系统的高效液相色谱来测量血浆水平，并利用该数据确定将丁丙诺啡保持在防止戒断作用并与通过舌下含服丁丙诺啡片剂所递送的临床可接受水平相一致的水平的合适的剂量以及给药周期(inter-dose period)。
“有效量”是足以达到有益效果或所期望的结果的量。例如，治疗量是实现所期望的疗效的量。可在一次或多次施用、给药或剂量中施用有效量。例如，所述组合物可每天施用一次或多次～每周施用一次或多次；包括每隔一天施用一次。本领域技术人员将理解某些因素会影响有效治疗对象所需的剂量和时机，这些因素包括但不局限于疾病或不适的严重性、先前的治疗、对象的总体健康状况和/或年龄，以及存在的其他疾病。此外，以治疗有效量的此处所述的组合物对对象进行治疗可包括单次治疗或一系列治疗。一般而言，每天施用所述组合物，从而使治疗中的患者一旦稳定，就有可能增加给药周期。不过，可指导性地规定，在进行药物依赖治疗的人中，需要约2mg～30mg剂量的结构I的化合物以提供潜在的有益效果。可存在诸如纳曲酮或纳美芬等辅助活性化合物以避免滥用所述组合物。结构I的化合物与为了避免滥用所述组合物而存在的辅助活性化合物(例如纳洛酮、纳曲酮或纳美芬)的重量比适当地为2∶1至8∶1，优选为2.5∶1至6∶1，优选为3∶1至5∶1，优选为3.5∶1至4.5∶1。
下述实施例是说明性的，而非旨在进行限定。
实施例
实施例A：丁丙诺啡半丁二酸酯的合成
苯氧基钠法：
将丁丙诺啡(2.35g，0.005mol)添加到氢化钠(50％的在油中的分散体；0.24g，0.005mol NaH)在2∶1的乙醇∶H2O(9ml)中的温热溶液中。搅拌30分钟后，通过与苯反复共沸来除去溶剂。最后以五氧化二磷在真空中干燥残余物。将此粗制的钠盐溶解在干燥的苯(30ml)中，然后添加丁二酸酐(0.5g，0.005mol)，并将混合物搅拌1.5小时。除去苯后，残余物与2N的盐酸(50ml)一起摇动2小时。将由此获得的盐酸盐过滤、以水洗涤并干燥。以异丙醇进行重结晶，然后以热甲醇洗涤经过滤的产物，从而得到纯净的盐(1.0g)，熔点为214℃～216℃(分解)。测定值(百分比)：C，64.95；H，7.6；N，2.2；Cl，6.25。C33H43NO7(HCl)(1/2H2O)需要C，64.84；H，7.4；N，2.3；Cl 5.8；3480(OH)，1757和1735(cm-1)。
酸酐法
将丁丙诺啡(1.7g，0.0036mol)和丁二酸酐(1.1g，0.011mol)溶解在温热的干燥乙醚∶乙腈的3∶5的混合物(40ml)中。放置过夜后，将所需的半丁二酸酯(1.65g)过滤并干燥，熔点为195℃～197℃(分解)。将母液再放置24小时后从母液中得到另一些物质(0.1g)。测定值(百分比)：C，69.9；H，7.8；N，2.4。C33H49NO7需要C，70.0；H，7.65；N，2.5；3460(OH)，1760和1733(cm-1)。
实施例B：丁丙诺啡半戊二酸酯的合成
将丁丙诺啡(2.1g，0.0045mol)和戊二酸酐(1.6g，0.014mol)在干燥乙醚∶乙腈(3∶5，50ml)中的溶液于室温搅拌5天，在此期间丁丙诺啡半戊二酸酯戊二酸盐作为致密的白色固体析出。将所述固体滤出并以干燥乙醚(40ml)洗涤。此洗涤得到作为白色结晶固体的盐(1.4g)，熔点为160℃～161.5℃。将所述盐溶解在最小量的冷甲醇(12ml)中，然后添加过量的干燥乙醚(60ml)，而后添加HCl的乙醚溶液(ethereal HCl)。这样使得白色固体析出，将该白色固体滤出并以干燥乙醚洗涤。从甲醇/乙醚中重结晶得到作为盐酸一水合物的纯净的丁丙诺啡半戊二酸酯(0.9g)，熔点为214℃～215℃(分解)。测定值(百分比)：C 63.85；H 7.75；N 2.08。C34H47NO7(HCl)(H2O)需要C 64.18；H 7.92；N 2.20；3340(OH)，1750和1720(cm-1)。
实施例C：丁丙诺啡半己二酸酯的合成
将丁丙诺啡(96g，0.2mol)溶解在新干燥的四氢呋喃中。向其中添加己二酸(129.2g，0.8mol)和DCCI(100g，0.48mol)。将所述混合物搅拌6天，然后再添加另外的己二酸(30g)和DECI(25g)。将此反应混合物搅拌三天。此后，停止搅拌并将所述混合物静置三天。滤出固体，然后从可溶性物质中除去溶剂。将所得固体溶解在最小量的甲醇中，而后添加乙醇/HCl，得到丁丙诺啡半己二酸酯的盐酸盐固体(86g)，通过从乙醇中重结晶而将该固体纯化。经纯化的物质的熔点为270℃～272℃(分解)。测定值(百分比)：C，66.49；H，8.12；N，2.23；Cl，5.53。C35H50NO7Cl需要C，66.49；H，7.97；N，2.22；Cl，5.61；3440(OH)，1762和1739(cm-1)。
候选方法：将丁丙诺啡游离碱(93.534g，0.20mol)添加到4-二甲基氨基吡啶(1.232g，0.010mol，酰化催化剂)的四氢呋喃(1.5L，THF)的搅拌溶液中，然后添加己二酸(239.952g，1.64mol)。将所述悬浮液搅拌20分钟，并在以冷水冷却保持内部温度为16℃～21℃的同时用约30分钟添加二环己基碳二亚胺(45.409g，0.22mol)。继续搅拌过夜。通过在真空下过滤除去不溶的沉淀物(大部分为二环己基脲)，并以更多的THF洗涤。在真空下从滤液中除去溶剂(收回960ml)。通过过滤除去沉淀物(主要是己二酸)，以稍多的THF洗涤，并在空气中干燥。将合并的滤液在室温搅拌，并以浓盐酸(20.606g，0.20mol)处理。通过过滤除去所得的沉淀物，以THF洗涤，并在空气中干燥。通过热过滤并在真空下除去溶剂以浓缩悬浮液而使该粗制产物在乙醇/二氯甲烷中结晶。通过过滤除去固体，以乙醇洗涤并干燥，从而得到丁丙诺啡半己二酸酯盐酸盐(87.525g)。通过1H NMR谱和13C NMR谱的完全归属并将这些谱图与丁丙诺啡盐酸盐的NMR谱比较而对所述物质的鉴别进行了确认。
实施例D：丁丙诺啡半-3-甲基戊二酸酯的合成
将丁丙诺啡(6.8g，0.0146mol)和3-甲基戊二酸酐(5.13g，0.04mol)的溶液在干燥乙醚∶乙腈的混合物(3∶5，160ml)中于室温搅拌两天，随后TLC(SiO2，甲醇/乙酸乙酯/880氨水25∶74.5∶0.5)显示有相当数量的丁丙诺啡剩余。添加更多量的酸酐，再继续搅拌24小时。将反应混合物倒入干燥乙醚(600ml)中，然后添加HCl的乙醚溶液。将所得的沉淀过滤，并以甲醇/乙醚重结晶。由此得到白色结晶固体丁丙诺啡半3-甲基戊二酸酯盐酸盐(4.5g)。将所述固体再重结晶三遍，得到1.8g物质，熔点为213℃-126℃(分解)。测定值(百分比)：C 63.73；H 8.16；N 2.10；C35H47NO6(HCl)(H2O)需要C 64.65；H 8.06；N 2.15。
实施例E：丁丙诺啡半-3，3-二甲基戊二酸酯的合成
将氢化钠(0.72g，0.015mol，50％的在油中的分散体)添加在丁丙诺啡(7.05g，0.015mol)的干燥乙醚/苯混合物(1∶3，200mL)溶液中。室温搅拌0.5小时后，添加3，3-二甲基戊二酸酐(4.26g，0.03mol)。继续搅拌7小时后，进一步添加氢化钠(0.72g，0.015mol)和3，3-二甲基戊二酸酐(4.0g，0.028mol)。室温下放置两天后，将混合物蒸发至干，并添加甲醇(20ml)。将此溶液用乙酸乙酯/0.5％880氨水从硅胶柱上洗脱下来。最初的三个级分包含纯的丁丙诺啡；剩余级分含有所需的半酯。将这些级分合并，溶解在最小量的甲醇(10ml)中，并添加过量的乙醚，接着添加HCl的乙醚溶液。将沉淀出的固体过滤，并从乙醇/乙醚中重结晶5遍，得到白色结晶固体丁丙诺啡半-3，3-二甲基戊二酸酯盐酸盐(1.5g)，熔点为216℃-219℃(分解)。测定值(百分比)：C 66.39；H，8.50；N，2.16；C36H51NO7(HCl)需要C，66.91；H，8.11；N，2.17；3300(OH)，1730和1720(cm-1)。
实施例F：丁丙诺啡半二乙醇酸酯(buprenorphine hemidiglycolate)的合成
将丁丙诺啡(6.8g，0.0146mol)和二乙醇酸酐(5.1g，0.044mol)在干燥乙醚/乙腈混合物(3∶5，100ml)中的溶液于室温搅拌过夜。添加HCl的乙醚溶液，接着添加干燥乙醚(500ml)，生成致密的白色沉淀物，过滤，以干燥乙醚洗涤并干燥。以乙醇/乙醚重结晶两次，得到作为盐酸盐一水合物的丁丙诺啡半二乙醇酸酯(4.5g)，熔点为186℃-189℃(分解)。测定值(百分比)：C，62.04；H，7.73；N，2.10；C33H45NO8(HCl)(H2O)需要C，62.10；H，7.78，N，2.19；1780，1760和1720(cm-1)。
实施例G：丁丙诺啡半亚硫基二乙酸酯(buprenorphinehemithiodiglycolate)的合成
按照Morril等(J.Org.Chem.，26，4103(1961))的方法制备亚硫基二乙酸酐。将亚硫基二乙酸(32.4g，0.216mol)和三氯化磷(9.2g，5.5ml，0.065mol)在氯仿(40ml)中于55℃搅拌至无HCl气体产生为止。然后将该混合物加热回流1小时，添加额外量(4.6g，2.9ml，0.033mol)的三氯化磷。加完后，有油状物析出，再继续回流1小时。然后将热氯仿溶液从油中倾析出来，放置一旁冷却。析出白色结晶固体，将其过滤并干燥(24.6g)。TLC(SiO2，氯仿/甲醇4∶1)显示有一个主要成分，和极少量的起始原料二酸。将丁丙诺啡(6.8g，0.0146mol)和亚硫基二乙酸酐(11.6g，0.088mol)在干燥乙醚/乙腈混合物(3∶5，160ml)中的溶液于室温搅拌6小时。有油状物析出，停止搅拌。将该混合物放置48小时。形成白色固体，将其滤出，并溶于热甲醇(25ml)中。添加干燥乙醚(500ml)，随后添加HCl的乙醚溶液。析出白色固体(6.4g)。将其中的2.5g以甲醇/乙醚重结晶，得到所需的丁丙诺啡半亚硫基二乙酸酯盐酸盐一水合物(2.1g)，熔点为225℃-226℃(分解)。测定值(百分比)：C，60.50；H，7.30；N，2.03；C33H45NO7S(HCl)(H2O)需要C，60.57；H，7.39；N，2.14；3300(OH)，1745和1710(cm-1)。
实施例H：丁丙诺啡半亚氨基二乙酸酯的合成
将N-苄氧羰基亚氨基二乙酸二环己基胺盐置于10％的柠檬酸和乙酸乙酯的混合物中，并剧烈震荡。添加固体柠檬酸直至明显分成两层为止；分离出乙酸乙酯层，以水和盐水(brine)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，从而得到黄色油状物。所述油状物的一部分与等摩尔量的N，N’-二环己基-碳化二亚胺在二氯甲烷中在0℃反应1小时，然后在室温反应2小时。滤出二环己基脲并蒸除二氯甲烷，从而得到白色固体的酸酐。以乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色结晶固体N-苄氧羰基亚氨基二乙酸酐。1800，1770，1680(cm-1)。
将N-苄氧羰基亚氨基二乙酸酐(5.9g，0.025mol)和丁丙诺啡(4.3g，0.009mol)在干燥乙醚/乙腈混合物(3∶5，102ml)中的溶液于室温搅拌24小时。析出丁丙诺啡半-N-苄氧羰基-亚氨基二乙酸酯，将其滤出，然后以乙醚洗涤(7.2g)，熔点为133℃-137℃；测定值(百分比)：C 66.64；H，7.44；N，4.29；C41H52N2O9(H2O)需要C，67.00；H，7.41；N，3.81.3400(OH)，1770和1700(cm-1)。
将丁丙诺啡半-N-苄氧羰基-亚氨基二乙酸酯(2.0g，0.0028mol)溶于干燥四氢呋喃(100ml)中，添加10％Pd/C(活性炭上钯，Pd on charcoal，0.25g)。将该悬浮液在室温下搅拌，鼓入氢气。四小时后，TLC显示剩余很少的原料。将Pd/C滤除，并将干燥乙醚(600ml)添加到滤液中。加入HCl的乙醚溶液，刮擦烧瓶壁，析出白色固体。将该白色固体滤出，并在真空中用五氧化二磷干燥。所述固体(1.2g)较不溶于乙醇，但易溶于甲醇。以乙醇洗涤后，将所述产物溶于甲醇中(滤除少量不溶固体)并添加乙醚。经过滤，得到白色结晶固体(0.25g)。LC(SiO2，CM20)显示一个主要产物和少量的丁丙诺啡杂质。再经两次的甲醇/乙醚重结晶，得到纯化的丁丙诺啡半亚氨基二乙酸酯二盐酸盐一水合物(0.1g)，熔点为214℃；测定值(百分比)C，58.96；H，7.59；N，3.17，C33H46N2O7(2HCl)(H2O)需要C，58.83；H，7.48；N，4.16。3450(OH)，1770和1630(cm-1)。
实施例I：3-(3-羰基甲氧基丙酰基)丁丙诺啡(3-(3-carbomethyloxypropionyl)buprenorphine)的合成
将丁丙诺啡半丁二酸酯(2.1g)(参见实施例A)在甲醇(50ml)中搅拌，并用过量的重氮甲烷(新蒸出的)的乙醚溶液(ethereal diazomethane)处理。除去甲醇后，将残余物溶于乙酸乙酯中，并经氧化铝柱过滤(I级，9”×1”)。将滤液蒸发，并将残余物以乙醚/轻石油醚重结晶，得到1.58g物质，熔点为119.5℃～121℃；测定值(百分比)C，70.3；H，7.8；N，2.5.C33H45NO7需要C，70.45；H，7.8；N，2.4。3440(OH)，1766和1750(cm-1)。
以HCl/乙醚制得盐酸盐，熔点为254℃～254.5℃。测定值(百分比)C，66.0；H，7.8；N，2.4；Cl，5.9。C34H45NO7(HCl)需要C，66.3；H，7.5；N，2.3；Cl，5.57。3450(OH)，1763，1735和1618(cm-1)。
实施例J：体外药动学
在各种物种的血浆或血液中对丁丙诺啡半酯的体外水解进行了测量(结果参见下表1)。
a.放射化学：采用上述酯化方法由[15，16-3H]丁丙诺啡18制备了放射性标记的丁丙诺啡半酯，例如，通过使18与合适的酸酐反应而得到所需的半酯。比活性在20μCi/mg～800μCi/mg范围内变化。
[15，16-3H]丁丙诺啡18的结构；T＝氚
b.血液和血浆：通过静脉穿刺从人类志愿者、毕格狗或狒狒中获得血液，通过末端心脏穿刺(terminal cardiac puncture)从其他物种中获得血液。将血液收集在经肝素化的塑料管中，如果需要的话，通过离心(3000g，10分钟)获得血浆。如果不立即使用，则将血浆保存在-20℃。
c.体外孵育：采用恒温调节的水浴摇床在37℃进行研究。使血浆或血液样品(添加或不添加缓冲液)在锥形玻璃管中温热至37℃，然后通过添加半酯盐酸盐的水溶液的合适的等分试样(3μl～30μl)而开始孵育。在0.1μg/ml～30μg/ml的初始浓度进行孵育。
在孵育过程中的不同时间，将血浆或血液的等分试样(100μl)移入Eppendorf塑料管中，在干冰(cardice)/丙酮浴中快速冷冻并添加甲醇(100μl)。涡旋振荡试管，然后在Eppendorf 3200离心机中离心1分钟，上清液的色谱分析如下所述：
d.薄层色谱：在Merck硅胶60F254板(0.25mm厚)上进行TLC。采用下述溶剂体系：
i.含0.5％v/v(体积比)NH4OH的氯仿/甲醇20∶1(v/v)(比重为0.88)。
ii.含1％v/v NH4OH的乙酸乙酯/甲醇75∶25(v/v)(比重为0.88)。
将前述甲醇上清液涂在20cm×5cm板的基线处，干燥并在合适的体系中洗提。酯和丁丙诺啡的可靠标记样品一起进行色谱分析，稍后将其在短波紫外光下可视化。洗提之后，除去1cm的硅胶带放入闪烁管中，并与2ml水和5ml ES299(Parkard)或同类闪烁体一起摇动。在Parkard2450或Intertechnique SL 4221闪烁谱仪中对闪烁管的3H进行计数(单位为cpm)。
e.结果处理：将放射性色谱图结果表示为残留的完整酯相对于所回收的总放射活性的百分比。将所述结果与时间的关系以曲线图形式表示在半对数纸上，并由所得的直线获得一级半衰期值。
f.结果：所述结果如表1所示。
表1丁丙诺啡半己二酸酯在各种物种的血浆和缓冲血液中的一级体外半衰期值。
Figure A20078001081100301
这些结果表明，丁丙诺啡半己二酸酯能在延长的时间段内存在于血浆中并释放丁丙诺啡。
实施例K：体内药动学
在毕格狗口服丁丙诺啡半己二酸酯和丁丙诺啡半戊二酸酯之后，采用气相色谱/质谱分析法(gc/ms)对毕格狗中的丁丙诺啡和丁丙诺啡半酯的血浆水平进行了测定。
a.体内给药：选择毕格狗作为酯酶活性的药动学参数的模型，该酯酶活性使半酯在体内水解为丁丙诺啡。在几个动物物种的全血和血浆中对几种酯进行了大量的体外研究，并与人血液和血浆比较后做出该选择。发现啮齿动物物种(大鼠、小鼠、豚鼠和兔子)的血液具有较高的酯酶活性，快速水解半酯；而高等物种(狗和狒狒)的血液则与人的血液一样，水解要慢得多(参见表1)。因而，选择狗作为优选的试验动物。
对于己二酸半酯而言，以非常高的剂量(63mg/kg)将其经口服施用于毕格狗，并与母体药物丁丙诺啡相当的剂量(50mg/kg)进行比较来重复进行药动学研究。
b.血液取样和保存：在施用所述剂量后的0.5小时、1小时、2小时、5小时、8小时和24小时通过静脉穿刺取得血液样品(2ml)。为了使所述半酯的任何可能的水解降至最低，收集之后将血液样品立即保存在冰上，在冷冻离心机中分离血浆，将其转移到光滑管(plain tube)中并保存在-20℃直至检测。
c.分析方法
游离丁丙诺啡
在通过以甲苯中的5％的三甲基氯硅烷(TMCS)处理而硅烷化的玻璃器皿中进行所有的提取和衍生化操作。
在15ml的锥形离心管中将血浆(0.25ml)与10μl(1μg)的内标(甲醇中的N-正丙基降丁丙诺啡)混合。添加重蒸的AR乙醚(5ml)，将所述离心管涡旋混合1分钟，并在2000rpm离心10分钟。将醚层转移到干净的离心管中，并以4ml乙醚重复该过程。将合并的醚层在N2气流下蒸发至干，并将装有提取出的残余物的离心管放置在干燥器中，以五氧化二磷干燥16小时～24小时以除去痕量的水。将甲苯(重蒸AR，20μl)、甲苯中的三乙胺(0.1M，20μl)和七氟丁酸酐(HFBA，10μl)添加至干燥的残余物中。彻底混合1分钟后，将所述溶液在室温放置15分钟。添加磷酸盐缓冲液(0.5M，pH 6.0，50μl)以水解任何未反应的HFBA，并将试管混合30秒。在2000rpm离心10分钟后，取出上层有机相的一部分(5μl)进行gc/ms分析。
总丁丙诺啡
在15ml的锥形离心管中将血浆(0.25ml)与10μl(1μg)的内标溶液和甘氨酸-氢氧化钠缓冲液(以乙醚洗涤，0.2M，pH 10.4，0.25ml)混合。混合30秒后，将所述离心管塞住并在室温放置18小时以水解任何未变化的丁丙诺啡己二酸酯。
水解后，将血浆样品转移到Clin-ElutTM管(CE 1003，ScientificMarketing Associates，伦敦)中，并将其吸附在床(bed)上。经由该离心管中倾倒三份重蒸乙醚(3×5ml)，并将其收集在干净的锥形离心管中。在N2气流下蒸发所述醚，并将离心管转移到利用五氧化二磷进行干燥的干燥箱中。
将甲苯(20μl)和七氟丁酰基咪唑(HFBI，20μl)添加至干燥的残余物中，混合1分钟并在室温放置15分钟。在氮气下于室温将所述反应混合物蒸发至干，并以甲苯(30μl)处理残余物。取出该提取物的一部分进行gc/ms分析。
校准曲线
在对当天来自接受相同剂量的三只狗的所有样品进行分析之前，每天以储备液进行校准曲线的绘制。对于0.4mg/kg和4.0mg/kg剂量而言，校准范围是2ng/0.25ml血浆～20ng/0.25ml血浆；对于40mg/kg剂量而言，校准范围是5ng/0.25ml～50ng/0.25ml。在整个水解过程中采用相同的校准线。对于每天的分析，都对峰高度比相对于所添加的丁丙诺啡的量作图，并将所作的图用于定量当天处理样品的结果。
d.仪器
采用经由不锈钢两阶段式喷射分离器与LKB 2091质谱仪连接在一起的Pye 104气相色谱仪进行气相色谱/质谱组合分析(gc/ms)。以3％的OV-1(Gas-Chrom QTM，100目～120目，JJ’s Chromatography，Kings Lynn)填充玻璃柱(1m×4mm(内径))，在300℃调制过夜。氦气载气的流速为30ml/分钟。气相色谱柱、分离器和离子源的操作温度分别为290℃、280℃和290℃。采用20eV的电离电压和50μA的灯丝电流。
采用LKB 2091-710M.I.D附件通过加速电压的快速切换进行m/e562(内标HFB衍生物的基峰)的选择性离子监测。m/e 562的3.5KV电压的校准常数为52620。其他M.I.D操作参数如下：前置放大器增益设定为3，倍增器电压设定为800，峰持续时间为64秒，M.I.D增益范围为10～500。来自检测通道的信号记录在SE 3006UV示波记录仪上，记录纸速为1cm/分钟。计算各离子的峰高比并参考每天的校准线进行定量。
e.结果
图3A是显示第一组毕格狗以63mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡半己二酸酯后，丁丙诺啡半己二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图；图3B是显示第二组毕格狗以50mg/kg的剂量口服(吞服)丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度(ng/ml)随时间变化的曲线图。这是上述结果(参见图1A和图1B)的重复，只是采用了高得多的剂量(63mg/kg，图3A)经口服施用于毕格狗，并与几乎相当剂量(50mg/kg，图3B)的母体药物丁丙诺啡进行比较。与较低剂量的情况相同，完整的酯(未水解的酯)的血浆水平大大高于所释放的丁丙诺啡的血浆水平，并且完整的酯的血浆浓度维持了6个小时。1小时后来自所述酯的丁丙诺啡达到峰值水平，并且该峰值水平是未酯化的丁丙诺啡所达到的峰值水平的约两倍。
每天以较高的口服剂量给毕格狗施用丁丙诺啡半己二酸酯，历时28天，其药动学曲线如图4所示。在第28天，从所述酯释放出的丁丙诺啡的血浆水平维持了24小时，而完整的酯的水平则在2小时后快速下降。虽然雄性毕格狗和雌性毕格狗的数量值并不相等，但它们都显示出了这些曲线。
这些药动学曲线显示，丁丙诺啡半己二酸酯的口服生物利用度比单独由丁丙诺啡获得的口服生物利用度高。在用于治疗阿片滥用的较高剂量，此处所述的半酯(或其盐)的作用持续时间有望比相当剂量的丁丙诺啡所达到的作用持续时间长，如同上述半己二酸酯的持续血浆水平中所反映的那样。此外，此处所述的半酯(或其盐)获得峰值血浆水平的时间明显晚于相当剂量的丁丙诺啡获得峰值血浆水平的时间。
其他实施方式
应当理解，虽然已结合本发明的详细说明而对本发明进行了描述，但前述描述旨在说明而不是限定本发明的范围(本发明的范围由所附权利要求的范围所界定)。其他方面、优点和改进都在下述权利要求的范围内。

Claims (21)

1.具有以下结构I的化合物或其盐：
Figure A2007800108110002C1
其中R1是
(1)C1～C10直链或支化的亚烷基，该亚烷基可以取代有芳环，
(2)-(CH2)pCH＝CH(CH2)p-，其中各个p独立地是0～4的整数，
(3)-(CH2)nX(CH2)n-，
其中，各个n是0～2的整数，X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的并且其中Y是O、S或NH的
Figure A2007800108110002C2
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的
Figure A2007800108110002C3
或其中m是1～4的整数的
Figure A2007800108110002C4
其中R2是H或C1～C6直链或支化烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自由下述基团组成的组：-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2SCH2-，-CH2NHCH2-和-CH2N(COOCH2Ph)CH2-。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是H。
4.具有结构IA的化合物或其盐：
Figure A2007800108110003C1
其中R1是
(1)C1～C10直链亚烷基，
(2)取代有苯基或1～4个甲基的C1～C8直链亚烷基，
(3)-(CH2)pCH＝CH(CH2)p-，其中各个p独立地是0～3的整数。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是C2～C5直链亚烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1选自有下述基团组成的组：-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是-CH2CH2CH2-。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R1是-CH2CH2CH2CH2-。
9.如权利要求4所述的化合物，其中R1是-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。
10.具有以下结构II的化合物或其盐：
Figure A2007800108110003C2
其中，各个n是0～2的整数，并且X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的并且其中Y是O、S或NH的
Figure A2007800108110003C3
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的
Figure A2007800108110004C1
或其中m是1～4的整数的
11.如权利要求10所述的化合物，其中各个n是1。
12.如权利要求11所述的化合物，其中X是S、NH或N(COOCH2Ph)。
13.如权利要求11所述的化合物，其中X是O。
14.具有以下结构IA1的化合物或其盐：
Figure A2007800108110004C3
15.具有结构IA2的化合物或其盐：
Figure A2007800108110004C4
16.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1、4、10、14或15所述的化合物。
17.一种治疗对象中的阿片滥用和/或阿片依赖的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种权利要求1、4、10、14或15所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种化合物通过口服或舌下含服施用。
19.一种缓解或治疗对象中的中度疼痛到重度疼痛的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种权利要求1、4、10、14或15所述的化合物。
20.丁丙诺啡的酚羟基的衍生物或其盐，所述衍生物包含结合到先前的酚羟基的氧上的部分，所述部分包括末端羧酸基团。
21.具有结构式I、IA、II、IA1或IA2的化合物作为向患者释放治疗量的丁丙诺啡的手段的应用。
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